KR100947094B1 - Stent for medical use and manufacturing method thereof - Google Patents
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Abstract
본 발명은 의료용 스텐트에 관한 것으로, 보다 상세하게는 혈관이 협착된 경우 혈관 내에 삽입되어 협착된 부위를 확장시키는 스텐트 본연의 기능을 가지며, 특히 스텐트 상에 보호 금속층을 적층하여, 최외층에 존재하는, 다수개의 기공을 갖는 생체 적합한 금속 산화물 층이 스텐트의 팽창 및 수축에도 떨어지지 않는 기계적 안정성을 가지고, 상기 기공에 플라즈마 처리를 하고 약물을 다량 주입하여 장기간 지연방출할 수 있도록 한 스텐트에 관한 것이다.
스텐트
The present invention relates to a medical stent, and more particularly, has the inherent function of the stent is inserted into the blood vessel when the vessel is constricted to expand the constricted area, in particular by laminating a protective metal layer on the stent, present in the outermost layer In addition, the biocompatible metal oxide layer having a plurality of pores has a mechanical stability that does not fall even in the expansion and contraction of the stent, and relates to a stent to be plasma-treated in the pores and to inject a large amount of drugs to prolonged delayed release.
Stent
Description
본 발명은 의료용 스텐트에 관한 것으로, 보다 상세하게는 혈관이 협착된 경우 혈관 내에 삽입되어 협착된 부위를 확장시키는 스텐트 본연의 기능을 가지며, 특히 스텐트 상에 보호 금속층을 적층하여, 최외층에 존재하는, 다수개의 기공을 갖는 생체 적합한 금속 산화물 층이 스텐트의 팽창 및 수축에도 떨어지지 않는 기계적 안정성를 가지고, 상기 기공에 플라즈마 처리를 하고 약물을 다량 주입하여 장기간 지연방출할 수 있도록 한 스텐트에 관한 것이다.The present invention relates to a medical stent, and more particularly, has the inherent function of the stent is inserted into the blood vessel when the vessel is constricted to expand the constricted area, in particular by laminating a protective metal layer on the stent, which is present in the outermost layer In addition, the biocompatible metal oxide layer having a plurality of pores has a mechanical stability that does not fall even in the expansion and contraction of the stent, and relates to a stent to be plasma-treated in the pores and to inject a large amount of drugs to prolonged delayed release.
일반적으로, 스텐트는 인체 내에서 발생하는 각종 질병에 의해 혈관이 좁아져서 혈액의 순환이 불량한 경우 등의 질환이 발생한 경우에 그 혈관의 내부에 시술하여 혈관을 확장하기 위해 사용하는 의료용 기구이다. In general, a stent is a medical apparatus used to expand a blood vessel by performing an internal treatment of the blood vessel when a disease occurs such as when blood vessels are narrowed due to various diseases occurring in the human body and poor blood circulation occurs.
스텐트는 그 시술방식이 여러가지이나, 주로 심장 혈관이나, 대동맥, 뇌혈관 등의 혈관 내로 풍선카테터(balloon catheter)와 함께 삽입되어 풍선이 팽창됨에 따라 관상형 통로를 확장시키는 풍선확장술에 의해 시술되고 있다. Although the stent has various procedures, it is mainly performed by balloon dilation, which is inserted with a balloon catheter into blood vessels such as cardiovascular, aortic, and cerebrovascular vessels and expands the coronary passage as the balloon is inflated. .
기존의 스텐트는 풍선의 팽창에 따라 함께 외측으로 팽창되어 원래의 혈관 통로 크기대로 확장되기 위해 탄성과 연성이 요구된다. 즉, 기존의 스텐트는, 풍선카테터를 삽입하여 목적으로 하는 부위에 고정시킨 후에 풍선을 확장하여 협착된 부위를 확장시키는 시술 시 복잡하고 굴곡진 통로 내로의 삽입을 위해 연성이 요구되며, 또한 그 시술이 끝난 후에 혈관(심장혈관, 대동맥, 뇌동맥 등) 조직의 수축되는 힘에 의해 스텐트의 구조가 변형되는 것을 방지하기 위한 탄성 등의 조건들이 요구되고 있는 실정으로, 이를 위해 종래에는 부식에 강한 스테인리스 재질을 사용하고 있었다. Existing stents require elasticity and ductility to expand outwards as the balloon expands and expand to the size of the original vessel passage. That is, the existing stent is required to be flexible for insertion into the complex and curved passages during the procedure of inserting a balloon catheter and fixing the target site and then expanding the balloon to expand the constricted site. After this, conditions such as elasticity are required to prevent the structure of the stent from being deformed by the contracting force of the blood vessels (cardiovascular, aortic, cerebral arteries, etc.). Was using
이러한 금속 재질의 스텐트 시술의 도입으로 급성 관폐색을 피할 수 있었으며, 풍성성형술 후의 재협착을 감소시킬 수 있었으나, 시술과정 시 스텐트의 팽창으로 손상된 혈관의 재생 과정에서, 신생내막의 과잉성장에 의한 시술부위의 혈관의 재협착이 발생하는 문제가 대두되었다. 상기 재협착 방지를 위한 노력의 하나로, 스텐트 표면에 약물이 존재하는 고분자를 도포하여 스텐트 장착 후 약물이 혈관 내로 공급되는 방식을 채택하고 있으며, 이 약물요법은 세포증식을 억제하여 신생 내막세포의 증식을 억제하는 기능을 갖고 있다. The introduction of metal stents prevented acute vascular occlusion and reduced restenosis after abundant plastic surgery. The problem of stenosis of blood vessels in the area has arisen. As one of the efforts to prevent restenosis, the drug is applied to the surface of the stent, and the drug is applied to the blood vessel after the stent is mounted. The drug therapy suppresses cell proliferation, thereby proliferating neointimal cells. It has a function to suppress.
