KR100931523B1 - Process for preparing sodium caldiamide - Google Patents
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Abstract
본 발명은 칼디아미드 나트륨을 제조하는 방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 디에틸렌트리아민펜타아세트산 비스메틸아미드를 수산화칼슘, 아세트산칼슘, 메톡시칼슘으로 이루어지는 군으로부터 선택된 어느 한 화합물 및 수산화나트륨, 메톡시나트륨, 에톡시나트륨, 나트륨하이드리드로 이루어지는 군으로부터 선택된 어느 한 화합물과 반응시키고 멤브레인 필터로 여과한 다음 결정화하여 칼디아미드 나트륨을 제조하는 방법에 관한 것이다.The present invention relates to a process for producing sodium caldiamide, and more particularly, diethylenetriaminepentaacetic acid bismethylamide, any compound selected from the group consisting of calcium hydroxide, calcium acetate, methoxy calcium and sodium hydroxide, methoxy The present invention relates to a method for producing cardiamide sodium by reacting with a compound selected from the group consisting of sodium, ethoxy sodium and sodium hydride, filtering through a membrane filter and then crystallizing.
MRI 조영제, 옴니스캔, 칼디아미드 나트륨, 디에틸렌트리아민펜타아세트산 비스메틸아미드, 동결건조, 분무 건조기 MRI contrast agent, omniscan, cardiamide sodium, diethylenetriaminepentaacetic acid bismethylamide, lyophilization, spray dryer
Description
본 발명은 하기 화학식 1의 칼디아미드 나트륨을 제조하는 방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 디에틸렌트리아민펜타아세트산 비스메틸아미드를 수산화칼슘, 아세트산칼슘, 메톡시칼슘으로 이루어지는 군으로부터 선택된 어느 한 화합물 및 수산화나트륨, 메톡시나트륨, 에톡시나트륨, 나트륨하이드리드로 이루어지는 군으로부터 선택된 어느 한 화합물과 반응시켜 칼디아미드 나트륨을 제조하는 방법에 관한 것이다.The present invention relates to a method for preparing the sodium caldiamide of formula (1), more specifically diethylene triamine pentaacetic acid bismethylamide any one compound selected from the group consisting of calcium hydroxide, calcium acetate, methoxy calcium and hydroxide The present invention relates to a method for producing cardiamide sodium by reacting with any compound selected from the group consisting of sodium, methoxy sodium, ethoxy sodium and sodium hydride.
자기공명영상법(Magnetic Resonance Imaging, 이하에서 "MRI")은 자력에 의하여 발생하는 자기장을 이용하여 물체의 단층상을 얻을 수 있는 비파괴적 방법으 로, 주로 살아있는 조직의 생리학적 변화를 보기 위한 의학적 진단에 널리 사용되고 있다. 의학적 MRI는 물 및 지질 내의 여기 상태의 수소 원자핵의 이완(relaxation) 특성에 의해 이미지를 얻게 된다. 원자핵은 평소에는 회전운동을 하고 있다가 강한 자기장에 놓이게 되면 세차운동이 일어나는데, 자기장의 세기가 셀수록 세차운동의 속도도 빨라지게 된다. 자화되어 있는 원자핵이 자기장에 수직인 전자기 에너지 펄스(RF 펄스)에 노출이 되면 수소 원자핵이 일시적인 고에너지 상태가 된다. 수소 원자핵이 공명으로 얻은 에너지를 주위에 열 진동에너지로 방출하는 것을 이완이라고 한다. 