KR100918524B1 - Drug delivery system of negatively charged drug using injectable biodegradable temperature and pH sensitive block copolymer hydrogel and method theirof - Google Patents
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Abstract
본 발명은 고분자 하이드로겔을 이용한 주사가능한 약물전달체 및 약물전달방법에 있어서, 음이온 전하를 가질 수 있는 약물제제와, 온도 민감성과 생분해성을 갖는 친수성 고분자와 소수성 고분자로 이루어진 공중합체와 상기 공중합체의 말단에 양이온 전하를 띄는 pH 민감성 성분이 결합된 고분자 하이드로겔을 포함하되, 상기 약물제제는 고분자 하이드로겔 내에 봉입되어, pH 7.2 내지 7.4, 온도 37℃ 조건에서 겔화되고 상기 pH 민감성 성분이 이온화되어 상기 음이온 전하를 갖는 약물제제와 이온성 복합체를 형성하는 온도 및 pH 민감성 블록공중합체 고분자 하이드로겔을 이용한 주사가능한(injectable) 약물전달체 및 약물전달방법을 제공한다.The present invention provides an injectable drug delivery agent and a drug delivery method using a polymer hydrogel, comprising a drug formulation having an anionic charge, a copolymer comprising a hydrophilic polymer and a hydrophobic polymer having temperature sensitivity and biodegradability, and the copolymer. And a polymer hydrogel having a pH-sensitive component having a cation charge at the end thereof, wherein the drug formulation is encapsulated in a polymer hydrogel, gelled at a pH of 7.2 to 7.4, and a temperature of 37 ° C., and the pH-sensitive component is ionized. The present invention provides an injectable drug carrier and a drug delivery method using a temperature and pH sensitive block copolymer polymer hydrogel that forms an ionic complex with a drug agent having an anionic charge.
온도 및 pH 민감성 블록공중합체, 고분자 하이드로겔, 약물전달체, 인슐린, 당뇨병 질환 치료 Temperature and pH sensitive block copolymers, polymeric hydrogels, drug carriers, insulin, diabetes treatment
Description
도 1은 본 발명의 바람직한 실시예 1에 의한, 블록 공중합체의 온도 및 pH 변화에 따른 졸-겔 전이거동을 나타낸 그래프. 1 is a graph showing the sol-gel transition behavior according to the temperature and pH change of the block copolymer, according to a preferred embodiment of the present invention.
도 2는 본 발명의 바람직한 일실시예에 의한, 양이온 전하를 띄는 온도 및 pH 민감성 블록 공중합체 고분자 하이드로겔에 음이온 전하를 띄는 인슐린을 봉입하여 얻어지는 인슐린이 봉입된 고분자 하이드로겔의 시간에 따라 인슐린이 방출되는 메카니즘을 나타낸 개념도.FIG. 2 is a diagram illustrating the insulin-containing polymer hydrogel obtained by encapsulating anionic charge in a cationic charge-containing temperature and pH-sensitive block copolymer polymer hydrogel according to an embodiment of the present invention. Conceptual diagram showing the mechanisms released.
도 3은 본 발명의 바람직한 일실시예에 의한, 시험관 내(in vitro)에서 인슐린이 봉입된 고분자 하이드로겔의 시간에 따라 인슐린이 방출되는 양을 나타내는 그래프. Figure 3 is a graph showing the amount of insulin released over time of the insulin-encapsulated polymer hydrogel in vitro, according to a preferred embodiment of the present invention.
도 4는 본 발명의 바람직한 일실시예에 의한, 생체 내(in vivo)에서 인슐린이 봉입된 고분자 하이드로겔을 글루코스 농도가 정상인 임상동물(rat)에 주사한 후에 시간에 따라 인슐린이 방출되는 양을 나타내는 그래프.Figure 4 shows the amount of insulin released over time after injecting insulin-encapsulated polymer hydrogel in vivo into a rat with normal glucose concentration according to a preferred embodiment of the present invention. Graph representing.
도 5는 본 발명의 바람직한 일실시예에 의한, 생체 내(in vivo)에서 글루코스 농도가 정상인 임상동물(rat)에 혈당을 높이기 위하여 스트렙토조톡신(streptozotocin, STZ)이라는 혈당유발제를 투여하여 혈당을 150에서 450정도로 올려서 당뇨병 질환을 보이게 만든 임상동물(rat)에 30% 고분자용액 1ml에 대하여 인슐린의 함량이 각각 0(control), 1mg, 5mg 및 10mg 봉입된 고분자 하이드로겔을 주사한 후에 시간에 따라 인슐린이 방출되는 양을 나타내는 그래프.5 is a blood glucose induced by administering a blood glucose inducing agent called streptozotocin (STZ) to increase blood glucose in rats having a normal glucose concentration in vivo according to an embodiment of the present invention. After the injection of polymer hydrogel containing 0 (control), 1 mg, 5 mg and 10 mg of insulin content for 1 ml of 30% polymer solution, the rats raised from 150 to 450 showed diabetic disease. A graph showing the amount of insulin released.
도 6은 본 발명의 바람직한 일실시예에 의한, 생체 내(in vivo)에서 글루코스 농도가 정상인 임상동물(rat)에 혈당을 높이기 위하여 혈당유발제를 투여한 당뇨병 질환을 보이는 임상동물(rat)에 인슐린이 봉입된 고분자 하이드로겔을 주사한 후에 시간에 따라 체중 변화되는 양을 나타내는 그래프.FIG. 6 is a diagram illustrating a diabetic disease in which a diabetic disease is administered to a rat having a glucose concentration in order to increase blood glucose in a rat having a normal glucose concentration in vivo according to a preferred embodiment of the present invention. A graph showing the amount of weight change with time after injection of this encapsulated polymeric hydrogel.
도 7은 본 발명의 바람직한 일실시예에 의한 약물제제가 봉입된 고분자 하이드로겔의 약물전달방법을 나타낸 개략도.Figure 7 is a schematic view showing a drug delivery method of a polymer hydrogel is encapsulated drug preparation according to an embodiment of the present invention.
본 발명은 온도 및 pH 민감성 블록 공중합체 고분자 하이드로겔을 이용하여 음이온성 약물제재가 봉입된 주사가능한 고분자 하이드로겔 약물전달체 및 약물전달방법에 관한 것으로서, 상세하게는 양이온 전하를 띄는 온도 및 pH 민감성 블록 공중합체 고분자 하이드로겔에 음이온 전하를 띄는 약물제재 특히 인슐린을 봉입하 여 체온조건에서 고분자 하이드로겔의 pH 민감성 성분의 이온화를 유도하여 양이온 전하을 띄도록 한 후에 음이온 전하를 띄는 인슐린과의 이온성 복합체(ionic complex)를 이루도록 하여, 당뇨병 질환 부위에서 인슐린이 봉입된 고분자 하이드로겔 약물전달체가 서서히 분해되면서 선택적으로 적절한 양의 약물을 2주일정도 방출시켜 당뇨병 질환부위에 약물을 서서히 전달하여 치료 효능을 극대화시키며, 기존의 하루에 2번 정도 주사하는 것을 2주일에 한 번정도 주사하도록 환자의 순응도를 높일 수 있도록 하는 다양한 당뇨병 질환의 치료에 적합한 약물전달체 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 약리학적으로 인슐린은 췌장의 랑게르한스섬의 베타 세포에서 생성 분비되는 51개의 아미노산으로 구성된 폴리펩티드의 일종으로, 여러 가지 병적, 외부적 요인으로 인해 체내 인슐린이 결핍되거나 적게 분비되는 경우에는 당뇨병 및 기타 합병증이라 일컬어지는 여러 형태의 심각한 대사 이상을 초래하게 된다. The present invention relates to an injectable polymer hydrogel drug carrier and a drug delivery method in which an anionic drug is encapsulated using a temperature and pH sensitive block copolymer polymer hydrogel, and specifically, a temperature and pH sensitive block having a cationic charge. Ionic complexes containing anionic charges in the copolymer hydrogels, particularly insulin, induce the ionization of pH-sensitive components of the polymer hydrogels under body temperature conditions so that they exhibit positive ion charges and then ionic complexes with the anionic charges insulin ( ionic complex), the insulin-encapsulated polymer hydrogel drug carrier is slowly degraded at the site of diabetic disease, selectively releasing the appropriate amount of drug for about 2 weeks, thereby maximizing treatment efficacy by slowly delivering the drug to the site of diabetic disease. , Twice weekly per day It relates to a drug delivery system and a method suitable for the treatment of various diseases to diabetes, to improve the adherence of patients to one injection every two weeks to. Pharmacologically, insulin is a polypeptide consisting of 51 amino acids produced and secreted by beta cells of the island of Langerhans in the pancreas.It is also called diabetes and other complications when the body is deficient or less secreted by various pathological and external factors. Loss can lead to several forms of serious metabolic abnormalities.
이와 같은 인슐린 의존성 대사 이상, 특히 당뇨병을 치료하기 위해서는 인슐린의 지속적인 투여가 불가피한 실정이다. 최근 약물전달체계의 서방출(controlled release)제재의 개발로 인해 1회 투여 후 시간에 따라 약물이 방출되는 현상을 이용하여 환자적합성을 향상시키고자 하는 노력이 진행 중에 있다.In order to treat such insulin-dependent metabolic abnormalities, especially diabetes, continuous administration of insulin is inevitable. Recently, due to the development of a controlled release of the drug delivery system, efforts are being made to improve patient suitability by using a phenomenon in which a drug is released over time after a single administration.
이러한 관점에서 지금가지 개발된 인슐린 방출 제형을 보면, 미국 특허 6350812와 같이 폴리락틴산-폴리에틸렌글리콜-폴리락틱산 온도 민감성 하이드로겔에 인슐린을 물리적으로 혼합하여 시간에 따라 상기 고분자들의 생분해에 의해 인슐린이 자동적으로 분비되도록 유도하였으나, 이 경우에는 고분자 하이드로겔과 인 슐린과의 아무런 이온성 결합이 없는 관계로, 방출초기에 대부분의 인슐린이 방출되는 결과를 초래하여 기대한 바와는 달리 획기적인 성과를 보여주지 못하였다. In view of the insulin release formulations developed up to this point, as shown in US Pat. No. 6,350,812, physically mixing the insulin with a polylactic acid-polyethylene glycol-polylactic acid temperature sensitive hydrogel, It was induced to be secreted automatically, but in this case there was no ionic bond between the polymer hydrogel and insulin, which resulted in the release of most insulin at the beginning of release, which is not as expected. I couldn't.