그러나 최근, 상기의 방법에서 약물방출을 위해 사용된 고분자로 인한 혈전의 발생이 큰 문제점으로 대두되고 있으며, 이와 함께 스텐트의 표면 소재로서 생체적합한 소재가 요구되고 있으며, 또한 혈관의 재협착을 억제하기 위해 스텐트의 내부에 약물이 주입되는 기술이 요구되고 있는 실정이다.Recently, however, the occurrence of blood clots due to the polymer used for drug release in the above method has emerged as a big problem, and a biocompatible material is required as the surface material of the stent, and also to suppress the restenosis of blood vessels For this purpose, a technology for injecting drugs into the stent is required.
그 일례로, 스텐트 표면에 세라믹을 도입한 연구로서, 스테인리스 스틸의 표면층에 알루미늄층을 박막 코팅시킨 후에, 그 알루미늄층을 산화 처리하여 다수개 의 기공을 갖는 나노 구조체를 형성시키고, 그 나노 구조체의 기공 내부로 약물을 주입하는, 혈관 내 재협착을 억제하기 위한 선행기술이 대한민국 공개특허공보 제 2004-0011463호에 기재되어 있다. For example, in the study in which ceramics were introduced to the surface of a stent, after coating a thin layer of aluminum on the surface layer of stainless steel, the aluminum layer was oxidized to form a nanostructure having a plurality of pores, Prior art for suppressing vascular restenosis, injecting drugs into the pores, is disclosed in Korean Patent Laid-Open Publication No. 2004-0011463.
그러나, 기존의 스텐트 표면에 금속을 증착한 후 양극산화시키면, 산화과정에서 스텐트를 이루는 스테인리스 스틸이나 코발트-크롬 표면층도 일부분 부식되어, 형성된 산화물 층과 스텐트와의 접착성이 감소함에 따라 약한 충격에도 형성된 산화물 층이 탈락하는 문제점이 발견되어 실용화에 어려움이 있었다. However, if the metal is deposited on the surface of the existing stent and then anodized, the stainless steel or cobalt-chromium surface layer, which forms the stent, is partially corroded during the oxidation process. The problem that the oxide layer formed was eliminated was found to be difficult to use.
또한 모세혈관 현상이나 표면장력 및 약물 입자의 크기 등으로 인해 스텐트 표면에 형성된 기공 내로 약물이 주입되지 않고 약물이 기공의 표면에만 존재함에 따라 아주 적은 양의 약물이 짧은 기간 방출되는 문제점을 해결할 수 있는 약물주입 기술이 요구되는 실정이다. In addition, due to capillary phenomena, surface tension, and the size of the drug particles, the drug is not injected into the pores formed on the surface of the stent. Drug injection technology is required.
따라서, 본 발명의 목적은, 스텐트 표면에 금속 산화물 층을 형성함에 있어, 스테인리스 스틸 또는 코발트-크롬 합금과 같은 스텐트 소재에 대한 어택을 최소화하고, 금속 산화물 층과 스텐트와의 접착성을 증가시켜 스텐트의 팽창과 수축에서 기계적 안정성을 확보함과 동시에, 기공 내로 약물의 주입 시 다량의 약물이 장시간 방출될 수 있도록 하는 스텐트 및 이의 제조 방법을 제공하는 것이다.Accordingly, it is an object of the present invention to minimize the attack on a stent material, such as stainless steel or cobalt-chromium alloy, in forming a metal oxide layer on the surface of the stent, and to increase the adhesion of the metal oxide layer and the stent to the stent. It is to provide a stent and a method of manufacturing the same to ensure the mechanical stability in the expansion and contraction of the at the same time, a large amount of drug is released for a long time when the drug is injected into the pores.
