KR100888002B1 - 새로운 아티센 화합물 및 그의 용도 - Google Patents

새로운 아티센 화합물 및 그의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR100888002B1
KR100888002B1 KR1020037012164A KR20037012164A KR100888002B1 KR 100888002 B1 KR100888002 B1 KR 100888002B1 KR 1020037012164 A KR1020037012164 A KR 1020037012164A KR 20037012164 A KR20037012164 A KR 20037012164A KR 100888002 B1 KR100888002 B1 KR 100888002B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
substituent
compound
ent
acetene
Prior art date
Application number
KR1020037012164A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20040008141A (ko
Inventor
아카이케아키노리
스기모토하치로
니시자와유키오
요나가마사히로
아사카와나오키
아사이나오키
마노나리야스
데라우치다로
도코다카시
Original Assignee
에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 filed Critical 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤
Publication of KR20040008141A publication Critical patent/KR20040008141A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100888002B1 publication Critical patent/KR100888002B1/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/74—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C69/757—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/46—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/26—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C247/00—Compounds containing azido groups
    • C07C247/02—Compounds containing azido groups with azido groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C247/12—Compounds containing azido groups with azido groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/31—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C07C309/66—Methanesulfonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/72—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/73—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/18—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/24—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/28—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/46—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/48—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/48—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C317/50—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/11—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/13—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/22—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/26—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/43—Y being a hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/53—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/55—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/20—Esters of monothiocarboxylic acids
    • C07C327/32—Esters of monothiocarboxylic acids having sulfur atoms of esterified thiocarboxyl groups bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/04—Saturated ethers
    • C07C43/13—Saturated ethers containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/30—Compounds having groups
    • C07C43/315—Compounds having groups containing oxygen atoms singly bound to carbon atoms not being acetal carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/28—Saturated compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings
    • C07C47/36—Saturated compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings containing hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/28—Saturated compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings
    • C07C47/37—Saturated compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/38—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings
    • C07C47/46—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings containing hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C62/02—Saturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C62/06—Saturated compounds containing hydroxy or O-metal groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C62/08—Saturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C62/12—Saturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic
    • C07C62/14—Saturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic having a carboxyl group on a condensed ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/90—Ring systems containing bridged rings containing more than four rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/93—Spiro compounds
    • C07C2603/95—Spiro compounds containing "not free" spiro atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

본 발명은, 라디칼에 의한 세포 장해 및 글루탐산 등의 흥분성 신경전달 물질이 유발하는 신경독성에 대해 뛰어난 억제 작용을 나타내는 신규 화합물을 제공한다. 상세하게는, 하기 식으로 표기되는 화합물 또는 그의 염을 제공한다:
Figure 112007092594897-pct00192
상기 식에서 Z는 치환기를 가질 수도 있는 2개 내지 3개의 탄소 원자를 포함하는 2가의 유기기 등을 의미하고, R3는 카르복시기 등을 나타냄.
Figure R1020037012164
신경독성, 세포 장해, 피부 질환, 글루탐산, 아티센 화합물, 친핵 시약, 방향족 복소환

Description

새로운 아티센 화합물 및 그의 용도 {NOVEL ATISANE COMPOUND AND USE THEREOF}
본 발명은 새로운 아티센 화합물(atisane compound) 및 그의 의약에 관한 것이다.
글루탐산, 아스파라긴산 등의 흥분성 신경전달 물질은, 특이적인 수용체와 상호작용하여 인식, 기억, 운동, 감각과 같은 신경 기능을 발현하는 데 중요한 기능을 하고 있다. 그러나, 한편으로 신경독성을 유발하여 여러 종류의 신경 질환을 일으킨다는 것도 널리 알려져 있다. 예를 들면, 글루탐산은 N-메틸-D-아스파테이트(NMDA) 수용체, α-아미노-3-하이드록시-5-메틸-4-이속사졸프로피온산(AMPA) 수용체 등과 상호작용하고, Ca2+ 방출과 일산화질소(NO)의 생산을 촉진하여 신경세포사를 일으키고, 저산소에 의한 뇌신경 장애 등 많은 신경 질환의 원흉이 되고 있다는 보고가 있다[Choi DW, Trends Neurosci 11, 465-469(1988), Meldrum Band Garthwaite J, Trends Pharmacol Sci 11, 379-387(1990)]. 글루탐산 등의 신경전달 물질이 유발하는 신경독성이 원인이라고 간주되는 신경 질환으로서, 예를 들면 지주막하 출혈, 뇌혈관 장애 급성기, 두부외상, 척수 손상, 저산소·저혈당에 의한 신경 장애(이상, 급성 신경변성 질환), 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤 무도병, 근위축성 측삭경화증(ALS), 다발성 경화증, 척수소뇌 변성증(이상, 만성 신경변성 질환), 만성 난치성 질환, 간질, 간성(肝性) 뇌증, 말초신경 장애, 파킨슨 증후군, 경성(痙性) 마비, 동통, 신경통, 불안, 약물 의존증, 구기, 구토, 배뇨 장애, 녹내장에 의한 시력 장애, 미숙아 망막증, 당뇨병성 망막증, 황반변성증, 항생 물질에 의한 청각 장애, 식중독 등, 실로 많은 보고가 있다. 신경의 글루탐산에 대한 감수성이 높아지는 원인으로서, 신경의 탈분극(depolarization), 글루탐산의 과잉 방출, 글루탐산 수용체의 특성 및 발현 패턴의 변화 등의 관여가 시사되어 있다.
상기 신경 질환의 치료 및 예방에는, 신경 보호 작용성 의약이나 라디칼에 의한 세포 장해에 대해서 유용한 의약이 매우 효과적이라고 기대할 수 있다. 그러나, 글루탐산 등의 신경독성을 효과적으로 억제하고, 또는 항산화 작용을 나타내면서, 또한 의약으로서 유용성을 발휘할 수 있는 화합물은 아직 발견되어 있지 않다. 한편, 이전에 본 발명자 등은, 소 태아 혈청의 에테르 추출물(ether extract of fetal calf serum： 이하, "EE-FCS"라 함)이 글루탐산이나, NO 유발제인 S-니트로소시스테인에 의한 신경독성을 유의적으로 억제하는 것을 발견하여 보고하고 있지만[Jpn. J. Pharmacol. 73, 371-374(1997)], EE-FCS에 내재하는 생리활성 물질을 단리하기까지는 이르지 못하였다.
아티센 화합물로서는, 하기 화합물:
Figure 112003034542342-pct00001
16,19-아티센디올, (Phytochemistry, 1991, 30, 2413)
하기 화합물:
Figure 112003034542342-pct00002
15-하이드록시-16-아티센-19-오익 애시드, (J. Nat. Prod., 1986, 49, 334) 등이 알려져 있지만, 본 발명의 일반식(Ⅰ)의 화합물로 나타낸 그 밖의 아티센 화합물류는 현재 알려져 있지 않다.
본 발명자등은 상기 사정을 감안하여, EE-FCS에 내재하는 생리활성 물질의 단리와 동정을 목적으로 하여 예의 검토를 거듭한 결과, 하기 식:
Figure 112003034542342-pct00003
으로 표기되는 새로운 아티센 유도체를 단리 및 동정하는 것에 성공하여, 상기 아티센 유도체가 라디칼에 의한 세포 장해에 대해 보호 작용을 나타내고, 또한 글루탐산 등에 의해 유발되는 신경독성에 대해 뛰어난 신경 보호 작용을 발휘하는 것을 발견했다. 그리고, 이러한 지견을 기초로 하여 새로운 아티센 화합물을 합성하는 것에 성공하고, 상기 화합물, 그의 염이, 라디칼에 의한 세포 장해에 대해 보호 작용을 나타내는 동시에 글루탐산 등의 흥분성 신경전달 물질이 유발하는 신경독성의 억제제로서 지극히 유용하다는 것을 발견하여, 본 발명을 완성했다.
즉, 본 발명의 특징은,
＜1＞ 하기 식:
Figure 112003034542342-pct00004
〔상기 식에서, Z는 2개 내지 3개의 탄소 원자를 포함하는 2가의 유기기를 의미한다. 단, Z는 하기 식:
Figure 112003034542342-pct00005
(상기 식에서, A1은 치환기를 가질 수도 있는 C1-6 알킬렌기 또는 단일 결합을 의미하고； X1은 할로겐 원자 또는 시아노기를 의미하고； X2는 식 -S(O) m-(상기 식에서, m은 0, 1 또는 2의 정수를 의미함), 산소 원자, 카보닐기 또는 단일 결합을 의미하고； R4a는 수소 원자, 치환기를 가질 수도 있는 C1-6 알킬기, 치환기를 가질 수도 있는 C2-6 알케닐기, 치환기를 가질 수도 있는 C2-6 알키닐기, 치환기를 가질 수도 있는 C6-14 방향족 탄화수소환기, 치환기를 가질 수도 있는 5원 내지 14원 방향족 복소환기, 치환기를 가질 수도 있는 C1-6 알콕시기 또는 수산기를 의미하고； R4b 및 R4c는 각각 독립적으로 수소 원자, 치환기를 가질 수도 있는 C1-6 알킬기, 치환기를 가질 수도 있는 C2-6 알케닐기, 치환기를 가질 수도 있는 C2-6 알키닐기, 치환기를 가질 수도 있는 C6-14 방향족 탄화수소환기, 치환기를 가질 수도 있는 5원 내지 14원 방향족 복소환기, 치환기를 가질 수도 있는 C2-7 아실기 또는 치환기를 가질 수도 있는 C1-6 알킬설포닐기를 의미함)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 내지 2개의 기를 가질 수도 있고, 또 Z가 치환기를 갖지 않는 1,2-에틸렌기 또는 치환기를 갖지 않는 1,2-비닐렌기인 경우는 제외하고；
R3a는 카보닐기, 메틸렌기 또는 단일 결합을 의미하고； R3b는 수소 원자, 할로겐 원자, 치환기를 가질 수도 있는 C1-6 알킬기, 치환기를 가질 수도 있는 C2-6 알케닐기, 치환기를 가질 수도 있는 C2-6 알키닐기, 치환기를 가질 수도 있는 C1-6 알콕시기, 수산기, 시아노기 또는 식 -NR5aR5b(상기 식에서, R5a 및 R 5b는 각각 독립적으로 수소 원자, 치환기를 가질 수도 있는 C1-6 알킬기, 치환기를 가질 수도 있는 C2-6 알케닐기, 치환기를 가질 수도 있는 C2-6 알키닐기, 치환기를 가질 수도 있는 C6-14 방향족 탄화수소환기, 치환기를 가질 수도 있는 5원 내지 14원 방향족 복소환기, 치환기를 가질 수도 있는 C2-7 아실기 또는 치환기를 가질 수도 있는 C1-6 알킬설포닐기를 의미함)으로 표기되는 기를 의미한다.
