KR100891548B1 - 폴리이소프로필아크릴아미드를 함유한 알지네이트 입자 - Google Patents

폴리이소프로필아크릴아미드를 함유한 알지네이트 입자 Download PDF

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주향희
최재형
조성민
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Abstract

본 발명은 폴리이소프로필아크릴아미드(poly(N-isopropylacrylamide), 이하 PNIPAM)을 함유한 알지네이트 입자(alginate particles)에 관한 것으로, PNIPAM가 함유된 알지네이트 입자는 PNIPAM의 상전이 온도 이하에서 포집대상물질을 비교적 적게 방출하고, 상전이 온도 이상에서 포집대상물질을 비교적 많이 방출하는 특징이 있다.
알지네이트, 포집대상물질, 포집, 폴리이소프로필아크릴아미드

Description

폴리이소프로필아크릴아미드를 함유한 알지네이트 입자{Alginate particles containing poly(N-isopropylacrylamide)}
본 발명은 폴리이소프로필아크릴아미드(poly(N-isopropylacrylamide), 이하 PNIPAM)을 함유한 알지네이트 입자(alginate particles)에 관한 것이다.
알지네이트(alginate)는 알긴산(alginic acid)의 염(salt)형태로서 주로 갈조류에서 얻어지는데(Pillay V and Fassihi R. 1999. Journal of Controlled Release 55:45-55, Kim SR et al., 1997. European Polymer Journal 33:1009-1014), Ca2 +, Mg2 + 등과 같은 다가 이온(multivalent ion)이 녹아있는 수용액에서 겔화(gellation)되는 특성을 지니고 있다(Ouwerx C. Et al., 1998. Polym. Gels. Netw. 6:393-408). 이는 알지네이트의 카르복실레이트(carboxylate) 그룹과 다가 이온 사이의 정전기적 인력(electrostatic interactions)에 의해서 기계적 강도가 높은 겔을 형성하기 때문이다(Melzoch K et al., 1994. Journal of Biotechnology 32:59-65).
이와 같은 특성을 이용하여 마이크로 입자(microsphere) 또는 마크로 입자(macrosphere)를 제조하는데, 마이크로 입자는 분무법(spray method) 등을 이용하여 제조하고, 마크로 입자는 알지네이트 수용액을 다가 이온 수용액에 적하(dropping)하여 제조한다.
알지네이트 입자에 포집대상물질을 봉입(entappment)하고자 할 때는 포집대상물질을 알지네이트 용액에 녹이거나 분산시킨다. 알지네이트 입자에 봉입된 포집대상물질은 입자 내부와 외부의 농도 차이에 의한 단순 확산(diffusion)에 의해서 방출된다. 즉, 서방성(slow release)을 나타낸다.
그런데, 이와 같은 단순 제형은 특정한 조건에서만 내부 물질을 외부로 방출하는 것이 아니라, 일반적인 모든 조건에서 내부 물질을 외부로 방출한다. 예를 들면, 저온, 상온, 고온에서 뚜렷한 차이 없이 단순확산에 의해서도 방출한다. 또한 산성, 중성, 염기성 pH 간의 선택적 차이 없이도 내부 물질을 외부로 방출한다.
따라서, 특정한 조건에서 포집대상물질을 선택적으로 방출하도록 제형을 설계하여 포집대상물질로 인한 효능을 극대화할 필요가 있다.
이에 본 발명은 포집대상물질을 특정 조건에서 선택적으로 방출할 수 있는 알지네이트 입자를 개발하여 제공하는데 그 목적이 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 포집대상물질을 포집하고 있는 알지네이트(alginate) 입자에 있어서, 폴리이소프로필아크릴아미드(poly(N-isopropylacrylamide))가 알지네이트 입자에 포함되어 있는 것을 특징으로 하는 알지네이트 입자를 제공한다.