상기 목적의 달성을 위하여 본 발명은, The present invention for achieving the above object,
스텐트 본체의 표면에, 부식방지를 위한 금속으로 이루어진 보호금속층을 증착하는 단계;Depositing a protective metal layer made of a metal for preventing corrosion on the surface of the stent body;
상기 보호금속층 위에 알루미늄 또는 티타늄 층을 증착하고, 이를 양극산화하여 기공이 형성된 금속 산화물 층을 형성하는 단계; 및Depositing an aluminum or titanium layer on the protective metal layer and anodizing it to form a metal oxide layer having pores formed thereon; And
상기 기공 내에 약물을 주입하는 단계를 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는, 의료용 스텐트의 제조 방법을 제공한다.It provides a method for producing a medical stent, characterized in that comprising the step of injecting the drug into the pores.
또한, 본 발명은 상기 기공 내에 약물을 주입하는 단계 이전에, 상기 금속 산화물 층의 표면을 친수성 상태로 변화시키는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는, 의료용 스텐트의 제조 방법을 제공한다. The present invention also provides a method for manufacturing a medical stent, further comprising the step of changing the surface of the metal oxide layer to a hydrophilic state before the step of injecting the drug into the pores.
상기 금속 산화물 층의 표면 변화는 플라즈마 처리, 바람직하게는 O2 플라즈 마를 처리하는 것으로 이루어지는 것을 특징으로 한다. The surface change of the metal oxide layer is characterized in that it consists of plasma treatment, preferably O 2 plasma treatment.
또한, 본 발명은 상기의 제조 방법에 의해 제조되고, Moreover, this invention is manufactured by said manufacturing method,
표면에 부식방지를 위한 보호금속층이 형성되고, 그 위에 기공이 형성된 금속 산화물 층을 포함하여 이루어지며, 상기 기공에는 세포증식의 억제를 위한 약물이 주입된 것을 특징으로 하는, 의료용 스텐트를 제공한다.A protective metal layer is formed on the surface to prevent corrosion, and the metal oxide layer includes pores formed thereon, wherein the pores are injected with a drug for suppressing cell proliferation.
이하에서는 본 발명에 대해 상세히 설명한다.Hereinafter, the present invention will be described in detail.
본 발명은, The present invention,
스텐트 본체의 표면에, 부식방지를 위한 금속으로 이루어진 보호금속층을 증착하는 단계;Depositing a protective metal layer made of a metal for preventing corrosion on the surface of the stent body;
상기 보호금속층 위에 알루미늄 또는 티타늄 층을 증착하고, 이를 양극산화하여 기공이 형성된 금속 산화물 층을 형성하는 단계; 및Depositing an aluminum or titanium layer on the protective metal layer and anodizing it to form a metal oxide layer having pores formed thereon; And
상기 기공 내에 약물을 주입하는 단계를 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는, 의료용 스텐트의 제조 방법을 제공한다.It provides a method for producing a medical stent, characterized in that comprising the step of injecting the drug into the pores.
상기 스텐트는 고분자로 코팅되지 않은 통상적인 스텐트로서, 이의 소재는 스테인리스 스틸 또는 코발트-크롬 합금인 것이 일반적이다.The stent is a conventional stent that is not coated with a polymer, the material of which is generally stainless steel or cobalt-chromium alloy.
상기 스테인리스 스틸 또는 코발트-크롬 합금의 표면에 보호금속층을 증착하고, 그 위에 양극산화를 위한 금속층을 증착하는 방법으로는, 통상적인 방법, 예컨대, 물리기상증착법(PVD), 전자빔 증착법(E-beam evaporation) 또는 열 증발법(thermal evaporation)에 의해 수행될 수 있다.As a method of depositing a protective metal layer on the surface of the stainless steel or cobalt-chromium alloy, and depositing a metal layer for anodizing thereon, conventional methods such as physical vapor deposition (PVD) and electron beam deposition (E-beam) It may be carried out by evaporation or thermal evaporation.
상기 스테인리스 스틸 또는 코발트-크롬 합금의 부식을 방지하는 보호금속층에서, 상기 부식방지를 위한 금속은 내부식성 금속 및 귀금속을 포함하는 군으로부터 선택되는 하나 이상이며, 바람직하게는 Au, Ag, Pt 등을 사용할 수 있다. In the protective metal layer for preventing corrosion of the stainless steel or cobalt-chromium alloy, the metal for preventing corrosion is at least one selected from the group consisting of corrosion resistant metals and precious metals, preferably Au, Ag, Pt, etc. Can be used.
상기 보호금속층 위에, 알루미늄 또는 티타늄 층이 증착되어 균일하게 코팅되고, 상기 증착된 알루미늄 또는 티타늄 층은 양극 산화법에 의해 산화처리되어 금속 산화물, 즉 알루미늄 옥사이드 또는 티타늄 옥사이드로 변화된다. On the protective metal layer, an aluminum or titanium layer is deposited and uniformly coated, and the deposited aluminum or titanium layer is oxidized by anodization to be converted into a metal oxide, that is, aluminum oxide or titanium oxide.
