KR100953038B1 - An improved process for the preparation of donepezil hydrochloride - Google Patents
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Abstract
본 발명은 알쯔하이머 치료제로 사용되는 다음 [구조식 1]로 표시되는 염산 도네페질의 제조 방법에 관한 것이다. The present invention relates to a method for producing donepezil hydrochloride represented by the following [formula 1] used as an Alzheimer's therapeutic agent.
[구조식 1][Formula 1]
본 발명의 방법은 하기 [구조식 2]로 표시되는 중간물질로부터 단 2단계의 경제적인 공정으로 대량생산 시 반응 공정이 용이하고 반응 부산물의 생성 없이 목적하는 염산 도네페질을 고수율, 고순도로 합성 가능한 효율적이고 개량된 방법이다.The method of the present invention is a simple two-step economic process from the intermediate represented by the following [Formula 2], the reaction process is easy in mass production, and it is possible to synthesize the desired donepezil hydrochloride in high yield and high purity without the production of reaction byproducts. It is an efficient and improved method.
[구조식 2][Formula 2]
2-((1-벤질피페리딘-4-일)메틸-2,3-디히드로-5,6-디메톡시인덴-1-원 하이드로클로라이드, 알츠하이머, 아세트콜린 에스테라제,염산 도네페질 2-((1-benzylpiperidin-4-yl) methyl-2,3-dihydro-5,6-dimethoxyinden-1-one hydrochloride, Alzheimer's, acetcholine esterase, donepezil hydrochloride
Description
본 발명은 염산 도네페질의 개량된 제조방법에 관한 것이다.The present invention relates to an improved process for preparing donepezil hydrochloride.
노년기인구의 빠른 증가로, 알쯔하이머 노인성 치매와 같은 노년성 치매의 치료법 확립이 간절히 요망되고 있다. With the rapid growth of old age population, there is an urgent need for the treatment of old age dementia such as Alzheimer's dementia.
그러나 이제까지 노년성 치매에 매우 유용한 약품은 없었다. However, no drug has ever been very useful for senile dementia.
특히 알쯔하이머 노년성 치매는 콜린성 기능감퇴의 저하를 동반하기 때문에, 아세틸콜린 전구물질과 아세틸콜린 에스테라제 억제제의 관점으로부터 치료약제의 개발이 제안되었고 실제로 시도되고 있다. Since Alzheimer's senile dementia, in particular, is accompanied by a decrease in cholinergic function, the development of therapeutic agents has been proposed and actually attempted from the viewpoint of acetylcholine precursors and acetylcholine esterase inhibitors.
이러한 관점에서 염산 도네페질은 아세틸콜린 에스테라제-저해작용을 보이고, 모든 종류의 노년 치매의 치료, 특히 알츠하이머 질환의 예방, 치료 및 개선에 유용하다. In this respect, donepezil hydrochloride shows acetylcholine esterase-inhibiting action and is useful for the treatment of all kinds of old age dementia, in particular for the prevention, treatment and amelioration of Alzheimer's disease.
본 발명은 염산 도네페질의 제조 방법에 대한 것으로, 대량 생산 시 반응 공정이 용이하고 반응 부산물의 생성 없이 염산 도네페질을 고수율, 고순도로 합성 가능한 효율적이고 개량된 방법이다. The present invention relates to a method for producing donepezil hydrochloride, which is an efficient and improved method that can be easily synthesized in high yield and high purity without the production of reaction byproducts.
하기 [구조식 1]의 구조를 갖는 염산 도네페질을 제조하는 방법으로 특허 EP296560에 개시It is disclosed in patent EP296560 as a method for preparing donepezil hydrochloride having the structure of [Formula 1]
[구조식 1][Formula 1]
되어 있는 방법은 화합물 ⑴인 5,6-디메톡시-1-인단온과 화합물 ⑵인 1-벤질-4-포밀피페리딘 알데히드로 화합물⑶을 제조한 후, 리튬 디이소프로필아민(LDA)과 같은 강염기 존재 하에서 환원반응을 통해 염산 도네페질을 얻는 과정이다. [반응식 1]The method is prepared by the preparation of 5,6-dimethoxy-1-indanone, which is compound VII, and 1-benzyl-4-formylpiperidine aldehyde compound, which is compound VII, followed by lithium diisopropylamine (LDA) It is a process of obtaining donepezil hydrochloride through reduction in the presence of the same strong base. Scheme 1
[반응식 1]Scheme 1
이러한 상기 종래 기술에 따른 염산 도네페질의 제조 방법에서는 화합물 ⑶을 제조하기 위해 인화성이 강한 테트라히드로퓨란 용매하에서 디이소프로필아민과 n-부틸리튬을 사용하여 제조한 강염기인 리튬 디이소프로필아민(LDA)과 극도로 낮은 저온조건인 -78℃하에서 반응을 진행한 후 컬럼크로마토그래피 분리를 통해 62%의 저조한 수율로 화합물 ⑶을 얻게 되는데, 이러한 제조 조건은 대량 생산 시 용매 및 시약의 인화성으로 인해 취급이 용이하지 않으며 정제된 화합물 (3)을 얻기 위하여 사용된 컬럼크로마토그래피 분리방법은 산업현장에서 사용하기 어려운 문제점이 있으며 낮은 수율을 갖는 단점이 있다.In the preparation method of donepezil hydrochloride according to the prior art, lithium diisopropylamine (LDA), which is a strong base prepared using diisopropylamine and n-butyllithium in a highly flammable tetrahydrofuran solvent to prepare compound (VII). ) And extremely low temperature conditions -78 ℃ to obtain a compound 로 with a low yield of 62% through column chromatography separation, which is handled due to the flammability of solvents and reagents in mass production This column chromatography separation method used to obtain the purified compound (3) is difficult to use in the industrial field and has a disadvantage of low yield.