또한 Kim등은 폴리락틱산보다 생분해속도가 빠른 폴리글리콜릭산을 공중한 폴리(락틱산/글리콜릭산)-폴리에틸렌글리콜-폴리(락틱산/글리콜릭산)로 이루어진 온도 민감성 하이드로겔에 인슐린을 혼합한 후에 생분해속도를 조절하여 글루코스 농도의 방출주기를 5-7일 정도 지연시키는 치료효과를 보여주었다고 발표한 바 있다(Pharmaceutical Research, Vol. 20, No. 12, December 2003, 2008-2010).In addition, Kim et al. Mixed insulin with a temperature sensitive hydrogel consisting of poly (lactic acid / glycolic acid) -polyethyleneglycol-poly (lactic acid / glycolic acid) with polyglycolic acid which is biodegradable faster than polylactic acid. It has been reported that the rate of biodegradation has shown a therapeutic effect of delaying the release cycle of glucose concentration by 5-7 days (Pharmaceutical Research, Vol. 20, No. 12, December 2003, 2008-2010).
한편 본 발명자들은 체내에서 약물의 방출주기를 보다 장기화하기 할 수 있도록 음이온성 약물제제의 음이온 전하특성을 이용하여, 양이온 전하를 갖는 온도뿐만 아니라 pH에도 민감한 새로운 고분자 하이드로겔 및 이의 제조방법을 제안하였다.(대한민국 특허발명 제665672호)On the other hand, the present inventors proposed a new polymer hydrogel sensitive to pH as well as a temperature having a cationic charge and a method of preparing the same, using anionic charge characteristics of the anionic drug formulation to prolong the release cycle of the drug in the body. (Korean Patent Invention No. 665672)
상기와 같은 문제점을 해결하기 위하여 본 발명의 목적은 본 발명자들이 제안한 고분자 하이드로겔을 이용하여 당뇨병 질환 조직에 인슐린이 봉입된 고분자 하이드로겔을 주사하여 인슐린의 방출주기를 장기화하면서 약물제제가 서서히 방출되도록하여 글루코스의 농도를 조절할 수 있는 약물전달체 및 약물전달방법을 제공하는데 있다.In order to solve the above problems, an object of the present invention is to inject insulin-encapsulated polymer hydrogel into diabetic disease tissue using the polymer hydrogel proposed by the present inventors so that the drug formulation is gradually released while prolonging the release cycle of insulin. To provide a drug delivery and drug delivery method that can adjust the concentration of glucose.
또한 본 발명은 주사횟수를 줄임으로서 환자의 순응도를 높여 질환 치료 효능을 높일 수 있는 약물전달체 및 약물전달방법을 제공하는데 있다.In another aspect, the present invention is to provide a drug delivery and drug delivery method that can increase the compliance of the patient by reducing the number of injections to increase the efficacy of disease treatment.
또한 본 발명은 약물의 부작용은 최소화 하면서, 주사가능하고 생분해되는 약물전달체 및 약물전달방법을 제공하는 것이다.The present invention also provides an injectable and biodegradable drug carrier and drug delivery method while minimizing the side effects of the drug.
상기와 같은 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 고분자 하이드로겔을 이용한 약물전달체에 있어서, 음이온 전하를 가질 수 있는 약물제제와, 온도 민감성과 생분해성을 갖는 친수성 고분자와 소수성 고분자로 이루어진 공중합체와 상기 공중합체의 말단에 pH 민감성 성분이 결합된 고분자 하이드로겔을 포함하되, 상기 약물제제는 고분자 하이드로겔 내에 봉입되어, pH 7.2 내지 7.4, 온도 37℃ 조건에서 겔화되고 상기 pH 민감성 성분이 이온화되어 상기 약물제제와 이온성 복합체를 형성하는 온도 및 pH 민감성 블록공중합체 고분자 하이드로겔을 이용한, 주사가능한 약물전달체를 제공한다.In order to achieve the above object, the present invention provides a drug carrier using a polymer hydrogel, a drug formulation having an anionic charge, a copolymer made of a hydrophilic polymer and a hydrophobic polymer having temperature sensitivity and biodegradability, and the air A polymer hydrogel having a pH-sensitive component bonded to the end of the coalescence, wherein the drug formulation is encapsulated in a polymer hydrogel, gelled at a pH of 7.2 to 7.4, and a temperature of 37 ° C., and the pH-sensitive component is ionized to form the drug formulation. An injectable drug delivery agent is provided using a temperature and pH sensitive block copolymer polymer hydrogel to form an ionic complex.
또한 본 발명은 상기 이온성 복합체가 고분자 하이드로겔의 생분해로 인한 방출로 1회 주사시 약 2주일 이상 상기 약물제제가 서방되는 온도 및 pH 민감성 블록공중합체 고분자 하이드로겔을 이용한, 주사가능한 약물전달체를 제공한다.In another aspect, the present invention provides an injectable drug delivery system using a temperature and pH-sensitive block copolymer polymer hydrogel in which the medicament is sustained for at least about two weeks when the ionic complex is released due to biodegradation of the polymer hydrogel. to provide.
또한 본 발명은 상기 친수성 고분자가 폴리에틸렌글리콜(polyethylene glycol), 폴리(N-2-(하이드록시프로필)메타아크릴아마이드)(poly(N-2-(hydroxypropyl)methacrylamide), 폴리(디비닐 에테르-코-말레익 언하이드라이드)(poly(divinyl ehter-co-maleic anhydride)), 폴리(스틸렌-코-말레익 언하이드라이드)(poly(styrene-co-maleic anhydride))로 이루어진 군에서 1이상 선택된 합성 고분자이거나 덱스트란 (dextran), 키토산 (chitosan), 글라이콜 키토산 (glycol chitosan), 폴리-L-라이신 (poly-L-lysine) 및 폴리글루타믹 산(polyglutamic acid), 폴리아스파르트산(polyaspartic acid) 그룹에서 합성되는 고분자를 포함하는 온도 및 pH 민감성 블록공중합체 고분자 하이드로겔을 이용한, 주사가능한 약물전달체를 제공한다.In the present invention, the hydrophilic polymer is polyethylene glycol, poly (N-2- (hydroxypropyl) methacrylamide) (poly (N-2- (hydroxypropyl) methacrylamide), poly (divinyl ether-co At least one selected from the group consisting of (maleic anhydride) (poly (divinyl ehter-co-maleic anhydride)) and poly (styrene-co-maleic anhydride) Synthetic polymers or dextran, chitosan, glycol chitosan, poly-L-lysine and polyglutamic acid, polyaspartic acid The present invention provides an injectable drug carrier using a temperature and pH sensitive block copolymer polymer hydrogel comprising a polymer synthesized in a polyaspartic acid group.
또한 본 발명은 상기 폴리에틸렌글리콜이 말단에 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트 등의 단일 관능기를 포함하는 온도 및 pH 민감성 블록공중합체 고분자 하이드로겔을 이용한, 주사가능한 약물전달체를 제공한다.The present invention also provides an injectable drug carrier using the temperature and pH sensitive block copolymer polymer hydrogel in which the polyethylene glycol comprises a single functional group such as acrylate or methacrylate at the end.
또한 본 발명은 상기 소수성 고분자가 폴리락타이드(PLC), 폴리글리콜라이드(PGA), 폴리카프로락톤(PCL), 폴리(카프로락톤-락타이드) 랜덤 공중합체(PCLA), 폴리(카프로락톤-글리티콜라이드) 랜덤 공중합체(PCGA) 및 폴리(락타이드-글리티콜라이드) 랜덤 공중합체(PLGA)로 이루어진 온도 및 pH 민감성 블록공중합체 고분자 하이드로겔을 이용한, 주사가능한 약물전달체를 제공한다.In the present invention, the hydrophobic polymer is polylactide (PLC), polyglycolide (PGA), polycaprolactone (PCL), poly (caprolactone-lactide) random copolymer (PCLA), poly (caprolactone-gle) Injectable drug delivery is provided using a temperature and pH sensitive block copolymer polymer hydrogel consisting of lycolide) random copolymer (PCGA) and poly (lactide-glycolide) random copolymer (PLGA).
또한 본 발명은 상기 pH 민감성 부분이 폴리(아미노산)화합물로서, 폴리(β-아미노 에스터, PAE), 폴리(아미도 아민, PAA), 또는 이들의 혼합 공중합물(PAEA) 및 주쇄에 아민 그룹 갖는 폴리우레탄을 포함하는 포함하는 온도 및 pH 민감성 블록공중합체 고분자 하이드로겔을 이용한, 주사가능한 약물전달체를 제공한다.In addition, the present invention, the pH-sensitive portion is a poly (amino acid) compound, poly (β-amino ester, PAE), poly (amido amine, PAA), or a mixture copolymer thereof (PAEA) and having an amine group in the main chain It provides an injectable drug delivery agent using a temperature and pH sensitive block copolymer polymer hydrogel comprising polyurethane.
