KR100928561B1 - 생체물질 기반 전자 디바이스 - Google Patents

생체물질 기반 전자 디바이스 Download PDF

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Abstract

산화환원능(redox potential)을 가지는 생체물질이 직접 기판에 고정화 되어 있는 생체물질 기반 전자 디바이스에 관한 것이다. 본 발명은 특히, 단백질을 기반으로 하는 바이오-메모리 디바이스의 우수한 성능을 발휘하며, 이 경우 시스테인 잔기가 도입된 재조합 단백질로 효율적으로 고정화되고 자기조립박막이 형성된 기판을 이용하는 것이 바람직하다. 단백질의 고유 산화환원능을 이용하여 상기 박막으로부터 인가 전압에 따라 산화환원 상태를 조절하는 것이 가능하게 되었으며 세 가지 전위를 네 단계에 걸쳐 인가하는 방식의 작동법을 제시하고 있다. 본 발명은, 간편한 방법으로 단백질 박막을 형성할 수 있고 기본적 전기화학 또는 전기적 동작에 의해 전자의 이동을 유도할 수 있다는 장점을 가진다. 이는 이전에 없었던 새로운 개념으로 생체분자가 내재한 자연계 고유의 전자 전달 원리를 정보 저장 장치의 개발에 응용하는 것이다.
전자 디바이스, 생체물질, 메모리, 디바이스, 단백질

Description

생체물질 기반 전자 디바이스{Biomolecule－Based Electronic Device}
본 발명은 생체물질 기반 전자 디바이스에 관한 것이다.
종래의 실리콘-기반 메모리 개념의 물리적 및 기술적 한계, 예컨대 부위 전하 트랩 및 이동의 문제점을 극복하기 위한 정보 저장 개념으로서, 1989년부터 분자 전자학의 다양한 원리들이 제시되었다(1-12). J. J. Hopfield 등은 쉬프트 레지스터 메모리 개념을 갖는 정보 저장 장치를 제안하였다. 이 개념은 두 개의 주 에너지원, 즉 광자 및 전자를 이용하여 스위치-타입 메모리 특성을 얻는다(8). M. C. Hersam 등은 단일 분자를 실리콘-기반 분자 전자 장치에 적용할 수 있다는 것을 증명하기 위하여, 고진공 STM(high vacuum scanning tunneling microscopy)으로 단일 분자의 전기적 특성을 측정할 수 있음을 보였다(9). D. F. Bocian 등은 Si(100)의 표면에 결합된 포르피린-계 분자의 산화환원 카이네틱스를 연구하여 하이브리드 분자/반도체 정보 저장 장치를 구현하였다(10-13).
메모리 소자가 생체물질로 이루어져 있다면, 분자 정보 저장 시스템은 유기/ 바이오-미미킹 시스템 또는 신경계와 같은 바이오-구조물에 통합시킬 수 있다. 최근, T. Aoki 등은 DNA 또는 효소로 이루어진 정보 저장 로직을 제안하였다(14). DNA의 염기 서열에서 정보를 인코딩할 수 있는 가능성이, 효소 또는 DNAzymes으로 DNA를 조작함으로써 규명되었다(15). 한편, 본 발명자들은 생분자 헤테로 LB(Langmuir Blodgett) 층을 이용하여 쉬프트 레지스터 메모리 효과를 연구하여, 분자 다이오드의 간단한 전자적 기능을 달성하고 광전류 생성과 교정 특성을 가지는 스위칭 장치를 제시한 바 있다(17). 그러나, "읽기(Read)", "쓰기(Write)" 및 "지우기(Erase)"와 같은 메모리 장치의 특성들은 아직까지 단백질을 이용하여 구현하지 못하였다.
본 명세서 전체에 걸쳐 다수의 논문 및 특허문헌이 참조되고 그 인용이 표시되어 있다. 인용된 논문 및 특허문헌의 개시 내용은 그 전체로서 본 명세서에 참조로 삽입되어 본 발명이 속하는 기술 분야의 수준 및 본 발명의 내용이 보다 명확하게 설명된다.
본 발명자들은 생체분자를 이용하여 다양한 전자 디바이스, 특히 "읽기(Read)", "쓰기(Write)" 및 "지우기(Erase)"와 같은 메모리 장치의 특성을 나타낼 수 있는 디바이스를 실현시키기 위하여 연구 노력하였다. 그 결과, 산화환원능을 가지며 기판에 직접적으로 고정화 되어 자기조립막(self-assembled layer: SAM)을 형성할 수 있도록 시스테인 잔기가 도입된 재조합 단백질을 이용하는 경우에는 "읽기(Read)", "쓰기(Write)" 및 "지우기(Erase)" 기능을 가지는 바이오-메모리 디바이스를 제공할 수 있음을 확인함으로써, 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서 본 발명의 목적은 생체물질 기반 전자 디바이스를 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적 및 이점은 하기의 발명의 상세한 설명, 청구범위 및 도면에 의해 보다 명확하게 된다.