단, (1) Z가 1,2-디카르복시에탄-1,2-일기 또는 1,2-디메톡시카보닐에탄-1,2-일기이며, 식 -R3a-R3b가 하이드록시메틸기 또는 아세톡시메틸기인 경우, (2) Z가 1-i-프로필에탄-1,2-일기이며, 식 -R3a-R3b가 수소 원자인 경우, 또는 (3) 식 -R3a-R3b가 메틸기이며, Z가 하기 식:
Figure 112003034542342-pct00006
(상기 식에서, R11은 수소 원자 또는 메틸기를 의미하고, R12는 수산기, 메틸기 또는 테트라하이드로피란-2H-피란-2-일-옥시기를 의미함)인 경우를 제외함〕으로 표기되는 화합물 또는 그의 염；
＜2＞ 하기 식:
Figure 112003034542342-pct00007
〔식에서 Z, R3a 및 R3b는 상기 ＜1＞에서의 Z, R3a 및 R3b 와 각각 동일한 것을 의미함. 단, (1) Z가 1,2-디카르복시에탄-1,2-일기 또는 1,2-디메톡시카보닐에탄-1,2-일기이며, 식 -R3a-R3b가 하이드록시메틸기 또는 아세톡시메틸기인 경우, (2) Z가 1-i-프로필에탄-1,2-일기이며, 식 -R3a-R3b가 수소 원자인 경우, 또는 (3) 식 -R3a-R3b가 메틸기이며, Z가 식:
Figure 112003034542342-pct00008
(상기 식에서, R11은 수소 원자 또는 메틸기를 의미하고, R12는 수산기, 메틸기 또는 테트라하이드로피란-2H-피란-2-일-옥시기를 의미함)인 경우를 제외함〕으로 표기되는 화합물 또는 그의 염；
＜3＞ Z가
Figure 112003034542342-pct00009
(상기 식에서, Q1, Q2는 각각 독립적으로 하기 식:
Figure 112003034542342-pct00010
(상기 식에서, A1, X1, X2, R4a, R4b 및 R4c는 상기 ＜1＞에서의 A1, X1, X2, R4a, R4b 및 R4c와 각각 동일한 것을 의미함)으로 표기되는 기를 의미함)으로 표기되는 기인 상기 ＜1＞ 또는 ＜2＞에 기재된 화합물 또는 그의 염；
＜4＞ Z가
Figure 112003034542342-pct00011
(상기 식에서, Q1은 상기 ＜3＞에서의 Q1과 동일한 것을 의미하고； Q2a는 수소 원자, 할로겐 원자, 치환기를 가질 수도 있는 C1-6 알킬기, 치환기를 가질 수도 있는 C2-6 알케닐기, 치환기를 가질 수도 있는 C2-6 알키닐기, 치환기를 가질 수도 있는 C1-6 알콕시기, 수산기, 또는 식 -NR6aR6b(상기 식에서, R6a 및 R6b는 각각 독립적으로 수소 원자, 치환기를 가질 수도 있는 C1-6 알킬기, 치환기를 가질 수도 있는 C2-6 알케닐기, 치환기를 가질 수도 있는 C2-6 알키닐기, 치환기를 가질 수도 있는 C2-7 아실기 또는 치환기를 가질 수도 있는 C1-6 알킬설포닐기를 의미함)으로 표기되는 기를 의미함)으로 표기되는 기인 상기 ＜1＞ 또는 ＜2＞에 기재된 화합물 또는 그의 염；
＜5＞ Z가
Figure 112003034542342-pct00012
(상기 식에서, Q1은 상기 ＜3＞에서의 Q1과 동일한 것을 의미하고； Q2a는 상기 ＜4＞에서의 Q2a와 동일한 것을 의미함)으로 표기되는 기인 상기 ＜1＞ 또는 ＜2＞에 기재된 화합물 또는 그의 염；
＜6＞ Z가
Figure 112003034542342-pct00013
(상기 식에서, Q1은 상기 ＜3＞에서의 Q1과 동일한 것을 의미하고； Q2b는 수소 원자 또는 치환기를 가질 수도 있는 C1-6 알킬기를 의미함)으로 표기되는 기인 상기 ＜1＞ 또는 ＜2＞에 기재된 화합물 또는 그의 염；
＜7＞ Z가 식:
Figure 112003034542342-pct00014
(상기 식에서, Q1은 상기 ＜3＞에서의 Q1과 동일한 것을 의미함)으로 표기되는 기인 상기 ＜1＞ 또는 ＜2＞에 기재된 화합물 또는 그의 염；
＜8＞ Z가 식:
Figure 112003034542342-pct00015
(상기 식에서, Q1은 상기 ＜3＞에서의 Q1과 동일한 것을 의미하고； Q2c 는 수소 원자, 시아노기, 포르밀기, 카르복시기, 치환기를 가질 수도 있는 C1-6 알킬기, 치환기를 가질 수도 있는 C2-7 아실기, 치환기를 가질 수도 있는 C2-7 알콕시카보닐기 또는 하기 식:
Figure 112003034542342-pct00016
(상기 식에서, Q3a 및 Q3b는 각각 독립적으로 수소 원자, 치환기를 가질 수도 있는 C1-6 알킬기, 치환기를 가질 수도 있는 C2-6 알케닐기 또는 치환기를 가질 수도 있는 C2-6 알키닐기를 의미함)으로 표기되는 기인 상기 ＜1＞ 또는 ＜2＞에 기재된 화합물 또는 그의 염；
＜9＞ R3a가 카보닐기인 상기 ＜1＞ 내지 ＜8＞ 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 염；
＜10＞ R3b가 수산기인 상기 ＜1＞ 내지 ＜9＞ 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 염；
＜11＞ Q2a가 수산기인 상기 ＜4＞, ＜5＞, ＜9＞ 또는 ＜10＞ 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 염；
＜12＞ Q1이 식 -A1-S(O)m-R4a(상기 식에서, A1, m 및 R4a는 상기 ＜1＞에서의 A1, m 및 R4a와 동일한 것을 의미함)으로 표기되는 기인 상기 ＜3＞ 내지 ＜11＞ 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 염；
＜13＞ R4a가 치환기를 가질 수도 있는 메틸기, 치환기를 가질 수도 있는 에틸기, 치환기를 가질 수도 있는 n-프로필기 또는 치환기를 가질 수도 있는 i-프로필기인 상기 ＜1＞ 내지 ＜12＞ 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 염；
＜14＞ A1이 메틸렌기인 상기 ＜1＞ 내지 ＜13＞ 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 염；
＜15＞ m이 1인 상기 ＜1＞ 내지 ＜14＞ 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 염；
＜16＞ A1이 C1-6 알킬렌기 또는 단일 결합을 의미하고, R4a가 수소 원자, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C6-14 방향족 탄화수소환기, 5원 내지 14원 방향족 복소환기, C1-6 알콕시기 또는 수산기를 의미하고, R4b 및 R4c가 각각 독립적으로 수소 원자, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C6-14 방향족 탄화수소환기, 5원 내지 14원 방향족 복소환기, C2-7 아실기 또는 C1-6 알킬설포닐기를 의미하고, R3b가 수소 원자, 할로겐 원자, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C1-6 알콕시기, 수산기, 시아노기 또는 식 -NR5aR5b(상기 식에서, R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소 원자, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C6-14 방향족 탄화수소환기, 5원 내지 14원 방향족 복소환기, C2-7 아실기 또는 C1-6 알킬설포닐기를 의미함)으로 표기되는 기를 의미하는 상기 ＜1＞ 내지 ＜8＞ 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 염；
＜17＞ Q2a가 수소 원자, 할로겐 원자, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C1-6 알콕시기, 수산기, 또는 식 -NR6aR6b(상기 식에서, R6a 및 R6b는 각각 독립적으로 수소 원자, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C2-7 아실기 또는 C1-6 알킬설포닐기를 의미함)으로 표기되는 기를 의미하는 상기 ＜4＞ 또는 ＜5＞에 기재된 화합물 또는 그의 염；
＜18＞ 상기 ＜1＞ 또는 ＜2＞에 기재된 화합물 또는 그의 염을 함유하여 이루어지는 의약；
＜19＞ 상기 ＜1＞ 또는 ＜2＞에 기재된 화합물 또는 그의 염을 함유하여 이루어지는 의약 조성물；
＜20＞ 상기 ＜1＞ 또는 ＜2＞에 기재된 화합물 또는 그의 염을 함유하여 이루어지는 라디칼에 의한 세포 장해에 대한 보호제；
＜21＞ 상기 ＜1＞ 또는 ＜2＞에 기재된 화합물 또는 그의 염을 함유하여 이루어지는 글루탐산 유발 신경독성의 억제제；
＜22＞ 상기 ＜1＞ 또는 ＜2＞에 기재된 화합물 또는 그의 염을 함유하여 이루어지는 NO 유발 신경독성의 억제제；
＜23＞ 상기 ＜1＞ 또는 ＜2＞에 기재된 화합물 또는 그의 염을 함유하여 이루어지는 글루탐산 유발 신경독성이 관여하는 질환의 치료 및 예방제；
＜24＞ 상기 ＜1＞ 또는 ＜2＞에 기재된 화합물 또는 그의 염을 함유하여 이루어지는 NO 유발 신경독성이 관여하는 질환의 치료 및 예방제；
＜25＞ 상기 ＜1＞ 또는 ＜2＞에 기재된 화합물 또는 그의 염을 함유하여 이루어지는 신경 질환의 치료 및 예방제；
＜26＞ 신경 질환이 뇌허혈에 의한 장애, 파킨슨병, 알츠하이머병, 근위축성 측삭경화증(ALS) 또는 다발성 경화증인 상기 ＜25＞에 기재된 신경 질환의 치료 및 예방제；
＜27＞ 상기 ＜1＞ 또는 ＜2＞에 기재된 화합물 또는 그의 염을 함유하여 이루어지는 녹내장, 미숙아 망막증, 당뇨병성 망막증, 황반변성증 또는 난청의 치료 및 예방제；
＜28＞ 상기 ＜1＞ 또는 ＜2＞에 기재된 화합물 또는 그의 염을 함유하여 이루어지는 피부 질환의 치료 및 예방제；
＜29＞ 피부 질환이 아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 또는 지각 과민증인 상기 ＜28＞에 기재된 피부 질환의 치료 및 예방제, 등에 관한 것이다.
본 발명은, 상기 ＜1＞ 또는 ＜2＞에 기재된 화합물 또는 그의 염의 약리학상 유효량을 환자에게 투여하여, 라디칼에 의한 세포 장해에 대한 보호가 유효한 질환, 글루탐산 유발 신경독성이 관여하는 질환, NO 유발 신경독성이 관여하는 질환, 신경 질환, 녹내장, 미숙아 망막증, 당뇨병성 망막증, 황반변성증, 난청, 피부 질환을 치료 및 예방하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또, 상기 ＜1＞ 또는 ＜2＞에 기재된 화합물 또는 그의 염을, 라디칼에 의한 세포 장해에 대한 보호가 유효한 질환, 글루탐산 유발 신경독성이 관여하는 질환, NO 유발 신경독성이 관여하는 질환, 신경 질환, 녹내장, 미숙아 망막증, 당뇨병성 망막증, 황반변성증, 난청 또는 피부 질환의 치료 및 예방제의 제조를 위해서 사용하는 용도를 제공한다.
이하에, 본원 명세서에 대해 기재하는 용어, 기호 등의 의의를 설명하고, 본 발명을 상세하게 설명한다.
그리고, 본원 명세서 중에서는, 화합물의 구조식이 편의상 일정한 이성체를 나타내는 경우가 있지만, 본 발명에는 화합물의 구조상 발생하는 모든 기하 이성체, 부제탄소(不齊炭素)에 기초한 광학 이성체, 입체 이성체, 호변 이성체 등의 이성체 및 이성체 혼합물을 포함하고, 편의상 식의 기재에 한정되지 않고, 어느 한쪽의 이성체일 수도, 혼합물일 수도 있다. 따라서, 분자 내에 부제탄소 원자를 가지고 광학 활성체 및 라세미체가 존재하는 경우가 있을 수 있지만, 본 발명에서는 특별히 한정되지 않고, 어느 경우나 포함된다. 또한 결정 다형(crystal polymorphism)이 존재하는 경우도 있지만 마찬가지로 한정되지 않고, 몇 개의 결정형 단일체 또는 혼합물일 수도 있으며, 또한 무수물일 수도 있고 수화물일 수도 있다.