또한, 화합물 ⑶으로부터 염산 도네페질을 제조하기 위해서는 고가의 금속 촉매를 이용한 수소화반응을 통해 환원반응을 진행하고 컬럼크로마토그래피 분리를 통해 분리한 물질을 농축한 후 유기용매에 염산 가스를 포집한 용액으로 처리하여 염산 도네페질을 제조하게 된다. 이러한 제조 조건은 생성된 반응 부산물을 제거하기 위하여 정제 과정으로 컬럼크로마토그래피를 이용해야 하는 문제점이 있으며 고가의 시약을 사용함으로써 경제적으로 비효율적인 단점이 있다.In addition, in order to prepare donepezil hydrochloride from compound (V), a reduction reaction is carried out through hydrogenation using an expensive metal catalyst, and the separated material is concentrated by column chromatography separation. Treatment to produce donepezil hydrochloride. Such a manufacturing condition has a problem of using column chromatography as a purification process to remove the generated reaction by-products, and there is a disadvantage in that it is economically inefficient by using expensive reagents.
한편, 염산 도네페질의 다른 제조 방법으로서, 특허 제 WO 99/364055 호에 개시된 것이 있다.[반응식 2]On the other hand, as another method for producing donepezil hydrochloride, there is one disclosed in WO 99/364055. [Scheme 2]
[반응식 2]Scheme 2
이 특허에 따르면, 화합물 ⑷인 2-알콕시카르보닐-1-인단온과 화합물 ⑸인 4-피리디닐 메틸 할라이드 유도체가 반응하여 화합물 ⑹과 화합물 ⑺을 차례대로 제조한 후, 수소화반응을 통한 환원반응을 진행하여 염산 도네페질을 얻는 방법이다.According to this patent, 2-alkoxycarbonyl-1-indanone, which is compound VII, and 4-pyridinyl methyl halide derivative, which is compound VII, react to prepare compound VII and compound VII in sequence, followed by reduction through hydrogenation. Proceed as follows to obtain donepezil hydrochloride.
이러한 [반응식 2]에 나타난 염산 도네페질의 제조 방법 역시 다음과 같은 문제점을 가진다. 우선, 화합물⑷, ⑸로부터 화합물⑻을 제조한 후 고가의 금속 촉매를 이용한 수소화 반응을 통해 환원반응을 진행하고 염산 도네페질을 제조함으로써 경제적으로 비효율적인 단점이 있으며 피리딘 고리의 다수의 이중결합을 환원시키는 과정에서 다수의 반응 부산물이 발생하게 되어 최종 산물인 염산 도네페질 의 수율 및 순도가 크게 저하되는 문제점이 발생한다. The preparation method of donepezil hydrochloride shown in Scheme 2 also has the following problems. Firstly, Compound VII and Compound VII are prepared, and then a reduction reaction is carried out through a hydrogenation reaction using an expensive metal catalyst, and donepezil hydrochloride is economically inefficient, and many of the double bonds of the pyridine ring are reduced. A large number of reaction by-products are generated in the process of the process, which leads to a problem in that the yield and purity of donepezil hydrochloride are greatly reduced.
이 때문에, 상기의 종래 기술에 의한 염산 도네페질의 제조 방법 역시, 고가의 금속촉매 사용으로 인한 경제적 비효율성 및 다수의 반응 부산물 발생으로 인해 저조한 수율로 얻어지는 문제점으로 인하여 보다 용이한 제조 조건으로 고순도의 염산 도네페질을 제조할 수 있는 방법이 계속적으로 요구되어 왔다.For this reason, the preparation method of donepezil hydrochloride according to the prior art also has a high purity in an easier manufacturing condition due to the problems of economic inefficiency due to the use of expensive metal catalysts and poor yields due to the generation of a large number of reaction byproducts. There is a continuing need for a method to prepare donepezil hydrochloride.
한편, 특허 제 EP711756 호에는 염산 도네페질의 또 다른 제조 방법이 개시된 바 있다.[반응식 3]On the other hand, Patent No. EP711756 discloses another method for producing donepezil hydrochloride.
[반응식 3]Scheme 3
화합물 ⑴인 5,6-디메톡시-1-인단온과 화합물 ⑼인 피리딘-4-알데히드로부터 화합물 ⑽인 5,6-디메톡시-2-(피리딘-4-일)메틸렌 인단-1-원을 제조하고 수소화반응을 통한 환원반응을 통해 화합물 ⑾로 제조한 후 벤질 브로마이드와 반응하여 염산 도네페질을 제조하는 방법이다. From compound 5,6-dimethoxy-1-indanone and compound VII pyridine-4-aldehyde to compound VII 5,6-dimethoxy-2- (pyridin-4-yl) methylene indan-1-one To prepare a compound VII through a reduction reaction through a hydrogenation reaction and then react with benzyl bromide to produce donepezil hydrochloride.
이러한 [반응식 3]에 나타난 염산 도네페질의 제조 방법에서도 역시 [반응식 2]에서와 같은 문제점을 가진다. 화합물⑴, ⑼으로부터 화합물 ⑽을 제조한 후에 화합물 ⑾을 제조할 때 고가의 금속 촉매를 이용함으로써 경제적으로 비효율적인 단점이 있으며 또한, 피리딘 고리의 다수의 이중결합을 환원시키는 과정에서 다수의 반응 부산물이 발생하게 되어 최종 산물인 염산 도네페질의 수율 및 순도가 크게 저하되는 문제점이 발생한다. In the preparation method of donepezil hydrochloride shown in [Scheme 3] also has the same problem as in [Scheme 2]. There is a disadvantage in that it is economically inefficient by using an expensive metal catalyst in the preparation of compound (V) after preparing compound (V) from compound (V). This is a problem that the yield and purity of the final product donepezil hydrochloride is greatly reduced.