또한, 본 발명은 폴리이소프로필아크릴아미드와 알지네이트의 공중합체를 함유하는 용액 또는 현탁액에 포집대상물질을 녹이거나 분산시키는 단계(a); 및, 분산 후, 용액 또는 현탁액을 다가 양이온 용액에 적하 또는 분무하는 단계(b);를 포함하는 것을 특징으로 하는 알지네이트 입자의 제조방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 폴리이소프로필아크릴아미드와 알지네이트의 공중합체을 함유하는 용액 또는 현탁액에 포집대상물질을 녹이거나 분산시키는 단계(가); 분산 후, 용액 또는 현탁액을 분무 건조하는 단계(나); 및, 분무 건조된 분말을 다가 이온 용액에 첨가하는 단계(다);를 포함하는 것을 특징으로 하는 알지네이트 입자의 제조방법을 제공한다.
이하, 본 발명의 내용을 더욱 상세히 설명한다.
본 발명은 포집대상물질을 포집하고 있는 알지네이트(alginate) 입자에 있어서, 폴리이소프로필아크릴아미드(poly(N-isopropylacrylamide); PNIPAM)가 알지네이트 입자에 포함되어 있는 것을 특징으로 하는 알지네이트 입자를 제공한다.
본 발명에서는 알지네이트 입자에 함유된 포집대상물질이 비교적 낮은 온도에서는 비교적 적게 방출되고, 비교적 높은 온도에서는 비교적 많이 방출될 수 있도록, PNIPAM를 함유하는 알지네이트 입자를 제조한 것이다.
도 1에서와 같이 PNIPAM은 약 32도에서 상전이온도(lower critical solution temperature, LCST)를 나타내는데, 상전이온도 이하에서는 고분자가 수상에 수화되어 녹기 때문에 PNIPAM수용액은 투명하고, 상전이온도 이상에서는 고분자가 수상에서 열적 수축을 하기 때문에 녹지 않고 탁하게 나타낸다.
따라서, 상전이 온도보다 낮은 온도에서는 고분자가 수화되어 알지네이트 입자 내부에 있는 기공을 막기 때문에 포집대상물질의 방출량이 비교적 적고, 상전이 온도보다 높은 온도에서는 고분자가 수축하여 기공이 열린 상태로 존재하기 때문에 포집대상물질의 방출량이 비교적 많은 것이다.
한편, 본 발명의 알지네이트 입자에서 폴리이소프로필아크릴아미드는 알지네이트 입자에 함유되는 형태라면 공유결합 또는 비공유결합을 포함하는 여타의 결합방식에 의해 함유될 수 있으나, 바람직하게는 알지네이트에 공중합되어 있는 것이 좋고, 더욱 바람직하게 폴리이소프로필아크릴아미드와 알지네이트의 공중합은 폴리이소프로필아크릴아미드에 NH2기를 붙인 후, 알지네이트의 카르복실기에 축합 반응시켜 생성되는 것이 좋다.
한편, 본 발명은 알지네이트 입자의 제1제조방법으로서, 폴리이소프로필아크릴아미드와 알지네이트의 공중합체를 함유하는 용액 또는 현탁액에 포집대상물질을 녹이거나 분산시키는 단계(a); 및, 분산 후, 용액 또는 현탁액을 다가 양이온 용액에 적하 또는 분무하는 단계(b);를 포함하는 것을 특징으로 하는 알지네이트 입자의 제조방법을 제공하고,
제2제조방법으로서, 폴리이소프로필아크릴아미드와 알지네이트의 공중합체을 함유하는 용액 또는 현탁액에 포집대상물질을 녹이거나 분산시키는 단계(가); 분산 후, 용액 또는 현탁액을 분무 건조하는 단계(나); 및, 분무 건조된 분말을 다가 이온 용액에 첨가하는 단계(다);를 포함하는 것을 특징으로 하는 알지네이트 입자의 제조방법을 제공한다.
한편, 본 발명의 제1제조방법과 제2제조방법에 있어서, 폴리이소프로필아크릴아미드와 알지네이트의 공중합체는, 특정 형태의 공중합체에 반드시 한정되는 것은 아니나, 바람직하게 폴리이소프로필아크릴아미드에 NH2기를 붙인 후, 알지네이트의 카르복실기에 축합 반응시켜 생성된 것이 좋다. 이때, NH2기가 붙은 폴리이소프로필아크릴아미드와 알지네이트의 첨가비는 무게비로 바람직하게 5:1~1:5, 더욱 바람직하게는 3:1~1:3, 가장 바람직하게는 2:1~1:2인 것이 좋다. 5:1~1:5 범위보다 낮은 비율에서는 알지네이트의 함량이 낮아서 제조된 입자의 강도가 약해 쉽게 파괴되고, 높은 비율에서는 PNIPAM의 함량이 낮아서 온도 민감성 방출 특성을 나타내지 못하기 때문이다.