본 명세서 중에서 "C1-6 알킬기"란, 탄소수 1개 내지 6개의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기를 의미하고, 구체적으로는 예를 들면 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, i-부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, i-펜틸기, 네오펜틸기, n-헥실기, 1-메틸프로필기, 1,2-디메틸프로필기, 2-에틸프로필기, 1-메틸-2-에틸프로필기, 1-에틸-2-메틸프로필기, 1,1,2-트리메틸프로필기, 1-메틸부틸기, 2-메틸부틸기, 1,1-디메틸부틸기, 2,2-디메틸부틸기, 2-에틸부틸기, 1,3-디메틸부틸기, 2-메틸펜틸기, 3-메틸펜틸기 등을 들 수 있다.
본 명세서에서 표기되는 "C1-6 알킬렌기"란 상기 정의 "C1-6 알킬기"로부터 추가로 수소 원자를 1개 제거하여 유도되는 2가의 기를 의미하고, 구체적으로는 예를 들면, 메틸렌기, 에틸렌기, 메틸에틸렌기, 프로필렌기, 에틸에틸렌기, 1,1-디메틸에틸렌기, 1,2-디메틸에틸렌기, 트리메틸렌기, 1-메틸트리메틸렌기, 1-에틸트리메틸렌기, 2-메틸트리메틸렌기, 1,1-디메틸트리메틸렌기, 테트라메틸렌기, 펜타메틸렌기, 헥사메틸렌기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 메틸렌기, 1,2-에틸렌기, 1,3-프로필렌기 등을 들 수 있으며, 보다 바람직하게는 메틸렌기이다.
본 명세서에서 "C2-6 알케닐기"란, 탄소수 2개 내지 6개의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알케닐기를 의미하고, 구체적으로는 예를 들면, 비닐기, 알릴기, 1-프로페닐기, 이소프로페닐기, 1-부텐-1-일기, 1-부텐-2-일기, 1-부텐-3-일기, 2-부텐-1-일기, 2-부텐-2-일기 등을 들 수 있다.
본 명세서에서 "C2-6 알키닐기"란, 탄소수 2개 내지 6개의 직쇄상 또는 분지 쇄상의 알키닐기를 의미하고, 구체적으로는 예를 들면, 에티닐기, 1-프로피닐기, 2-프로피닐기, 부티닐기, 펜티닐기, 헥시닐기 등을 들 수 있다.
본 명세서에서 "C6-14 방향족 탄화수소환기"란, 탄소수 6개 내지 14개의 방향족환기를 말하며, 구체적으로는 예를 들면, 페닐기, 1-나프틸기, 2-나프틸기, as-인다세닐기, s-인다세닐기, 아세나프틸레닐기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 페닐기, 1-나프틸기, 2-나프틸기이다.
본 명세서에서 "5원 내지 14원 방향족 복소환기"란, 환형 기의 환을 구성하는 원자의 수가 5 내지 14이며, 환형 기의 환을 구성하는 원자의 종류가 탄소 원자 또는 헤테로 원자인 방향족인 환형 기를 의미하고, 구체적으로는 예를 들면 피리딘, 티오펜, 푸란, 피롤, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 트리아졸, 피라졸, 푸라잔, 티아디아졸, 옥사디아졸, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 인돌, 이소인돌, 인다졸, 크로멘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 신놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 나프틸리딘, 프탈라진, 퓨린, 프테리딘, 티에노푸란, 이미다조티아졸, 벤조푸란, 벤조티오펜, 벤즈옥사졸, 벤즈티아졸, 벤즈티아디아졸, 벤즈이미다졸, 이미다조피리딘, 피롤로피리딘, 피롤로피리미딘, 피리도피리미딘 등을 들 수 있다.
본 명세서에서 "C3-8 사이클로알킬기"란, 탄소수 3개 내지 8개인 환형 지방족 탄화수소기를 의미하고, 구체적으로는 예를 들면, 사이클로프로필기, 사이클로부틸기, 사이클로펜틸기, 사이클로헥실기, 사이클로헵틸기, 사이클로프로페닐기, 사이클로부테닐기, 사이클로펜테닐기, 사이클로헥세닐기, 사이클로헵테닐기 등을 들 수 있다.
본 명세서에서 "할로겐 원자"란, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자를 의미한다.
본 명세서에서 "C1-6 알콕시기"란 상기 정의의 "C1-6 알킬기"가 결합한 옥시기인 것을 의미하고, 구체적으로는, 예를 들면 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, i-프로폭시기, n-부톡시기, i-부톡시기, sec-부톡시기, t-부톡시기, n-펜틸옥시기, i-펜틸옥시기, sec-펜틸옥시기, t-펜틸옥시기, 네오펜틸옥시기, 1-메틸부톡시기, 2-메틸부톡시기, 1,1-디메틸프로폭시기, 1,2-디메틸프로폭시기, n-헥실옥시기, i-헥실옥시기, 1-메틸펜틸옥시기, 2-메틸펜틸옥시기, 3-메틸펜틸옥시기, 1,1-디메틸부톡시기, 1,2-디메틸부톡시기, 2,2-디메틸부톡시기, 1,3-디메틸부톡시기, 2,3-디메틸부톡시기, 3,3-디메틸부톡시기, 1-에틸부톡시기, 2-에틸부톡시기, 1,1,2-트리메틸프로폭시기, 1,2,2-트리메틸프로폭시기, 1-에틸-1-메틸프로폭시기, 1-에틸-2-메틸프로폭시기 등을 들 수 있다.
본 명세서에서 "C2-7 아실기"란 상기 정의의 "C1-6 알킬기"가 결합한 카보닐기를 의미하고, 구체적으로는 예를 들면 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 이소부티릴기 등의 기를 들 수 있다.
본 명세서에서 "C1-6 알콕시카보닐기"란 상기 정의의 "C1-6 알콕시기"가 결합한 카보닐기를 의미하고, 구체적으로는 메톡시카보닐기, 에톡시카보닐기, n-프로폭시카보닐기, i-프로폭시카보닐기, n-부톡시카보닐기, i-부톡시카보닐기, sec-부톡 시카보닐기, t-부톡시카보닐기 등을 들 수 있다.
본 명세서에서 "C1-6 알킬설포닐기"란 상기 정의의 "C1-6 알킬기"가 결합한 설포닐기를 의미하고, 구체적으로는 예를 들면 메틸설포닐기, 프로필설포닐기 등의 기를 들 수 있다.
본 명세서에서 표기되는 "치환기를 가질 수도 있다"란, "치환 가능한 부위에 임의에 조합으로 1 또는 복수 개의 치환기를 가질 수도 있다"와 동의의이다. 상기 치환기로는 구체적으로 예를 들면,
(1) 할로겐 원자,
(2) 수산기,
(3) 티올기,
(4) 니트로기,
(5) 니트릴기,
(6) 옥소기,
(7) 아지도기,
(8) 구아니디노기,
(9) 히드라지노기,
(10) 이소시아노기,
(11) 시아네이트기,
(12) 이소시아네이트기,
(13) 티오시아네이트기,
(14) 이소티오시아네이트기,
(15) 니트로소기,
(16) 카바미드기
(17) 포르밀기,
(18) C1-6 이미도일기,
(19) 각각 1∼3개의 할로겐 원자 또는 수산기로 치환되고 있을 수도 있는 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-8 사이클로알킬기, C1-6 알콕시기, C2-6 알케닐옥시기, C2-6 알키닐옥시기, C3-6 사이클로알킬옥시기, C1-6 알킬티오기, C2-6 알케닐티오기, C2-6 알키닐티오기, C3-6 사이클로알킬티오기, 또는 C1-6 알킬렌디옥시기,
(20) C6-14 아릴기,
(21) 5원 내지 14원 복소환기,
(22) 카르복시기,
(23) 트리플루오로메틸기,
(24) C6-14 아릴 C1-6 알킬기,
(25) 5원 내지 14원 복소환 C1-6 알킬기,
(26) C1-6 알킬카르바모일기,
(27) C1-6 알콕시카보닐기,
(28) C1-6 알킬카보닐기,
(29) C1-6 알킬카보닐옥시기,
(30) C1-6 알킬설포닐기；
(31) C1-6 알킬설피닐기；
등의 치환기를 들 수 있고, 또한 바람직하게는
(1a) 할로겐 원자,
(2a) 수산기,
(3a) 니트릴기,
(4a) C1-6 알킬기,
(5a) C3-8 사이클로알킬기,
(6a) C1-6 알콕시기,
(7a) 페닐기,
(8a) 카르복시기,
(9a) C1-6 알킬카보닐기,
(10a) C1-6 알킬설포닐기,
등의 치환기를 들 수 있다.
Z는 2개 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 2가의 유기기를 의미한다. 단, Z는 하기 식:
Figure 112003034542342-pct00017
(상기 식에서, A1, X1, X2, R4a, R4b 및 R 4c는 각각 상기 정의와 동일한 것을 의미함)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 내지 2개의 기를 가질 수도 있고, 또 Z가 치환기를 갖지 않는 1,2-에틸렌기 또는 치환기를 갖지 않는 1,2-비닐렌기인 경우는 제외한다.
상기 "2개 내지 3개의 탄소 원자로 이루어지는 2가의 유기기"란 카보닐기로서 산소 원자 1개를 포함할 수도 있고 Z 중에서 환의 구성에 관여하는 원자가 메틸렌기, 메틴기, 탄소 원자 또는 카보닐기이며, 또한 2개 내지 3개의 탄소 원자로 이루어지는 2가의 유기기를 의미하고, 구체적으로는 예를 들면 하기 식:
Figure 112003034542342-pct00018
으로 표기되는 기를 의미한다.
상기 "2개 내지 3개의 탄소 원자로 이루어지는 2가의 유기기"로서는 바람직하게는 1,2-에틸렌기, 1,2-비닐렌기, 에타논-1,2-일렌기 또는 1-프로펜-2,3-일렌기 등을 들 수 있으며, 보다 바람직하게는 하기 식:
Figure 112003034542342-pct00019
으로 표기되는 기를 들 수 있고, 보다 바람직하게는 하기 식:
Figure 112003034542342-pct00020
으로 표기되는 기를 들 수 있고, 가장 바람직하게는 하기 식:
Figure 112003034542342-pct00021
으로 표기되는 기를 들 수 있다.
식:
Figure 112003034542342-pct00022
(상기 식에서, Q1, Q2는 상기 정의와 동일한 것을 의미함)란, 하기 식:
Figure 112003034542342-pct00023
(상기 식에서, Q1, Q2는 상기 정의와 동일한 것을 의미함)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기 중의 1개 내지 4개를 임의의 비로 포함하는 기인 것을 의미하고, 바람직하게는 상기 (Q-1a), (Q-1b), (Q-1c) 또는 (Q-1d)로 표기되는 기이다.
식:
Figure 112003034542342-pct00024
(상기 식에서, Q1은 상기 정의와 동일한 것을 의미함)란, 하기 식:
Figure 112003034542342-pct00025
(상기 식에서, Q1은 상기 정의와 동일한 것을 의미함)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기 중의 1개 내지 2개를 임의의 비로 포함하는 기인 것을 의미하고, 바람직하게는 상기 (Q-2a) 또는 (Q-2b)로 표기되는 기를 의미하고, 보다 바람직하게는 상기 (Q-2a)로 표기되는 기를 의미하고, 보다 바람직하게는 상기 (Q-2b)로 표기되는 기이다.