한편, 특허 제 AU2003204939 호에는 염산 도네페질의 또 다른 제조 방법이 개시된 바 있다.[반응식 4]On the other hand, Patent No. AU2003204939 discloses another method for producing donepezil hydrochloride.
[반응식 4]Scheme 4
상기 제조 방법은, 화합물 ⑿에서 보호기인 Boc치환기를 먼저 제거하여 화합물 ⒀을 제조한 후, R2Y로 표현되는 벤질 할라이드를 도입하여 화합물 ⒁를 제조하고, 마지막으로 카르복실기를 제거하여 화합물 ⒂인 도네페질 프리 베이스를 제조하는 방법이다. In the above production method, after removing the Boc substituent group, which is a protecting group in Compound (V), to prepare Compound (V), and then introducing benzyl halide represented by R 2 Y to prepare Compound (V), and finally removing the carboxyl group It is a method for producing a petroleum free base.
그러나, 이러한 [반응식 4]로 제조되는 도네페질 프리 베이스의 제조 과정에서도 다음과 같은 문제점이 있다. 화합물 ⑿에서 Boc치환기를 제거하는 공정에는 반응 후 생성물을 분리하기 위해 컬럼크로마토그래피를 통한 분리 및 정제를 통해 화합물 ⒀을 68%의 저조한 수율로 얻게 된다.However, there is a problem in the manufacturing process of the donepezil-free base prepared by such [Scheme 4]. In the process of removing the Boc substituent from compound VII, compound VII is obtained in low yield of 68% through separation and purification through column chromatography to separate the product after the reaction.
그리고, 화합물 ⑿로부터 도네페질 프리 베이스를 제조하는 3단계 공정을 거쳐 염산 도네페질의 전 단계인 도네페질 프리 베이스를 얻는 과정만이 특허에 나와 있어, 의약품으로 사용할 수 있는 물질인 염산 도네페질을 제조하기 위해서는 유기용매에 염산가스를 포집하여 염산 도네페질로 제조하는 과정이나, 유기용매에 농염산을 가하여 염산 도네페질로 제조하는 추가의 공정이 필요한 문제점이 있다.In addition, only the process of obtaining Donepezil free base, which is a previous step of Donepezil hydrochloride, through a three-step process of preparing Donepezil free base from Compound VII, produces Donepezil hydrochloride, a substance that can be used as a medicine. To this end, there is a problem in that a process of capturing hydrochloric acid gas in organic solvent to produce donepezil hydrochloride or an additional process of adding concentrated hydrochloric acid to organic solvent to produce donepezil hydrochloride.
이와 같이 기존 특허의 염산 도네페질을 제조하는 방법은, 상기와 같은 대량 생산 시 고가의 금속촉매 사용으로 인한 경제적 비효율성과 대량 생산 시 취급하기 용이하지 않은 반응 시약 및 조건, 반응 부산물의 생성 및 분리 정제를 위한 복잡한 컬럼크로마토그래피 사용, 이로 인한 낮은 수율 등의 많은 문제점을 안고 있다.As described above, the method for preparing donepezil hydrochloride is economical inefficiency due to the use of expensive metal catalysts in mass production, reaction reagents and conditions that are not easy to handle in mass production, and the production and separation of reaction by-products. There are many problems such as the use of complex column chromatography, resulting in low yield.
이러한 각 종래 기술에 의한 염산 도네페질 제조 방법의 문제점으로 인하여, 보다 용이한 제조 조건으로 고수율, 고순도의 염산 도네페질을 제조할 수 있는 방법의 개발이 현재까지도 절실히 요구되고 있다.Due to the problems of the method of producing donepezil hydrochloride according to each of the prior art, the development of a method capable of producing high yield, high purity donepezil hydrochloride under easier production conditions is still urgently required.
따라서 본 발명은 상기 기술한 방법들의 단점을 해소하고 고가의 시약을 사용하지 않으면서 짧은 제조과정을 통하여 부산물의 생성 없이 경제적이고 효율적인 방법으로 목적물을 고수율, 고순도로 얻을 수 있는 새로운 방법을 제공하고자 한다. Therefore, the present invention is to solve the shortcomings of the above-described methods and to provide a new method that can obtain the target product in high yield and purity in an economical and efficient way without the production of by-products through the short manufacturing process without using expensive reagents do.