본 발명의 양태에 따르면, 본 발명은 산화환원능(redox potential)을 가지는 생체물질이 직접 기판에 고정화 되어 있는 생체물질 기반 전자 디바이스를 제공한다.
본 발명자들은 생체분자를 이용하여 다양한 전자 디바이스, 특히 "읽 기(Read)", "쓰기(Write)" 및 "지우기(Erase)"와 같은 메모리 장치의 특성을 나타낼 수 있는 디바이스를 실현시키기 위하여 연구 노력하였다. 그 결과, 산화환원능을 가지며 기판에 직접적으로 고정화 되어 자기조립막(self-assembled monolayer: SAM)을 형성할 수 있도록 시스테인 잔기가 도입된 재조합 단백질을 이용하는 경우에는 "읽기(Read)", "쓰기(Write)" 및 "지우기(Erase)" 기능을 가지는 바이오-메모리 디바이스를 제공할 수 있음을 확인하였다.
본 발명의 가장 큰 특징 중 하나는, 산화환원능이 있는 생체물질을 기질의 표면에 직접 고정화 하여 전자 소자, 즉 전자 디바이스로 이용한다는 것이다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 상기 생체물질은 산화환원능을 가지는 재조합 단백질이고, 상기 재조합 단백질의 N-말단 또는 C-말단에는 시스테인 잔기가 도입되어 있으며, 상기 도입된 시스테인 잔기의 티올기를 통하여 상기 재조합 단백질이 기판에 직접 고정화된다.
본 발명의 또 다른 특징 중 하나는, 메모리 소자로 이용되는 생체분자로서 산화환원능이 있는 단백질로 이용하였고 이 단백질의 N-말단 또는 C-말단에 시스테인 잔기를 도입시켜 기판 상에서 안정된 SAM을 형성하도록 한다는 것이다. 도입된 시스테인 잔기는 티올기를 통하여 기판, 바람직하게는 금속 기판, 보다 바람직하게는 금(Au) 기판 상에 우수한 배향성(orientation)으로 안정된 단일막을 형성하도록 한다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 재조합 단백질에 도입된 시스테인 잔기의 수는 2-10개이다. 만일, 도입된 시스테인 잔기의 수가 2개 미만, 즉 1개인 경우에는 앵커링(anchoring) 부위로서의 시스테인 잔기의 기능의 크게 감소한다. 만일, 시스테인 잔기의 수가 10개를 초과하는 경우에는 도입된 시스테인 사이에 다이설파이드 결합을 형성하여 재조합 단백질을 정제하기 어려울 뿐만 아니라, 앵커링(anchoring) 부위로서의 시스테인 잔기의 기능의 크게 감소한다.
본 발명의 보다 바람직한 구현예에 따르면, 재조합 단백질에 도입되는 시스테인 잔기의 수는 2-3개이고, 가장 바람직하게는 2개이다.
도입된 시스테인의 티올기를 통한 단백질의 고정화는 본 명세서에서 직접 고정화 방법(direct immobilization)으로 표현되어 있다. 용어 “직접 고정화”는 다른 링커의 도움 없이 단백질 내에 있는 분자를 통하여 단백질이 직접 기판에 고정화되는 것을 의미한다.
이러한 직접 고정화를 통하여, 전자 전달 과정의 불필요한 저항층을 줄일 수 있다는 이점이 있으며 고정화능 또한 주어진 조건에서 최대화할 수 있는 장점이 있다.
단백질을 기판에 고정화 하는 기술로서, 현재 가장 많이 이용되는 것은 링커를 이용하는 것이다. 그러나, 이 방법은 (ⅰ) 지나치게 많은 공정을 필요로 하고, (ⅱ) 낮은 고정화율을 나타내며, (ⅲ) 링커층의 차단효과(insulating effect)를 초래한다는 단점이 있다.
본 발명의 직접 고정화 방법을 이용하는 경우에는 이러한 종래기술의 문제점을 해결할 수 있다.
본 발명에서 메모리 소자로 이용되는 재조합 단백질은 산화환원능을 가져 전 자를 수용 및 방출시킬 수 있는 단백질이면, 어떠한 것도 포함한다. 예를 들어, 본 발명에 적합한 재조합 단백질은 금속 이온을 포함하는 금속단백질(metalloprotein), 플라보독신, 플라스토사이아닌(plastocyanin) 및 티오레독신 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명에 이용되는 산화환원능을 갖는 재조합 단백질은 금속 이온을 포함하는 금속단백질(metalloprotein)이고, 보다 바람직하게는 아주린, 사이토크롬 a, 사이토크롬 b, 사이토크롬 c, 사이토크롬 산화효소, 카탈라아제, 니트로게나아제, 하이드로게나아제, 글루코오스 6-포스파타아제, 헥소키나아제, 알기나아제, 니트레이트 환원효소, 우레아제, 글루타티온 퍼옥시다아제, 알코올 디하이드로게나아제, 카보닉 언하이드라아제 및 DNA 폴리머라아제를 포함하며, 보다 더 바람직하게는 아주린, 사이토크롬 a, 사이토크롬 b 또는 사이토크롬 c이고, 가장 바람직하게는 아주린이다.