식:
Figure 112003034542342-pct00026
(상기 식에서, Q1, Q2는 상기 정의와 동일한 것을 의미함)이란 하기 식:
Figure 112003034542342-pct00027
(상기 식에서, Q1, Q2는 상기 정의와 동일한 것을 의미함)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기 중의 1개 내지 2개를 임의의 비로 포함하는 기인 것을 의미하고, 바람직하게는 상기 (Q-3a) 또는 (Q-3b)로 표기되는 기를 의미하고, 보다 바람직하게는 상기 (Q-3a)로 표기되는 기를 의미하고, 보다 바람직하게는 상기 (Q-3b)로 표기되는 기이다.
상기 화합물(Ⅰ) 중, Z가 하기 식:
Figure 112003034542342-pct00028
(상기 식에서, Q1, Q2는 상기 정의와 동일한 것을 의미함)으로 표기되는 기라 는 것은, 상기 화합물(Ⅰ)이 하기 식:
Figure 112003034542342-pct00029
Figure 112003034542342-pct00030
(상기 식에서, Q1, Q2, R3a, R3b는 상기 정의와 동일한 것을 의미함)으로 표기되는 기를 의미한다.
Z는 바람직하게는, 하기 식:
Figure 112003034542342-pct00031
(상기 식에서, Q1, Q2는 상기 정의와 동일한 것을 의미함)으로 표기되는 기로 표기되는 기를 의미하고, 보다 바람직하게는 하기 식:
Figure 112003034542342-pct00032
(상기 식에서, Q1, Q2는 상기 정의와 동일한 것을 의미함)으로 표기되는 기를 의미하고, 보다 바람직하게는 하기 식:
Figure 112003034542342-pct00033
(상기 식에서, Q1, Q2는 상기 정의와 동일한 것을 의미함)으로 표기되는 기를 의미하고, 가장 바람직하게는 하기 식:
Figure 112003034542342-pct00034
(상기 식에서, Q1, Q2는 상기 정의와 동일한 것을 의미함)으로 표기되는 기를 의미한다.
식 -R3a-R3b는 상기 정의의 기를 의미하지만, 바람직하게는 카르복시기, C1-6 알콕시카보닐기, C1-6 알킬기, 시아노기, 식 -CO-NR5aR5b(상기 식에서, R5a 및 R5b는 상기 정의와 동일한 것을 의미함) 또는 식 -CH2-R30b(상기 식에서, R30b 는 C1-6 알콕시기 또는 할로겐 원자를 의미함)으로 표기되는 기를 의미하고, 보다 바람직하게는, 카르복시기, C1-6 알콕시카보닐기, C1-6 알킬기, 시아노기, 식 -CO-NR5a R5b(상기 식에서, R5a 및 R5b는 상기 정의와 동일한 것을 의미함)을 들 수 있고, 보다 바람직하게는, 카르복시기, 메톡시카보닐기, 메틸기 또는 시아노기를 들 수 있으며, 가장 바람직하게는, 카르복시기를 들 수 있다.
Q2는 상기 정의의 기를 의미하지만, 바람직하게는 수산기, C1-6 알콕시기, 할로겐 원자 또는 식 -NR4bR4c(상기 식에서, R4b 및 R4c는 상기 정의와 동일한 것을 의미함)으로 표기되는 기를 의미하고, 보다 바람직하게는 수산기, 할로겐 원자 또는 -NH2를 들 수 있고, 보다 바람직하게는 수산기이다.
Q2a는 수소 원자, 할로겐 원자, 치환기를 가질 수도 있는 C1-6 알킬기, 치환기를 가질 수도 있는 C2-6 알케닐기, 치환기를 가질 수도 있는 C2-6 알키닐기, 치환기를 가질 수도 있는 C1-6 알콕시기, 수산기, 또는 식 -NR6aR6b(상기 식에서, R6a 및 R6b는 각각 독립적으로 수소 원자, 치환기를 가질 수도 있는 C1-6 알킬기, 치환기를 가질 수도 있는 C2-6 알케닐기, 치환기를 가질 수도 있는 C2-6 알키닐기, 치환기를 가질 수도 있는 C2-7 아실기 또는 치환기를 가질 수도 있는 C1-6 알킬설포닐기를 의미함)으로 표기되는 기를 의미한다.
상기 Q2a는 바람직하게는, 할로겐 원자, 치환기를 가질 수도 있는 C1-6 알킬 기, 치환기를 가질 수도 있는 C1-6 알콕시기, 수산기, 또는 식 -NR6aR6b (상기 식에서, R6a 및 R6b는 각각 독립적으로 수소 원자, 치환기를 가질 수도 있는 C1-6 알킬기, 치환기를 가질 수도 있는 C2-7 아실기 또는 치환기를 가질 수도 있는 C1-6 알킬설포닐기를 의미함)으로 표기되는 기를 의미하고, 보다 바람직하게는, 할로겐 원자, C1-6 알콕시기, 수산기, 또는 -NH2를 의미하고, 보다 바람직하게는 수산기를 의미한다.
Q2b는 수소 원자 또는 치환기를 가질 수도 있는 C1-6 알킬기를 의미하고, 바람직하게는 수소 원자 또는 메틸기를 의미하고, 보다 바람직하게는 수소 원자를 의미한다.
Q1은 식 -A10-X10(상기 식에서, A10은 치환기를 가질 수도 있는 C1-6 알킬렌기 또는 단일 결합을 의미하고, X10은 -X1, -X2-R4a 또는 -X 2-NR4bR4c(각 식에서, X1, X2, R4a, R4b, R4c는 상기 정의와 동일한 것을 의미함)으로 표기되는 기를 의미한다.
A10으로서 바람직하게는 C1-6 알킬렌기 또는 단일 결합을 들 수 있고, 보다 바람직하게는, 식 -(CH2)s-(상기 식에서, s는 0 내지 6의 정수를 의미함)으로 표기되는 기를 들 수 있고, 보다 바람직하게는 단일 결합, 메틸렌기 또는 에틸렌기를 들 수 있고, 가장 바람직하게는 메틸렌기이다.
X10으로서 바람직하게는, 할로겐 원자, 시아노기, 식:
Figure 112003034542342-pct00035
(상기 식에서, m, R4a, R4b, R4c는 상기 정의와 동일한 것을 의미함)으로 표기되는 기를 의미하고, 보다 바람직하게는
Figure 112003034542342-pct00036
(상기 식에서, m, R4a, R4b, R4c는 상기 정의와 동일한 것을 의미함)으로 표기되는 기를 의미하고, 보다 바람직하게는 -S(O)-R4a(상기 식에서, R4b는 상기 정의와 동일한 것을 의미함)으로 표기되는 기를 의미한다.
R4a는 상기 정의의 기를 의미하지만, 바람직하게는 수소 원자, 치환기를 가질 수도 있는 C1-6 알킬기, 치환기를 가질 수도 있는 C6-14 방향족 탄화수소환기 또는 치환기를 가질 수도 있는 5원 내지 14원 방향족 복소환기를 의미하고, 보다 바람직하게는, 수소 원자, C1-6 알킬기 또는 C6-14 방향족 탄화수소환기를 의미하고, 보다 바람직하게는 메틸기, 에틸기, n-프로필기 또는 i-프로필기를 의미하고, 가장 바람직 하게는 메틸기이다.
R4b 및 R4c는 상기 정의의 기를 의미하지만, 바람직하게는 수소 원자, 치환기를 가질 수도 있는 C1-6 알킬기, 치환기를 가질 수도 있는 C6-14 방향족 탄화수소환기, 치환기를 가질 수도 있는 5원 내지 14원 방향족 복소환기, 치환기를 가질 수도 있는 C2-7 아실기 또는 치환기를 가질 수도 있는 C1-6 알킬설포닐기를 의미하고, 보다 바람직하게는, 수소 원자, C1-6 알킬기, C6-14 방향족 탄화수소환기, C2-7 아실기 또는 C1-6 알킬설포닐기를 의미하고, 보다 바람직하게는, 수소 원자, C1-6 알킬기, C 1-6 알킬설포닐기를 의미하고, 가장 바람직하게는 수소 원자, 메틸기 또는 에틸기를 의미한다.
단, 본 발명이 이들의 화합물 등에 한정되는 것이 아님은 물론이며, 상기 식(I)에 대하여, 각 기호의 바람직한 예를 적절히 조합함으로써 바람직한 양태를 얻을 수 있다.
본 발명에 있어서의 "염"이란 약리학적으로 허용되는 염을 나타내고, 본 발명 화합물과 부가염을 형성한 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직한 예로서는, 플루오르화수소산염, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염 등의 할로겐화 수소산염； 황산염, 질산염, 과염소산염, 인산염, 탄산염, 중탄산염 등의 무기산염； 아세트산염, 옥살산염, 말레산염, 주석산염, 푸마르산염 등의 유기 카르복시산염； 메탄설폰산염, 트리플루오로메탄설폰산염, 에탄설폰산염, 벤젠설폰산염, 톨루엔설 폰산염, 캠퍼설폰산염 등의 유기 설폰산염； 아스파라긴산염, 글루탐산염 등의 아미노산염； 트리메틸아민염, 트리에틸아민염, 프로카인염, 피리딘염, 펜에틸벤질아민염 등의 아민과의 염； 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리금속염； 마그네슘염, 칼슘염 등의 알칼리토류 금속염 등을 들 수 있다.
본 발명의 화합물의 염은, 약리학적으로 허용되는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 상기 식(Ⅰ)으로 표기되는 화합물의 대표적인 제조 방법에 대해 이하에 제시한다. 본 명세서에서, R3는 식 -R3a-R3b(상기 식에서, R3a, R3b는 상기 정의와 동일한 것을 의미함)를 의미한다. X 및 Xa는 상기 Q1과 동일한 것을 의미한다.
제조 방법 A
Figure 112003034542342-pct00037
Figure 112003034542342-pct00038
(공정 A1)
화합물(1a)[J. Org. Chem., Vol.36. No.18, 1971, 2625-2631]의 산화 반응 공정이다. 셀렌 시약과 화합물(1a)을 반응시킴으로써, 화합물(2a), (3a), 및 (4a)의 혼합물을 얻을 수 있다.
셀렌 시약으로서는, 이산화셀렌 또는 이산화셀렌을 실리카겔로 담지한 것을 사용할 수 있고, 이산화셀렌은 원료에 대해서 수등량(數等量)∼0.005 등량을 사용하고, 반응에 과산화물을 가하여 행할 수도 있다. 과산화물로서는, 과산화수소 수용액, t-부틸하이드로퍼옥사이드 수용액 등을 들 수 있고, 1∼5 등량을 가한다. 반응 용매는 염화메틸렌, 헥산, 에탄올, 물 등을 사용할 수 있고, 반응 온도는 빙냉(氷冷) 온도로부터 실온에서 행할 수 있다.
(공정 A2)
하이드로붕소화-산화법에 의한 화합물(2a) 또는 (3a)으로부터 알코올체인 화합물(5a)을 제조하는 공정이다.
하이드로붕소화-산화법에 의해 올레핀으로부터 알코올로의 변환에 통상 이용되는 조건을 사용할 수 있다.
하이드로붕소화 반응에 사용하는 보란 시약으로서는 구체적으로는 예를 들 면, 보란-테트라하이드로푸란 착체, 보란-디메틸설파이드 착체, 9-보라비사이클로[3.3.1]노난(9-BBN) 등을 들 수 있고, 하이드로붕소화 반응의 반응 용매는 테트라하이드로푸란 등을 사용할 수 있고, 반응 온도는 0℃로부터 가열 환류 온도 하에서 행한다.