이완시간은 평형을 찾는데 필요한 시간으로 외부자장에서 종축자기화의 63%에 도달할 때의 시간을 T1 이완시간 또는 종축이완(longitudinal relaxation)이라고 하며 전형적으로 약 1초 정도이다. T2 이완시간 또는 횡축이완(transverse relaxation)은 횡축면에서 자화가 소멸되는 시간이다. MRI에서는 T1 및 T2 이완시간의 차이를 이용하여 각 조직 간의 대조도를 다르게 보여주게 된다.Magnetic Resonance Imaging ("MRI") is a non-destructive way to obtain an object's tomographic image using a magnetic field generated by magnetic force. It is mainly used to view the physiological changes of living tissue. It is widely used for diagnosis. Medical MRI is obtained by the relaxation characteristics of the hydrogen nuclei of excited states in water and lipids. The nuclear nucleus usually rotates and is placed in a strong magnetic field, causing precession. The higher the strength of the magnetic field, the faster the precession. When the magnetized nucleus is exposed to an electromagnetic energy pulse (RF pulse) perpendicular to the magnetic field, the hydrogen nucleus becomes a transient high energy state. The release of the energy obtained by resonance of the hydrogen nucleus as thermal vibration energy is called relaxation. The relaxation time is the time required to find the equilibrium. The time when the external magnetic field reaches 63% of longitudinal magnetization is called T1 relaxation time or longitudinal relaxation and is typically about 1 second. T2 relaxation time or transverse relaxation is the time at which magnetization disappears in the transverse plane. In MRI, differences in T1 and T2 relaxation times are used to show contrast between different tissues.
조영제는 음영을 명확하게 하기 위해 사용하는 물질을 말하는데, MRI 조영제는 주위에 있는 물 분자 내의 수소 원자핵의 이완을 촉진하여 작용을 하게 되는데 T1, T2를 감소시켜서 음영을 명확하게 한다. MRI 조영제는 몇 가지 종류로 나눌 수 있는데, 먼저 자기장에 미치는 영향에 따라 상자성(paramagnetic)과 초상자성(superparamagnetic)으로 구분이 된다. 상자성 조영제로는 가돌리늄 제제와 망간 제제가 대표적이고 초상자성 조영제로는 산화철 입자가 대표적이다. 다음으로 생체 내 분포 및 기능에 따라 세포외 제제(extracellular agent), 조직특이적 제 제(organ specific agent), 혈액저류 제제(blood pool agnet)로 구분이 된다. 조직특이적 제제는 세포외 제제가 비특이적이고 혈관이나 조직에 머무르는 시간이 짧다는 점을 보완하기 위하여 개발이 된 것으로 세포 안으로도 분포가 되며 영상시간이 길다. 혈액저류 제제는 혈관에 머무르는 시간이 길어서 충분한 시간에 걸쳐서 혈관 조영을 할 수 있는데 USPIO(ultrasmall superparamagnetic iron oxide)라고 불리는 직경 50㎚ 미만의 산화철 입자는 대식세포에 의한 탐식 효율이 낮아서 혈액 내에 오래 남아 있는다. 세포외 제제는 일반적인 MRI 조영제로 가돌리늄 조영제가 널리 사용되고 있다. 가돌리늄(gadolinium, Gd)은 자성이 강하고 중성자를 흡수하는 힘이 큰 3A족 원소로 그 자체가 독성이 있기 때문에 리간드와 결합시킨 착화합물 형태로 MRI조영제로 사용된다. 현재 시판중인 가돌리늄 조영제로 대표적인 것에는 옴니스캔(Omniscan®, Amersham Health사), 마그네비스트(Magnevist™, Schering사), 도타렘(Dotarem®, Guerbet사)이 있다. 옴니스캔, 마그네비스트, 도타렘의 주성분은 각각 가돌리늄 디에틸렌트리아민펜타아세트산 비스메틸아미드(GdDPTA-BMA, gadolinium diethylenetriamine pentaacetic acid bismethylamide), 가돌리늄 디에틸렌트리아민펜타아세트산(GdDPTA), 가돌리늄 테트라아자사이클로도데칸 테트라아세테이트(GdDOTA, gadolinium tetraazacyclododecane tetraacetate)이다. 이들은 모두 친수성이 높아서 세포막은 통과하지 못하고 분자량이 작아서 정맥 내로 주사된 다음 혈관 내에서 세포외 공간으로 빠르게 확산 된다. 그러나 이들의 성질상에는 일부 차이가 있어서 리간드의 유형에 있어서 옴니스캔과 마그네비스트의 경우 선형인 반면에 도타렘의 경우 환상구조이고, 옴니스캔이 비이온성인 반면 마그네비스트와 도타렘의 경우는 이온성이다. 