한편, 본 발명의 제1제조방법과 제2제조방법에 있어서, 용액 또는 현탁액 중 폴리이소프로필아크릴아미드와 알지네이트의 공중합체 농도는 특정 농도로 한정되지는 않으나, 바람직하게 0.1~20%(w/w), 더욱 바람직하게 0.5~10%(w/w), 가장 바람직하게 1~5%(w/w)인 것이 좋다. 0.1~20%(w/w) 범위보다 낮은 농도를 사용하면 제조된 입자의 강도가 약해서 쉽게 파괴되고, 높은 농도를 사용하면 용액의 점도가 너무 높아서 입자를 제조할 수 없기 때문이다.
한편, 본 발명의 포집대상물질은 알지네이트 입자의 내부에 포집되는 성분으로서, 필요에 의해 다양한 성분이 포집될 수 있고, 그 예로는 항암제, 항생제, 항진균제, 항박테리아제, 항산화제, 미백제, 소염제 등이 있다.
한편, 본 발명의 제1제조방법과 제2제조방법에 있어서, 다가 양이온의 농도는 특별히 한정되는 것은 아니나, 바람직하게 용액 중 10~200mM, 더욱 바람직하게 30~150mM, 가장 바람직하게 50~100mM인 것이 좋다. 10~200mM 범위보다 낮은 농도에서는 알지네이트에 형성된 가교 밀도가 낮기 때문에, AP공중합체 입자가 잘 형성되지 않고, 높은 농도에서는 알지네이트에 형성된 가교 밀도가 너무 높아 알지네이트 메트릭스가 조밀해져, PNIPAM의 열적수축 내지 팽창에 의한 온도 민감성 방출 특성을 얻지 못하는 현상이 발생되기 때문이다. 이때, 다가 양이온은 가교 결합을 형성 시킬 수 있는 것이라면 특별한 것에 한정되지 않으나, 바람직하게는 Ca2 +, Mg2 +, Al3 +, Cr3 + 중 어느 하나인 것이 좋다.
한편, 다가 이온(multivalent) 수용액에 적하(dropping)시켜서 AP공중합체 마크로 입자를 제조하고 할 때는 주사기(syringe)를 통과시켜주거나, 튜브(tube) 등을 통과시켜 주는 것이 좋고, 다가 이온 수용액에 분무(spraying)시켜서 마이크로 입자를 제조하고 할 때는 분무건조기와 같은 노즐이 달린 기구를 이용하는 것이 좋다.
한편, 본 발명의 제2의 제조방법에 있어서, 분무 건조는 특정의 온도에 반드시 한정되는 것은 아니나, 바람직하게 100~150℃, 더욱 바람직하게 110~140℃, 가장 바람직하게 115~130℃인 것이 좋다. 100~150℃보다 낮은 온도에서는 수분이 완전히 증발하지 못하여 건조된 입자를 얻을 수 없고, 이보다 높은 온도에서는 AP공중합체가 변성될 수 있기 때문이다.
이상, 상기에서 살펴본 본 발명의 PNIPAM가 함유된 알지네이트 입자는 PNIPAM의 상전이 온도 이하에서 포집대상물질을 비교적 적게 방출하고, PNIPAM의 상전이 온도 이상에서 포집대상물질을 비교적 많이 방출하는 특징이 있다.
이하, 본 발명의 내용을 하기 실시예를 통해 더욱 상세히 설명하지만, 본 발명의 권리 범위가 하기 실시예에만 한정되는 것은 아니고, 그와 등가의 기술적 사상의 변형까지를 포함한다.
< 실시예 1> 반응성 PNIPAM 제조
본 실시예에서는 반응성 PANIPAM으로서 아미노기를 말단기로 가지는 PNIPAM (PNIPAM-NH2)을 합성하였다.
반응성 PNIPAM(PNIPAM-NH2)은 아미노에탄씨올 히드로클로라이드(2-aminoethanethiol hydrochloride, AESH-HCl, chain transfer agent)와 아조비스이소부틸로니트릴(N, N' -azobisisobutyronitrile, AIBN, initiator)를 이용하여 라디칼 중합(radical polymerization)에 의해 합성하였다.
먼저, 이소프로필아크릴아미드(N-isopropylacrylamide, NIPAM, 9.7×10-2 mol), 아미노에탄씨올 히드로클로라이트(AESH-HCl, 4.85×10-3 mol), 아조비스이소부틸로니트릴(AIBN, 5.5×10-5 mol)를 40ml 디메틸포름아마이드(dimethylformamide, DMF)에 용해시킨 후 75℃에서 8시간 동안 질소 기류하에 반응시켰다. 반응 후, 이를 상온으로 식히고 과량의 디에틸에테르(diethyl ether)에 반복 침전시키고, 뜨거운 물로 세척한 후, 40 ℃에서 건조하였다.