산화 반응에는, 과산화수소 수용액 등의 산화제를 사용한다. 반응중, 수산화나트륨 수용액을 가한다. 산화 반응 용매로는 테트라하이드로푸란, 물, 에탄올 등을 적당히 조합하여 사용할 수 있고, 반응 온도는 빙냉 온도로부터 실온에서 행한다.
제조 방법 B
Figure 112003034542342-pct00039
상기 식에서, R3, R4a, Q1, Q2, Xa는 상기 정의와 동일한 것을 의미하고, U는 할로겐 원자 또는 설폰산에스테르기를 의미한다.
원료인 화합물(1b)로서는, 상기 화합물(5a) 또는 상기 화합물(5a)을 제조 방 법 E, F에 기재된 반응을 필요에 따라 적절히 사용함으로써 합성할 수 있는 화합물을 사용할 수 있다.
(공정 B1)
수산기를 할로겐 원자나 메탄설포닐기, 파라톨루엔설포닐기 등 설폰산에스테르기로 변환하는 공정이다.
설폰산에스테르화 반응
화합물(1b)과 설폰산에스테르화 시약을 반응시켜 U가 설폰산에스테르기인 화합물(2b)을 얻을 수 있다.
설폰산에스테르화 시약으로서는 메실클로라이드, 토실산클로라이드, 토실산플루오라이드 등의 설폰산할라이드류, 메탄설폰산 무수물, 토실산 무수물, 트리플루오로메탄설폰산 무수물 등의 설폰산 무수물 등을 사용할 수 있다. 그 때, 염기로서 트리에틸아민, n-메틸모르포린, 피리딘 등의 질소 함유 염기를 공존시키는 것이 바람직하다. 반응 용매는 통상 아세톤, 아세트산에틸 등의 에스테르류, 테트라하이드로푸란, t-부틸에테르 등의 에테르류, 아세토니트릴 등의 저급 니트릴류, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 톨루엔 등 비프로톤성 용매를 사용하여 실시할 수 있다. 반응 온도는 -20℃로부터 실온에서 행한다.
할로겐화(클로로화, 브롬화, 요오드화) 반응
화합물(1b)과 할로겐화 시약을 반응시켜, U가 할로겐 원자인 화합물(2b)을 얻을 수 있다.
트리페닐포스핀 존재 하에 사염화탄소, n-클로로숙신이미드, 옥시염화인, 염 화티오닐, 4브롬화탄소, n-브로모숙신이미드, 브롬, 3브롬화인, 5브롬화인, 요오드 등의 할로겐화제를 반응시킴으로써 할로겐화 화합물을 얻을 수 있다. 반응액 중, 트리에틸아민, 이미다졸, 디메틸아미노피리딘 등의 염기를 가할 수도 있다. 반응은 사염화탄소, 디클로로메탄, 벤젠, 톨루엔 등의 유기 용매 중에서 실온 내지 가열 환류 하에서 행한다.
또한 할로겐화 화합물은, 상기 설폰산에스테르화 반응에 의해 수산기로부터 얻을 수 있는 토실레이트, 메실레이트 등의 상기 설폰산에스테르 화합물을 염화리튬, 브롬화나트륨 등과 반응시킴으로써 얻을 수 있다. 반응은 디클로로메탄, 벤젠, 톨루엔, 디메틸포름아미드 등의 유기 용매 중에서 실온 내지 가열 환류 하에서 행한다.
플루오르화 반응
화합물(1b)을 플루오르화 시약과 반응시켜 불소체를 합성할 수 있다.
플루오르화 시약으로서 구체적으로는, 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드(DAST), 4플루오르화황, 모르폴리노설퍼트리플루오라이드 등을 들 수 있다. 반응 용매는 메틸렌클로라이드, 디글림(diglyme), 이소옥탄, 모노플루오로트리클로로메탄 등이 사용되고, 반응 온도는 -80℃로부터 실온에서 행해진다.
(공정 B2)
화합물(2b)과 친핵(nucleophilic) 시약과 반응시키고 각종 치환기를 도입하는 공정이다.
반응 용매는 테트라하이드로푸란, 디에틸에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸 설폭사이드, 톨루엔, 에탄올 등을 사용할 수 있고, 반응 온도는 실온으로부터 환류 온도에서 행한다.
1) 친핵 시약으로서 알콕시드의 알칼리 금속염, 티오알콕시드의 알칼리 금속염, 암모니아, 1급 아민, 2급 아민, 리튬시아니드, 나트륨시아니드, 카리움시아니드, 트리스(디메틸아미노)설포늄디플루오로트리메틸실리케이트(TASF), 플루오르화칼륨, 테트라부틸암모늄플루오라이드(TBAF) 등을 반응시킴으로써, Xa가 설파이드기, 에테르기, 니트릴기, 아미노기, 불소 원자 등인 화합물(3b)을 얻을 수 있다.
2) 친핵 시약으로서 나트륨아지드, 디-t-부틸이미노디카르복실레이트 나트륨염[NaN(Boc)2], 프탈이미드나트륨 등을 반응시키고, 이어서 환원 반응, 탈보호 반응 등의 반응에 의해 Xa가 아미노기인 화합물(3b)을 얻을 수 있다.
3) 친핵 시약으로서 티오아세트산칼륨염[CH3C(O)S-K] 및 티오우레아와 반응시킨 후, 적당한 반응에 의해 Xa가 티올기인 화합물(3b)을 얻을 수 있다.
4) 친핵 시약으로서 유기 마그네슘브로마이드 시약(그리냐르 시약), 유기 구리 시약 등을 반응시킴으로써, 화합물(2b) 중의 Xa가 알킬기, 알키닐기, 알케닐기, 페닐기 등인 화합물(3b)을 얻을 수 있다.
유기 구리 시약으로서는, 알킬동(RCu), 디알킬동 리튬(RR'CuLi), 헤테로 동착체 시약[R2Cu(CN)Li2] 등을 들 수 있다.
반응중, 브롬화동, 요오드화동, 시안화동 등을 가하여 행할 수 있다.
(공정 B3)
화합물(1b)로부터 광연(光延) 반응 및 계속되는 탈보호 반응에 의해 Xa가 아미노기인 화합물(3b)로 변환할 수 있다. 반응은 포스핀 화합물과 아조디카르복실레이트 화합물 및 아미노화 시약을 조합하여 사용한다.
아미노화 시약으로서는 예를 들면 프탈이미드 등을 들 수 있다. 포스핀 화합물로서는 예를 들면 트리페닐포스핀, 트리부틸포스핀 등을 들 수 있고, 아조디카르복실레이트 화합물로서는 예를 들면, 디에틸아조디카르복실레이트, 디이소프로필아조디카르복실레이트 등을 들 수 있다. 반응은 테트라하이드로푸란 등의 용매 중에서 실온 하에 행한다.
(공정 B4)
수산기를 에테르기로 변환하는 반응이다.
화합물(1b)을 염기 존재 하에 알킬화제(알킬할라이드, 알킬설폰산에스테르 등)를 반응시켜, 화합물(4b)을 얻을 수 있다. 염기로서는, 탄산칼슘, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화바륨, 산화은, 산화바륨 등을 사용할 수 있다. 반응 용매는, 디메틸포름아미드, 에탄올, 아세토니트릴, 벤젠 등을 사용할 수 있고, 반응 온도는 실온 내지 가열 환류 온도에서 행한다.
(공정 B5)
탈수산기 반응인 바르톤(Barton) 반응의 공정이다.
화합물(1b)을 티오카보닐 유도체로 변환한 후, 래디칼 개열(開裂)시킴으로써, 화합물(5b)을 얻을 수 있다. 티오카보닐화는 2황화탄소 및 요오드화메틸과의 조합, 클로로티오포름산페닐, 티오카보닐디이미다졸 등을 사용함으로써 행할 수 있다. 반응 용매는 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 1,2-디클로로에탄 등을 사용할 수 있고, 반응 온도는 실온 내지 가열 환류 온도에서 행한다. 래디칼 개열 반응은 아조비스이소부티로니트릴 등의 래디칼 개시제 존재 하, 수소화 트리알킬주석을 반응시킴으로써 행할 수 있다. 반응 용매는 톨루엔, 크실렌 등을 사용할 수 있고, 반응 온도는 실온 내지 가열 환류 온도에서 행한다.
제조 방법 C
Figure 112003034542342-pct00040
상기 식에서, R3, Q2는 상기 정의와 동일한 것을 의미한다.
원료인 화합물(1c)로서는, 상기 화합물(3b) 또는 상기 화합물(3b)을 제조 방법 C, D, E, F에 기재된 반응을 필요에 따라 적절히 사용함으로써 합성할 수 있는 화합물을 사용할 수 있다.
(C-1) G 1 = -NH 2 인 화합물(1c)로부터 G 2 = -NR 4b R 4c 인 화합물(2c)로의 변환 반응
(상기 식에서, R4a, R4b, R4c는 상기 정의와 동일한 것을 의미함)
1) 친핵 치환 반응에 의한 N-알킬화 반응
G1이 아미노기인 화합물(1c)과 할로겐화 알킬 유도체, 설폰산에스테르 유도체를 반응시킴으로써 모노알킬아미노기 또는 디알킬아미노기를 얻을 수 있다.
반응 용매는 테트라하이드로푸란, 디에틸에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 톨루엔, 에탄올 등을 사용할 수 있고, 반응 온도는 실온 내지 가열 환류 온도에서 행한다. 반응중, 탄산칼륨, 탄산나트륨 등의 염기를 가하여 행할 수도 있다.
2) 환원적 N-알킬화 반응
G1이 아미노기인 화합물(1c)과 케톤 유도체, 알데히드 유도체 등의 케톤 화합물과 반응시켜 이민 화합물을 형성하고, 그 이민 화합물을 환원제와 반응시킴으로써 알킬화체를 얻을 수 있다.
이민 형성의 반응은, 반응 용매로서 메탄올, 에탄올, 포름산, 톨루엔, 벤젠 등을 사용할 수 있다. 또한, 반응중 황산나트륨이나 몰레큘러 시브(molecular sieve) 등의 탈수제를 가하거나 딘스타크(Dean-Stark) 등의 탈수 장치를 장착하여 반응을 행할 수도 있다. 반응 온도는 실온 내지 가열 환류 온도 하에서 행한다.
이민체의 환원 반응은, 이민 형성 반응의 반응액에, 또는 반응액 유거 후 메탄올이나 에탄올로 용매를 바꾼 후에 환원제를 가하여 행한다. 환원제로서는 수소화붕소나트륨(NaBH4), 수소화아세톡시붕소나트륨[NaBH(OAc)3], 수소화시아노붕소나 트륨(NaBH3CN), 또는 포름산을 사용한다. 반응 온도는 실온 내지 가열 환류 온도 하에서 행한다. 환원제를 처음부터 가함으로써 이민 형성 반응과 이민의 환원 반응을 동시에 행할 수도 있다.
(C-2) 아미드 유도체, 설폰아미드 유도체의 합성
G1이 아미노기인 화합물(1c)과 산할라이드, 산무수물, 설포닐클로라이드 또는 카르복시산과 반응시킴으로써 아미드체, 설포닐아미드체, 에스테르체 등을 얻을 수 있다.
반응중 축합제나 염기를 가하여 행할 수 있다. 축합제로서는 N,N'-디사이클로헥실카르보디이미드(DCC), 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(WSC), 디에틸인산시아니드(DEPC) 등을 들 수 있다.