또한 본 발명은 상기 pH 민감성 블록공중합체의 소수성 잔기 부분에 사용되는 아민 화합물이 3-메틸-4-(3-메틸페닐)피페라진, 3 메틸피페라진, 4-(비스-(플로로페닐)메틸)피페라진, 4-(에톡시카르보닐메틸)피페라진, 4-(페닐메틸)피페라진, 4-(1-페닐에틸)피페라진, 4-(1,1-디메톡시카르보닐)피페라진, 4-(2-(비스-(2-프로페닐)아미노)에틸)피페라진, 메틸아민, 에틸아민, 부틸아민, 헥실아민, 2-에틸 헥 실아민, 2-피퍼리딘-1-에틸아민, C-아지리딘-1-일-메틸아민, 1-(2-아미노에틸)피페라진(1-(2-aminoethyl)piperazine), 4-(아미노메틸)피페라진(4-(aminomethyl)piperazine), N-메틸에틸렌다이아민(N-methylethylenediamine), N-에틸에틸렌다이아민(N-ethylethylenediamine), N-헥실에틸렌디아민(N-hexylethylenediamine), 피콜리아민(pycoliamine) 또는 아데닌(adenine)이고, 2차 아민 함유 디아민 화합물이 피페라진, 피퍼리딘(piperidine), 피롤리딘(pirrolidine), 3,3-다이메틸피퍼리딘(3,3-dimethylpiperidine), 4,4'-트리메틸렌 다이피퍼리딘, N,N'-다이메틸 에틸렌 다이아민, N,N'-다이에틸 에틸렌 다이아민, 이미다졸리딘 또는 디아제판이고, 비스아크릴레이트 화합물은 에틸렌 글리콜 다이아크릴레이트, 1,4-부탄 다이올 다이아크릴레이트, 1,3-부탄 다이올 다이아크릴레이트, 1,6-헥산 다이올 다이아크릴레이트, 1,6-헥산 다이올 에톡실레이트 다이아크릴레이트, 1,6-헥산 다이올 프로폭실레이트 다이아크릴레이트, 3-하이드록시-2,2-다이메틸프로필, 3-하이드록시-2,2-다이메틸프로피오네이트 다이아크릴레이트, 1,7-헵탄 다이올 다이아크릴레이트, 1,8-옥탄 다이올 다이아크릴레이트, 1,9-노나 다이올 다이아크릴레이트, 1,10-데칸 다이올 다이아크릴레이트, 상기 화합물의 유도체와 같은 다이올 다이아크릴레이트(CH2=CH-CO-R-CO-CH=CH2) 계열의 화합물, 또는 이들의 혼합물이고, 비스아크릴아마이드 계열 화합물이 N,N'-메틸렌 비스아크릴아마이드(MDA), N,N'-에틸렌 비스아크릴아마이드 또는 이들의 혼합이고 상기 디아크릴아마이드 화합물과 아민계 화합물로는 4-아미노메틸피페리딘(AMPD), N-메틸 에텔 렌디아민(MEDA) 또는 1-(2-아미노에틸)피페리딘(AEPZ)를 포함하는 온도 및 pH 민감성 블록공중합체 고분자 하이드로겔을 이용한, 주사가능한 약물전달체를 제공한다.In addition, the present invention provides that the amine compound used in the hydrophobic residue portion of the pH sensitive block copolymer is 3-methyl-4- (3-methylphenyl) piperazine, 3 methylpiperazine, 4- (bis- (fluorophenyl) methyl Piperazine, 4- (ethoxycarbonylmethyl) piperazine, 4- (phenylmethyl) piperazine, 4- (1-phenylethyl) piperazine, 4- (1,1-dimethoxycarbonyl) piperazine , 4- (2- (bis- (2-propenyl) amino) ethyl) piperazine, methylamine, ethylamine, butylamine, hexylamine, 2-ethyl hexylamine, 2-piperidine-1-ethylamine , C-aziridin-1-yl-methylamine, 1- (2-aminoethyl) piperazine (1- (2-aminoethyl) piperazine), 4- (aminomethyl) piperazine (4- (aminomethyl) piperazine) , N-methylethylenediamine, N-ethylethylenediamine, N-ethylethylenediamine, N-hexylethylenediamine, pycoliamine or adenine, 2 Primary amine-containing diamine compounds piperazine, blood Piperidine, pyrrolidine, 3,3-dimethylpiperidine, 4,4'-trimethylene dipiperidine, N, N'-dimethyl ethylene diamine , N, N'-diethyl ethylene diamine, imidazolidine or diazephan, and the bisacrylate compound is ethylene glycol diacrylate, 1,4-butane diol diacrylate, 1,3-butane diol Diacrylate, 1,6-hexane diol diacrylate, 1,6-hexane diol ethoxylate diacrylate, 1,6-hexane diol propoxylate diacrylate, 3-hydroxy-2, 2-dimethylpropyl, 3-hydroxy-2,2-dimethylpropionate diacrylate, 1,7-heptane diol diacrylate, 1,8-octane diol diacrylate, 1,9- Diols such as nona diol diacrylate, 1,10-decane diol diacrylate, derivatives of the above compounds Diacrylate (CH 2 = CH-CO-R-CO-CH = CH 2 ) series compounds or mixtures thereof, and the bisacrylamide series compounds are N, N'-methylene bisacrylamide (MDA), N And N'-ethylene bisacrylamide or a mixture thereof. Examples of the diacrylamide compound and the amine compound include 4-aminomethylpiperidine (AMPD), N-methyl etherenediamine (MEDA) or 1- (2- An injectable drug delivery agent is provided using a temperature and pH sensitive block copolymer polymer hydrogel comprising aminoethyl) piperidine (AEPZ).
또한 본 발명은 상기 약물제제는 당뇨병 질환 치료에 사용되는 인슐린(insulin)또는 엑센딘 4(exendine 4)이고, 인체성장호르몬(human growth hormon, hGH) 또는 EPO이며, 항암제로는 파클리탁셀 (paclitaxel), 독소루비신 (doxorubicin), 5-FU, 레티노익 산 (retinoic acid)계열, 시스플라틴 (cis-platin), 캄토세신 (camptothecin), 도세탁셀 (Docetaxel), 타목시펜(Tamoxifen), 아나스테로졸(anasterozole), 카보플라틴(carboplatin), 토포테칸(topotecan), 베로테칸(belotecan), 이리노테칸(irinotecan), 글리벡(gleevec) 또는 빈크리스틴(vincristine)이며, 항염증제로는 아스피린 (aspirin) 및 살리실레이트 (salicylates), 이부프로펜(ibuprofen), 플루르비프로펜(Flurobiprofen), 피록시캄(pyroccikam), 나프로센(naproxen), 페노프로펜(fenoprofen), 인도메타신(indomethacin), 페닐부타존(phenyltazone), 메소트렉세이트(methotrexate), 시클로포스파미드(cyclophosphamide), 메클로에타민(mechlorethamine), 덱사메타손(dexamethasone), 프레드니솔론(prednisolone), 셀레콕시브(celecoxib), 발데콕시브(valdecoxib), 니메슐리드(nimesulide), 코르티손(cortisone) 또는 코르티코스테로이드(corticosteroid)를 포함하는 온도 및 pH 민감성 블록공중합체 고분자 하이드로겔을 이용한, 주사가능한 약물전달체를 제공한다.In addition, the present invention is a drug agent used to treat diabetes disease (insulin) or exendin 4 (exendine 4), human growth hormone (human growth hormon (hGH) or EPO, anti-cancer agents such as paclitaxel (paclitaxel), Doxorubicin, 5-FU, retinoic acid family, cis-platin, camptothecin, docetaxel, tamoxifen, tamoxifen, anasterozole, cabo Carboplatin, topotecan, vertotecan, irinotecan, irinotecan, gleevec or vincristine, and anti-inflammatory agents include aspirin and salicylates, Ibuprofen, flurobiprofen, pyroccikam, naproxen, fenoprofen, indomethacin, phenylbutazone, Mesotrexate, cyclophosphamide osphamide, mechlorethamine, dexamethasone, prednisolone, prednisolone, celecoxib, valdecoxib, nimesulide, cortisone or corticosteroid Provided is an injectable drug delivery agent using a temperature and pH sensitive block copolymer polymer hydrogel comprising a).
또한 본 발명은 고분자 하이드로겔이 PAE-PCL-PEG-PCL-PAE 5중 블록공중합체을 포함하는 온도 및 pH 민감성 블록공중합체 고분자 하이드로겔을 이용한, 주사가 능한 약물전달체를 제공한다.The present invention also provides an injectable drug carrier using a temperature and pH sensitive block copolymer polymer hydrogel wherein the polymer hydrogel comprises a PAE-PCL-PEG-PCL-PAE pentagonal block copolymer.
또한 본 발명은 상기 고분자 하이드로겔이 하기 화학식으로 표기되는 블록공중합체를 포함하는 온도 및 pH 민감성 블록공중합체 고분자 하이드로겔을 이용한, 주사가능한 약물전달체를 제공한다.The present invention also provides an injectable drug carrier using the temperature and pH sensitive block copolymer polymer hydrogel, wherein the polymer hydrogel comprises a block copolymer represented by the following formula.
또한 본 발명은 상기 친수성 고분자의 분자량이 1,500 내지 3,000이고, 상기 친수성 고분자와 소수성 고분자는 약 1:1.5 내지 1:2.5의 비율로 형성되며, pH 민감성 부분은 약 1,000 내지 1,500의 분자량으로 형성된 온도 및 pH 민감성 블록공중합체 고분자 하이드로겔을 이용한, 주사가능한 약물전달체를 제공한다.In addition, the present invention is the molecular weight of the hydrophilic polymer is 1,500 to 3,000, the hydrophilic polymer and the hydrophobic polymer is formed in a ratio of about 1: 1.5 to 1: 2.5, the pH sensitive portion is formed at a molecular weight of about 1,000 to 1,500 and An injectable drug delivery agent is provided using a pH sensitive block copolymer polymer hydrogel.
또한 본 발명은 고분자 하이드로겔을 이용한 약물전달체에 있어서, 음이온 전하를 갖는 인슐린과, PAE-PCL-PEG-PCL-PAE 5중 블록공중합체로 이루어진 고분자 하이드로겔을 포함하되, 상기 인슐린은 고분자 하이드로겔 내에 봉입되어, pH 7.2 내지 7.4, 온도 37℃ 조건에서 겔화되고 상기 PAE 성분이 이온화되어 상기 인슐린과 이온성 복합체를 형성하는 온도 및 pH 민감성 블록공중합체 고분자 하이드로겔을 이용한, 주사가능한 약물전달체를 제공한다.In another aspect, the present invention is a drug carrier using a polymer hydrogel, including a polymer hydrogel consisting of insulin having an anionic charge and a PAE-PCL-PEG-PCL-PAE pentagonal block copolymer, wherein the insulin is a polymer hydrogel Provided injectable drug delivery using a temperature and pH sensitive block copolymer polymer hydrogel encapsulated within, gelled at pH 7.2 to 7.4,
또한 본 발명은 상기 이온성 복합체가 고분자 하이드로겔의 생분해로 인한 방출로 1회 주사시 약 2주일 이상 상기 인슐린이 서방되는 온도 및 pH 민감성 블록공중합체 고분자 하이드로겔을 이용한, 주사가능한 약물전달체를 제공한다.The present invention also provides an injectable drug delivery agent using a temperature and pH sensitive block copolymer polymer hydrogel in which the ionic complex is sustained for about two weeks or more when a single injection is performed due to the biodegradation of the polymer hydrogel. do.
또한 본 발명은 상기 고분자 하이드로겔이 하기 화학식으로 표기되는 블록공중합체를 포함하는 온도 및 pH 민감성 블록공중합체 고분자 하이드로겔을 이용한, 주사가능한 약물전달체를 제공한다.The present invention also provides an injectable drug carrier using the temperature and pH sensitive block copolymer polymer hydrogel, wherein the polymer hydrogel comprises a block copolymer represented by the following formula.
또한 본 발명은 상기 PEG의 분자량이 1,500 내지 3,000이고, 상기 PEG와 PCL은 약 1:1.5 내지 1:2.5의 비율로 형성되며, PAE는 약 1,000 내지 1,500의 분자량으로 형성된 온도 및 pH 민감성 블록공중합체 고분자 하이드로겔을 이용한, 주사가능한 약물전달체를 제공한다.In addition, the present invention is the molecular weight of the PEG is 1,500 to 3,000, the PEG and PCL is formed in a ratio of about 1: 1.5 to 1: 2.5, PAE is a temperature and pH sensitive block copolymer formed at a molecular weight of about 1,000 to 1,500 Injectable drug delivery agents are provided using polymeric hydrogels.