본 발명의 바이오-메모리 디바이스에 이용되는 기판은 메모리 디바이스에서 이용되는 어떠한 것도 포함한다. 본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 기판은 금속, 금속 옥사이드, 유리, 세라믹, 석영, 실리콘, 반도체, Si/SiO2 웨이퍼, 게르마늄, 갈륨 아르세나이드, 카본, 탄소나노튜브, 폴리머, 세파로스 또는 아가로스이고, 보다 더 바람직하게는 금속이며, 가장 바람직하게는 금(Au) 기판이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 “금 기판”은 금으로 표면 코팅된 기판을 포괄하는 의미를 갖는다.
기판 상에 시스테인 변형 단백질을 고정화 하는 방법을 구체적인 일 실시예를 참조하여 설명하면 다음과 같다: 우선, 기판, 바람직하게는 금 기판을 고온에서 어닐링 하고, 피라나 용액을 이용하여 세척한다. 이어, 금 기판에 시스테인 변형된 단백질을 상기 기판의 표면에 뿌리고 단백질이 기판 상에서 SAM을 형성하도록 방치하여 단백질이 고정된 기판을 얻는다.
기판 상에 시스테인 변형 단백질을 고정화 하는 경우, 단백질 용액의 최적 농도는 0.05-0.2 mg/ml, 바람직하게는 0.07-0.15 mg/ml, 가장 바람직하게는 0.09-0.11 mg/ml이다. 또한, 고정화에 대한 최적 시간은 60-180분, 바람직하게는 80-150분, 가장 바람직하게는 110-130분이다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 바이오-메모리 디바이스는 환원 전위, 개회로 전위 및 산화 전위의 인가에 의해 작동된다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 디바이스는 전기장원(electric field source)을 추가적으로 포함한다.
본 발명은 기판, 바람직하게는 금 기판의 표면에 티올기, 즉 시스테인 잔기가 도입된 단백질 분자를 자기조립시키고, 인가되는 전압에 따라 나타나는 단백질 고유의 전자 전달 특성을 이용하여 나노 단위의 정보 저장 장치로 응용할 수 있음을 특징으로 한다.
본 발명의 단백질 기반 바이오-메모리 디바이스가 전기적으로 작동되는 경우, 본 발명의 메모리 디바이스는 가역적으로 변화되고 전기적으로 읽을 수 있는(readable) 전기적 장치로서, 다음과 같이 구성될 수 있다. 이 전기적 장치는 기판을 포함한다. 이 기판은 상술한 바와 같으며, 하기의 실시예에서는 전기적으로 대전되는 금 표면 코팅된 기판이다. 상기 기판 상에 산화환원-활성층(redox-active layer)이 이루어진다. 본 발명에서는 산화환원 활성층으로서, 산화환원능을 가지는 시스테인 도입된 재조합 단백질의 SAM이 이용된다. 상기 산화환원 활성층은 재조합 단백질에 의해 일정한 전자적 상태, 예컨대 산화상태 또는 환원상태에 놓이게 된다. 상기 산화환원-활성층에 전극이 연결된다. 상기 기판또는 전극, 또는 기판과 전극 모두에 연결된 전기장원(electric field source), 예컨대 전압공급 유니트가 본 발명의 디바이스에 포함된다. 이 전기장원에 의해 공급된 전압 또는 전자빔에 의해 전자의 흐름이 유도되며, 이에 의해 메모리 특성을 나타낸다.
따라서 전기적으로 본 발명의 메모리 디바이스를 구축하는 경우, 본 발명의 디바이스는 (ⅰ) 기판, (ⅱ) 산화환원-활성층으로서 상기 기판 상에 고정화 되어 있고 산화환원능을 가지는 시스테인 도입된 재조합 단백질의 SAM, (ⅲ) 상기 산화환원-활성층에 연결된 전극, 및 (ⅳ) 상기 기판 및/또는 전극에 전압 또는 전자빔을 공급하는 전기장원(electric field source)을 포함한다.