옴니스캔은 비이온성이기 때문에 가장 낮은 삼투압과 점도를 갖는데, 삼투압이 낮아서 조영제를 주사시 혈관 밖으로 새어나간 경우에도 염증반응이 심하지 않고 점도가 낮기 때문에 낮은 압력으로 빠르게 주사할 수 있다는 장점을 갖는다.Contrast agent refers to a substance used to clarify shading. MRI contrast agent acts by promoting relaxation of hydrogen nuclei in the surrounding water molecules, reducing T1 and T2 to make shadows clear. MRI contrast agents can be divided into several types, which are classified into paramagnetic and superparamagnetic according to their influence on the magnetic field. Paramagnetic contrast agents are typically gadolinium preparations and manganese preparations, and superparamagnetic contrast agents are iron oxide particles. Next, according to the distribution and function in vivo, it is divided into extracellular agent, tissue specific agent, and blood pool agnet. Tissue-specific preparations have been developed to compensate for the fact that extracellular preparations are nonspecific and have a short residence time in blood vessels or tissues. They are also distributed within cells and have long imaging time. Blood retention products have a long retention time in blood vessels, which allows angiography to occur over a sufficient period of time. Iron oxide particles less than 50 nm in diameter, called ultrasmall superparamagnetic iron oxide (USPIO), remain in the blood due to their low phagocytic efficiency by macrophages. . Extracellular preparations are widely used as gadolinium contrast agents as general MRI contrast agents. Gadolinium (Gd) is a group 3A element that is strong in magnetism and has a strong ability to absorb neutrons, and thus is toxic. As typical with gadolinium contrast media on the market has the omnidirectional scanning (Omniscan ®, Amersham Health, Inc.), magnesite Beast (Magnevist ™, Schering Co.), DotA RAM (® Dotarem, Guerbet, Inc.). The main components of omniscan, magnetist and dotareme are GdDPTA-BMA, gadolinium diethylenetriamine pentaacetic acid bismethylamide, gadolinium diethylenetriaminepentaacetic acid and gadolinium tetraazacyclodo Decane tetraacetate (GdDOTA, gadolinium tetraazacyclododecane tetraacetate). They are all highly hydrophilic, unable to pass cell membranes, and have a low molecular weight that can be injected intravenously and then quickly diffuse into the extracellular space within the blood vessels. However, there are some differences in the properties of the ligands, which are linear in the form of omniscan and magnetist, whereas in the case of dotarem, they are cyclic in structure, and in the case of magnetist and dotarem, ionic is nonionic. to be. Omnicans have the lowest osmotic pressure and viscosity because they are nonionic, and the low osmotic pressure has the advantage that they can be injected quickly at low pressure because the inflammatory reaction is not severe and the viscosity is low even when the contrast agent leaks out of blood vessels.