또한 본 발명은 고분자 하이드로겔을 이용한 약물전달방법에 있어서, 온도 민감성과 생분해성을 갖는 친수성 고분자와 소수성 고분자 물질이 결합되고 온도 민감성 고분자 말단에 pH 민감성 성분이 결합되어 블록공중합체를 형성하는 단계; 상기 블록공중합체는 버퍼용액에서 약물제제를 혼합하여 상기 약물제제가 봉입된 고분자 하이드로겔 용액을 형성하는 단계; pH 7.2 내지 pH 7.4 범위와 온도 37℃에서 고분자 하이드로겔의 pH민감성 성분의 이온화를 유도하여 양이온 전하를 띄도록 형성하는 단계; 상기 양이온 전하가 형성된 고분자 하이드로겔은 음이온 전하를 띄는 약물제제와 이온성 복합체를 형성하는 단계; 상기 고분자 하이드로겔이 생체 내에서 서서히 분해되면서 상기 약물제제가 외부로 방출되는 단계를 포함하는 온도 및 pH 민감성 블록공중합체 고분자 하이드로겔을 이용한, 주사가능한 약물전달방법을 제공한다.In another aspect, the present invention provides a drug delivery method using a polymer hydrogel, comprising: forming a block copolymer by combining a hydrophilic polymer and a hydrophobic polymer material having temperature sensitivity and biodegradation, and a pH sensitive component at a temperature sensitive polymer terminal; The block copolymer is mixed with a drug formulation in a buffer solution to form a polymer hydrogel solution in which the drug formulation is sealed; inducing ionization of the pH sensitive components of the polymer hydrogel at pH 7.2 to pH 7.4 and at a temperature of 37 ° C. to form a cationic charge; The polymer hydrogel having the cationic charge is formed to form an ionic complex with a drug formulation having an anionic charge; It provides an injectable drug delivery method using a temperature and pH sensitive block copolymer polymer hydrogel comprising the step of releasing the drug agent to the outside as the polymer hydrogel slowly degrades in vivo.
또한 본 발명은 상기 이온성 복합체가 고분자 하이드로겔의 생분해로 인한 방출로 1회 주사시 약 2주일 이상 상기 약물제제가 서방되는 온도 및 pH 민감성 블록공중합체 고분자 하이드로겔을 이용한, 주사가능한 약물전달방법을 제공한다.The present invention also provides an injectable drug delivery method using a temperature- and pH-sensitive block copolymer polymer hydrogel in which the medicament is sustained for at least about two weeks when the ionic complex is released once due to biodegradation of the polymer hydrogel. To provide.
또한 본 발명은 상기 친수성 고분자가 폴리에틸렌글리콜(polyethylene glycol), 폴리(N-2-(하이드록시프로필)메타아크릴아마이드)(poly(N-2-(hydroxypropyl)methacrylamide), 폴리(디비닐 에테르-코-말레익 언하이드라이드)(poly(divinyl ehter-co-maleic anhydride)), 폴리(스틸렌-코-말레익 언하이드라이드)(poly(styrene-co-maleic anhydride))로 이루어진 군에서 1이상 선택된 합성 고분자이거나 덱스트란 (dextran), 키토산 (chitosan), 글라이콜 키토산 (glycol chitosan), 폴리-L-라이신 (poly-L-lysine) 및 폴리글루타믹산(polyglutamic acid), 폴리아스파르트산(polyaspartic acid) 그룹에서 합성되는 고분자를 포함하는 온도 및 pH 민감성 블록공중합체 고분자 하이드로겔을 이용한, 주사가능한 약물전달방법을 제공한다.In the present invention, the hydrophilic polymer is polyethylene glycol, poly (N-2- (hydroxypropyl) methacrylamide) (poly (N-2- (hydroxypropyl) methacrylamide), poly (divinyl ether-co At least one selected from the group consisting of (maleic anhydride) (poly (divinyl ehter-co-maleic anhydride)) and poly (styrene-co-maleic anhydride) Synthetic polymers or dextran, chitosan, glycol chitosan, poly-L-lysine and polyglutamic acid, polyaspartic acid It provides an injectable drug delivery method using a temperature and pH sensitive block copolymer polymer hydrogel comprising a polymer synthesized in the acid) group.
또한 본 발명은 상기 폴리에틸렌글리콜이 말단에 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트 등의 단일 관능기를 포함하는 온도 및 pH 민감성 블록공중합체 고분자 하이드로겔을 이용한, 주사가능한 약물전달방법을 제공한다.The present invention also provides an injectable drug delivery method using a temperature and pH sensitive block copolymer polymer hydrogel in which the polyethylene glycol comprises a single functional group such as acrylate or methacrylate at its end.
또한 본 발명은 상기 소수성 고분자가 폴리카플로락톤 계열 화합물이거나 폴리락틱산 및 폴리글리콜릭산과의 공중합체를 포함하는 온도 및 pH 민감성 블록공중합체 고분자 하이드로겔을 이용한, 주사가능한 약물전달방법을 제공한다.The present invention also provides an injectable drug delivery method using a temperature and pH sensitive block copolymer polymer hydrogel wherein the hydrophobic polymer is a polycaflolactone series compound or a copolymer of polylactic acid and polyglycolic acid. .
또한 본 발명은 상기 pH 민감성 부분이 폴리(아미노산)화합물로서, 폴리(β-아미노 에스터, PAE), 폴리(아미도 아민, PAA), 또는 이들의 혼합 공중합물(PAEA) 및 주쇄에 아민 그룹 갖는 폴리우레탄을 포함하는 포함하는 온도 및 pH 민감성 블록공중합체 고분자 하이드로겔을 이용한, 주사가능한 약물전달방법을 제공한다.In addition, the present invention, the pH-sensitive portion is a poly (amino acid) compound, poly (β-amino ester, PAE), poly (amido amine, PAA), or a mixture copolymer thereof (PAEA) and having an amine group in the main chain It provides an injectable drug delivery method using a temperature and pH sensitive block copolymer polymer hydrogel comprising polyurethane.
또한 본 발명은 상기 pH 민감성 블록공중합체의 소수성 잔기 부분에 사용되는 아민 화합물이 3-메틸-4-(3-메틸페닐)피페라진, 3 메틸피페라진, 4-(비스-(플로로페닐)메틸)피페라진, 4-(에톡시카르보닐메틸)피페라진, 4-(페닐메틸)피페라진, 4-(1-페닐에틸)피페라진, 4-(1,1-디메톡시카르보닐)피페라진, 4-(2-(비스-(2-프로페닐)아미노)에틸)피페라진, 메틸아민, 에틸아민, 부틸아민, 헥실아민, 2-에틸 헥실아민, 2-피퍼리딘-1-에틸아민, C-아지리딘-1-일-메틸아민, 1-(2-아미노에틸)피페라진(1-(2-aminoethyl)piperazine), 4-(아미노메틸)피페라진(4-(aminomethyl)piperazine), N-메틸에틸렌다이아민(N-methylethylenediamine), N-에틸에틸렌다이아민(N-ethylethylenediamine), N-헥실에틸렌디아민(N-hexylethylenediamine), 피콜리아민(pycoliamine) 또는 아데닌(adenine)이고, 2차 아민 함유 디아민 화합물이 피페라진, 피퍼리딘(piperidine), 피롤리딘(pirrolidine), 3,3-다이메틸피퍼리딘(3,3-dimethylpiperidine), 4,4'-트리메틸렌 다이피퍼리딘, N,N'-다이메틸 에틸렌 다이아민, N,N'-다이에틸 에틸렌 다이아민, 이미다졸리딘 또는 디아제판이고, 비스아크릴레이트 화합물이 에틸렌 글리콜 다이아크릴레이트, 1,4-부탄 다이올 다이아크릴레이트, 1,3-부탄 다이올 다이아크릴레이트, 1,6-헥산 다이올 다이아크릴레이트, 1,6-헥산 다이올 에톡실레이트 다이아크릴레이트, 1,6-헥산 다이올 프로폭실레이트 다이아크릴레이트, 3-하이드록시-2,2-다이메틸프로필, 3-하이드록시-2,2-다이메틸프로피오네이트 다이아크릴레이트, 1,7-헵탄 다이올 다이아크릴레이트, 1,8-옥탄 다이올 다이아크릴레이트, 1,9-노나 다이올 다이아크릴레이트, 1,10-데칸 다이올 다이아크릴레이트, 상기 화합물의 유도체와 같은 다이올 다이아크릴레이트(CH2=CH-CO-R-CO-CH=CH2) 계열의 화합물, 또는 이들의 혼합물이고, 비스아크릴아마이드 계열 화합물이 N,N'-메틸렌 비스아크릴아마이드(MDA), N,N'-에틸렌 비스아크릴아마이드 또는 이들의 혼합이고 상기 디아크릴아마이드 화합물과 아민계 화합물로는 4-아미노메틸피페리딘(AMPD), N-메틸 에텔렌디아민(MEDA) 또는 1-(2-아미노에틸)피페리딘(AEPZ)를 포함하는 온도 및 pH 민감성 블록공중합체 고분자 하이드로겔을 이용한, 주사가능한 약물전달방법을 제공한다.In addition, the present invention provides that the amine compound used in the hydrophobic residue portion of the pH sensitive block copolymer is 3-methyl-4- (3-methylphenyl) piperazine, 3 methylpiperazine, 4- (bis- (fluorophenyl) methyl Piperazine, 4- (ethoxycarbonylmethyl) piperazine, 4- (phenylmethyl) piperazine, 4- (1-phenylethyl) piperazine, 4- (1,1-dimethoxycarbonyl) piperazine 4- (2- (bis- (2-propenyl) amino) ethyl) piperazine, methylamine, ethylamine, butylamine, hexylamine, 2-ethyl hexylamine, 2-piperidine-1-ethylamine, C-aziridin-1-yl-methylamine, 1- (2-aminoethyl) piperazine (1- (2-aminoethyl) piperazine), 4- (aminomethyl) piperazine (4- (aminomethyl) piperazine), N-methylethylenediamine, N-ethylethylenediamine, N-hexylethylenediamine, N-hexylethylenediamine, pycoliamine or adenine, secondary The amine containing diamine compound piperazine, blood Piperidine, pyrrolidine, 3,3-dimethylpiperidine, 4,4'-trimethylene dipiperidine, N, N'-dimethyl ethylene diamine, N, N'-diethyl ethylene diamine, imidazolidine or diazephan, the bisacrylate compound being ethylene glycol diacrylate, 1,4-butane diol diacrylate, 1,3-butane diol diol Acrylate, 1,6-hexane diol diacrylate, 1,6-hexane diol ethoxylate diacrylate, 1,6-hexane diol propoxylate diacrylate, 3-hydroxy-2,2 -Dimethylpropyl, 3-hydroxy-2,2-dimethylpropionate diacrylate, 1,7-heptane diol diacrylate, 1,8-octane diol diacrylate, 1,9-nona Diols such as diol diacrylates, 1,10-decane diol diacrylates, derivatives of these compounds Diacrylate (CH 2 = CH-CO-R-CO-CH = CH 2 ) series compounds or mixtures thereof, and the bisacrylamide series compounds are N, N'-methylene bisacrylamide (MDA), N , N'-ethylene bisacrylamide or a mixture thereof. Examples of the diacrylamide compound and the amine compound include 4-aminomethylpiperidine (AMPD), N-methyl ethylenediamine (MEDA) or 1- (2- An injectable drug delivery method is provided using a temperature and pH sensitive block copolymer polymer hydrogel comprising aminoethyl) piperidine (AEPZ).