기존의 방법 중 1-벤질-4-포밀피페리딘 알데히드⑵를 사용하는 [반응식 1]의 방법은 인화성이 강한 테트라히드로퓨란 용매하에서 디이소프로필아민과 n-부틸리튬을 사용 하에 제조한 강염기인 리튬 디이소프로필아민(LDA)를 극도의 낮은 온도 인 -78℃하에서 반응을 진행한 후 컬럼크로마토그래피 분리를 통해서 62%의 낮은 수율로 화합물⑶을 얻고, 이는 다시 수소반응을 통해서 염산 도네페질로 제조되어지는 이러한 공정은 산업현장에서는 적용하기 어려움이 있으며, 비교적 저렴한 시작원료인 4-피리디닐 메틸 할라이드⑸를 사용하는 [반응식 2]의 방법은 화합물⑻을 제조한 후 피리딘 고리의 다수의 이중결합을 환원시키는데 고압조건에서 고가의 금속 촉매를 이용하여 염산 도네페질을 제조하기 때문에 대량으로 제조하는 산업현장에서 적용하기에 어려움이 있고, 각각의 이중결합의 환원된 상태의 다수의 부산물이 발생하여 순도가 크게 저하되는 문제점이 있으며, 피리딘-4-알데히드⑼를 사용하는 [반응식 3]의 방법 또한 화합물⑽을 제조한 후 다수의 이중결합을 환원시키는 조건이 [반응식 2]와 마찬가지로 고압의 반응 조건으로 대량생산 시 산업현장에 적용하기 어렵고, 다수의 부산물이 발생하는 문제점이 있으며, 화합물⑿를 사용하는 [반응식 4]의 방법은 화합물⒀을 제조한 후 컬럼크로마토그래피를 통해 분리, 정제를 함으로써 산업현장에서는 적용하기 힘든 정제 조건으로 68%의 저조한 수율로 목적물을 얻는 문제점이 있으며, 이렇게 제조할 수 있는 [반응식 4]의 최종 물질은 의약품으로 사용할 수 있는 염산 도네페질의 전단계인 도네페질 프리 베이스로, 염산 도네페질을 제조하기 위해서는 도네페질 프리 베이스를 유기용매에 염산가스를 포집한 용매에 가해 염산 도네페질로 제조하는 과정이나, 유기용매에 농염산을 가하고 도네페질 프리 베이스를 가하여 염산 도네페질로 제조하는 추가의 제조 공정이 필요한 문제점을 가지고 있다. Scheme 1, using 1-benzyl-4-formylpiperidine aldehyde ⑵, is a strong base prepared using diisopropylamine and n-butyllithium in a highly flammable tetrahydrofuran solvent. After reacting lithium diisopropylamine (LDA) at extremely low temperature of -78 ° C., the compound was obtained at a low yield of 62% by column chromatography separation, which was then converted into donepezil hydrochloride through hydrogen reaction. This process to be produced is difficult to apply in the industrial field, and the method of [Scheme 2] using 4-pyridinyl methyl halide 인, which is a relatively inexpensive starting material, is prepared after the compound ⑻ has been prepared. It is applied to industrial sites that manufacture large quantities because donepezil hydrochloride is manufactured using expensive metal catalysts under high pressure conditions to reduce the There is a problem, there is a problem that a large number of by-products in the reduced state of each double bond occurs, the purity is greatly reduced, the method of [Scheme 3] using pyridine-4-aldehyde ⑼ also after preparing compound VII As in [Reaction Scheme 2], the conditions for reducing a plurality of double bonds are high-pressure reaction conditions, which are difficult to apply to industrial sites during mass production, and a number of by-products are generated. The method has a problem of obtaining the target product at a low yield of 68% under the purification conditions that are difficult to apply in the industrial field by separating and purifying the compound VII by preparing the compound VII, which can be prepared in [Scheme 4] The final substance is donepezil free base, which is a previous step in donepezil hydrochloride, which can be used as a medicine. It is necessary to prepare Donepezil Free Base in an organic solvent and add it to a solvent in which hydrochloric acid gas is collected. I have a problem.
이에 반응에 용이한 물질과 짧은 제조 공정으로 목적하는 염산 도네페질을 고수율고순도로 얻을 수 있는 효율적이고 개량된 제조방법을 제공하고자 한다.Accordingly, an object of the present invention is to provide an efficient and improved method for obtaining a desired donepezil hydrochloride with high yield and high purity using an easy reaction material and a short manufacturing process.
상기한 바와 같이, 본 발명에 따르면 tert-부틸 4-((2-(메톡시카르보닐)-2,3-디히드로-5,6-디메톡시-1-옥소-1H-인덴-2-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트로부터 2-((1-벤질피페리딘-4-일)메틸-2,3-디히드로-5,6-디메톡시인덴-1-원 하이드로클로라이드(이하 염산 도네페질)의 새로운 합성 과정을 제공한다. As mentioned above, according to the invention tert-butyl 4-((2- (methoxycarbonyl) -2,3-dihydro-5,6-dimethoxy-1-oxo- 1H -indene-2- (2-) ((1-benzylpiperidin-4-yl) methyl-2,3-dihydro-5,6-dimethoxyinden-1-one from methyl) piperidine-1-carboxylate A new synthetic procedure for hydrochloride (hereinafter referred to as donepezil hydrochloride) is provided.
본 발명은 2,3-디히드로-5,6-디메톡시-2-((피페리딘-4-일)메틸)-인덴-1-원 트리플루오로 아세트산을 제조(제조 공정예 2)하여 고체화 및 분리정제 과정 없이 바로 염산 도네페질을 제조하는 과정으로 진행하여 제조 공정을 단순화할 수 있고, 산 수용액을 이용하여 도네페질 프리 베이스를 염산 도네페질로 만드는 제조 방법은 기존에 디에틸 에테르나 혹은 에틸 아세테이트 등의 유기용매에 가스포집을 하여 염산 도네페질로 제조하던 방법이나 유기용매에 희석시킨 도네페질 프리 베이스에 농염산을 가하여 염산 도네페질을 제조하는 방법과 비교하여 제조 과정이 훨씬 용이하고 경제적일 뿐만 아니라 이러한 종래의 과정에서 생성되는 부산물 없이 고수율, 고순도의 염산 도네페질을 제조할 수 있는 획기적인 방법이다. The present invention provides 2,3-dihydro-5,6-dimethoxy-2-((piperidin-4-yl) methyl) -indene-1-one trifluoro acetic acid (manufacturing process example 2) It is possible to simplify the manufacturing process by proceeding to the process of preparing donepezil hydrochloride without solidification and separation and purification process. The manufacturing process is much easier and more economical than the method of producing donepezil hydrochloride by gas collection in organic solvents such as ethyl acetate or the addition of concentrated hydrochloric acid to donepezil free base diluted in organic solvent. In addition, it is an innovative method that can produce high yield, high purity donepezil hydrochloride without any by-products generated in the conventional process.