염기로서는, 디메틸아미노피리딘(DMAP), 피리딘, 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 그리고 반응 용매로서는, 테트라하이드로푸란, 아세톤, 아세트산에틸, 디메틸포름아미드, 벤젠, 디클로로메탄 등을 사용할 수 있다. 반응 온도는 0℃ 내지 가열 환류 온도로, 바람직하게는 0℃ 내지 실온에서 행한다.
(C-3) G 1 = -SR 4a 인 화합물(1c)로부터 G2= -S(O) n R 4a 인 화합물(2c)로의 변환 반
응(상기 식에서, R4a는 상기 정의와 동일한 것을 의미함)
설파이드체를 산화하여 설폭사이드체, 설폰체를 제조하는 공정이다. 산화제 로서는, 통상의 황 원자의 산화에 이용되는 시약이다. 바람직한 산화제로서는, 예를 들면 과요오드산나트륨, 포타슘퍼옥시모노설페이트[CAS NO.37222-66-5], 캠퍼설포닐옥사지리딘([CAS NO.104322-63-6] 등), m-클로로퍼벤조산, 퍼아세트산 등을 들 수 있다. 반응 용매로서 클로로포름, 염화메틸렌, 테트라하이드로푸란 등을 사용할 수 있다. 반응 온도는 0℃ 내지 실온에서 행한다.
(C-4) G 1 = -SH인 화합물(1c)로부터 G 2 = -S(O) 2 NR 4b R 4c 인 화합물(2c)로의 변환
반응(상기 식에서, R4b, R4c는 상기 정의와 동일한 것을 의미함)
티올체로부터, 염소 등을 사용하여 설포닐클로라이드를 합성할 수 있다. 반응 용매는 아세트산 등이 좋고, 빙냉 하 내지 실온에서 반응을 행한다.
얻어진 설포닐클로라이드와 적당한 아민을 피리딘 등의 용매 중 빙냉하 내지 실온에서 반응시킴으로써 설폰아미드를 얻을 수 있다.
(C-5) G 1 = -CN인 화합물(1c)로부터 G 2 = -C(O)R 4a 인 화합물(2c)로의 변환 반응
(상기 식에서, R4a는 상기 정의와 동일한 것을 의미함)
G1이 시아노기인 화합물(1c)을 유기 마그네슘브로마이드 시약(그리냐르 시약) 등 유기 금속 시약과 반응시킴으로써 케톤체를 제조할 수 있다.
반응 용매로는 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란 등을 사용하고 반응 온도는 실온 내지 가열 환류 하에서 행한다.
(C-6) G 1 = -CN인 화합물(1c)로부터 G 2 = -CHO인 화합물(2c)로의 변환 반응
G1이 시아노기인 화합물(1c)을 디이소부틸알루미늄하이드라이드 등으로 환원함으로써 시아노기를 포르밀기로 변환할 수 있다.
반응 용매는 헥산, 염화메틸렌, 톨루엔 등을 사용할 수 있고, 반응 온도는 -78℃ 내지 실온 하에서, 바람직하게는 -78℃ 내지 0℃에서 행한다.
(C-7) G 1 = -CN인 화합물(1c)로부터 G 2 = -CO 2 H인 화합물(2c)로의 변환 반응
G1이 시아노기인 화합물(1c)을 가수분해 반응에 의해 G1이 카르복시기인 화합물(2c)로 변환할 수 있다. 반응은 산성 조건 하 또는 알칼리성 조건 하에서 행한다.
1) 산성 조건 하의 경우, 농황산, 희황산, 농염산, 희염산, 아세트산, 포름산 중에서 행한다. 실온 내지 가열 환류 하에서 행한다.
2) 알칼리성 조건 하의 경우, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨 등의 염기를 사용한다. 용매는 물, 에탄올, 테트라하이드로푸란, 에틸렌글리콜 등의 용매를 적당히 조합해 사용한다. 반응 온도는 실온 내지 가열 환류 하에서 행한다.
(C-8) G 1 = -CO 2 H인 화합물(1c)로부터 G 2 = -C(O)U a (상기 식에서, U a 는 염소 원
자, 에톡시카보닐옥시기 또는 -N 3 를 의미함)인 화합물(2c)로의 변환 반응
1) 산할라이드
화합물(1c)과 할로겐화 시약을 반응시킴으로써 G2가 클로로카보닐기인 화합물(2c)을 얻을 수 있다. 할로겐화 시약으로서, 티오닐클로라이드, 옥잘릴클로라이드, 오염화인, 삼염화인 등을 사용할 수 있다. 반응은 무용매로 행하거나, 벤젠, 디클로로메탄, 클로로포름, 디메틸포름아미드 등을 사용할 수 있다. 반응은 실온 내지 가열 환류 온도에서 행한다.
2) 혼합 산무수물
화합물(1c)과 크로로포름산에틸 등의 산클로라이드를 반응시킴으로써 G2가 에톡시카보닐옥시기인 화합물(2c)을 얻을 수 있다. 염기로서는, 디메틸아미노피리딘(DMAP), 피리딘, 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민 등을 사용할 수 있다. 반응 용매로서는, 테트라하이드로푸란, 아세톤, 아세트산에틸, 디메틸포름아미드, 벤젠, 디클로로메탄 등을 사용할 수 있다. -10℃ 내지 실온에서 행한다.
3) -CON 3
화합물(1c)과 아지화나트륨을 반응시킴으로써 G2가 -CON3인 화합물(2c)을 얻을 수 있다. 산할라이드나 혼합 산무수물과 아지화나트륨을 반응시킨다.
반응 용매로서 아세톤, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드 등을 사용할 수 있고, 염기로서는 트리에틸아민 등을 사용할 수 있더. 반응 온도는 -10℃ 내지 실온에서 행해진다.
(C-9) G 1 = -CO 2 H인 화합물(1c)로부터 G 2 = -C(O)OR 4a , -C(O)NR 4b R 4c 인 화합물
(2c)의 변환 반응(상기 식에서, R4a, R4b, R4c는 상기 정의와 동일한 것을 의미함)
산할라이드, 혼합 산무수물 또는 카르복시산인 화합물(1c)을 아민, 알코올과 반응시킴으로써 아미드체, 에스테르체를 얻을 수 있다.
반응중, 축합제나 염기를 가하여 행할 수 있다. 축합제로서는, N,N'-디사이클로헥실카르보디이미드(DCC), 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(WSC), 디에틸인산시아니드(DEPC) 등을 들 수 있다.
염기로서는, 디메틸아미노피리딘(DMAP), 피리딘, 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 그리고 반응 용매로서는, 테트라하이드로푸란, 아세톤, 아세트산에틸, 디메틸포름아미드, 벤젠, 디클로로메탄 등을 사용할 수 있다. 반응 온도는 0℃ 내지 가열 환류 온도, 바람직하게는 0℃ 내지 실온에서 행한다.
(C-10) G 1 이 -CONH 2 인 화합물(1c)로부터 G 2 가 -CN인 화합물(2c)로의 변환 반
응
G1이 CONH2인 화합물(1c)을 탈수제와 반응시켜, G2가 시아노기인 화합물(2c)을 제조할 수 있다.
탈수제로서는, 오산화이인(P2O5), 오염화인, 티오닐클로라이드 등을 사용한 다. 반응은 무용매, 또는 벤젠, 클로로벤젠 등의 용매를 사용할 수 있다. 반응 온도는 실온 내지 가열 환류 하에서 행한다.
(C-11) G 1 = -CO 2 H인 화합물(1c)로부터 G 2 = -NH 2 인 화합물(2c)로의 변환 반응
G1이 카르복시기인 화합물(1c)의 Schmidt 전위(轉位) 반응, Lossen 전위 반응, 또는 G1이 -CONH2인 화합물(1c)의 Hofmann 전위 반응 등에 의해 G2 가 아미노기인 화합물(2c)을 얻을 수 있다.
G1이 -CON3 또는 카르복시기인 화합물(1c)의 Curtius 전위 반응에 의해 G2 가 아미노기인 화합물(2c)을 얻을 수 있다.
1) G1이 -CON3인 화합물(1c)을 반응 온도 50∼120℃에서, 바람직하게는 70∼90℃에서 가열 후, 가수분해 반응 또는 탈보호 반응에 의해 아민체를 얻을 수 있다. 용매는 벤젠, 톨루엔, t-부탄올, 벤질알코올을 사용할 수 있다. 가수분해 반응은 염산 등의 산을 가하고 50∼120℃에서 행한다. 탈보호 반응은 t-부톡시카보닐기, 벤질옥시카보닐기의 이탈반응에 일반적으로 이용되고 있는 방법과 동일하게 행할 수 있다.
2) 또, G1이 카르복시기인 경우, 디페닐인산아지드와 염기 존재 하에 벤젠 또는 t-부탄올 중에서 반응을 행한다. 반응 온도는 50℃ 내지 가열 환류 온도, 바 람직하게는 70∼90℃에서 행한다. 그 후 상기 (C-9)와 같이, 적당히 가수분해 반응 또는 탈보호 반응에 의해 아민체를 얻을 수 있다.
(C-12) G 1 = -CO 2 R 4a 인 화합물(1c)로부터 G 2 = -CH 2 OH인 화합물(2c)에의 변환 반
응(상기 식에서, R4a는 상기 정의와 동일한 것을 의미함)
G1이 카르복시기 또는 에스테르기인 화합물(1c)의 환원 반응에 의하여, 화합물(1c) 중의 카르복시기를 하이드록시메틸기로 변환할 수 있다. 사용하는 환원제는 리튬알루미늄하이드라이드나 보란 등의 통상적 카르복시산, 에스테르의 환원에 이용되는 시약을 사용한다. 반응 용매는 테트라하이드로푸란, 디에틸에테르 등을 이용하고 반응 온도는 실온 내지 가열 환류 온도 하에서 행한다.
(C-13) G 1 = -CH 2 OH인 화합물(1c)로부터 G 2 = -CH 2 X인 화합물(2c)로의 변환 반
응(상기 식에서, X는 상기 정의와 동일한 것을 의미함)
G1이 하이드록시메틸기인 화합물(1c)은, 제조 방법 B 또는 C에 기재된 각 반응과 유사한 조건에 의해 각종 치환기를 도입할 수 있다.
(C-14) G 1 = -CH 2 CN인 화합물(1c)로부터 G 2 = -CH 2 COR 4a 인 화합물(2c)로의 변환
반응(상기 식에서, R4a는 상기 정의와 동일한 것을 의미함)
G1이 시아노메틸기인 화합물(1c)은 상기 ＜(C-5)∼(C-9)＞와 마찬가지의 조 건에 의해 화합물(1c) 중의 시아노기를 케톤기, 포르밀기, 카르복시기, 에스테르기, 또는 아미드기 등으로 변환할 수 있다.
(C-15) G 1 = -COU b 인 화합물(1c)로부터 G 2 = -CH 2 CO 2 R 4a 인 화합물(2c)로의 변환
반응(상기 식에서, Ub는 염소 원자 또는 아실옥시기 등의 이탈기를 의미하고, R4a 는 상기 정의와 동일한 것을 의미함)
일반적으로 볼프(Wolff) 전위 반응으로서 이용되고 있는 조건과 동일하게 행할 수 있다.
1) G1= -COUb인 화합물(1c)로부터 G2= -COCH2N2 인 화합물(2c)로의 변환 반응
G1이 산할라이드, 산무수물인 화합물(1c)과 디아조메탄 또는 트리메틸실릴디아조메탄과 반응시킴으로써, G2가 -COCH2N2인 화합물(2c)을 얻을 수 있다. 반응중, 트리에틸아민 등의 3급 아민을 가하여 행한다. 반응 용매는 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란 등을 사용할 수 있고, 반응 온도는 -30∼0℃에서 행한다.