또한 본 발명은 상기 약물제제가 당뇨병 질환 치료에 사용되는 인슐린(insulin)또는 엑센딘 4(exendine 4)이고, 인체성장호르몬(human growth hormon, hGH) 또는 EPO이며, 항암제로는 파클리탁셀 (paclitaxel), 독소루비신 (doxorubicin), 5-FU, 레티노익 산 (retinoic acid)계열, 시스플라틴 (cis-platin), 캄토세신 (camptothecin), 도세탁셀 (Docetaxel), 타목시펜(Tamoxifen), 아나스테로졸(anasterozole), 카보플라틴(carboplatin), 토포테칸(topotecan), 베로테칸(belotecan), 이리노테칸(irinotecan), 글리벡(gleevec) 또는 빈크리스틴(vincristine)이며, 항염증제로는 아스피린 (aspirin) 및 살리실레이트 (salicylates), 이부프로펜(ibuprofen), 플루르비프로펜(Flurobiprofen), 피록시캄(pyroccikam), 나프로센(naproxen), 페노프로펜(fenoprofen), 인도메타신(indomethacin), 페닐부타존(phenyltazone), 메소트렉세이트(methotrexate), 시클로포스파미드(cyclophosphamide), 메클로에타민(mechlorethamine), 덱사메타손(dexamethasone), 프레드니솔론(prednisolone), 셀레콕시브(celecoxib), 발데콕시브(valdecoxib), 니메슐리드(nimesulide), 코르티손(cortisone) 또는 코르티코스테로이드(corticosteroid)를 포함하는 온도 및 pH 민감성 블록공중합체 고분자 하이드로겔을 이용한, 주사가능한 약물전달방법을 제공한다.In addition, the present invention is an insulin (insulin) or exendin 4 (exendine 4) used in the treatment of diabetes disease, human growth hormone (human growth hormon (hGH) or EPO, anti-cancer drugs paclitaxel (paclitaxel), Doxorubicin, 5-FU, retinoic acid family, cis-platin, camptothecin, docetaxel, tamoxifen, tamoxifen, anasterozole, cabo Carboplatin, topotecan, vertotecan, irinotecan, irinotecan, gleevec or vincristine, and anti-inflammatory agents include aspirin and salicylates, Ibuprofen, flurobiprofen, pyroccikam, naproxen, fenoprofen, indomethacin, phenylbutazone, Mesotrexate, cyclophosphamide hosphamide, mechlorethamine, dexamethasone, prednisolone, prednisolone, celecoxib, valdecoxib, nimesulide, cortisone or corticosteroid It provides an injectable drug delivery method using a temperature and pH sensitive block copolymer polymer hydrogel comprising a).
또한 본 발명은 상기 고분자 하이드로겔이 PAE-PCL-PEG-PCL-PAE 5중 블록공중합체을 포함하는 온도 및 pH 민감성 블록공중합체 고분자 하이드로겔을 이용한, 주사가능한 약물전달방법을 제공한다.The present invention also provides an injectable drug delivery method using a temperature and pH sensitive block copolymer polymer hydrogel wherein the polymer hydrogel comprises a PAE-PCL-PEG-PCL-PAE pentagonal block copolymer.
또한 본 발명은 상기 고분자 하이드로겔이 하기 화학식으로 표기되는 블록공중합체를 포함하는 온도 및 pH 민감성 블록공중합체 고분자 하이드로겔을 이용한, 주사가능한 약물전달방법을 제공한다.The present invention also provides an injectable drug delivery method using a temperature and pH sensitive block copolymer polymer hydrogel, wherein the polymer hydrogel comprises a block copolymer represented by the following formula.
또한 본 발명은 상기 친수성 고분자의 분자량이 1,500 내지 3,000이고, 상기 친수성 고분자와 소수성 고분자는 약 1:1.5 내지 1:2.5의 비율로 형성되며, pH 민감성 부분은 약 1,000 내지 1,500의 분자량으로 형성된 온도 및 pH 민감성 블록공중합체 고분자 하이드로겔을 이용한, 주사가능한 약물전달방법을 제공한다.In addition, the present invention is the molecular weight of the hydrophilic polymer is 1,500 to 3,000, the hydrophilic polymer and the hydrophobic polymer is formed in a ratio of about 1: 1.5 to 1: 2.5, the pH sensitive portion is formed at a molecular weight of about 1,000 to 1,500 and An injectable drug delivery method is provided using a pH sensitive block copolymer polymer hydrogel.
또한 본 발명은 고분자 하이드로겔을 이용한 약물전달방법에 있어서, PAE-PCL-PEG-PCL-PAE 5중 블록공중합체을 형성하는 단계; 상기 블록공중합체는 버퍼용액에서 인슐린을 혼합하여 상기 약물제제가 봉입된 고분자 하이드로겔 용액을 형성하는 단계; pH 7.2 내지 pH 7.4 범위와 온도 37℃에서 고분자 하이드로겔의 상기 PAE 성분이 이온화되어 양이온 전하을 띄도록 형성하는 단계; 상기 양이온 전하가 형성된 고분자 하이드로겔은 음이온 전하를 띄는 인슐린과 이온성 복합체를 형성하는 단계; 상기 고분자 하이드로겔이 생체 내에서 서서히 분해되면서 상기 인슐린이 외부로 방출되는 단계를 포함하는 온도 및 pH 민감성 블록공중합체 고분자 하이드로겔을 이용한, 주사가능한 약물전달방법을 제공한다.The present invention also provides a drug delivery method using a polymer hydrogel, comprising: forming a PAE-PCL-PEG-PCL-PAE pentagonal block copolymer; The block copolymer is mixed with insulin in a buffer solution to form a polymer hydrogel solution in which the drug formulation is encapsulated; forming the PAE component of the polymer hydrogel in a range of pH 7.2 to pH 7.4 and a temperature of 37 ° C. to ionize to have a cationic charge; The cationic charge-formed polymer hydrogel forms an ionic complex with insulin having an anionic charge; It provides an injectable drug delivery method using a temperature and pH sensitive block copolymer polymer hydrogel comprising the step of releasing the insulin to the outside as the polymer hydrogel slowly degrades in vivo.
또한 본 발명은 상기 이온성 복합체가 고분자 하이드로겔의 생분해로 인한 방출로 1회 주사시 약 2주일 이상 상기 인슐린이 서방되는 온도 및 pH 민감성 블록공중합체 고분자 하이드로겔을 이용한, 주사가능한 약물전달방법을 제공한다.The present invention also provides an injectable drug delivery method using a temperature and pH sensitive block copolymer polymer hydrogel in which the ionic complex is sustained for about two weeks or more when a single injection is performed due to the biodegradation of the polymer hydrogel. to provide.
또한 본 발명은 상기 고분자 하이드로겔이 하기 화학식으로 표기되는 블록공중합체를 포함하는 온도 및 pH 민감성 블록공중합체 고분자 하이드로겔을 이용한, 주사가능한 약물전달방법을 제공한다.The present invention also provides an injectable drug delivery method using a temperature and pH sensitive block copolymer polymer hydrogel, wherein the polymer hydrogel comprises a block copolymer represented by the following formula.
또한 본 발명은 상기 PEG의 분자량이 1,500 내지 3,000이고, 상기 PEG와 PCL은 약 1:1.5 내지 1:2.5의 비율로 형성되며, PAE는 약 1,000 내지 1,500의 분자량으로 형성된 온도 및 pH 민감성 블록공중합체 고분자 하이드로겔을 이용한, 주사가능한 약물전달방법을 제공한다.In addition, the present invention is the molecular weight of the PEG is 1,500 to 3,000, the PEG and PCL is formed in a ratio of about 1: 1.5 to 1: 2.5, PAE is a temperature and pH sensitive block copolymer formed at a molecular weight of about 1,000 to 1,500 An injectable drug delivery method is provided using a polymer hydrogel.
이하 본 발명에 첨부된 도면을 참조하여 본 고안의 바람직한 일실시예를 상세히 설명하기로 한다. 우선, 도면들중, 동일한 구성요소 또는 부품들은 가능한 한 동일한 참조부호를 나타내고 있음에 유의하여야 한다. 본 발명을 설명함에 있어, 관련된 공지기능 혹은 구성에 대한 구체적인 설명은 본 발명의 요지를 모호하지 않게 하기 위하여 생략한다.Hereinafter, exemplary embodiments of the present invention will be described in detail with reference to the accompanying drawings. First of all, it should be noted that in the drawings, the same components or parts denote the same reference numerals as much as possible. In describing the present invention, detailed descriptions of related well-known functions or configurations are omitted in order not to obscure the subject matter of the present invention.
본 명세서에서 사용하는 용어는 다른 의미임을 필요로 하거나 다른 의미로 표시되지 않는 한 제시된 의미를 갖는다. 또 달리 언급되지 않는 한 단수형은 복수형을 포함하고, 복수형은 단수형을 일반적으로 포함하는 것으로 해석한다. The terms used in this specification have the meanings indicated unless they are required to have a different meaning or are not indicated otherwise. Unless otherwise stated, the singular forms "a", "an", "the" and "the" are intended to be interpreted as generally including the singular.
본 명세서에서 사용되는 정도의 용어 "약", "실질적으로" 등은 언급된 의미에 고유한 제조 및 물질 허용오차가 제시될 때 그 수치에서 또는 그 수치에 근접한 의미로 사용되고, 본 발명의 이해를 돕기 위해 정확하거나 절대적인 수치가 언급된 개시 내용을 비양심적인 침해자가 부당하게 이용하는 것을 방지하기 위해 사용된다.As used herein, the terms "about", "substantially", and the like, are used at, or in close proximity to, numerical values when manufacturing and material tolerances inherent in the meanings indicated are intended to aid the understanding of the invention. Accurate or absolute figures are used to assist in the prevention of unfair use by unscrupulous infringers.