또한, 모든 제조 공정이 대량생산에 적용하기 용이한 조건으로, 기존 염산 도네페질의 제조시 문제가 되었던 대량생산에 사용하기 힘든 설비인 고압반응 조건과 고가의 촉매, 컬럼크로마토그래피 정제 방법 그리고 공장에서 대량생산시 안전하지 않은 유기 용매류 및 염기를 사용하지 않고도 고수율, 고순도로 염산 도네페질을 제조할 수 있기 때문에 종래에 문제점을 모두 해결할 수 있다.In addition, all the manufacturing processes are easy to apply to mass production, and high pressure reaction conditions, expensive catalysts, column chromatography purification methods, and factories, which are difficult to use for mass production, which have been a problem in the production of donepezil hydrochloride. In the case of mass production, donepezil hydrochloride can be produced in high yield and high purity without using unsafe organic solvents and bases, thereby solving all the problems in the related art.
이하, 본 발명이 이루고자하는 기술적 과제를 자세히 설명하면 다음과 같다. Hereinafter, described in detail the technical problem to be achieved by the present invention.
본 발명은 하기 [반응식 5]와 같이 tert-부틸 4-((2-(메톡시카르보닐)-2,3-디히드로-5,6-디메톡시-1-옥소-1H-인덴-2-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(I)로부터 알콜용매와 물의 혼합용매에서 염기를 사용하여 tert-부틸 4-((2,3-디히드로-5,6-디메톡시-1-옥소-1H-인덴-2-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(II)를 제조하고, 이를 유기용매에서 트리플루오로 아세트산의 존재 하에서 2,3-디히드로-5,6-디메톡시-2-((피페리딘-4-일)메틸)-인덴-1-원 트리플루오로 아세트산을 제조하여, 분리정제 과정 없이 고수율, 고순도의 염산 도네페질을 단 2 step의 제조 공정으로 제조할 수 있는 획기적인 방법이다. The present invention is a tert-butyl 4-((2- (methoxycarbonyl) -2,3-dihydro-5,6-dimethoxy-1-oxo- 1H -indene-2 as in Scheme 5 below. Tert-butyl 4-((2,3-dihydro-5,6-dimethoxy-) using a base in a mixed solvent of alcohol solvent and water from -yl) methyl) piperidine-1-carboxylate (I) 1-oxo-1 H -inden-2-yl) methyl) piperidine-1-carboxylate (II) was prepared, which was prepared in the presence of 2,3-dihydro-5 in the presence of trifluoro acetic acid in an organic solvent. , 6-Dimethoxy-2-((piperidin-4-yl) methyl) -indene-1-one trifluoro acetic acid was prepared, and high yield and high purity donepezil hydrochloride was performed in two steps without separation and purification. It is a breakthrough method that can be produced by the manufacturing process.
본 발명은 모든 제조 공정이 대량생산에 적용하기 용이한 조건으로, 기존에 염산 도네페질의 제조시 문제가 되었던 대량생산에 사용하기 힘든 설비인 고압의 수소반응 조건과 고가의 촉매, 컬럼크로마토그래피 정제 방법 그리고 공장에서 대 량생산시 안전하지 않은 유기 용매류 및 염기를 사용하지 않고 고수율 고순도로 염산 도네페질을 제조할 수 있는 방법을 제공한다.The present invention is a condition that all manufacturing processes are easy to apply to mass production, high pressure hydrogen reaction conditions and expensive catalysts, column chromatography purification which is difficult to use in mass production, which was a problem in the production of donepezil hydrochloride. The present invention provides a method for producing donepezil hydrochloride in high yield and high purity without using unsafe organic solvents and bases for mass production in a factory.
본 발명은 하기 [구조식 2]를 시작물질로 하여 소정의 반응 공정을 통해 염산 도네페질을 제조하면, 후술하는 바와 같이 부반응 또는 부산물의 발생 없이 고수율고순도로 염산 도네페질을 제조할 수 있다.In the present invention, when Donepezil hydrochloride is prepared through a predetermined reaction process using the following [Formula 2] as a starting material, Donepezil hydrochloride can be prepared in high yield and high purity without generating side reactions or by-products as described below.
[구조식 2][Formula 2]
본 발명은 tert-부틸 4-((2-(메톡시카르보닐)-2,3-디히드로-5,6-디메톡시-1-옥소-1H-인덴-2-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(I)로부터 알콜용매와 물의 혼합용매에서 염기를 사용하여 tert-부틸 4-((2,3-디히드로-5,6-디메톡시-1-옥소-1H-인덴-2-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(II)를 제조하는 단계; tert-부틸 4-((2,3-디히드로-5,6-디메톡시-1-옥소-1H-인덴-2-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(II)를 트리플루오로 아세트산의 존재 하에서 2,3-디히드로-5,6-디메톡시-2-((피페리딘-4-일)메틸)-인덴-1-원 트리플루오로 아세트산을 제조하고 반응 종료 후 분리과정 없이 염기의 존재 하에서 저렴한 벤질클로라이드와 반응시켜 2-((1-벤질피페리딘-4-일)메틸-2,3-디히드로-5,6-디메톡시인덴-1-원 하이드로클로라이드(염산 도네페질)를 제조하는 단계를 포함하는, [반응식 5]로 표시되는 염산 도네페질의 제조 방법을 제공한다.The invention is tert-butyl 4-((2- (methoxycarbonyl) -2,3-dihydro-5,6-dimethoxy-1-oxo-1 H -inden-2-yl) methyl) piperi -1-carboxamide from the carboxylate (I) using a base in an alcohol solvent and water mixed solvent of tert- butyl 4 - ((2,3-dihydro-5,6-dimethoxy-1-oxo -1 H - Preparing inden-2-yl) methyl) piperidine-1-carboxylate (II); tert-butyl 4-((2,3-dihydro-5,6-dimethoxy-1-oxo-1 H -inden-2-yl) methyl) piperidine-1-carboxylate (II) 2,3-dihydro-5,6-dimethoxy-2-((piperidin-4-yl) methyl) -indene-1-one trifluoro acetic acid was prepared in the presence of fluoro acetic acid and after completion of the reaction 2-((1-benzylpiperidin-4-yl) methyl-2,3-dihydro-5,6-dimethoxyinden-1-one hydro by reacting with inexpensive benzylchloride in the presence of a base without separation Provided is a method for preparing donepezil hydrochloride represented by [Scheme 5] comprising the step of preparing a chloride (donepezil hydrochloride).