옴니스캔은 각 ㎖당 287㎎의 가돌리늄 디에틸렌트리아민펜타아세트산 비스메틸아미드, 12㎎의 칼디아미드 나트륨 및 주사를 위한 물로써 구성되고, pH는 염산 또는 수산화나트륨으로 5.5 내지 7.0으로 조정이 된다. 이처럼 칼디아미드 나트륨은 MRI 조영제로 널리 사용되고 있는 옴니스캔의 보조제로 반드시 필요한 화합물이나 아직까지 그 제조방법이 공지된 바 없는데 이는 제조회사가 제조방법의 공개를 꺼려하기 때문이다. 따라서 칼디아미드 나트륨을 제조하기 위한 방법의 개발이 필요한 상황이다. 또한 현재 칼디아미드 나트륨의 제조에서는 결정화 용매로 메탄올을 사용한다고 알려져 있는데 용매를 사용하여 결정화하는 경우 잔류 용매가 많이 발생하고 결정이 균일하지 않다는 문제가 있다.The omnicans consist of 287 mg of gadolinium diethylenetriaminepentaacetic acid bismethylamide, 12 mg of cardiamide sodium and water for injection, and the pH is adjusted to 5.5-7.0 with hydrochloric acid or sodium hydroxide. As such, caldiamide sodium is a necessary compound as a supplement for omni cans, which is widely used as an MRI contrast agent, but its manufacturing method has not been known until now because the manufacturer is reluctant to disclose the manufacturing method. Therefore, there is a need for the development of a method for producing cardiamide sodium. In addition, it is known that methanol is currently used as a crystallization solvent in the manufacture of caldiamide sodium. However, when crystallization using a solvent, a large amount of residual solvent is generated and crystals are not uniform.
따라서, 본 발명의 목적은 칼디아미드 나트륨을 산업적으로 생산할 수 있는 제조방법을 제공하는 것이다.It is therefore an object of the present invention to provide a process for the industrial production of cardiamide sodium.
본 발명의 다른 목적은 칼디아미드 나트륨을 잔류용매 없이 고순도, 고수율로 결정화할 수 있는 방법을 제공하는 것이다.Another object of the present invention is to provide a method for crystallizing caldiamide sodium in high purity, high yield without a residual solvent.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 디에틸렌트리아민펜타아세트산 비스메틸아미드를 수산화칼슘, 아세트산칼슘, 메톡시칼슘으로 이루어지는 군으로부터 선택된 어느 한 화합물 및 수산화나트륨, 메톡시나트륨, 에톡시나트륨, 나트륨하이드리드로 이루어지는 군으로부터 선택된 어느 한 화합물과 반응시켜 칼디아미드 나트륨을 제조하는 방법을 제공한다.In order to achieve the above object, the present invention is diethylene triamine pentaacetic acid bismethylamide, any compound selected from the group consisting of calcium hydroxide, calcium acetate, methoxy calcium and sodium hydroxide, methoxy sodium, ethoxy sodium, sodium hydride Provided is a method for preparing cardiamide sodium by reacting with any compound selected from the group consisting of lead.
다른 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 반응 후 생성된 칼디아미드 나트륨을 동결건조하여 결정화하는 방법을 제공한다.In order to achieve the other object, the present invention provides a method of crystallizing the sodium caldiamide produced after the reaction by lyophilization.
본 발명의 칼디아미드 나트륨을 제조하는 방법은The method for preparing the caldiamide sodium of the present invention
디에틸렌트리아민펜타아세트산 비스메틸아미드(DTPA-BMA)를 증류수에 용해하는 단계;Dissolving diethylenetriaminepentaacetic acid bismethylamide (DTPA-BMA) in distilled water;
상기 용액에 수산화칼슘, 아세트산칼슘 및 메톡시칼슘으로 이루어지는 군으로부터 선택된 어느 하나의 화합물을 넣고 반응시키는 단계;Adding and reacting any one compound selected from the group consisting of calcium hydroxide, calcium acetate and methoxy calcium;
상기 반응용액에 수산화나트륨, 메톡시나트륨, 에톡시나트륨 및 나트륨하이드리드로 이루어지는 군으로부터 선택된 어느 하나의 화합물을 넣고 반응시키는 단계;Adding any one compound selected from the group consisting of sodium hydroxide, methoxy sodium, ethoxy sodium and sodium hydride to the reaction solution;
상기 반응용액을 멤브레인 필터로 여과하는 단계; 및Filtering the reaction solution with a membrane filter; And
상기 여과된 반응용액을 결정화하는 단계를 포함한다.Crystallizing the filtered reaction solution.