하이드로겔은 수용액상에서 팽윤되는 특성을 가진 물질로서 일반적으로 친수성 유기 고분자물질로 구성되어 공유결합 또는 비공유결합을 통하여 가교화된(cross-linked) 그물망 구조를 이루고 있기 때문에 구조적으로 안정적인 특징이 있다. 또한, 많은 양의 용매를 흡착하고 배출하는 특성으로 인하여 유체에서와 같은 물질 운송 특성을 갖고 있음. 이러한 하이드로겔의 물리적 특성은 다양한 분야, 즉 생체 내 진단(in vivo diagnostics), 약물/유전자 전달(drug/gene delivery), 화학 정제(chemical separation), 화학 및 생물적 센서, 광학 물질 등에 이상적인 후보물질로 이용된다. Hydrogel is a material having a property of swelling in an aqueous solution is generally composed of a hydrophilic organic polymer material has a structurally stable feature because it forms a cross-linked network structure through covalent or non-covalent bonds. It also has the same material transport properties as fluids due to its ability to adsorb and discharge large amounts of solvents. The physical properties of these hydrogels are ideal candidates for various applications, including in vivo diagnostics, drug / gene delivery, chemical separation, chemical and biological sensors, optical materials, and the like. Used as
본 발명의 바람직한 일실시예에 의한 약물전달체는 온도 및 pH 민감성 블록 공중합체 고분자 하이드로겔을 이용하여, 인슐린이 봉입된 주사가능한(injectable) 고분자 하이드로겔 약물전달체 및 이의 제조방법에 제공한다. 상세하게는 양이온 전하를 띄는 온도 및 pH 민감성 블록 공중합체 고분자 하이드로겔(이하 '고분자 하이드로겔'이라 함)에 음이온 전하를 띄는 인슐린을 봉입하여 체온조건인 pH 7.2 내지 7.4 및 온도 37℃에서 고분자 하이드로겔의 pH 민감성 성분에 이온화를 유도하여 양이온 전하을 띄도록 한 후에 음이온 전하를 띄는 인슐린과의 이온성 복합체(ionic complex)를 이루도록 하여, 당뇨병 질환 부위에 주사하여 인슐린이 봉입된 고분자 하이드로겔 약물전달체가 서서히 분해되면서 선택적으로 적절한 양의 약물이 설계된 기간만큼 당뇨병 질환부위에 방출될 수 있도록 하는 것이다. The drug carrier according to the preferred embodiment of the present invention provides an injectable polymer hydrogel drug carrier in which insulin is encapsulated using a temperature and pH sensitive block copolymer polymer hydrogel, and a method for preparing the same. In detail, an anionic charge-containing insulin is encapsulated in a temperature- and pH-sensitive block copolymer polymer hydrogel having a cationic charge (hereinafter referred to as a 'polymer hydrogel'), and the polymer hydro is heated at a pH of 7.2 to 7.4 and a temperature of 37 ° C. Induces ionization of the pH-sensitive components of the gel to have a cationic charge and to form an ionic complex with an anion-charged insulin. Slowly degrading, selectively allowing an appropriate amount of drug to be released into the area of diabetes for a specified period of time.
상기 온도 및 pH 민감성 고분자 하이드로겔은 온도 민감성과 생분해성을 갖는 친수성 고분자에 소수성 고분자가 결합되어 있고, 온도 민감성 고분자 양쪽 말단에 pH 민감성 성분이 결합되어 있으면서, 상온에서는 졸(sol)상태로 있지만, 체온조건인 pH 7.2 내지 7.4 및 온도 37℃에서 겔(gel)상태로 전이가 일어나 고분자 하이드로겔 상태로 존재하여, pH 7.2 내지 7.4에서 pH민감성 성분이 이온화가 일어나도록 다양한 합성 방법 및 분자설계를 통하여 제조된 것을 의미한다.The temperature and pH sensitive polymer hydrogel has a hydrophobic polymer bonded to a hydrophilic polymer having temperature sensitivity and biodegradability, and a pH sensitive component is bonded to both ends of the temperature sensitive polymer, but is in a sol state at room temperature. Transition to gel state at pH 7.2 ~ 7.4 and
상기 친수성 고분자로는 통상적으로 알려진 친수성을 갖는 생분해성 화합물을 제한없이 사용가능하며, 구체적으로 상기 친수성 고분자는 폴리에틸렌글리콜(polyethylene glycol), 폴리(N-2-(하이드록시프로필)메타아크릴아마이드)(poly(N-2-(hydroxypropyl)methacrylamide), 폴리(디비닐 에테르-코-말레익 언하이드라이드)(poly(divinyl ehter-co-maleic anhydride)), 폴리(스틸렌-코-말레익 언하이드라이드)(poly(styrene-co-maleic anhydride))로 이루어진 군에서 1이상 선택된 합성 고분자가 사용가능하며, 특히 폴리에틸렌글리콜 계열 화합물이 바람직하다. 특히, 폴리에틸렌글리콜 계열 화합물 중 말단에 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트 등의 단일 관능기(monofuncational)를 갖는 것이다. 이외에도, 친수성을 갖는 생분해성 화합물의 예로는 덱스트란 (dextran), 키토산 (chitosan), 글라이콜 키토산 (glycol chitosan), 폴리-L-라이신 (poly-L-lysine) 및 폴리글루타믹산(polyglutamic acid), 폴리아스파르트산(polyaspartic acid) 그룹에서 합성되는 고분자를 포함한다. As the hydrophilic polymer, a biodegradable compound having a known hydrophilicity can be used without limitation, and specifically, the hydrophilic polymer may be polyethylene glycol, poly (N-2- (hydroxypropyl) methacrylamide) ( poly (divinyl ehter-co-maleic anhydride), poly (styrene-co-maleic anhydride), poly (divinyl ehter-co-maleic anhydride) Synthetic polymer selected from the group consisting of (poly (styrene-co-maleic anhydride))) can be used, and particularly preferred is a polyethylene glycol-based compound, especially an acrylate or methacrylate at the end of the polyethylene glycol-based compound In addition, examples of hydrophilic biodegradable compounds include, but are not limited to, dextran, chitosan, and glycol chitosan. (glycol chitosan), poly-L-lysine (poly-L-lysine) and polyglutamic acid (polyglutamic acid), polyaspartic acid (polyaspartic acid) polymers are synthesized.
또한, 상기 소수성 고분자는 통상적으로 알려진 소수성을 갖는 생분해성 화합물을 제한 없이 사용가능하며, 특히 폴리락타이드(PLC), 폴리글리콜라이드(PGA), 폴리카프로락톤(PCL), 폴리(카프로락톤-락타이드) 랜덤 공중합체(PCLA), 폴리(카프로락톤-글리티콜라이드) 랜덤 공중합체(PCGA) 및 폴리(락타이드-글리티콜라이드) 랜덤 공중합체(PLGA)로 이루어진 군으로부터 취할 수 있다. In addition, the hydrophobic polymer may be used without limitation, biodegradable compounds having commonly known hydrophobicity, in particular polylactide (PLC), polyglycolide (PGA), polycaprolactone (PCL), poly (caprolactone-lock) Tide) random copolymers (PCLA), poly (caprolactone-glycolide) random copolymers (PCGA) and poly (lactide-glycolide) random copolymers (PLGA).
한편 상기 pH 민감성 성분은 올리고머가 바람직한데 폴리(아미노산)화합물로서, 이의 비제한적인 예로는 폴리(β-아미노 에스터, PAE), 폴리(아미도 아민, PAA), 또는 이들의 혼합 공중합물(PAEA) 및 주쇄에 아민 그룹 갖는 폴리우레탄 등이 있다. On the other hand, the pH-sensitive component is preferably an oligomer, a poly (amino acid) compound, non-limiting examples thereof poly (β-amino ester, PAE), poly (amido amine, PAA), or a mixed copolymer thereof (PAEA ) And a polyurethane having an amine group in the main chain.
pH 민감성 블록공중합체의 소수성 잔기 부분에 사용되는 아민 화합물의 비제한적인 예로는, 3-메틸-4-(3-메틸페닐)피페라진, 3 메틸피페라진, 4-(비스-(플로로페닐)메틸)피페라진, 4-(에톡시카르보닐메틸)피페라진, 4-(페닐메틸)피페라진, 4- (1-페닐에틸)피페라진, 4-(1,1-디메톡시카르보닐)피페라진, 4-(2-(비스-(2-프로페닐)아미노)에틸)피페라진, 메틸아민, 에틸아민, 부틸아민, 헥실아민, 2-에틸 헥실아민, 2-피퍼리딘-1-에틸아민, C-아지리딘-1-일-메틸아민, 1-(2-아미노에틸)피페라진(1-(2-aminoethyl)piperazine), 4-(아미노메틸)피페라진(4-(aminomethyl)piperazine), N-메틸에틸렌다이아민(N-methylethylenediamine), N-에틸에틸렌다이아민(N-ethylethylenediamine), N-헥실에틸렌디아민(N-hexylethylenediamine), 피콜리아민(pycoliamine), 아데닌(adenine) 등이 있으며, 상기 2차 아민 함유 디아민 화합물의 비제한적인 예로는 피페라진, 피퍼리딘(piperidine), 피롤리딘(pirrolidine), 3,3-다이메틸피퍼리딘(3,3-dimethylpiperidine), 4,4'-트리메틸렌 다이피퍼리딘, N,N'-다이메틸 에틸렌 다이아민, N,N'-다이에틸 에틸렌 다이아민, 이미다졸리딘 또는 디아제판 등이 있다. 여기서 사용된 비스아크릴레이트 화합물의 비제한적인 예로는 에틸렌 글리콜 다이아크릴레이트, 1,4-부탄 다이올 다이아크릴레이트, 1,3-부탄 다이올 다이아크릴레이트, 1,6-헥산 다이올 다이아크릴레이트, 1,6-헥산 다이올 에톡실레이트 다이아크릴레이트, 1,6-헥산 다이올 프로폭실레이트 다이아크릴레이트, 3-하이드록시-2,2-다이메틸프로필, 3-하이드록시-2,2-다이메틸프로피오네이트 다이아크릴레이트, 1,7-헵탄 다이올 다이아크릴레이트, 1,8-옥탄 다이올 다이아크릴레이트, 1,9-노나 다이올 다이아크릴레이트, 1,10-데칸 다이올 다이아크릴레이트, 상기 화합물의 유도체와 같은 다이올 다이아크릴레이트(CH2=CH-CO-R-CO-CH=CH2) 계열의 화합물, 또는 이 들의 혼합물 등이 있다. 한편, 비스아크릴아마이드 계열 화합물의 비제한적인 예로는 N,N'-메틸렌 비스아크릴아마이드(MDA), N,N'-에틸렌 비스아크릴아마이드 또는 이들의 혼합물 등이 있다. 상기 디아크릴아마이드 화합물과 아민계 화합물로는 4-아미노메틸피페리딘(AMPD), N-메틸 에텔렌디아민(MEDA)을, 그리고 1-(2-아미노에틸)피페리딘(AEPZ)를 사용하여 당 업계에 알려진 통상적인 방법, 예컨대 미첼 반응에 따라 제조될 수 있다. Non-limiting examples of amine compounds used in the hydrophobic moiety portion of the pH sensitive block copolymers include 3-methyl-4- (3-methylphenyl) piperazine, 3 methylpiperazine, 4- (bis- (fluorophenyl) Methyl) piperazine, 4- (ethoxycarbonylmethyl) piperazine, 4- (phenylmethyl) piperazine, 4- (1-phenylethyl) piperazine, 4- (1,1-dimethoxycarbonyl) pipe Razine, 4- (2- (bis- (2-propenyl) amino) ethyl) piperazine, methylamine, ethylamine, butylamine, hexylamine, 2-ethyl hexylamine, 2-piperidine-1-ethylamine , C-aziridin-1-yl-methylamine, 1- (2-aminoethyl) piperazine (1- (2-aminoethyl) piperazine), 4- (aminomethyl) piperazine (4- (aminomethyl) piperazine) , N-methylethylenediamine, N-ethylethylenediamine, N-ethylethylenediamine, N-hexylethylenediamine, pycoliamine, adenine, etc. , The non-agent of the secondary amine-containing diamine compound One example is piperazine, piperidine, pyrrolidine, 3,3-dimethylpiperidine, 4,4'-trimethylene dipiperidine, N, N '-Dimethyl ethylene diamine, N, N'-diethyl ethylene diamine, imidazolidine or diazephan. Non-limiting examples of bisacrylate compounds used herein include ethylene glycol diacrylate, 1,4-butane diol diacrylate, 1,3-butane diol diacrylate, 1,6-hexane diol diacryl Rate, 1,6-hexane diol ethoxylate diacrylate, 1,6-hexane diol propoxylate diacrylate, 3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl, 3-hydroxy-2, 2-dimethylpropionate diacrylate, 1,7-heptane diol diacrylate, 1,8-octane diol diacrylate, 1,9-nona diol diacrylate, 1,10-decane di All diacrylate, a diol diacrylate (CH 2 = CH-CO-R-CO-CH = CH 2 ) -based compound such as a derivative of the compound, or a mixture thereof. Non-limiting examples of bisacrylamide-based compounds include N, N'-methylene bisacrylamide (MDA), N, N'-ethylene bisacrylamide or mixtures thereof. As the diacrylamide compound and the amine compound, 4-aminomethylpiperidine (AMPD), N-methyl ethylenediamine (MEDA), and 1- (2-aminoethyl) piperidine (AEPZ) are used. Can be prepared according to conventional methods known in the art, such as the Mitchell reaction.