[반응식 5]Scheme 5
이하, 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail.
tert-부틸 4-((2,3-디히드로-5,6-디메톡시-1-옥소-1H-인덴-2-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(II)의 제조는 하기 [반응식 6]과 같이 진행한다. Preparation of tert-butyl 4-((2,3-dihydro-5,6-dimethoxy-1-oxo-1 H -inden-2-yl) methyl) piperidine-1-carboxylate (II) Proceeds as in the following [Scheme 6].
[반응식 6]Scheme 6
상기 반응은 물과 알콜의 혼합 용매를 반응 용매로 사용하여 화합물(I)을 혼합용매에 희석시키고 냉각시킨 후 염기를 천천히 첨가한 후 30분~2시간 환류 교반시켜 반응을 완결시킨다. The reaction is completed by diluting compound (I) in a mixed solvent using a mixed solvent of water and alcohol as a reaction solvent, cooling, slowly adding a base, and then stirring under reflux for 30 minutes to 2 hours.
상기 반응의 제조조건은 메탄올 혹은 에탄올과 같은 탄소수 1 내지 4의 저급 알칸올과 물의 1:1~10:1 혼합용매, 바람직하게는 5:1 메탄올-물 혼합용매 하에서 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 알카리금속의 하이드록사이드를 염기로 사용하고 30분~3시간의 환류교반시간, 바람직하게는 30분~1시간의 환류 교반한다.The preparation conditions for the reaction are a 1: 1 to 10: 1 mixed solvent of a lower alkanol having 1 to 4 carbon atoms such as methanol or ethanol and water, preferably a 5: 1 methanol-water mixed solvent such as sodium hydroxide or potassium hydroxide. The hydroxide of an alkali metal is used as a base, and it is stirred under reflux for 30 minutes-3 hours, Preferably it is 30 minutes-1 hour.
또한, 상기 반응 공정은 저급 알칸올-물 혼합용매에 알칼리 금속의 하이드록사이드의 수용액을 첨가할 때의 온도는 0~20℃에서 진행하고, 그 이후에 환류교반으로 진행한다.In the reaction step, the temperature when the aqueous solution of the alkali metal hydroxide is added to the lower alkanol-water mixed solvent is carried out at 0 to 20 ° C., and then the mixture is stirred at reflux.
상기 공정의 환류 교반 온도는 50~70℃, 바람직하게는 60~70℃에서 30분에서 2시간, 바람직하게는 30분~1시간의 환류교반으로 반응을 진행한다. The reflux stirring temperature of the process is 50 to 70 ℃, preferably at 60 to 70 ℃ 30 minutes to 2 hours, preferably 30 minutes to 1 hour the reaction proceeds under reflux stirring.
상기반응에서 생성된 tert-부틸 4-((2,3-디히드로-5,6-디메톡시-1-옥소-1H-인덴-2-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(II)로부터 염산 도네페질의 제조는 하기 [반응식 7]과 같이 진행한다. Tert-butyl 4-((2,3-dihydro-5,6-dimethoxy-1-oxo-1 H -inden-2-yl) methyl) piperidine-1-carboxylate produced in the above reaction Preparation of donepezil hydrochloride from (II) proceeds as in the following [Scheme 7].
[반응식 7]Scheme 7
상기 반응에 있어서 화합물(II)을 유기용매에 교반하면서 냉각한 후 트리플루오로 아세트산을 천천히 가하고 30분~2시간 냉각교반을 통해 2,3-디히드로-5,6-디메톡시-2-((피페리딘-4-일)메틸)-인덴-1-원 트리플루오로 아세트산을 제조한 후 workup 및 분리 고체화 과정 없이 반응용매를 농축한 후, 농축된 잔사를 유기용매에 희석시키고 염기인 트리에틸아민을 적가한 후 벤질 할라이드를 적가하여 도네페질 프리 베이스를 제조한 후 이를 분리 정제, 결정화 과정 없이 반응액에 염산 수용액을 가하여 염산 도네페질을 제조한 후 알콜계 용매로 결정화하여 염산 도네페질을 고수율 고순도로 제조할 수 있다. In the reaction, the compound (II) was cooled with stirring in an organic solvent, and then trifluoro acetic acid was slowly added thereto, followed by cooling stirring for 30 minutes to 2 hours to give 2,3-dihydro-5,6-dimethoxy-2- ( After preparing (piperidin-4-yl) methyl) -indene-1-one trifluoro acetic acid, the reaction solvent was concentrated without workup and separation solidification, and then the concentrated residue was diluted with an organic solvent. After adding dropwise triethylamine as base, benzyl halide was added dropwise to prepare donepezil free base. Hydrochloric acid aqueous solution was added to the reaction solution without separation and purification Donepezil hydrochloride may be prepared and crystallized with an alcohol solvent to prepare Donepezil hydrochloride with high yield and high purity.