본 발명의 칼디아미드 나트륨을 제조하는 방법은 하기의 반응식으로 나타낼 수 있다.The method for preparing the caldiamide sodium of the present invention can be represented by the following scheme.
본 발명에서 반응의 출발물질로는 디에틸렌트리아민펜타아세트산 비스메틸아미드(DTPA-BMA)가 사용된다. 본 발명에서 반응을 위한 용매로는 증류수가 사용되므로 디에틸렌트리아민펜타아세트산 비스메틸아미드를 증류수에 용해하는 것이 제조 과정의 첫 단계이다.In the present invention, diethylenetriaminepentaacetic acid bismethylamide (DTPA-BMA) is used as a starting material of the reaction. Since distilled water is used as a solvent for the reaction in the present invention, dissolving diethylenetriaminepentaacetic acid bismethylamide in distilled water is the first step of the manufacturing process.
디에틸렌트리아민펜타아세트산 비스메틸아미드가 증류수에 완전히 용해된 다음 칼슘을 결합시키게 되는데 수산화칼슘(Ca(OH)2), 아세트산칼슘(Ca(CH3COO)2) 및 메톡시칼슘(Ca(OCH3)2)으로 이루어지는 군으로부터 선택된 어느 하나의 화합물을 넣고 반응시킨다.Diethylenetriaminepentaacetic acid bismethylamide is completely dissolved in distilled water and then combined with calcium, which is calcium hydroxide (Ca (OH) 2 ), calcium acetate (Ca (CH 3 COO) 2 ) and methoxycalcium (Ca (OCH 3). 2 ) Add any one compound selected from the group consisting of and react.
칼슘을 결합시키는 반응이 끝나면 나트륨을 결합시키게 되는데 수산화나트륨(NaOH), 메톡시나트륨(NaOCH3), 에톡시나트륨(NaOC2H5) 및 나트륨하이드리드(NaH)로 이루어지는 군으로부터 선택된 어느 하나의 화합물을 넣고 반응시킨다.At the end of the calcium-binding reaction, sodium is bonded. Any one selected from the group consisting of sodium hydroxide (NaOH), methoxy sodium (NaOCH 3 ), ethoxy sodium (NaOC 2 H 5 ) and sodium hydride (NaH) Add the compound and react.
상기한 칼슘 및 나트륨을 결합시키는 반응의 순서는 서로 바뀌어도 본 발명 의 칼디아미드 나트륨을 생산하는 데에는 문제가 되지 않는다. The order of the reaction of combining the calcium and sodium described above is not a problem in producing the caldiamide sodium of the present invention even if they are interchanged.
상기한 반응에서 칼슘을 결합시키는데 사용되는 수산화칼슘, 아세트산칼슘 또는 메톡시칼슘의 농도와 나트륨을 결합시키는데 사용되는 수산화나트륨, 메톡시나트륨, 에톡시나트륨 또는 나트륨하이드리드의 농도는 디에틸렌트리아민펜타아세트산 비스메틸아미드에 대하여 각각 0.5-2당량인 것이 바람직하다. 농도가 2당량을 초과하게 되면 과반응(over reaction) 즉 하나의 디에틸렌트리아민펜타아세트산 비스메틸아미드 분자에 하나의 칼슘 또는 나트륨의 결합이 일어나는 것이 아니라 그 이상의 결합이 일어나게 되고, 농도가 0.5당량 미만이면 생성물이 제대로 생성되지 않아 수율이 떨어진다.The concentration of calcium hydroxide, calcium acetate or methoxy calcium used to bind calcium in the above reactions and the concentration of sodium hydroxide, methoxy sodium, ethoxy sodium or sodium hydride used to bind sodium are diethylenetriaminepentaacetic acid. It is preferable that they are respectively 0.5-2 equivalents with respect to bismethylamide. When the concentration exceeds 2 equivalents, an over reaction, that is, no binding of one calcium or sodium to one diethylenetriaminepentaacetic acid bismethylamide molecule occurs, but more than 0.5 equivalents. If less than, the product is not produced properly and the yield falls.