<실시예 2~4> AP 공중합체( Alginate - g - PNIPAM ) 제조
실시예 1에서 제조된 반응성 PNIPAM, 히드록시석신이미드(N-hydroxy succinimide, HOSu, 7.576×10-3mol), 디시클로헥실커르보디이미드(N, N' -dicyclohexylcarbodiimide, DCC, 1.515×10-2mol)를 50ml 증류수에 용해하였다.
이때, 반응성 PNIPAM을 실시예 2에서 1.5g, 실시예 3에서 3.0g, 실시예 4에서 6.0g 용해하였다. 그 다음, 소디움 알지네이트(sodium alginate) 3.0g을 증류수 100ml에 용해한 후, 상기 고분자 용액에 첨가하고 실온에서 24시간 동안 반응시켰다. 반응 후, 침전된 디시클로헥실우레아(N, N'-dicyclohexylurea, DCU)는 여과하여 제거하였고, 합성된 고분자는 동량의 아세톤에 침전시킨 후, 40℃에서 건조하여 AP 공중합체를 얻었다.
<실시예 5~8> 고분자 수용액 제조
알지네이트 또는 AP 공중합체를 증류수에 녹인 후, 포집대상물질 모델로서 불루 덱스트란(blue dextran, 분자량 2,000,000)을 녹여, 고분자 용액을 하기 표 1의 조성(중량 %)대로 제조하였다.
구분 알지네이트 실시예 2의 AP 공중합체 실시예 3의 AP 공중합체 실시예 4의 AP 공중합체 불루 덱스트란 증류수
실시예 5 2 - - - 0.4 나머지
실시예 6 - 2 - - 0.4 나머지
실시예 7 - - 2 - 0.4 나머지
실시예 8 - - - 2 0.4 나머지
<실시예 9~12> 적하법을 이용한 알지네이트 입자와 AP 공중합체 입자 제조
알지네이트 용액 10ml 또는 AP공중합체 용액 10ml을 주사기에 주입시키고 CaCl2용액 100ml에 방울 방울 적하시켰다.
구분 실시예 5의 용액 실시예 6의 용액 실시예 7의 용액 실시예 8의 용액 100 mM CaCl2용액
실시예 9 10 ml - - - 100 ml
실시예 10 - 10 ml - - 100 ml
실시예 11 - - 10 ml - 100 ml
실시예 12 - - - 10 ml 100 ml
상기 실시예 9~12와 같이 실험한 결과, 둥근 모양의 알지네이트 입자가 형성되었다.
<평가예 1> 온도에 따른 방출특성 평가
실시예 9, 실시예 10, 실시예 11, 실시예 12에서 제조한 입자의 온도에 따른 불루덱스트란의 방출량을 결정하기 위해 25℃와 40℃에서 실험하였다. 정확한 무게의 입자 0.1g을 증류수 50ml에 넣고 100rpm으로 교반하였다.
일정시간 간격으로 4ml의 샘플을 취한 후, 입자로부터 방출된 불루덱스트란의 양은 630nm 에서 흡광도를 측정하여 결정하였다. 이때, 방출 용액을 50ml로 유지하기 위해 샘플 채취할 때마다 새로운 증류수 4ml를 첨가하였다.
도 2는 방출 온도에 따른 각 입자의 방출 결과로, 온도가 40℃로 증가하였을 때, 상온에서보다 방출%가 증가함을 알 수 있었다. 이는 비드내 PNIPAM 비율이 증가할수록 뚜렷이 나타났으며 특히, PNIPAM함량이 가장 높은 실시예 12에서 제조한 입자의 경우 25℃에서 보다 약 두 배가 증가하여 92%의 방출률을 보였다. 반면, 실시예 9에서 제조한 순수한 알지네이트 입자는 18~20% 방출되어 온도에 대한 별다른 차이를 보이지 않았다.
이러한 결과로부터 AP 공중합체 입자는 PNIAPM의 열적 수축성과 팽윤성에 의해서 온도민감성 방출특성을 나타내 보임을 확인할 수 있었다.
도 1은 온도에 따른 폴리이소프로필아크릴아미드 수용액의 탁도(turbidity)변화에 관한 그래프이다.
도 2는 온도에 따른 알지네이트 입자 또는 알지네이트/폴리이소프로필아크릴아미드 공중합체 입자(AP공중합체 입자)의 방출특성을 관찰한 결과에 관한 그래프이다.
◇, ◆: 실시예 9에서 제조한 순수한 알지네이트 입자
○, ●: 실시예 10에서 제조한 AP공중합체 입자
□, ■ : 실시예 11에서 제조한 AP공중합체 입자
△, ▲: 실시예 12에서 제조한 AP공중합체 입자
◇, ○, □, △: 25 도에서 방출실험 한 결과
◆, ●, ■, ▲: 40 도에서 방출실험 한 결과