2) 전위 반응
G1이 -COCH2N2인 화합물(1c)을 전위 반응 촉매와 반응시킴으로써 G 2가 -CH2COOR4a인 카르복시산 또는 에스테르체를 얻을 수 있다. 반응중, 트리에틸아민이나 탄산나트륨 등의 염기를 가할 수도 있다. 전위 반응 촉매로서는 산화은, 벤조 산은(銀), 티오황산나트륨을 적절히 조합해 사용한다. 반응 용매는 물, 에탄올, 디옥산 등을 사용할 수 있고, 반응 온도는 0℃ 내지 가열 환류 온도에서 행한다.
(C-16) G 1 = -CH 2 OH인 화합물(1c)로부터 G 2 = -CHO인 화합물(2c)로의 변환 반응
수산기로부터 카보닐기로의 산화 반응 공정이다.
사용하는 산화제로서는, 이산화 망간, Swan 산화에서 일반적으로 사용되는 산화제, 피리디늄클로로크로메이트, 테트라프로필암모늄퍼루테네이트, 브롬산나트륨-아황산수소나트륨 등 통상의 알코올 산화에 이용되는 시약이 바람직하다.
반응 용매로는 염화메틸렌, 톨루엔, 벤젠 등을 사용할 수 있다. 반응 온도는 -78℃ 내지 가열 환류 온도, 바람직하게는 -78∼0℃에서 행한다.
(C-17) G 1 = -CHO인 화합물(1c)로부터 G 2 = -CH 3 인 화합물(2c)로의 변환 반응
Wolff-Kishner 환원에 의하여, G2= -CH3인 화합물(2c)을 합성할 수 있다. 시약은 히드라진과 수산화나트륨의 조합 등을 사용할 수 있고, 디에틸렌글리콜 등의 용매 중에서 가열 환류 온도에서 반응을 행한다.
(C-18) 알데히드의 알켄류 또는 알킨류로의 변환 반응
Horner-Emmons 반응이나 비티히(Wittig) 반응의 공정이다. G1이 포르밀기인 화합물(1c)과 Horner-Emmons 시약 또는 Wittig 시약을 반응시킴으로써, 알켄 또는 알킨을 얻을 수 있다. 반응중, 수산화나트륨, 트리에틸아민, 나트륨에톡사이드, n-부틸리튬, 메틸리튬, 리튬디이소프로필아미드(LDA), 수소화나트륨, 칼륨-t-부톡사이드, 리튬비스트리메틸실릴아미드, 나트륨비스트리메틸실릴아미드, 리튬 2,2,6,6-테트라메틸피페리도(LTMP) 등의 염기를 가하여 행한다.
Horner-Emmons 시약 또는 Wittig 시약으로서는, 트리페닐포스포늄염 유도체나 포스폰산유도체가 이용된다. 구체적으로는 예를 들면, 식:
Figure 112003034542342-pct00041
(상기 식에서, R, R'은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자 또는 Q2와 동의의의 치환기를 의미하고, Xc는 할로겐 원자를 의미함)으로 표기되는 시약 등을 의미한다. 반응 용매는 테트라하이드로푸란, 에탄올, 디에틸에테르, 디메틸설폭사이드 등을 사용할 수 있고, 반응 온도는 -78℃ 내지 50℃에서 행한다.
(C-19) G 1 이 알케닐기, 알키닐기인 화합물(1c)의 환원 반응
알켄, 알킨의 접촉 환원 반응의 공정이다.
반응은 상압∼수기압의 수소 분위기 하에서 행한다. 촉매로서는 산화플라티나(PtO2), 팔라듐-탄소(Pd-C) 등을 사용할 수 있다. 반응 용매는 에탄올, t-부탄올, 아세트산에스테르, 아세트산 등을 사용한다. 반응 온도는 실온 내지 50℃에서 행한다.
제조 방법 D
Figure 112003034542342-pct00042
식에서, X, R3는 상기 정의와 동일한 것을 의미한다.
원료인 화합물(1d)로서는, 상기 화합물(2a) 또는 상기 화합물(2a)을 제조 방법 F에 기재된 반응을 필요에 따라 적절히 이용함으로써 합성할 수 있는 화합물을 사용할 수 있다.
(공정 D1)
수산기로부터 카보닐기에의 산화 반응의 공정이다. 상기 (C-16)과 같은 조건에서 화합물(2d)을 얻을 수 있다.
(공정 D2)
α,β 불포화 케톤으로의 친핵 시약 부가 반응인 Michael 부가 반응의 공정이다. 화합물(2d)에 친핵 시약을 반응시킴으로써 화합물(3d)을 얻을 수 있다. 친핵 시약은 구체적으로 예를 들면, 제조 방법 B에 기재된 친핵 시약을 사용할 수 있다.
반응 용매는 벤젠, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 에탄올 등을 사용할 수 있다. 반응 온도는 실온 내지 가열 환류 온도 하에서 행한다.
(공정 D3)
카보닐기로부터 수산기로의 환원 반응의 공정이다. 화합물(3d)과 환원제를 반응시킴으로써 화합물(4d)을 얻을 수 있다. 사용하는 환원제로서는 통상 케톤의 환원에 이용되는 환원제인 소듐보로하이드라이드나 리튬알루미늄하이드라이드 등이다.
반응 용매로는 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 에탄올, 메탄올 등을 사용할 수 있다. 반응 온도는 실온 내지 가열 환류 온도 하에서 행한다.
Figure 112003034542342-pct00043
식에서, X, R3, Q2는 상기 정의와 동일한 것을 의미한다.
원료인 화합물(5d)로서는, 상기 화합물(2a) 또는 상기 화합물(2a)을 제조 방법 E, F에 기재된 반응을 필요에 따라 적절히 이용함으로써 합성할 수 있는 화합물 을 사용할 수 있다.
(공정 D4)
화합물(5d)을 산화 개열반응에 의해 화합물(6d)을 얻는 공정이다. 산화 개열반응으로서는 (1) 오존 산화 반응 또는 (2) 오스뮴 산화-분해 반응을 들 수 있다.
1) 오존 산화 반응
화합물(5d)을 수%의 오존을 포함하는 산소 기류 하에서 반응시킨 후, 산화적 처리 또는 환원적 처리에 의해 화합물(6d)을 얻을 수 있다. 반응 용매는 염화메틸렌, 아세트산에틸, 메탄올 등을 사용할 수 있고, -78℃ 내지 실온에서 반응을 행한다. 오존 산화 반응 후, 생성된 오존화물(ozonide)을 단리하지 않고, 질소 치환, 잔류 용매 제거, 용매 추가 등을 적절히 행한다. 그 후, 반응액 중에 산화제 또는 환원제를 가하고 반응을 실시하여 화합물(6d)을 얻을 수 있다.
산화적 처리의 경우, 산화제로서는 과산화수소, 크롬산-황산 등을 사용한다. 반응 용매는 황산, 아세트산 등을 사용한다. 반응 온도는 실온 내지 환류 온도 하에서 행한다.
환원적 처리의 경우, 환원제로서는 디메틸설파이드, 아연-아세트산, 트리에틸포스파이트 등을 사용한다. 반응 온도는 -78℃ 내지 실온에서 행한다.
2) 오스뮴 산화-분해 반응
화합물(5d)을 오스뮴 산화 반응시킨 후, 추가로 산화제에 의해 분해 반응시킴으로써 화합물(6d)을 얻을 수 있다.
오스뮴 산화 반응은 산화제로서 1∼0.1 등량의 산화오스뮴(OsO4)을 사용한다. 오스뮴 산화 반응중, 재(再)산화제로서 n-메틸모르폴린 N-옥사이드 또는 트리에틸아민옥사이드를 반응중에 가하여 행할 수도 있다. 반응 용매는 아세토니트릴, 물, 아세톤, t-부틸알코올을 적절히 조합해 사용한다. 반응 온도는 0℃ 내지 실온에서 행한다.
분해 반응의 산화제로서 과요오드산나트륨, 과요오드산칼륨 또는 4아세트산납을 사용할 수 있다. 반응 용매는 벤젠, 디에틸에테르, 물, 아세트산 등을 적절히 조합해 사용한다. 반응 온도는 0℃ 내지 실온에서 행한다. 반응중, 탄산칼륨 등의 염기를 가할 수도 있다.
(공정 D5)
카보닐기로부터 수산기로의 환원 반응의 공정이다. 상기 (D-3)와 같은 화합물(6d)과 환원제를 반응시킴으로써 화합물(7d)을 얻을 수 있다. 사용하는 환원제로서는 통상의 케톤의 환원에 이용되는 환원제인 소듐보로하이드라이드나 리튬알루미늄하이드라이드 등이다.
(공정 D6)
G1이 하이드록시메틸기인 화합물(1c)은, 상기 제조 방법 B 또는 C에 기재된 각 반응과 마찬가지의 조건에 따라 각종 치환기를 도입할 수 있다.
제조 방법 E
Figure 112003034542342-pct00044
식에서, X, R3, Q1, Q2는 상기 정의와 동일한 것을 의미한다.
원료인 화합물(1e)로서는, 상기 화합물(5a) 또는 상기 화합물(5a)을 제조 방법 B, C, D, F에 기재된 반응을 필요에 따라 적절히 사용함으로써 합성할 수 있는 화합물을 사용할 수 있다.
(공정 E1)
상기 제조 방법 B 또는 C에 기재된 각 반응과 마찬가지의 조건에 의해 화합물(2e)을 얻을 수 있다.
(공정 E2)
상기 제조 방법 D1과 마찬가지의 조건에 의해 화합물(4e)을 얻을 수 있다.
(공정 E3)
상기 (C-18)과 마찬가지의 조건에 의해 화합물(4e)로부터 화합물(5e)을 얻을 수 있다.
(공정 E4)
상기 (C-19)와 마찬가지의 조건에 의해 화합물(5e)로부터 화합물(6e)을 얻을 수 있다.
제조 방법 E-2
Figure 112003034542342-pct00045
식에서, R3, Q1은 상기 정의와 동일한 것을 의미한다.
화합물(7e), 화합물(8e)로서는, 상기 화합물(5a) 또는 상기 화합물(5a)을 제조 방법 B, C, D, F에 기재된 반응을 필요에 따라 적절히 사용함으로써 합성할 수 있는 화합물을 사용할 수 있다.
(공정 E5)
수산기의 입체 반전 반응이다. 화합물(7e)을 미쓰노부(Mitsunobu) 반응 또는 알코올의 산화에 계속되는 환원에 의해 화합물(8e)을 얻을 수 있고, 또 마찬가지로 화합물(8e)로부터 화합물(7e)을 얻을 수 있다.
1) 미쓰노부 반응에서는 포스핀 화합물과 아조디카르복실레이트 화합물 및 친핵 시약을 조합해 사용한다. 포스핀 화합물로서는 예를 들면 트리페닐포스핀, 트리부틸포스핀 등을 들 수 있고, 아조디카르복실레이트 화합물로서는 예를 들면, 디에틸아조디카르복실레이트, 디이소프로필아조디카르복실레이트 등을 들 수 있다. 친핵 시약으로서 포름산, 벤조산 등이 사용된다. 반응은 테트라하이드로푸란 등의 용매 중 실온 하에 행한다.
2) 산화 반응에 사용하는 시약으로서는 구체적으로 예를 들면, Swan 산화, 차아염소산나트륨, 브롬산나트륨-아황산수소나트륨, 테트라프로필암모늄퍼루테네이트 등을 사용할 수 있다.
계속되는 환원 반응에 사용하는 시약으로서는, 예를 들면, 소듐트리아세톡시보로하이드라이드, 테트라메틸암모늄트리아세톡시보로하이드라이드, 소듐보로하이드라이드 등을 사용할 수 있다.