이와 같이하여, 다공성 구조의 금속 산화물 층을 얻을 수 있으며, 상기 기공들의 내부에 혈전 및 신생 세포의 생성을 억제하기 위해 약물을 주입하여 본 발명의 스텐트를 제조하는 것이다. In this way, a metal oxide layer having a porous structure can be obtained, and the stent of the present invention is prepared by injecting a drug to suppress the generation of thrombi and neoplastic cells in the pores.
양극 산화법은 전압, 전류, 반응시간, 전해액의 성분과 농도 그리고 온도에 따라 금속 표면에 형성되는 산화막의 형상, 거칠기, 결정상 두께 등을 쉽고 간단한 방법으로 다양하게 변화시킬 수 있는 방법이며, Ishizawa H 등 (J Biomed Mater Res. 1995; 29(1): 65-72) 및 Zhu X 등 (2001. Biomaterials. 2001; 22: 2199-2206; J Biomed Mater Res. 2002; 60(2): 333-338) 등에 그 기술이 상세하게 설명되어 있다.Anodic oxidation is a method that can easily and easily change the shape, roughness, and crystalline thickness of the oxide film formed on the metal surface according to voltage, current, reaction time, component and concentration of electrolyte, and temperature. (J Biomed Mater Res. 1995; 29 (1): 65-72) and Zhu X et al. (2001. Biomaterials. 2001; 22: 2199-2206; J Biomed Mater Res. 2002; 60 (2): 333-338) The technique and the like are described in detail.
한편 본원에서는, 상기 기공 내부의 젖음성(wettability)을 향상시켜 상기 기공의 내부에 다량의 약물을 오래 담지할 수 있도록, 상기 스텐트의 표면, 상기 다공성 구조의 티타늄 옥사이드 층에 플라즈마 처리, 바람직하게는 O2 플라즈마 처리한다. 상기와 같이 제조된 스텐트는 혈관 내에 삽입된 후에, 기공 내에 다량 주 입된 약물이 통로를 따라 천천히 방출된다.Meanwhile, in the present application, the surface of the stent and the titanium oxide layer of the porous structure are plasma-treated, preferably O, so as to improve wettability inside the pores so that a large amount of drug can be supported in the pores for a long time. 2 plasma treatment. After the stent prepared as described above is inserted into the blood vessel, the drug injected into the pores is slowly released along the passage.
한편, 상기 기공들은 알루미늄 또는 티타늄이 양극 산화법에 의해 산화되는 공정에서 자연적으로 금속 산화물(Al2O3, TiO2) 나노 구조체인 다공성 조직으로 변화되는 것으로, 양극산화 시 걸어주는 전기장 등의 조건을 변형시킴으로써 다소 무정형의, 주름진 형태로 굴곡 형성될 수 있다. 상기한 주름진 형상의 기공은 직선형 튜브형태의 기공보다 약물이 배출되는 속도를 지연시킬 수 있으므로, 약물이 지연 방출되는 것을 요구하는 곳에 유용하게 사용될 수 있다.On the other hand, the pores are naturally changed to a porous structure that is a metal oxide (Al 2 O 3 , TiO 2 ) nanostructure in the process of oxidizing aluminum or titanium by anodizing, and conditions such as an electric field applied during anodization By deformation it can be flexed into a somewhat amorphous, corrugated form. The corrugated pores may delay the rate at which the drug is released than the straight tube-shaped pores, and thus may be usefully used where the drug is required to be delayed release.
나노 구조체의 기공 내부에 약물을 주입하는 방식은, 스텐트의 표면층에 도포하는 방법과 스텐트를 약물액에 침지하는 방식 등이 있으나, 바람직하게는 스텐트를 약물액에 침지하는 방식을 사용하여 주입한다.The method of injecting the drug into the pores of the nanostructures, there is a method of applying to the surface layer of the stent and a method of dipping the stent in the drug solution, but preferably injected by using a method of dipping the stent in the drug solution.
상기 약물의 종류는 종래 기술에 언급된 바 있으며, 바람직하게는 아래에 제시된 약물 중에서 1개 또는 2개 이상 혼합하여 사용할 수 있다.The type of the drug has been mentioned in the prior art, preferably one or two or more of the drugs listed below can be used in combination.