상기한 반응은 20 내지 60℃에서 이루어지는 것이 바람직한데, 반응온도가 60℃를 넘어가면 생성물의 불순도(impurity)가 증가하게 되고 반응온도가 20℃ 미만이면 반응성이 떨어져서 수율이 낮아지고 반응시간이 길어지게 되어 생산효율이 떨어진다.It is preferable that the reaction is performed at 20 to 60 ° C., when the reaction temperature exceeds 60 ° C., the impurity of the product increases, and when the reaction temperature is less than 20 ° C., the yield is lowered and the reaction time is lowered. It becomes longer and the production efficiency is lowered.
상기한 반응은 2 내지 6시간 동안 이루어지는 것이 바람직한데, 반응시간이 6시간을 넘어가면 pH가 상승하면서 생성물의 불순도가 증가하게 되고 반응시간이 2시간 미만이면 반응이 완전하게 일어나지 않아서 수율이 떨어지게 된다.It is preferable that the reaction is performed for 2 to 6 hours. If the reaction time exceeds 6 hours, the pH increases and the impurity of the product increases. If the reaction time is less than 2 hours, the reaction does not occur completely so that the yield is reduced. do.
반응이 일어난 정도는 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용하여 확인할 수도 있는데, 고성능 액체 크로마토그래피를 사용한 화합물의 합성에서의 생성물 확인은 당업자에 공지되어 있다.The extent to which the reaction has occurred can also be confirmed using high performance liquid chromatography (HPLC), where product identification in the synthesis of compounds using high performance liquid chromatography is known to those skilled in the art.
반응이 종료하면 반응 용액을 멤브레인 필터로 여과하여 불순물을 제거한다.When the reaction is completed, the reaction solution is filtered through a membrane filter to remove impurities.
여과 후에는 마지막 단계로 생성된 칼디아미드 나트륨을 결정화한다. 결정화(crystalization)란 분리기술의 일종으로 반응용액으로부터 결정을 얻는 것을 말하는데 단순히 얻고자 하는 결정을 얻는 것만이 아닌 결정의 순도나 수율 등도 향상시키는 것이 중요하다. 본 발명에서는 당업자에게 공지된 다양한 결정화 기술이 사용될 수 있다. 일반적으로 결정화에 가장 널리 사용되는 방법은 결정화 용매를 사용하는 것인데 본 발명에서는 결정화 용매를 사용하는 대신 동결건조나 분무 건조기(spray dryer)를 사용하는 것이 더 바람직하다. 용매를 사용하지 않고 결정화할 경우 처리되는 물질의 부피가 적기 때문에 장치의 설치 비용이 낮아질 수 있고 최종 생산물이 용매에 의해 오염이 되지 않기에 고순도로 얻을 수 있고 잔류용매에 의해 야기될 수 있는 환경오염과 같은 문제가 없게 된다. After filtration, the final step is crystallization of the sodium cardidiamide sodium. Crystallization is a type of separation technique that involves obtaining crystals from a reaction solution. It is important not only to obtain the crystals to be obtained but also to improve the purity and yield of the crystals. Various crystallization techniques known to those skilled in the art can be used in the present invention. In general, the most widely used method of crystallization is to use a crystallization solvent. In the present invention, it is more preferable to use lyophilization or a spray dryer instead of using a crystallization solvent. If the crystallization without solvent is used, the installation cost of the device can be lowered due to the small volume of material to be treated, and the environmental pollution that can be obtained with high purity because the end product is not contaminated by the solvent and can be caused by residual solvents. There is no problem like this.