한편, 본 발명의 바이오-메모리 디바이스를 전기화학적으로 구현하는 구체적인 실시예를 참조하여 설명하면 다음과 같다:
본 발명은 전기화학적 방법으로 인가(applying) 전압을 조절, 고정된 단백질의 산화와 환원 상태를 변화시키는 것이 가능한 정보 저장 디바이스에 관한 것이다. 단백질 박막이 형성된 기판은 전해질 용액, 예컨대 HEPES 전해질 안에 배치 된다. 기판은 작업 전극으로 포텐티오스탯에 연결되어 작동하고 전해질 안에 레퍼런스 전극(예컨대, Ag/AgCl)과 카운터 전극(예컨대, Pt)가 삽입된다. 레퍼런스 전극은 포텐티오스탯이 전압을 스윕하는 경우 작업 전극의 전위 변화를 읽어내는 기준이 된다. 카운터 전극은 포텐티오스탯의 전위 조절에 의해 전자가 흐르게 되는 통로다. 이와 같은 3 전극 시스템은 전기화학에서 가장 많이 구성하는 시스템 중의 하나인 것으로 알려져 있다. 상기 간단한 전기화학 시스템에서 순환전류전압법을 통해 간단한 전압-전류 곡선을 얻는다. 상기 전류전압특성은 일천회 이상 반복되는 것으로 확인 되었다(참조: 도 6). 또한 구성된 전기화학 시스템의 평형 전위를 알기 위해 개회로 전위를 측정한다. 개회로 전위란 아무런 전압을 가하지 않은, 일종의 회로가 끊어져 있는 상태에서 단백질 박막의 고유 특성과 전해질의 고유 특성에 의해 일정 전위 차가 형성되게 되고 구성된 시스템이 자연적으로 평형에 이르는 특정 전위를 가지게 된다는 것을 의미한다. 상기 원리를 역으로 이용하면 한 시스템의 개회로 전위를 알고 있을 때 개회로 전위를 시스템에 인가하면 시스템을 인위적으로 평형 상태에 근접하게 만들 수 있게 된다. 이를 구체적으로 설명하면 단백질 박막에 특정 환원 전위가 인가되어 단백질이 전해질로부터 전자를 받아 환원 되었을 경우, 여기에 개회로 전위를 인가하면 단백질 박막이 본래의 자연적 평형 상태로 돌아가면서 흘러 들어갔던 여분의 전자를 내보내게 된다는 것을 의미한다. 반대로 단백질 박막이 전자를 내보내며 산화되었던 경우에 있어서도 개회로 전위가 인가되면 흘러나왔던 전자들이 다시 흘러 들어가면서 본래의 전위 상태로 돌아가게 된다. 즉 개회로 전위는 단백질 박막의 산화환원 상태를 읽어내는 역할을 하게 되는 것이다.
이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명은 시스테인 잔기가 도입된 재조합 단백질로 효율적으로 고정화되고 자기조립박막이 형성된 기판을 이용함으로써, 바이오-메모리 디바이스의 우수한 성능을 가능하게 한다. 단백질의 고유 산화환원능을 이용하여 상기 박막으로부터 인가 전압에 따라 산화환원 상태를 조절하는 것이 가능하게 되었으며 세 가지 전위를 네 단계에 걸쳐 인가하는 방식의 작동법을 제시하고 있다. 본 발명은, 간편한 방법으로 단백질 박막을 형성할 수 있고 기본적 전기화학 또는 전기적 동작에 의해 전자의 이동을 유도할 수 있다는 장점을 가진다. 이는 이전에 없었던 새로운 개념으로 생체분자가 내재한 자연계 고유의 전자 전달 원리를 정보 저장 장치의 개발에 응용하는 것이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
실시예
실험 재료 및 실험 방법
P. aeruginosa의 아주린(azurin)은 14 kDa의 전자운반 단백질로서, 타입 1 블루 카퍼 단백질 패밀리의 서브클래스이다. 아주린의 생리학적 역할은 잘 규명되어 있지 않지만, 아주린은 막 또는 용해 조건에서 산화환원 파트너들 사이에서 전하를 운반하는 용해성 전자 운반체로서의 기능을 하는 것으로 대체적으로 여겨지고 있다. 종전의 연구에 따르면, 아주린은 슈도모너스에서 아질산 환원효소에 대한 전자 공여자 또는 수용자로서의 기능을 하는 것으로 알려져 있다. 분자 전자학에 단백질을 도입하는 가장 중요한 기술 중 하나는 배향성 및 안정성을 가지고 단백질을 고정화 하는 것이다. 금 표면에 단백질을 비특이적으로 흡착시키면, 단백질의 배향성이 방해된다. 본 실험에서, 아주린의 표면(C-말단)에 두 개의 시스테인 잔기를 도입시킴으로써 시스테인-금 반응을 통하여 단백질이 고정화 되었다. 시스테인-변형된 아주린의 고정화 패턴은 도 1에 나타나 있다(S1-S6). 아주린 단백질들은 일정한 패턴으로 배향성을 가지고 금 기판에 고정화 되었다.