상기 약물은,The drug,
그룹 1: 몰시도민, 린시도민, 소듐 니트로프루사이드 및 니트로글리세린을 포함하는 니트로기 공여체; 가용성 구아닐레이트 사이클라제(sGC)의 촉진제, 예컨대 BAY 41-2272(5-(시클로프로필-2[1-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-n]피리틴-3-일]-피리미딘-4-일아민); 히드랄라진, 베라파밀, 딜티아젬, 니페디핀 및 니모디핀을 포함하는 Ca2 + 채널 차단제; 캡토프릴, 에날라프릴, 리시노프릴 및 퀴나프릴을 포함하는 안지오텐신 변환 효소 저해제(안지오텐신 변환 효소 저해제); 로사르탄, 칸데사르탄, 이르베사르탄 및 발사르탄을 포함하는 안지오텐신 Ⅱ 수용체의 안타고니스트; 시스플라틴;Group 1: nitro group donors including molecidomin, lincidomin, sodium nitroprusside and nitroglycerin; Accelerators of soluble guanylate cyclase (sGC), such as BAY 41-2272 (5- (cyclopropyl-2 [1-fluorobenzyl) -1H-pyrazolo [3,4-n] pyritin-3- Il] -pyrimidin-4-ylamine); Hydroxy Kerala Jin, Ca + 2 channel blocking agents, including verapamil, diltiazem, nifedipine and nimodipine; Angiotensin converting enzyme inhibitors (angiotensin converting enzyme inhibitors) including captopril, enalapril, ricinopril and quinapril; Antagonists of angiotensin II receptors including losartan, candesartan, irbesartan and valsartan; Cisplatin;
그룹 2: 덱사메타손, 베테메타손 및 프레드니손을 포함하는 코르티코스테로이드; 17-베타-에스트라디올; 사이클로스포린; 미코페놀산; VEGF, VEGF 수용체 활성화제; 트라닐라스트; 멜록시캄, 셀레브렉스 및 비옥스를 포함하는 COX-2 안타고니스트; 인도메타신, 디클로페낙, 이부프로펜 및 나프록센을 포함하는 COX-1 저해제; 플라스미노겐 활성화제 1의 저해제(플라스미노겐 활성화제 저해제-1); 세르핀, 트롬빈 저해제, 히루딘, 히룰로그, 아그라트로반, PPACK 또는 인터류킨-10;Group 2: corticosteroids including dexamethasone, bethemethasone and prednisone; 17-beta-estradiol; Cyclosporin; Mycophenolic acid; VEGF, VEGF receptor activator; Tranilast; COX-2 antagonists including Meloxycham, Celebrex and Viox; COX-1 inhibitors including indomethacin, diclofenac, ibuprofen and naproxen; Inhibitors of plasminogen activator 1 (plasminogen activator inhibitor-1); Serpins, thrombin inhibitors, hirudin, hirulog, agratroban, PPACK or interleukin-10;
그룹 3: 시롤리머스, 라파마이신 및 SDZ RAD (40-O-(2-히드록시에틸)라파마이신을 포함하는 라파마이신 유도체; PDGF 안타고니스트; 파클리탁셀(paclitaxel) 또는 7-헥사노 일-택솔; 시스플라틴; 빈블라스틴; 미토잔트론; 컴브레타스타틴 A4; 토포테칸; 메토트렉세이트; 플라보피리돌; 악티노마이신 D; 레오프로/압시시맙 또는 프로부콜; 코데세핀; 토포아이소머라제 억제제; Group 3: rapamycin derivatives including sirolimus, rapamycin and SDZ RAD (40-O- (2-hydroxyethyl) rapamycin; PDGF antagonists; paclitaxel or 7-hexanoyl-taxol; cisplatin Vinblastine; mitoxanthrone; combretastatin A4; topotecan; methotrexate; flavopyridol; actinomycin D; leopro / apsicimab or probucol; codeepin; topoisomerase inhibitor;
중에서 선택되는 1개 또는 2개 이상의 혼합물이고, 바람직하게는 One or two or more mixtures selected from among
그룹 1: 몰시도민, 린시도민, 소듐 니트로프루사이드, 니트로글리세린; BAY 41-2272(5-(시클로프로필-2[1-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-n]피리틴-3-일]-피리미딘-4-일아민); 캡토프릴, 에날라프릴, 리시노프릴, 퀴나프릴; 로사르탄, 칸데사르탄, 이르베사르탄, 발사르탄; 시스플라틴;Group 1: molecidomin, lincidomin, sodium nitroprusside, nitroglycerin; BAY 41-2272 (5- (cyclopropyl-2 [1-fluorobenzyl) -1H-pyrazolo [3,4-n] pyridin-3-yl] -pyrimidin-4-ylamine); Captopril, enalapril, ricinopril, quinapril; Losartan, candesartan, irbesartan, valsartan; Cisplatin;
그룹 2: 덱사메타손, 베테메타손, 프레드니손; VEGF, VEGF 수용체 활성화제; 플라스미노겐 활성화제 1의 저해제 (플라스미노겐 활성화제 저해제-1) 또는 세르 핀;Group 2: dexamethasone, bethemethasone, prednisone; VEGF, VEGF receptor activator; Inhibitors of plasminogen activator 1 (plasminogen activator inhibitor-1) or serpin;
그룹 3: 시롤리머스, 라파마이신, SDZ RAD (40-O-(2-히드록시에틸)라파마이신 또는 다른 라파마이신 유도체; PDGF 안타고니스트; 파클리탁셀 또는 7-헥사노 일-택솔; 미토잔트론; 컴브레타스타틴 A4; 플라보피리돌; 코데세핀; 토포아이소머라제 억제제 중에서 선택되는 것이 바람직하고, 상기 그룹 1 내지 3 중 어느 하나로부터 적어도 1개 또는 2개 이상 혼합하여 사용할 수 있다.Group 3: sirolimus, rapamycin, SDZ RAD (40-O- (2-hydroxyethyl) rapamycin or other rapamycin derivatives; PDGF antagonists; paclitaxel or 7-hexanoyl-taxol; mitoxanthrone; It is preferred to be selected from Bretastatin A4; Flavopyridol; Cordesepin; Topoisomerase inhibitor, and it may be used by mixing at least one or two or more from any one of the groups 1 to 3.