본 발명에 의하면 MRI 조영제로 널리 사용되는 옴니스캔의 보조제인 칼디아미드 나트륨을 디에틸렌트리아민펜타아세트산 비스메틸아미드를 출발물질로 하여 수산화칼슘, 아세트산칼슘, 메톡시칼슘으로 이루어지는 군으로부터 선택된 어느 한 화합물 및 수산화나트륨, 메톡시나트륨, 에톡시나트륨, 나트륨하이드리드로 이루어지는 군으로부터 선택된 어느 한 화합물과 반응시켜 고수율로 제조할 수 있고, 생성된 칼디아미드 나트륨의 결정화 단계에서 결정화 용매 대신 동결건조 또는 분무 건조기를 사용하여 잔류용매에 의해 야기될 수 있는 문제없이 고순도로 얻을 수 있다.According to the present invention, any one compound selected from the group consisting of calcium hydroxide, calcium acetate, methoxycalcium, using diethylenetriaminepentaacetic acid bismethylamide as a starting material, as a starting material of caldiamide sodium, which is an auxiliary agent of omni cans, widely used as an MRI contrast agent; It can be prepared in high yield by reacting with any compound selected from the group consisting of sodium hydroxide, methoxy sodium, ethoxy sodium, sodium hydride, and lyophilization or spray dryer instead of crystallization solvent in the crystallization step of the resulting caldiamide sodium It can be used to obtain high purity without problems which may be caused by residual solvent.
이하에서 본 발명을 실시예에 의해서 상세히 설명한다. 다만 실시예는 발명을 예시하기 위한 것으로 이에 의하여 본 발명의 범위가 한정되는 것은 아니다.Hereinafter, the present invention will be described in detail by way of examples. However, the examples are provided to illustrate the invention and are not intended to limit the scope of the invention.
[[ 실시예Example 1] One]
디에틸렌트리아민펜타아세트산 비스메틸아미드(DTPA-BMA)(Sigma-Aldrich사) 41.9g(100mmol)을 증류수 100㎖에 넣고 교반하면서 50℃에서 3시간 동안 녹였다. 용해가 완료되면 수산화칼슘(Ca(OH)2)(Sigma-Aldrich사) 7.41g(100mmol)을 넣고 55℃에서 4시간 반응을 시켜 맑은 용액을 얻었다. 상기 반응용액에 수산화나트륨(NaOH)(Sigma-Aldrich사) 4.0g(100mmol)을 넣고 55℃에서 3시간을 반응시켰다. 반응이 완료가 되면 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)로 반응을 확인하여 98% 이상 반응이 진행되었을 때 반응을 종료하였다. 상기 반응용액을 멤브레인 필터(pore size 0.45㎛, Sartorius사)로 여과를 한 다음 동결건조하여 칼디아미드 나트륨 47.9g(수율 99%)을 얻었다.41.9 g (100 mmol) of diethylenetriaminepentaacetic acid bismethylamide (DTPA-BMA) (Sigma-Aldrich) was added to 100 ml of distilled water and dissolved at 50 ° C. for 3 hours while stirring. After dissolution was completed, 7.41 g (100 mmol) of calcium hydroxide (Ca (OH) 2 ) (Sigma-Aldrich Co., Ltd.) was added thereto, and reacted at 55 ° C. for 4 hours to obtain a clear solution. Sodium hydroxide (NaOH) (Sigma-Aldrich) 4.0g (100mmol) was added to the reaction solution and reacted at 55 ° C for 3 hours. When the reaction was completed, the reaction was confirmed by high performance liquid chromatography (HPLC), and the reaction was terminated when the reaction proceeded more than 98%. The reaction solution was filtered through a membrane filter (pore size 0.45㎛, Sartorius) and then lyophilized to obtain 47.9 g (99% yield) of caldiamide sodium.