래피드 열 어닐링 시스템(ULTECH co. Ltd, UTR-100 system)을 이용하여 금 기판을 400℃에서 4분 동안 어닐링 하였다. 이어, 30 vol% H2O2(Sigma- Aldrich MO USA) 및 70 vol% H2SO4(Duksan Chemical Co. Ltd, Republic of Korea)을 포함하는 피라나 용액을 이용하여 Au 기판을 70℃에서 5분 동안 세척한 다음, 세척된 기판을 순수 에탄올 용액에 1시간 동안 함침 시켰다. 이용된 전기화학적 완충액은 10 mM HEPES (Sigma, USA)이다. 전기화학적 레퍼런스 전극은 Ag/AgCl (Bas, USA) 이고, 카운터 전극은 Pt(Bas, USA)이다. 증류 및 탈이온화된 Millipore [(Milli-Q) water (DDW; > 18 MΩ)]를 실험에 이용하였다. 벤질 벤조에이트(Merck, Germany)를 SPR 실험에서 인덱스 매칭 유체로 이용하였다.
시스테인-변형된 아주린의 직접 고정화에 의한 조립화 최적 조건
고정화에 대하여 아주린의 최적 농도는 0.10 mg/ml 이었고, 아주린 고정화에 대한 최적 시간은 약 2시간 이었다. 한편, SPR(surface plasmon resonance) 스펙트로스코피의 광학적 두께를 관찰한 결과, 도 2c-2d에서 볼 수 있듯이, 시스테인으로 변형된 아주린 단백질이 야생형 아주린(시스테인 변형되지 않은 아주린)보다 광학적 두께가 크다.
시스테인-변형된 아주린 층의 표면 형태
재조합 단백질의 자기조립층의 형성을 SPR로 조사하였다. 금 표면에 직접적으로 조립된 시스테인 변형된 아주린을 야생형 아주린과 비교하였다. 표면 형태를 STM(scanning tunneling microscopy)로 측정하였다. 도 4에서 패널 a는 베어(bare) 금 STM 이미지이고, 패널 b는 시스테인 변형된 아주린 고정화 표면을 보여준다. 100 nm 스케일에서, 고정화된 시스테인-변형 아주린은 작은 럼프 형태를 나타내었고, 반면에 흡착된 야생형 아주린은 15-20 nm 높이의 응집체를 형성하여 전체 표면을 도포하였다. 또한, 시스테인-변형된 단백질들은 우수한 배향성으로 고정화되는 것으로 판단되는 데, 이는 티올기가 Au 표면 상에 효과적으로 연결되기 때문이다.
전기화학적 실험
사이클 전압전류(voltammetry)를 측정하기 위한 전기화학 셀은 작업전극, Ag/AgCl 레퍼런스 전극 및 Pt 카운터 전극으로 이루어져 있다. 작업전극을 시스테인-변형된 아주린 고정화 금 기질의 고정화를 통하여 조립화 하였다. HEPES (pH = 5.148)를 전해질로 이용하였다. 산화환원 반응은 가역적이었으며, 이는 자기조립 아주린이 산화-환원 특성을 유지한다는 것을 나타내는 것이다. 스캔 범위는 500 mV 내지 -100 mV(50 mV/s 스캔 속도)이었다.
바이오-메모리 장치의 작업 작동 디자인
바이오-메모리 장치 원리의 평가를 위한 스킴은 도 4a 및 4b에 나타나 있다. 본 발명자들은 작업 작동의 두 스테이지(“읽기” 및 “쓰기”) 또는 세 개 스테이지(“읽기”, “쓰기” 및 “지우기”)를 갖는 두 가지 방법을 디자인 하였다.
개회로 전압
개회로 전압(OCV)은 전기화학적 측정에서 S/N(시그널 대 노이즈)를 개선시킬 수 있다. 이 방법에 따르면, 산화환원종의 전하를 읽는 것과 관련하여 감응전류(faradic current)를 일시적으로 전하 전류로부터 분리시킨다. 전기화학적 셀에서 OCV를 측정하는 방법은 다음과 같다: 셀 포텐셜은 임의적 값에서 초기에 평 형화 되어 있다. 만일 전극이 탈전하할 정도로 충분하 시간 동안 카운터 전극에서 회로가 열리고, 이어 동일한 포텐셜이 카운터 전극에 적용되면 회로가 닫히며 최종적으로 전류 흐름이 동시에 발생된다. OCV가 아닌 다른 전압이 전극에 가해지면, 전류가 흘러 외부에서 발생된 것과 동일한 전기장이 생성된다. 최종 전압은 OCV로 규정된다(S7-S9). 따라서, 본 발명자들은 OCV가 전류 흐름이 없는 평형상태를 의미한다는 결론을 내릴 수 있었다. 즉, OCV를 인가한다는 것은 원래 상태로 회귀되는 것을 의미한다.