이러한 구성을 갖는 본 발명의 스텐트의 작용을 설명하면 다음과 같다. Referring to the operation of the stent of the present invention having such a configuration as follows.
본 발명의 스텐트는, 도 6에서와 같이, 원통형으로 감아서 혈관(300) 내에 삽입 가능하도록 부피를 압축시킨 다음에 혈관(300) 내의 협착된 부위까지 스텐트(100)와 풍선카테터(200)를 삽입시키고, 풍선을 팽창시켜 협착된 부위를 강제적으로 넓히게 되는 스텐트 본연의 기능을 수행하게 된다.The stent of the present invention, as shown in Figure 6, to compress the volume to be inserted into the
이 때, 스텐트(100)의 내부에 수용된 풍선카테터(200)가 협착된 부위에 도달하게되면, 풍선을 팽창시켜 스텐트(100)를 외측으로 팽창시키고, 이에 따라 스텐트(100)의 외측면에 혈관(300)내의 협착부위와 직접 접촉되면서 혈관(300)내의 협착된 통로를 넓혀 원래의 내경을 갖도록 한다.At this time, when the
이어서, 풍선카테터(200)를 외부로 인출시켜 스텐트(100)로부터 분리시킴에 따라, 팽창된 스텐트(100)가 혈관(300) 내의 협착 부위와 직접 접촉되면서 탄성력으로 그 협착된 통로 부위를 강제로 넓히면서 팽창된 상태를 유지하도록 지지하는 기능을 갖는다.Subsequently, as the
그 후에, 본 발명의 스텐트는, 티타늄 옥사이드층(130)에 형성된 기공(135)들의 내부에 약물(150)이 주입되어 있으므로, 그 주입된 약물(150)은 풍선이 스텐트(100)로부터 이탈된 후에 자연적으로 기공(135)의 통로를 따라 외부의 혈관(300) 내측으로 천천히 방출된다.Then, the stent of the present invention, since the
이때, 약물(150)이 기공(135)을 따라 혈관(300) 내부로 배출될 경우에는 서로 연결된 통로를 따라 약물(150)이 이동하게 되므로, 직선상으로는 형성된 기공(135)보다 배출속도가 지연되어 혈관(300) 내 재협착되는 기간을 늦출 수 있을 것이다.At this time, when the
이에 따라, 본 발명의 스텐트(100)는 혈관(300)의 내부에 삽입된 후에 재협착을 억제하여 혈류의 흐름이 원활하게 이루어지도록 한 것이다.Accordingly, the
본 발명에 따른 제조 방법을 이용하여 제조된 스텐트는, 스텐트의 최외층을 금속 산화물 층으로 코팅할 때, 스테인리스 스틸 또는 코발트-크롬 합금에 대한 어택을 방지하여, 상기 금속 산화물 층과 스텐트와의 접착성이 증가되어 스텐트의 팽창과 수축에서도 기계적 안정성이 확보되며, 상기 금속 산화물 층에 생성된 기공 내로 주입된 다량의 약물, 예를 들어 세포성장 억제제가 장시간 방출될 수 있어 내피세포의 성장을 장기간 억제할 수 있는 장점이 있다. The stent produced using the manufacturing method according to the present invention, when coating the outermost layer of the stent with a metal oxide layer, prevents attack on stainless steel or cobalt-chromium alloy, adhesion of the metal oxide layer to the stent Increasing the properties ensure mechanical stability even in the expansion and contraction of the stent, a large amount of drugs injected into the pores formed in the metal oxide layer, for example, cell growth inhibitory can be released for a long time to inhibit endothelial growth There is an advantage to this.
이하, 본 발명을 제조예 및 실시예를 이용하여 더욱 상세하게 설명한다. 그러나 하기 제조예 및 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로서 본 발명은 하기 제조예 및 실시예에 의해 한정되지 않고 다양하게 수정 및 변경될 수 있다. Hereinafter, the present invention will be described in more detail using production examples and examples. However, the following Preparation Examples and Examples are intended to illustrate the present invention, the present invention is not limited to the following Preparation Examples and Examples can be variously modified and changed.