한편 상기 고분자 하이드로겔에 봉입될 수 있는 약물은 당뇨병 질환 치료에 사용되는 인슐린(insulin), 엑센딘 4(exendine 4)외에 인체성장호르몬(human growth hormon, hGH), EPO 등 다양한 단백질치료, 암세포 및 염증성 치료를 목적으로 사용되는 약물 등이다. 항암제의 예로는, 파클리탁셀 (paclitaxel), 독소루비신 (doxorubicin), 5-FU, 레티노익 산 (retinoic acid)계열, 시스플라틴 (cis-platin), 캄토세신 (camptothecin), 도세탁셀 (Docetaxel), 타목시펜(Tamoxifen), 아나스테로졸(anasterozole), 카보플라틴(carboplatin), 토포테칸(topotecan), 베로테칸(belotecan), 이리노테칸(irinotecan), 글리벡(gleevec), 빈크리스틴(vincristine) 등이다. 또한 항염증제의 예로는, 아스피린 (aspirin) 및 살리실레이트 (salicylates), 이부프로펜(ibuprofen), 플루르비프로펜(Flurobiprofen), 피록시캄(pyroccikam), 나프로센(naproxen), 페노프로펜(fenoprofen), 인도메타신(indomethacin), 페닐부타존(phenyltazone), 메소트렉세이트(methotrexate), 시클로포스파미드(cyclophosphamide), 메클로에타민(mechlorethamine), 덱사메타손(dexamethasone), 프레드니솔론(prednisolone), 셀레콕시브(celecoxib), 발데콕 시브(valdecoxib), 니메슐리드(nimesulide), 코르티손(cortisone), 코르티코스테로이드(corticosteroid) 등 일 수 있다. 또한 현재 인상 시험 중이거나 임상에 사용되고 있는 다양한 당뇨병 치료제, 항암제, 항염증제가 사용될 수 있다. On the other hand, the drug that can be encapsulated in the polymer hydrogel is insulin (insulin), exendin 4 (exendine 4) used in the treatment of diabetes diseases, human growth hormone (human growth hormon (hGH), EPO, various protein treatments, cancer cells and Drugs used for the purpose of inflammatory treatment. Examples of anticancer agents include paclitaxel, doxorubicin, 5-FU, retinoic acid family, cis-platin, camptothecin, docetaxel, tametaxel, and tamoxifen. Anasterozole, Carboplatin, Topotecan, Velotecan, Irinotecan, Gleevec, Vincristine and the like. Also examples of anti-inflammatory agents include aspirin and salicylates, ibuprofen, flurobiprofen, pyroccikam, naproxen, phenopropene (fenoprofen), indomethacin, phenyltazone, methotrexate, cyclophosphamide, mechlorethamine, dexamethasone, prednisolone, Celecoxib, valdecoxib, nimesulide, cortisone, corticosteroid, and the like. In addition, various anti-diabetic, anticancer, and anti-inflammatory drugs that are currently being used in clinical trials or are being used clinically can be used.
본 발명에 의한 약물전달체가 적용가능한 질환으로는 당뇨병 이외에도 호르몬 치료, 암 종류로는 폐암, 자궁암, 자궁경부암, 전립선암, 두경부암, 췌장암, 뇌종양, 유방암, 간암, 피부암, 식도암, 고환암, 신장암, 대장암, 직장암, 후두암 등이며 염증 종류로는 류마티스 관절염, 골관절염, 동맥경화 등의 예를 들 수 있다.In addition to diabetes, the drug carrier according to the present invention is applicable to hormonal therapy, cancer types include lung cancer, uterine cancer, cervical cancer, prostate cancer, head and neck cancer, pancreatic cancer, brain tumors, breast cancer, liver cancer, skin cancer, esophageal cancer, testicular cancer and kidney cancer. , Colorectal cancer, rectal cancer, laryngeal cancer, etc. Examples of inflammation include rheumatoid arthritis, osteoarthritis, arteriosclerosis, and the like.
상기의 약물이 봉입된 고분자 하이드로겔 약물전달체는 상온에서 졸상태를 유지하다가 정상체내 조건인 pH 7.2 내지 pH 7.4 범위에서 겔상태로 전이가 일어나고, pH 민감성 성분의 이온화에 의해 고분자 하이드로겔(양이온성)과 약물(음이온성)과의 이온성 복합체를 구성하여 약물이 초기에 방출되는 현상(initial burst release)을 억제시켜주며, 상기 고분자 하이드로겔의 생분해속도에 따라 약물이 방출되도록 하는 방법 및 시스템이다. The drug-encapsulated polymer hydrogel drug carrier maintains a sol state at room temperature and then transitions to a gel state in a range of pH 7.2 to pH 7.4, which is a normal body condition, and a polymer hydrogel (cationic) by ionization of a pH sensitive component. ) And a drug (anionic) to form an ionic complex to suppress the initial release (drug release) of the drug, and the method and system to release the drug according to the biodegradation rate of the polymer hydrogel .
보다 구체적으로 온도 민감성과 생분해성을 갖는 친수성 고분자와 소수성 고분자 물질이 결합되고 온도 민감성 고분자 말단에 pH 민감성 성분이 결합되어 블록공중합체를 형성하는 단계(블록공중합체 형성단계)를 거처 버퍼용액에서 상기 블록공중합체와 약물제제를 혼합하여 상기 약물제제가 봉입된 고분자 하이드로겔 용액을 형성하는 단계(하이드로겔 형성단계)하고, pH 7.2 내지 pH 7.4 범위와 온도 37℃에서 고분자 하이드로겔의 pH민감성 성분의 이온화를 유도하여 양이온 전하을 띄도록 형성하는 단계(양이온화단계)를 거친 후에 음이온 전하를 띄는 약물제제와 상 기 양이온 전하가 형성된 고분자 하이드로겔이 이온성 복합체를 형성하는 단계(이온복합화단계)를 이루고, 상기 고분자 하이드로겔이 가수분해에 의해서 서서히 분해되면서 상기 약물제제가 외부로 방출되는 단계(서방단계)로 이루어지는 약물제제가 봉입된 고분자 하이드로겔의 약물 전달 방법이 수행될 수 있다. More specifically, the buffer solution is formed by forming a block copolymer by combining a hydrophilic polymer having a temperature sensitivity and biodegradability with a hydrophobic polymer material and a pH sensitive component at a temperature sensitive polymer terminal (block copolymer forming step). Mixing the block copolymer and the drug formulation to form a polymer hydrogel solution in which the drug formulation is encapsulated (hydrogel forming), and the pH-sensitive component of the polymer hydrogel at a pH of 7.2 to 7.4 and a temperature of 37 ° C. After the step of inducing ionization to form a cationic charge (cationic ionization), the drug preparation with an anionic charge and the polymer hydrogel in which the cationic charge is formed form an ionic complex (ion complexation step). The drug is hydrolyzed slowly while the polymer hydrogel is decomposed. I can be performed drug delivery method of the polymeric hydrogel drug formulation is sealed consisting of a phase that is released to the outside (step sustained release).
본 발명의 바람직한 일실시예로서 온도 및 pH 민감성 인슐린 전달체는 친수성 고분자물질로 폴리에틸렌글리콜과 소수성 고분자 물질로 폴리카플로락톤으로 구성된 온도 민감성 고분자에 pH 민감성 고분자 물질로 폴리(β-아미노 에스터, PAE)로 이루어진 블록공중합체이며, 이로 구성된 양이온 전하를 띤 고분자 하이드로겔에 음이온 전하를 띈 단백질이 이온성 복합체를 이루고 있는 것이다. 이와 같은 소수성 약물을 봉입할 수 있는 온도 및 pH 민감성 블록공중합체는 화학식 1로 나타낼 수 있다. As a preferred embodiment of the present invention, the temperature- and pH-sensitive insulin carrier is a hydrophilic polymer and a poly (β-amino ester, PAE) as a pH-sensitive polymer in a temperature-sensitive polymer composed of polycaflolactone as a polyethylene glycol and a hydrophobic polymer. It is a block copolymer consisting of an ion-charged protein in a cationic charge-containing polymer hydrogel comprising an ionic complex. Temperature and pH sensitive block copolymers capable of encapsulating such hydrophobic drugs can be represented by the formula (1).
상기 화학식 1에서 온도 및 pH 민감성 블록 공중합체는 생분해성을 가지면서 친수성 고분자 물질인 폴리에틸렌글리콜과 소수성 물질인 폴리카플로락톤으로 구성된 온도 민감성 고분자 블록공중합체에 pH 민감성 고분자인 폴리(β-아미노 에스터)의 반복구조를 의미하며, 상기 친수성 고분자 물질로는 폴리에틸렌글리콜의 분자량(Mn)은 특별히 제한은 없으나, 약 1,500 내지 3,000의 범위가 바람직하다. 상기 범위를 벗어나는 경우, 겔 형성이 잘 이루어지지 않을 뿐만 아니라, 겔이 형성되더라도 겔 강도 등의 물성 약화로 인해 실제 약물전달체로서 적용하기 어려울 수 있다. 또한 본 발명에서 달성하고자하는 2주 이상 약물제제의 서방효과를 달성할 수 없는 문제점이 있다. The temperature and pH sensitive block copolymer in
한편, 상기 친수성 고분자와 소수성 고분자는 약 1:1.5 내지 1:2.5의 비율로 형성됨이 바람직한데 이 역시 약물제제의 서방효과가 기인한다. On the other hand, the hydrophilic polymer and the hydrophobic polymer is preferably formed in a ratio of about 1: 1.5 to 1: 2.5, also due to the sustained-release effect of the drug formulation.