시스테인-변형 아주린의 전기화학적 안정성의 확인
피크 분리는 물질의 전기화학적 안정성에 대한 기본적인 사항 중 하나이다. 도 5는 다음의 결과를 나타낸다. 고정화된 야생형 아주린의 피크는 스캔 속도가 증가함에 따라 신속하게 분리되었으나, 변형 아주린은 서서히 분리되었다(도 5a). 이 결과를 막대 그래프로 나타내면 도 5b와 같다. 도 5c에서 확인할 수 있듯이, 상기 결과는 시스테인 변형 아주린은 전기화학적으로 안정하다는 것을 보여주는 것이다. 야생형 아주린의 사이클 전압전류 곡선은 도 6d에 나타나 있다.
실험 결과
본 발명자들은 단일 금속단백질(18,19)이 개별적 메모리 소자로 작용하는 단백질-기초 바이오-메모리 디바이스의 개념을 실제화 하였다. 메모리 소자로서 단백질을 이용하는 단백질-기초 바이오-메모리 디바이스를 구현하기 위하여, 재조합 기술을 이용하여 잘 정돈된 고정화층의 안정한 산화환원 특성을 통하여 바이오-디바이스의 정보 처리 및 성능을 평가한다.
본 발명자들은 두 개의 앵커링 위치, 시스테인 잔기(20-23)를 슈도모너스 애우루지노사의 아주린 단백질의 C-말단에 추가하여 금 기판에서 단백질 단일층의 균일성을 개선하였다. 한편, 아주린의 야생형은 그의 노출된 다이설파이드 부위(Cys3-Cys26)에 의해 금 표면 상에 불규칙적으로 흡착된다. 시스테인-변형 아주린은, 유기 링커 물질(24-26) 없이 금-티올 화학을 통하여 금 표면 상에 직접적으로 조립되며, 이는 안정된 정보 읽기 및 쓰기 기능을 가능하게 한다. 최적의 고정화 조건을 얻었다.
시스테인-변형 아주린 층의 산화환원 특성을 잘 정립된 전기화학 시스템에서사이클 전압전류 방법으로 조사하였다. 도 6에서 볼 수 있듯이, 환원 포텐셜은 150 mV이고, 산화 포텐셜은 350 mV이다. 따라서, SRP(standard redox potential)는 (Ep+Ec)/2 공식에 따라 약 250 mV로 계산되었다. 표준산화환원 포텐셜과같은 산화환원 특성은 공기 중에서 103 사이클의 반복 조건 하에서도 유지되었다.
도 7에서 볼 수 있듯이, 시스테인-변형 아주린 층의 표준산화환원 포텐셜은 어떠한 변화 없이 103 사이클 동안 250 mV 이었으나, 연결 물질에 의하여 화학적으로 또는 물리적으로 흡착된 단백질 층의 표준산화환원 포텐셜은 170 mV에서 약 250 mV로 변화되었다. 이러한 결과는 매우 주목할 가치가 있는 것이다. 시스테인-변형 아주린의 직접적 고정화에 의한 아주린 층의 안정된 전기적 특성은, 직접 고 정화 기술이 매우 안정되고 잘 정돈된 단백질 층을 제공할 수 있음을 나타내는 것이다. 단백질 고정화 과정에서 링커가 관여하는 경우, 불완전하게 고정화된 단백질이 단백질층에 존재하며, 이 단백질은 가혹한 조건(200 사이클 이상)에서 떨어지는 경향이 크다. 층에 불안정한 단백질이 존재한다는 것은, OCV(open circuit voltage) 측정을 통하여 확인할 수 있으며(도 2b), 이는 단백질 직접 고정화층의 OCV의 안정화 시간은 링커에 의한 간접 고정화 시간보다 짧기 때문이다. 시스테인 변형 아주린 층의 개회로 포텐셜은 150 mV이다.
직접 고정화 아주린 층의 개선된 안정성은, 사이클에 따른 산화 포텐셜 및 환원 포텐셜 사이의 피크 간격의 변화로 평가할 수 있다. 비-특이적 흡착을 이용한 야생형 아주린의 경우, 스캔 속도가 증가함에 따라 피크 간격이 크게 증가하였으나, 직접 고정화돈 시스테인-변형 아주린은 천천히 증가하였다(28). 직접 고정화된 시스테인-변형 아주린 층의 피크 간격은 103 사이클 동안 감소하였는데, 그 이유는 사이클이 반복 될수록 전자전이 저항이 감소하기 때문이며, 단백질에 시스테인을 도입하여 강한 직접 고정화에 의하여 보다 가역적인 전기화학 반응 시스템이 안정화되기 때문이다.