제조예Production Example . . 스텐트의Stent 제조 Produce
스텐인리스 스틸 소재로 가공된 스텐트를 초음파 세척하고 건조하였다. 상기 스텐트 상에 보호금속층 및 양극산화를 위한 금속층의 순차적 형성을 위해, 증착 챔버 내에 설치된 회전 가능한 지그에 상기 스텐트를 고정시킨 후, 10 rpm의 속도로 회전시키면서 전자빔 증착법(E-beam evaporation)을 이용하여, 먼저 금(Au)을 30nm 두께로, 그 위에 티타늄(Ti) 층을 800nm 두께로 증착하였다.Stents made of stainless steel were ultrasonically cleaned and dried. In order to sequentially form the protective metal layer and the metal layer for anodization on the stent, the stent is fixed to a rotatable jig installed in the deposition chamber, and then rotated at a speed of 10 rpm using an E-beam evaporation method. First, gold (Au) was deposited to a thickness of 30 nm, and a titanium (Ti) layer was deposited to a thickness of 800 nm.
양극산화는 정전압 방법을 이용하였다. 티타늄이 증착된 스텐트를 양극으로, 탄소전극을 음극으로 하여, NH4F(0.3%)과 H2O(2%) 및 에틸렌 글리콜(Ethylene glycol) 성분의 전해액(20℃로 유지) 내에서, 0.3~2 V의 정전압을 2시간 정도 가하여 양극산화를 실시하였다. 이때 전압을 조절하여 기공의 크기를 조절할 수 있었으며, 이를 도 2에 나타내었다. Anodization was carried out using the constant voltage method. Titanium-deposited stents are used as anodes, and carbon electrodes are used as cathodes.In an electrolyte solution (maintained at 20 ° C) of NH 4 F (0.3%), H 2 O (2%) and ethylene glycol, Anodization was performed by applying a constant voltage of 0.3 to 2 V for about 2 hours. At this time, the size of the pores could be adjusted by adjusting the voltage, which is shown in FIG. 2.
도 2에 나타낸 바와 같이, 전압이 10V에서 15V 및 20V로 증가됨에 따라, 기공이 크기도 선형적으로 증가하여 평균 기공의 크기는 30nm에서 약 55nm로 증가되었으며, 이로써 20V 이상에서는 더욱 큰 기공이 형성됨을 알 수 있다.As shown in FIG. 2, as the voltage is increased from 10V to 15V and 20V, the pore is also linearly increased in size so that the average pore size is increased from 30nm to about 55nm, thereby forming larger pores above 20V. It can be seen.
상기 양극산화된 시편을 20분간 초음파 처리하여 세척한 후, 80℃에서 23시간 건조시켰다.The anodized specimen was sonicated for 20 minutes, and then dried at 80 ° C. for 23 hours.
상기 시편의 양극산화된 티타늄 옥사이드층(금속 산화물 층)의 표면을 친수 성 상태로 변화시키기 위하여, 고주파(R.F.) 플라즈마 반응기 내에서, 30 millitorr의 진공도에서 산소를 1분간 흘려주며 처리하였다.In order to change the surface of the anodized titanium oxide layer (metal oxide layer) of the specimen into a hydrophilic state, in a high frequency (R.F.) plasma reactor, oxygen was flowed for 1 minute at a vacuum degree of 30 millitorr.
순수한 에탄올(99.999%)과 파클리탁셀(paclitaxel)을 10:1 비율(v/v)로 혼합한 후, 파클리탁셀 용액이 에탄올에 잘 녹을 수 있도록 20분간 초음파처리를 하였다. 상기와 같이 제조된 파클리탁셀-에탄올 혼합용액에 상기의 양극산화된 스텐트를 넣고 2시간 동안 초음파 처리를 하여 기공 내로 용액을 주입시킨다. 상기와 같이 약물이 주입된 스텐트를 24시간 동안 자연 건조하였다. Pure ethanol (99.999%) and paclitaxel (paclitaxel) were mixed in a 10: 1 ratio (v / v), and then sonicated for 20 minutes so that the paclitaxel solution was dissolved in ethanol. The anodized stent is placed in the paclitaxel-ethanol mixed solution prepared as described above, sonicated for 2 hours, and the solution is injected into the pores. The stent injecting the drug as described above was naturally dried for 24 hours.