또한 pH 민감성 부분의 올리고머는 약 1,000 내지 1,500의 분자량을 형성함이 바람직하다.It is also preferred that the oligomers of the pH sensitive moiety form a molecular weight of about 1,000 to 1,500.
실시예 1. 인슐린이 봉입된 온도 및 pH 민감성 약물전달체 제조 및 in vitro testExample 1. Preparation and in vitro test of insulin-embedded temperature and pH sensitive drug carrier
제조된 파우더상태의 온도 및 pH 민감성 고분자인 PAE-PCL-PEG-PCL-PAE(각각의 수평균분자량이 1300-1600-1600-1600-1300 g/mol임) 5중 블록공중합체를 이용하여 PBS 버퍼(buffer)에서 30% 용액을 제조한다. 고분자 용액 1ml에 인슐린을 10mg과 5mg을 각각 혼합하여 인슐린이 봉입된 2종류의 고분자 하이드로겔 용액을 제조 한다. 제조된 인슐린이 봉입된 고분자 용액으로 온도 및 pH를 변화시켜가며 졸-겔 전이도를 제작하여 인체내 조건에서(온도 37℃, pH 7.4), 졸-겔 전이가 일어나는 지를 확인한다. 인슐린이 봉입된 고분자 용액을 정상적인 임상동물(rat)에 근육에 상응하는 세럼용액을 만들어 주사한다. 주 사후 일정 시간에 따라 세럼용액에서 일정 양을 3회 채취하여 세럼 중의 인슐린 농도를 HPLC를 이용하여 측정하였다. PBS using PAE-PCL-PEG-PCL-PAE (each number average molecular weight of 1300-1600-1600-1600-1300 g / mol), a powder-temperature and pH
그 결과, 하기 표 1 및 도 3과 같이 고분자 하이드로겔로부터 인슐린이 2주간 일정한 비율로 서방됨을 확인하였다.As a result, it was confirmed that insulin is sustained at a constant rate for 2 weeks from the polymer hydrogel as shown in Table 1 and FIG. 3.
실시예 2. 인슐린이 봉입된 온도 및 pH 민감성 약물전달체 제조 및 in vivo testExample 2. Preparation and in vivo test of insulin-embedded temperature and pH sensitive drug carrier
제조된 파우더상태의 온도 및 pH 민감성 고분자인 PAE-PCL-PEG-PCL-PAE(각각의 수평균분자량이 1300-1600-1600-1600-1300g/mol임) 5중 블록공중합체를 이용하여 PBS 버퍼에서 30% 용액을 제조한다. 고분자 용액 1ml에 인슐린을 10mg 혼합하여 인슐린이 봉입된 고분자 하이드로겔 용액을 제조한다. 제조된 인슐린이 봉입된 고분자 용액으로 온도 및 pH를 변화시켜가며 졸-겔 전이도를 제작하여 인체내 조건에서(온도 37℃, pH 7.4), 졸-겔 전이가 일어나는 지를 확인한다. 인슐린이 봉입된 고분자 용액을 정상적인 임상동물(rat, 5마리)에 근육에 투여한다. 투여 후 일정 시간에 따라 임상동물의 혈액(blood)을 채취하여 혈액중의 인슐린 농도를 ELISA(Enzyme-linked immunosorbent assay, 효소면역측정법)를 이용하여 측정하였다.PBS buffer using PAE-PCL-PEG-PCL-PAE (each number average molecular weight is 1300-1600-1600-1600-1300g / mol), a block copolymer of powder temperature and pH Prepare a 30% solution in. 10 mg of insulin is mixed with 1 ml of the polymer solution to prepare a polymer hydrogel solution containing insulin. The sol-gel transition diagram was prepared by varying the temperature and pH with the prepared insulin-encapsulated polymer solution to check whether the sol-gel transition occurred under human condition (
그 결과, 하기 표 2 및 도 4와 같이 고분자 하이드로겔과 인슐린이 투여 후 2주 동안 일정한 양으로 검출됨이 확인되었다.As a result, it was confirmed that the polymer hydrogel and insulin are detected in a constant amount for 2 weeks after administration as shown in Table 2 and FIG. 4.
실시예 3. 당뇨병 임상동물의 제조와 인슐린이 봉입된 온도 및 pH 민감성 약물전달체 제조 및 in vivo testExample 3 Preparation of Diabetic Clinical Animals, Preparation of Insulin-Included Temperature and pH-Sensitive Drug Carrier, and In Vivo Testing
먼저, 임상동물(rat)에 당뇨 유발 시약(STZ)을 투여하여 혈당이 500정도 되는 당뇨 질환이 걸린 임상동물을 제조한다. 여기에 제조된 파우더상태의 온도 및 pH 민감성 고분자인 PAE-PCL-PEG-PCL-PAE (각각의 수평균분자량이 1300-1600-1600-1600-1300g/mol임) 5중 블록공중합체를 이용하여 PBS 버퍼에서 30% 용액을 제조한다. 고분자 용액 1ml에 인슐린을 각각 1, 5, 10mg (실험군 1, 5, 10)혼합하여 인슐린이 봉입된 고분자 하이드로겔 용액을 제조한다. 제조된 인슐린이 봉입된 고분자 용액으로 온도 및 pH를 변화시켜가며 졸-겔 전이도를 제작하여 인체내 조건에서(온도 37℃, pH 7.4), 졸-겔 전이가 일어나는 지를 확인한다. 인슐린이 봉입된 고분자 용액을 당뇨 질환이 유도된 임상동물(rat, 5마리)에 근육에 투여한다.(대조군, 1, 5, 10mg) 투여 후 일정 시간에 따라 임상동물의 혈액(blood)을 채취하여 혈액중의 인슐린 농도를 ELISA를 이용하여 측정하고, 시간에 따른 체중변화를 측정하였다.First, a diabetic inducing agent (STZ) is administered to a clinical animal to prepare a clinical animal suffering from a diabetic disease having a blood sugar of about 500. PAE-PCL-PEG-PCL-PAE (the number average molecular weight of each is 1300-1600-1600-1600-1300g / mol), which is a powder temperature and pH sensitive polymer prepared here, using a 5-block copolymer Prepare 30% solution in PBS buffer. 1 ml of polymer solution was mixed with 1, 5 and 10 mg of insulin (
그 결과, 하기 표 3과 도 5와 같이 인슐린 전달체를 주사한 후 대조군은 계속적으로 글루코스 농도가 증가하다가 일정하게 유지되는 반면, 실험군 1, 5, 10(특히 10)은 글루코스 농도가 급격히 저하되면서 약 2주간 혈중 글루코스 농도가 일정하게 유지됨을 확인하였다. 또한 표 4 및 도 6과 같이 대조군은 당뇨 유발 후 체중감소현상이 일어나나, 실험군들(특히 실험군 10)은 지속적으로 체중이 증가하다 약 2주 후부터 체중이 감소함을 확인하였다. As a result, after injecting the insulin carriers as shown in Table 3 and FIG. 5, the control group continuously increased and maintained a constant glucose concentration, whereas the
추가적으로, 본 발명에의 상기 블록공중합체의 구성 성분, 이들의 몰비, 분자량 및 블록 내 관능기를 적절히 변경함으로써 당뇨병 뿐만 아니라 암세포 및 염증치료 등 다른 응용 분야에 유용하게 응용할 수 있음은 물론이며, 또한, 본 발명에서는 상기 pH 민감성 블록 공중합체의 형성 조건, 관능기 등을 다양하게 조절함으로써, pH 민감성 블록 공중합체 입자의 생체내 인슐린 방출 속도를 용이하게 조절 할 수 있으며, 이를 통해 약물 전달이 이루어져야 하는 적절한 표적위치에 선택적으로 약물을 전달 할 수 있다. In addition, by appropriately modifying the constituents of the block copolymers, their molar ratios, molecular weights and functional groups in the block according to the present invention, it can be usefully applied not only to diabetes but also to other applications such as cancer cells and inflammation therapy. In the present invention, by controlling the formation conditions, functional groups, etc. of the pH-sensitive block copolymer in various ways, it is possible to easily control the rate of insulin release in vivo of the pH-sensitive block copolymer particles, through which a suitable target for drug delivery should be made Drugs can be delivered selectively on site.
상술한 바와 같이 본 발명의 실시예에 따른 약물제제가 봉입된 고분자 하이드로겔 약물전달체는 음이온 전하를 띈 인슐린과 양이온 전하를 띈 고분자 하이드로겔의 이온성 복합체를 유도하여 인체내 주사후에 인슐린의 초기 과다 방출현상(initial burst release)을 억제하고, 고분자 하이드로겔의 생분해에 의한 인슐린의 1회 주사로 약 2주일동안 혈당이 유지되는 당뇨병 질환 치료의 획기적인 약물전달체로서 당뇨병 질환 외에 암 및 염증성 질환 치료 및 예방에 목적을 둔 다양한 약물들을 쉽게 봉입할 수 있어 다양한 암 및 염증성 질환 치료에 적용될 수 있는 유용한 발명이다. As described above, the polymer hydrogel drug carrier encapsulated with the drug preparation according to the embodiment of the present invention induces an ionic complex of anion-charged insulin and a cationic charge-polymerized hydrogel to induce an initial excess of insulin after injection in human body. It is a breakthrough drug delivery agent for the treatment of diabetes disease, which suppresses initial burst release and maintains blood sugar for about two weeks with a single injection of insulin by biodegradation of polymer hydrogel, and treats and prevents cancer and inflammatory diseases in addition to diabetes. It is a useful invention that can be easily encapsulated in a variety of drugs aimed at the treatment of various cancers and inflammatory diseases.
또한 본 발명의 실시예에 의한 약물전달체는 생체 내에서 생체적합성/생분해성이 우수하며, 생체내의 안정성이 우수하여 생체 내에서의 생체 분포도가 높아서 충분한 시간 동안 암 또는 염증성 질환 조직에 축적이 되는 특성이 있다. In addition, the drug carrier according to an embodiment of the present invention has excellent biocompatibility / biodegradability in vivo, and excellent stability in vivo, and thus high biodistribution in the living body accumulates in cancer or inflammatory disease tissue for a sufficient time. There is this.
또한 본 발명의 실시예에 의한 약물전달체는 주사횟수를 줄임으로서 환자의 순응도를 높여 질환 치료 효능을 높일 수 있고 약물의 부작용은 최소화하면서 주사가능한 장점이 있다.In addition, the drug delivery system according to an embodiment of the present invention can increase the compliance of the patient by reducing the number of injections to increase the efficacy of the treatment of the disease and has the advantage of being injectable while minimizing the side effects of the drug.
이상에서 설명한 본 발명은 전술한 실시예 및 첨부된 도면에 의해 한정되는 것이 아니고, 본 발명의 기술적 사상을 벗어나지 않는 범위 내에서 여러 가지 치환, 변형 및 변경이 가능함은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 명백할 것이다.The present invention described above is not limited to the above-described embodiment and the accompanying drawings, and various substitutions, modifications, and changes are possible within the scope without departing from the technical spirit of the present invention. It will be evident to those who have knowledge of.
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