본 발명자들은, 본 발명에 의해 직접적으로 고정화된 아주린 층이 3개의 서로 다른 작동 상태를 갖는다는 결론을 내렸다. 산화 전압(350 mV)를 인가하면, 고정화 아주린 층으로부터 Au 기판 쪽으로 전자의 이동을 야기하며, 양전하가 아주린 층에 저장된다. 환원 단계는 반대의 개념으로 실시되었다. 환원 전압(150 mV)은 저장된 전하를 지움으로써(erasing) 전자를 아주린 층으로 다시 이동시켰다. 이들 전하 상태를 읽기 위하여, OCV를 이용하였다. OCV를 인가한 경우, 조립된 아주린과 전해질 사이에서 아주린은 안정된 평형 상태에 도달하였다. 만일, OCV를 환원된 아주린에 인가하는 경우, 아주린은 산화되고, 전압이 시스템에 인가되지 않을 때 두 방향의 전류, 즉 전극으로 들어가는 전류 및 전극으로부터 나가는 다른 전류 사이에서 아주린이 평형 상태에 도달하는 원칙에 따라 전자가 방출된다. 따라서, OCV 상태는 시스템에서 메모리 디바이스의 읽기 단계로 이용될 수 있다. 이러한 3가지 상태는 OCPA(open circuit potential amperometry) 실험의 기본이다.
CA(chronoamperometry) 방법은, 작업 전극의 포텐셜이 단계화 되고 전극에서 발생된 패러데이 과정으로 발생된 전류를 시간에 따라 모니터링 한다. 산화 전압의 인가 및 전류의 측정을 “쓰기” 단계(전자 유입)로 정의 내렸다. 개회로 전압의 인가 및 전류의 측정을 “일기” 단계(전자 유출)로 정의 내렸다. 이와 유사하게, 산화 전압 및 OCV를 차례로 조립된 아주린 층에 인가하고, “쓰기” 및 “읽기” 기능의 스위칭을 반복할 수 있었다(29). 또한, “환원 포텐셜”은 트랩핑된 모든 전하를 방출함으로써, 인위적 “지우기” 단계 역할을 한다. 따라서 시스테인-변형 아주린을 3가지 대전 상태(350 mV, 105 mV 및 150 mV)로 조절함으로써, 본 발명자들은 저장/읽기/방출 정보를 할 수 있다. 시스테인-변형 아주린 층으로 이루어진 단백질-기초 바이오-메모리 디바이스의 반복된 “읽기” 및 “쓰기” 기능(2 단계) 및 “읽기”, “쓰기” 및 “지우기” 기능(3 단계)에 대한 분석은 도 8에 나타나 있다. 도 8b에서 볼 수 있듯이, “쓰기” 단계 이후의 “읽기 ” 시그널은 “지우기” 단계 이후의 “읽기” 시그널과 반대되며, 이러한 실험 결과는 본 발명에 의해 제시된 바이오-메모리 개념이 잘 규명되었음을 보여주는 것이다. 생체분자, 특히 단백질의 경우 전자 디바이스에 도입시키기가 어려운데, 그 이유는 단백질의 불안정성과 같은 내재적 문제점 때문이다.
아줄린의 대전(“쓰기” 단계) 및 아줄린으로부터 전자의 방출(“읽기” 단계)을 반복적으로 사이클링 함으로써, 본 발명에 의해 개발된 단백질-기반 바이오 메모리 디바이스의 성능을 조사하였다. 이 조사는 500,000 단계에 대하여 실시하였다(도 9). 쓰기 단계 및 평형 단계에서 전류의 세기는 500,000 단계 동안 잘 유지되었다. 생체분자, 특히 단백질의 경우 전자 디바이스에 도입시키기가 어려운데, 그 이유는 단백질의 불안정성(단백질을 고정화하는 경우 증가함)과 같은 내재적 문제점 때문이다. 그러나, 단백질에 시스테인을 도입하여 직접적으로 고정화 하는 경우, 금 표면에 고정화된 아줄린의 안정성을 개선할 수 있다. 이러한 결과는, 다양한 기능을 갖는 생체분자를 전자 디바이스에 적용하여 뇌 또는 레티나에 동등한 기능 및 초고밀도를 갖는 바이오-메모리 디바이스를 얻을 수 있다는 것을 의미한다.
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현 예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
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도 1은 본 발명의 시스테인 변형 아주린의 고정화에 대한 모식도이다. 패널 a는 시스테인 변형되지 않은 아주린이고, 패널 b는 시스테인 변형 아주린이다.