상기 반응의 제조조건은, 유기용매는 할로 알칸계 용매로 디클로로메탄 혹은 클로로포름 바람직하게는 디클로로메탄이며, 사용하는 산은 트리플루오로 아세트산으로, 반응온도는 -20~20℃, 바람직하게는 0~10℃의 온도에서 진행하고, 반응시간은, 30분~2시간, 바람직하게는 30분~1시간동안 진행한다. The production conditions of the reaction, the organic solvent is a halo alkane solvent, dichloromethane or chloroform, preferably dichloromethane, the acid used is trifluoro acetic acid, the reaction temperature is -20 ~ 20 ℃, preferably 0 ~ 10 It advances at the temperature of ° C, and the reaction time is 30 minutes to 2 hours, preferably 30 minutes to 1 hour.
이러한 반응 공정을 통해 제조된 반응물은 workup 및 분리 결정화 과정 없이 농축과정만 진행하고 벤질할라이드와 반응시켜 바로 도네페질 프리 베이스를 제조한 다음 반응액에 염산 수용액을 가하여 염산 도네페질로 제조한다.The reactants prepared through this reaction process are concentrated only without workup and separation crystallization, and reacted with benzyl halide to prepare donepezil free base, and then added with hydrochloric acid to the reaction solution to prepare donepezil hydrochloride.
이 때의 상기 반응의 제조조건은, 유기용매는 할로 알칸계 용매로 디클로로메탄 혹은 클로로포름 바람직하게는 디클로로메탄이며, 트리에틸아민을 염기로 사용하고 반응온도는 20~40℃, 바람직하게는 20~30℃의 온도에서 진행한다. 이때 제조에 사용되는 벤질할라이드는 벤질클로라이드 또는 벤질브로마이드를 사용하고, 바람직하게는 벤질클로라이드를 사용한다.At this time, the production conditions of the reaction, the organic solvent is dichloromethane or chloroform, preferably dichloromethane as the halo alkanes solvent, triethylamine as the base and the reaction temperature is 20 ~ 40 ℃, preferably 20 ~ It proceeds at the temperature of 30 degreeC. In this case, benzyl halide used in the preparation is benzyl chloride or benzyl bromide, preferably benzyl chloride.
이러한 반응 공정을 통해 얻어진 염산 도네페질은 알콜계 용매, 바람직하게는 메탄올 하에서 결정화하여 부가의 분리 정제 없이 고수율, 고순도로 제조할 수 있다.Donepezil hydrochloride obtained through this reaction process can be prepared in high yield, high purity without further separation and purification by crystallization in an alcoholic solvent, preferably methanol.
본 발명의 이와 같은 제조방법은 기존 특허에서 도네페질 프리 베이스에 디에틸 에테르나 혹은 에틸 아세테이트 등의 유기용매에 염산가스를 포집하여 염산 도네페질을 제조하거나 유기용매에 희석시킨 도네페질 프리 베이스에 농염산을 가하여 염산 도네페질을 제조하는 방법과 비교하여 제조 과정이 훨씬 용이하고 경제적일 뿐만 아니라 이러한 종래의 과정에서 발생하였던 부산물이 생성되지 않기 때문에 고수율, 고순도의 염산 도네페질을 제조할 수 있는 유용한 방법이다. The production method of the present invention, in the existing patent to collect the hydrochloric acid gas in an organic solvent such as diethyl ether or ethyl acetate in the donepezil-free base to prepare the donepezil hydrochloride or concentrated in the donepezil-free base diluted in an organic solvent Compared to the preparation method of donepezil hydrochloride by adding hydrochloric acid, the manufacturing process is much easier and more economical, and it is useful to prepare high yield, high purity donepezil hydrochloride because no by-products generated in the conventional process are produced. Way.
또한, 이러한 모든 제조 공정에서 사용 가능한 용매로는 기존에 나와 있는 특허에서 사용되었던 테트라히드로퓨란, 디메틸에테르 등과 같은 에테르 용매, 리튬 디이소프로필아민(LDA)과 같은 강한 염기를 -78℃에서 반응시키는 제조 조건, 고가의 금속촉매를 사용하는 경제적인 문제점 그리고 컬럼크로마토그래피와 같은 산업적인 생산에서 사용하기 힘든 설비 조건이 아닌 메탄올과 같은 알콜계 용매; 에틸 아세테이트와 같은 에스테르계 용매; 디클로로메탄과 같은 할로 알칸계 용매; 디메틸포름아미드와 같은 아미드계 용매 등과 수산화나트륨, 트리에틸아민과 같은 사용하기 용이한 염기를 사용하여 고수율 고순도로 염산 도네페질을 제조할 수 있다. In addition, as a solvent which can be used in all of these manufacturing processes, an ether solvent such as tetrahydrofuran, dimethyl ether, and the like, which is used in the existing patents, and a strong base such as lithium diisopropylamine (LDA) are reacted at -78 ° C. Alcoholic solvents such as methanol, which are not manufacturing conditions, economic problems using expensive metal catalysts, and equipment conditions that are difficult to use in industrial production such as column chromatography; Ester solvents such as ethyl acetate; Halo alkanes solvents such as dichloromethane; Donepezil hydrochloride can be prepared in high yield and high purity using an amide solvent such as dimethylformamide and an easy-to-use base such as sodium hydroxide and triethylamine.
그리고, 상기 모든 제조 공정은 -20 내지 100℃의 온도에서 진행할 수 있으며, 바람직하게는 0 내지 70℃의 온도에서 진행한다.And, all the above manufacturing process may proceed at a temperature of -20 to 100 ℃, preferably at a temperature of 0 to 70 ℃.
이러한 반응 공정을 통해 제조된 반응 산물은 대개 정제하지 않고 단일 유기용매 및 혼합 유기용매 하에서 고체화하여 각각의 반응을 진행한다. The reaction products prepared through this reaction process are usually solidified under a single organic solvent and a mixed organic solvent, without purification, to proceed with each reaction.