[[ 실시예Example 2] 2]
디에틸렌트리아민펜타아세트산 비스메틸아미드(Sigma-Aldrich사) 100g(238.5 mmol)을 증류수 200㎖에 넣고 교반하면서 50℃에서 3시간 동안 녹였다. 용해가 완료되면 아세트산칼슘(Ca(CH3COO)2)(Sigma-Aldrich사) 38.72g(238.5mmol)을 넣고 55℃에서 4시간 반응을 시켜 맑은 용액을 얻었다. 상기 반응용액에 메톡시나트륨(NaOCH3)(Sigma-Aldrich사) 12.88g(238.5mmol)을 넣고 55℃에서 3시간을 반응시켰다. 반응이 완료가 되면 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)로 반응을 확인하여 98% 이상 반응이 진행되었을 때 반응을 종료하였다. 상기 반응용액을 멤브레인 필터(pore size 0.45㎛, Sartorius사)로 여과를 한 다음 동결건조하여 칼디아미드 나트륨 113g(수율 98.9%)을 얻었다.100 g (238.5 mmol) of diethylenetriaminepentaacetic acid bismethylamide (Sigma-Aldrich) was added to 200 ml of distilled water and dissolved at 50 ° C. for 3 hours while stirring. After dissolution was completed, 38.72 g (238.5 mmol) of calcium acetate (Ca (CH 3 COO) 2 ) (Sigma-Aldrich) was added thereto, and the mixture was reacted at 55 ° C. for 4 hours to obtain a clear solution. 12.88 g (238.5 mmol) of methoxy sodium (NaOCH 3 ) (Sigma-Aldrich) was added to the reaction solution and reacted at 55 ° C. for 3 hours. When the reaction was completed, the reaction was confirmed by high performance liquid chromatography (HPLC), and the reaction was terminated when the reaction proceeded more than 98%. The reaction solution was filtered through a membrane filter (pore size 0.45㎛, Sartorius, Inc.), and then lyophilized to obtain 113 g of caldiamide sodium (yield 98.9%).
[[ 실시예Example 3] 3]
디에틸렌트리아민펜타아세트산 비스메틸아미드(Sigma-Aldrich사) 200g(477 mmol)을 증류수 400㎖에 넣고 교반하면서 50℃에서 3시간 동안 녹였다. 용해가 완료되면 메톡시칼슘(Ca(OCH3)2)(Sigma-Aldrich사) 48.73g(477mmol)을 넣고 55℃에서 4시간 반응을 시켜 맑은 용액을 얻었다. 상기 반응용액에 수산화나트륨(Sigma-Aldrich사) 19.08g(477mmol)을 넣고 55℃에서 3시간을 반응시켰다. 반응이 완료가 되면 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)로 반응을 확인하여 98% 이상 반응이 진행되었을 때 반응을 종료하였다. 상기 반응용액을 멤브레인 필터(pore size 0.45㎛, Sartorius사)로 여과를 한 다음 동결건조하여 칼디아미드 나트륨 226.7g(수율 99.7%)을 얻었다.200 g (477 mmol) of diethylenetriaminepentaacetic acid bismethylamide (Sigma-Aldrich) was added to 400 ml of distilled water and dissolved at 50 ° C. for 3 hours with stirring. After dissolution was completed, 48.73 g (477 mmol) of methoxy calcium (Ca (OCH 3 ) 2 ) (Sigma-Aldrich Co., Ltd.) was added thereto, and reacted at 55 ° C. for 4 hours to obtain a clear solution. 19.08 g (477 mmol) of sodium hydroxide (Sigma-Aldrich) was added to the reaction solution and reacted at 55 ° C. for 3 hours. When the reaction was completed, the reaction was confirmed by high performance liquid chromatography (HPLC), and the reaction was terminated when the reaction proceeded more than 98%. The reaction solution was filtered through a membrane filter (pore size 0.45㎛, Sartorius, Inc.) and then lyophilized to obtain 226.7 g (99.7%) of caldiamide sodium.
도 1은 본 발명 제조방법의 전체 단계에 대한 흐름도이다.1 is a flow chart of the overall steps of the manufacturing method of the present invention.
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Patent Citations (3)
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