도 2a-2d는 시스테인 변형 아주린의 고정화에 대한 최적 조건에 대한 그래프이다. 도 2a는 시스테인 변형 아주린의 최적 고정화 농도이고, 도 2b는 시스테인 변형 아주린의 최적 고정화 시간이며, 도 2c는 고정화된 시스테인 변형 아주린에 대한 SPR(surface plasmon resonance) 스펙트로스코피의 광학적 두께를 나타낸 것이고, 도 2d는 도 2c의 결과를 막대 그래프로 전환한 것이다.
도 3은 Au 기판 상에 고정화된 시스테인 변형 아주린의 표면 특징을 분석한 사진이다. 패널 a, 어닐링된 Au 기판; 패널 b, 시스테인 변형 아주린 고정화된 표면(고밀도); 패널 c, 시스테인 변형 아주린 고정화된 표면(저밀도).
도 4a-4b는 바이오-메모리 디바이스 시험을 도식적으로 나타낸 것이다. 시스테인 변형 아주린 조립화된 층의 “읽기” 및 “쓰기” 기능이 나타나 있다.
도 5a-5d는 시스테인 변형 아주린의 전기화학적 안정성을 보여 주는 그래프이다.
도 6은 Au 기판 상에 고정화된 시스테인 변형 아주린의 사이클 전압전류 곡선이다. 패널 a, 50 mV/s에서의 사이클 전압전류 곡선(베어 금 전극과의 비교); 패널 b, 다양한 스캔 속도에서의 사이클 전압전류 곡선; 패널 c, 103 사이클 동안 50 mV/s에서의 사이클 전압전류 곡선.
도 7a는 500 사이클 동안 시스테인 변형 아주린의 표준 산화환원 포텐셜을 보여 준다(10 mM HEPES). 시스테인 변형 아주린(청색 점); 흡착된 야생형 아주린(적색 점).
도 7b는 Au 기판 상에 고정화된 시스테인 변형 아주린의 OCV(open circuit voltage)에 대한 그래프이다(10 mM HEPES). 시스테인 변형 아주린(흑색 선, 좌축); 흡착된 야생형 아주린(적색 선, 우축).
도 8a-8b는 Au 기판 상에 고정화된 시스테인 변형 아주린의 OCPA(10 mM HEPES) 실험 결과이다. 도 8a는 두 상태, 도 8b는 3 상태에 대한 것이다.
도 9는 500,000-단계 스위칭 평가 결과이다.

Claims (10)

  1. 산화환원능(redox potential)을 가지는 생체물질이 직접 기판에 고정화 되어 있는 생체물질 기반 전자 디바이스로서, 상기 생체물질은 산화환원능을 가지는 재조합 단백질이고, 상기 재조합 단백질의 N-말단 또는 C-말단에는 시스테인 잔기가 도입되어 있으며, 상기 도입된 시스테인 잔기의 티올기를 통하여 상기 재조합 단백질이 기판에 직접 고정화되고, 상기 생체물질 기반 전자 디바이스는 바이오-메모리 디바이스인 것을 특징으로 하는 생체물질 기반 전자 디바이스.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 재조합 단백질에 도입된 시스테인 잔기의 수는 1 내지 10개인 것을 특징으로 하는 생체물질 기반 전자 디바이스.
  5. 제 4 항에 있어서, 상기 시스테인 잔기의 수는 2 또는 3개인 것을 특징으로 하는 생체물질 기반 전자 디바이스.
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 산화환원능을 갖는 재조합 단백질은 금속 이온을 포함하는 금속단백질(metalloprotein)인 것을 특징으로 하는 생체물질 기반 전자 디바이스.
  7. 제 6 항에 있어서, 상기 금속단백질은 아주린, 사이토크롬 a, 사이토크롬 b, 사이토크롬 c, 사이토크롬 산화효소, 카탈라아제, 니트로게나아제, 하이드로게나아제, 글루코오스 6-포스파타아제, 헥소키나아제, 알기나아제, 니트레이트 환원효소, 우레아제, 글루타티온 퍼옥시다아제, 알코올 디하이드로게나아제, 카보닉 언하이드라아제 또는 DNA 폴리머라아제인 것을 특징으로 하는 생체물질 기반 전자 디바이스.
  8. 제 1 항에 있어서, 상기 기판은 금속, 금속 옥사이드, 유리, 세라믹, 석영, 실리콘, 반도체, Si/SiO2 웨이퍼, 게르마늄, 갈륨 아르세나이드, 카본, 탄소나노튜 브, 폴리머, 세파로스 또는 아가로스인 것을 특징으로 하는 생체물질 기반 전자 디바이스.
  9. 제 8 항에 있어서, 상기 기판은 금(Au) 기판인 것을 특징으로 하는 생체물질 기반 전자 디바이스.
  10. 제 1 항에 있어서, 상기 바이오-메모리 디바이스는 환원 전위, 개회로 전위 및 산화 전위의 인가에 의해 작동되는 것을 특징으로 하는 생체물질 기반 전자 디바이스.
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