이상의 반응 공정을 진행하면, 각 중간체 화합물이 고수율 고순도로 제조될 수 있는 바, 염산 도네페질을 제조하는 방법에 관하여 구체적으로 살피면 다음과 같다. When the above reaction process is carried out, each intermediate compound can be prepared in high yield and high purity, and will be described in detail with respect to a method for preparing donepezil hydrochloride.
이하, 본 발명의 염산 도네페질 제조 방법의 바람직한 실시예에 대해 상술하기로 한다. 다만, 이는 하나의 예시로 제시된 것으로 이에 본 발명의 권리 범위가 정해지는 것은 아니다.Hereinafter, a preferred embodiment of the method for producing donepezil hydrochloride of the present invention will be described in detail. However, this is presented as an example and the scope of the present invention is not defined thereto.
제조 공정예 1. : tert-부틸4-((2,3-디히드로-5,6-디메톡시-1-옥소-1H-인덴-2-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트⑵의 제조 Production process example 1 : tert-butyl4-((2,3-dihydro-5,6-dimethoxy-1-oxo-1 H -inden-2-yl) methyl) piperidine-1-carboxyl Manufacture of latex
tert-부틸 4-((2-(메톡시카르보닐)-2,3-디히드로-5,6-디메톡시-1-옥소-1H-인덴-2-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 280g을 2,200ml의 메탄올에 가한다. 10℃ 이하의 온도에서 10% 수산화나트륨 수용액 670ml을 가한 후 1시간 동안 환류교반하여 반응을 진행시킨다. 반응액을 냉각한 후 농축한다. 물과 에틸 아세테이트를 가한 후 유기층을 분리한다. 분리한 유기층을 물로 세척한 다음 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 감압 여과 후 농축한 잔사를 에틸 아세테이트와 헥산으로 고체화하여 표제 화합물 195.4g(수율 : 95%)을 얻었다.tert-butyl 4-((2- (methoxycarbonyl) -2,3-dihydro-5,6-dimethoxy-1-oxo-1 H -inden-2-yl) methyl) piperidine-1 280 g of carboxylate are added to 2,200 ml of methanol. 670 ml of 10% aqueous sodium hydroxide solution is added at a temperature of 10 ° C. or lower, followed by stirring under reflux for 1 hour. The reaction solution is cooled and then concentrated. Water and ethyl acetate are added and the organic layer is separated. The separated organic layer was washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtration under reduced pressure, the concentrated residue was solidified with ethyl acetate and hexane to obtain 195.4 g (yield: 95%) of the title compound.
제조 공정예 2. : 2,3-디히드로-5,6-디메톡시-2-((피페리딘-4-일)메틸)-인덴-1-원 트리플루오로 아세트산의 제조 Production Process Example 2 : Preparation of 2,3-dihydro-5,6-dimethoxy-2-((piperidin-4-yl) methyl) -indene-1-one trifluoro acetic acid
tert-부틸4-((2,3-디히드로-5,6-디메톡시-1-옥소-1H-인덴-2-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 195.4g을 1500ml 디클로로메탄에 가하고 0℃로 냉각한 다음 트리플루오로 아세트산 500ml를 가한 후 같은 온도에서 30분간 교반하여 반응을 보낸다. 반응액을 농축 후 디클로로메탄을 가해 재 농축하였다. 농축한 잔사를 별다른 처리과정 없이 다음 제조 과정을 진행하였다.tert-butyl4-((2,3-dihydro-5,6-dimethoxy-1-oxo-1 H -inden-2-yl) methyl) piperidine-1-carboxylate 195.4g 1500ml dichloro After adding to methane and cooling to 0 ° C., 500 ml of trifluoro acetic acid was added, followed by stirring at the same temperature for 30 minutes to send a reaction. The reaction solution was concentrated and dichloromethane was added and reconcentrated. The concentrated residue was subjected to the next manufacturing process without any treatment.
제조 공정예 3. : 2-((1-벤질피페리딘-4-일)메틸-2,3-디히드로-5,6-디메톡시인덴-1-원 하이드로클로라이드(염산 도네페질)의 제조 Production process example 3 : 2-((1-benzylpiperidin-4-yl) methyl-2,3-dihydro-5,6-dimethoxyinden-1-one hydrochloride (donepezil hydrochloride) Produce
2,3-디히드로-5,6-디메톡시-2-((피페리딘-4-일)메틸)-인덴-1-원 트리플루오로 아세트산 농축물에 1500ml 디클로로메탄을 가하고 트리에틸아민 750ml을 가한 후 20~30℃온도에서 30분간 교반한다. 벤질클로라이드 190.5g을 가한 후 같은 온도에서 16시간 동안 교반하여 반응을 보낸다. 반응액을 물로 2회 세척한 후 1N 염산수용액으로 세척하면서 도네페질 프리 베이스를 염산 도네페질로 만든 후 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 감압 후 농축한 잔사에 메탄올을 가해 고체화하여 표제 화합물 125.2g(수율 80.0%)을 얻었다. To 2,3-dihydro-5,6-dimethoxy-2-((piperidin-4-yl) methyl) -indene-1-one trifluoro acetic acid concentrate was added 1500 ml dichloromethane and 750 ml of triethylamine. After the addition, the mixture was stirred for 30 minutes at a temperature of 20 ~ 30 ℃. After adding 190.5 g of benzyl chloride, the reaction was stirred at the same temperature for 16 hours. The reaction solution was washed twice with water and then washed with 1N aqueous hydrochloric acid solution to make donepezil free base with donepezil hydrochloride and dried over anhydrous magnesium sulfate. Methanol was added to the residue after concentration under reduced pressure and solidified to obtain 125.2 g (yield 80.0%) of the title compound.
녹는점 : 211~212℃Melting Point: 211 ~ 212 ℃
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