시험예Test Example 1. 기계적 안정성 1. Mechanical stability
상기 제조예의 스텐트 내에 풍선카테터를 삽입하고, 상기 풍선을 이용하여 상기 스텐트를 팽창시킨 후, 스텐트의 표면을 주사전자현미경으로 촬영하여 도 3 및 4에 나타내었다. 상기 도면에 도시된 바와 같이, 본 발명의 스텐트의 최외층인 금속 산화물 층, 즉 티타늄 옥사이드층이 파괴되지 않고 균일하게 증착되어 있음을 알 수 있어, 본 발명의 스텐트는 팽창 후에도 기계적 안정성이 뛰어남을 알 수 있고, 이로써 스텐트와 세라믹층의 접착력이 우수함을 알 수 있다.A balloon catheter was inserted into the stent of the preparation example, the stent was inflated using the balloon, and the surface of the stent was photographed with a scanning electron microscope. As shown in the figure, it can be seen that the metal oxide layer, that is, the titanium oxide layer, which is the outermost layer of the stent of the present invention is uniformly deposited without being destroyed, so that the stent of the present invention has excellent mechanical stability even after expansion. It can be seen that, thereby excellent adhesion of the stent and the ceramic layer.
시험예Test Example 2. 약물방출성 2. Drug Release
본 발명의 O2 플라즈마를 처리한 스텐트와, 기공이 형성된 금속 산화물 층의 표면을 단지 탈이온수(deionized water:DI water)로만 세척한 스텐트를, 미리 준비 된 PBS 10cc에 각각 넣고 36.5도로 맞추어진 인큐베이터 내에서 21일간 약물방출량을 측정하였으며, 그 결과를 도 5에 나타내었다.The incubator in which the O 2 plasma treated the present invention and the surface of the metal oxide layer in which the pores were formed were only washed with deionized water (DI water), respectively, put in 10 cc of PBS prepared in advance and adjusted to 36.5 degrees. Drug release was measured within 21 days, and the results are shown in FIG. 5.
본 발명의 O2 플라즈마를 처리하여 젖음성(wettability)을 높인 스텐트의 경우, 파클리탁셀이 충분히 기공 내로 로딩되어 지연방출됨으로써, 21일 동안 총 70 ㎍이 방출되었음을 알 수 있다. 그러나, 기공이 형성된 금속 산화물 층의 표면을 단지 탈이온수(deionized water:DI water)로만 세척한 비교예의 경우는, 기공 내로 충분한 약물의 주입이 어렵고, 표면에만 약물이 존재하여 3~4일 동안만 방출이 진행되었음을 알 수 있다.In the case of stents having improved wettability by treating the O 2 plasma of the present invention, paclitaxel was sufficiently loaded into the pores and delayed release, indicating that 70 μg of the total was released for 21 days. However, in the comparative example in which the surface of the metal oxide layer in which the pores were formed was only washed with deionized water (DI water), it was difficult to inject sufficient drug into the pores, and the drug was present only on the surface for 3-4 days. It can be seen that the release has proceeded.
상기와 같이, 본 발명의 스텐트는 약물의 지연방출효과가 우수함을 알 수 있다.As described above, the stent of the present invention can be seen that the delayed release effect of the drug is excellent.
도 1은 본 발명의 의료용 스텐트의 제조 방법을 나타낸 모식도이고,1 is a schematic diagram showing a method of manufacturing a medical stent of the present invention,
도 2는 전압을 달리하여 양극 산화된 티타늄 옥사이드 층의 표면을 나타낸 전자현미경사진이며,2 is an electron micrograph showing the surface of the anodized titanium oxide layer at different voltages,
도 3은 본 발명의 제조예에 따른 스텐트를 팽창시킨 후의, 파괴되지 않고 균일하게 코팅된 티타늄 옥사이드층을 나타낸 전자현미경 사진이고,3 is an electron micrograph showing an undestructive and uniformly coated titanium oxide layer after expanding the stent according to the preparation example of the present invention,
도 4는 상기 도 3의 스텐트의 단면도로서, 티타늄 옥사이드층이 균일하게 코팅되어 있는 모습을 나타낸 전자현미경 사진이며,Figure 4 is a cross-sectional view of the stent of Figure 3, an electron micrograph showing a state that the titanium oxide layer is uniformly coated,
도 5는 본 발명의 스텐트의 약물 방출의 지연 정도를 나타낸 그래프이고(-■-: 탈이온수로만 세척한 시편, -▲- : O2 플라즈마 처리한 시편),5 is a graph showing the degree of delay of drug release of the stent of the present invention (-■-: specimen washed only with deionized water,-▲-: specimen treated with O 2 plasma),
도 6은 본 발명의 의료용 스텐트의 사용예를 나타낸 예시도이다.6 is an exemplary view showing an example of use of the medical stent of the present invention.
* 도면의 주요부분에 대한 부호의 설명** Explanation of symbols for the main parts of the drawings *
100: 스텐트 130: 티타늄 옥사이드층100: stent 130: titanium oxide layer
135: 기공 150: 약물135: pore 150: drug
200: 풍선카테터 300: 혈관200: balloon catheter 300: blood vessel
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