Claims (11)

  1. 포집대상물질을 포집하고 있는 알지네이트(alginate) 입자에 있어서,
    NH2기를 붙인 폴리이소프로필아크릴아미드가 알지네이트의 카르복실기에 공중합된 것을 특징으로 하는 알지네이트 입자
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 폴리이소프로필아크릴아미드에 NH2기를 붙인 후, 알지네이트의 카르복실기에 축합 반응시켜 생성되는 폴리이소프로필아크릴아미드와 알지네이트의 공중합체를 함유하는 용액 또는 현탁액에 포집대상물질을 녹이거나 분산시키는 단계(a); 및,
    분산 후, 용액 또는 현탁액을 Ca2+, Mg2+, Al3+, Cr3+ 용액에 적하 또는 분무하는 단계(b);를 포함하는 것을 특징으로 하는 알지네이트 입자의 제조방법
  5. 폴리이소프로필아크릴아미드에 NH2기를 붙인 후, 알지네이트의 카르복실기에 축합 반응시켜 생성되는 폴리이소프로필아크릴아미드와 알지네이트의 공중합체를 함유하는 용액 또는 현탁액에 포집대상물질을 녹이거나 분산시키는 단계(가);
    분산 후, 용액 또는 현탁액을 분무 건조하는 단계(나); 및,
    분무 건조된 분말을 Ca2+, Mg2+, Al3+, Cr3+ 용액에 첨가하는 단계(다);를 포함하는 것을 특징으로 하는 알지네이트 입자의 제조방법
  6. 삭제
  7. 제4항 또는 제5항에 있어서,
    NH2기가 붙은 폴리이소프로필아크릴아미드와 알지네이트의 첨가비는,
    무게비로 5:1~1:5인 것을 특징으로 하는 알지네이트 입자의 제조방법
  8. 제4항 또는 제5항에 있어서,
    용액 또는 현탁액 중 폴리이소프로필아크릴아미드와 알지네이트의 공중합체의 농도는,
    0.1~20%(w/w)인 것을 특징으로 하는 알지네이트 입자의 제조방법
  9. 제4항 또는 제5항에 있어서,
    Ca2+, Mg2+, Al3+, Cr3+ 의 농도는,
    용액 중 10~200mM인 것을 특징으로 하는 알지네이트 입자의 제조방법
  10. 삭제
  11. 제5항에 있어서,
    분무 건조는,
    100~150℃의 온도로 수행하는 것을 특징으로 하는 알지네이트 입자의 제조방법
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4695463A (en) * 1985-05-24 1987-09-22 Warner-Lambert Company Delivery system for active ingredients and preparation thereof
US20060292131A1 (en) * 2003-09-08 2006-12-28 Depuy Mitek, Inc. Chondrocyte Therapeutic Delivery System

Patent Citations (2)

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