제조 방법 F
Figure 112003034542342-pct00046
Figure 112003034542342-pct00047
식에서, X, R3, Q1, Q2, R은 상기 정의와 동일한 것을 의미하고, X b는 시아노기, 아미드기, 아미노기, 아실아미노기, 설포닐아미노기 등을 의미한다. R3c는 Q2 와 동일한 치환기를 의미한다.
원료인 화합물(1f)로서는, 상기 화합물(5a) 또는 상기 화합물(5a)을 제조 방법 B, C, D, E에 기재된 반응을 필요에 따라 적절히 사용함으로써 합성할 수 있는 화합물을 사용할 수 있다.
(공정 F1)
에스테르로부터 카르복시산으로의 가수분해 반응의 공정이다. 통상의 에스테르 가수분해 반응에 이용되는 조건을 적용할 수 있다.
구체적으로는 알킬티올의 알칼리 금속염, 요오드화리튬, 브롬화리튬, 리튬시아니드, 나트륨시아니드, 칼륨시아니드 등의 친핵 시약을 화합물(1f)과 반응시켜 화합물(2f)을 얻을 수 있다. 반응 용매는 1-메틸-2-피롤리디논(NMP), 디메틸포름아미드, 피리딘, 콜리딘, 헥사메틸포스포르아미드(HMPA) 등을 사용할 수 있다.
알킬티올의 알칼리 금속염으로서는, 나트륨티오메톡사이드, 나트륨티오에톡사이드, 나트륨티오프로폭사이드, 리튬티오메톡사이드, 리튬티오에톡사이드, 리튬티오프로폭사이드 등을 들 수 있다. 반응 온도는 실온 내지 환류 온도 하에서 행한다.
(공정 F2)
상기 (C-1), (C-2), (C-8)∼(C-11)에 기재된 방법과 마찬가지의 조건에 의해 화합물(2f)로부터 화합물(3f)을 얻을 수 있다.
(공정 F3)
상기 (C-12)와 마찬가지의 조건에 의해 화합물(1f)로부터 화합물(4f)을 얻을 수 있다.
(공정 F4)
상기 (C-13)와 마찬가지의 조건에 의해 화합물(4f)로부터 화합물(5f)을 얻을 수 있다.
(공정 F5)
상기 (C-16)와 마찬가지의 조건에 의해 화합물(4f)로부터 화합물(6f)을 얻을 수 있다.
(공정 F6)
상기 (C-17)과 마찬가지의 조건에 의해 화합물(6f)로부터 화합물(7f)을 얻을 수 있다.
(공정 F7)
상기 (C-18)과 마찬가지의 조건에 의해 화합물(6f)로부터 화합물(8f) 또는 (9f)을 얻을 수 있다.
(공정 F8)
상기 (C-19)와 마찬가지의 조건에 의해 화합물(8f) 또는 (9f)로부터 화합물(10f)을 얻을 수 있다.
제조 방법 G
Figure 112003034542342-pct00048
(공정 G1)
상기 제조 방법 B 또는 C에 기재된 각 반응과 마찬가지의 조건에 의해 화합 물(1g)로부터 화합물(2g)을 얻을 수 있다.
Figure 112003034542342-pct00049
Figure 112003034542342-pct00050
Figure 112003034542342-pct00051
식에서, X, R3는 상기 정의와 동일한 것을 의미한다.
(공정 G2)
화합물(3g) 또는 화합물(4g)의 브로모화 반응에 의해 화합물(5g)을 얻는 공정이다. 브로모화 시약으로서는 n-브로모숙신이미드 등을 사용할 수 있다.
반응중, 과산화벤조일이나 아조비스이소부티로니트릴(AIBN) 등을 0.1∼3% 가하여 행할 수 있다. 반응 용매로는 사염화탄소, 사이클로헥산, 벤젠 등이 이용된다. 반응 온도는 0∼100℃에서 행한다. 반응을 자외선 조사하여 행할 수도 있다.
(공정 G3)
상기 제조 방법 B 또는 C에 기재된 각 반응과 마찬가지의 조건에 의해 화합 물(5g)로부터 화합물(6g)을 얻을 수 있다.
(공정 G4)
상기 제조 방법 F에 기재된 각 반응과 마찬가지의 조건에 의해 화합물(6g)로부터 화합물(7g)을 얻을 수 있다.
실시예 1[(S1-1), (S1-2), (S1-3)], 실시예 2, 실시예 3 또는 실시예 70에 기재된 식:
Figure 112003034542342-pct00052
으로 표기되는 화합물 등을 원료로서 이용하여, 상기 제조 방법 A∼G에 기재된 반응 조건을 적절히 사용함으로써, 본 발명에 따른 상기 식(Ⅰa)으로 표기되는 화합물을 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 식(I)으로 표기되는 화합물에 대하여 얻어지는 여러 가지의 이성체는, 통상의 분리 수단(예를 들면 재결정, 크로마토그래피 등)을 사용함으로써 정제하고, 단리할 수 있다.
본원 명세서에 있어서의 "피부 질환"이란, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염 및 지각 과민증을 포함한다.
본원 명세서에 있어서의 "신경 질환"이란, 뇌허혈에 의한 장애, 지주막하 출혈, 뇌혈관장애 급성기, 두부외상, 척수 손상, 저산소 및 저혈당에 의한 신경장애(이상, 급성 신경변성 질환), 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤 무도병, 근위축성 측삭경화증(ALS), 다발성 경화증, 척수소뇌 변성증(이상, 만성 신경변성 질환), 만성 난치성 질환, 간질, 간성뇌증, 말초신경 장애, 파킨슨 증후군, 경성 마비, 동통, 신경통, 불안, 약물 의존증, 구기, 구토, 배뇨 장애, 녹내장에 의한 시력 장애, 미숙아 망막증, 당뇨병성 망막증, 황반변성증, 항생 물질에 의한 청각 장애, 식중독 등을 나타낸다.
본 발명에 따른 화합물 또는 그의 염은, 관용되고 있는 방법에 의해 정제, 가루약, 세립제, 과립제, 피복 정제, 캡슐제, 시럽제, 트로키제, 흡입제, 좌제, 주사제, 연고제, 안연고제, 점안제, 점비제, 점이제, 파프제, 로션제 등으로서 제제화할 수 있다. 제제화에는 통상 이용되는 부형제, 결합제, 활택제, 착색제, 교미교취제, 및 필요에 따라 안정화제, 유화제, 흡수촉진제, 계면활성제, pH 조제제, 방부제, 항산화제 등을 사용 할 수 있고, 일반적으로 의약품 제제의 원료로서 이용되는 성분을 배합하여 통상적 방법에 따라 제제화된다. 예를 들면 경구 제제를 제조하려면, 본 발명에 따른 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염과 부형제, 또한 필요에 따라 결합제, 붕괴제, 활택제, 착색제, 교미교취제 등을 가한 후, 통상적 방법에 따라 가루약, 세립제, 과립제, 정제, 피복 정제, 캡슐제 등으로 만든다. 이들의 성분으로서는 예를 들면, 대두유, 우지, 합성 글리세라이드 등의 동식물유； 유동 파라핀, 스쿠알렌, 고형 파라핀 등의 탄화수소； 미리스틴산옥틸도데실, 미리스틴산이소프로필 등의 에스테르유； 세토스테아릴알코올, 베헤닐알코올 등의 고급 알코올； 실리콘 수지； 실리콘 오일； 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르, 글리세린 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌 블록코폴리머 등의 계면활성제； 하이드록시에틸셀룰로오스, 폴리아크릴산, 카르복시비닐폴리머, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 메틸셀룰로오스 등의 수용성 고분자； 에탄올, 이소프로판올 등의 저급 알코올； 글리세린, 프로필렌글리콜, 디프로필렌글리콜, 소르비톨 등의 다가 알코올； 글루코오스, 자당 등의 당； 무수규산, 규산알루미늄마그네슘, 규산알루미늄 등의 무기 분체, 정제수 등을 들 수 있다. 부형제로서는, 예를 들면 유당, 옥수수 전분, 백당, 포도당, 만니톨, 소르비트, 결정 셀룰로오스, 이산화규소 등, 결합제로서는, 예를 들면 폴리비닐알코올, 폴리비닐에테르, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 아라비아검, 트라간트, 젤라틴, 셸락, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리프로필렌글리콜·폴리옥시에틸렌·블록 폴리머, 메글루민 등, 붕괴제로서는, 예를 들면 전분, 한천, 젤라틴말, 결정 셀룰로오스, 탄산칼슘, 탄산수소나트륨, 구연산칼슘, 덱스트린, 펙틴, 카복시메틸셀룰로오스·칼슘 등, 활택제로서는, 예를 들면 스테아린산마그네슘, 탈크, 폴리에틸렌글리콜, 실리카, 경화 식물유 등, 착색제로서는 의약품에 첨가하는 것이 허용되는 것, 교미교취제로서는, 코코아말, 박하뇌, 방향산(芳香散), 박하유, 용뇌, 계피말 등이 이용된다. 이들의 정제 및 과립제에는 당의, 그 외 필요에 따라 적절히 코팅하는 것은 물론 지장이 없다. 또, 시럽제나 주사용 제제 등의 액제를 제조하려면, 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염에 pH 조정제, 용해제, 등장화제 등과, 필요에 따라 용해 보조제, 안정화제 등을 가하여 통상적 방법에 따라 제제화한다. 외용제를 제조할 때 방법은 한정되지 않고, 통상적 방법에 의해 제조할 수 있다. 즉 제제화 시에 사용하는 기제 원료로서는, 의약품, 의약 부외품, 화장품 등에 통상 사용되는 각종 원료를 사용하는 것이 가능하다. 사용하는 기제 원료로서 구체적으로는, 예를 들면 동식물유, 광물유, 에스테르 오일, 왁스류, 고급 알코올류, 지방산류, 실리콘 오일, 계면활성제, 인지질류, 알코올류, 다가 알코올류, 수용성 고분자류, 점토 광물류, 정제수 등의 원료를 들 수 있고, 또한 필요에 따라, pH 조정제, 항산화제, 킬레이트제, 방부방미제, 착색료, 향료 등을 첨가할 수가 있지만, 본 발명에 따른 외용제의 기제 원료는 이들로 한정되지 않는다. 또한 필요에 따라 분화 유도 작용을 가지는 성분, 혈류촉진제, 살균제, 소염제, 세포활력제, 비타민류, 아미노산, 보습제, 각질 용해제 등의 성분을 배합할 수도 있다. 또한 상기 기제 원료의 첨가량은 통상 외용제의 제조 시에 설정되는 농도가 되는 양이다.
본 발명에 따른 화합물 또는 그의 염을 투여하는 경우, 그 형태는 특별히 한정되지 않고, 통상 이용되는 방법에 의해 경구 투여일 수도 있고 비경구 투여일 수도 있다. 예를 들면 정제, 가루약, 과립제, 캡슐제, 시럽제, 트로키제, 흡입제, 좌제, 주사제, 연고제, 안연고제, 점안제, 점비제, 점이제, 파프제, 로션제 등의 형태로 제제화하여 투여할 수 있다. 본 발명에 따른 의약의 투여량은 증상의 정도, 연령, 성별, 체중, 투여 형태 및 염의 종류, 질환의 구체적인 종류 등에 따라 적절히 선택할 수 있다.
투여량은 환자의 질환의 종류, 증상의 정도, 환자의 연령, 성별, 약제에 대한 감수성 차이 등에 따라 현저히 다르지만, 통상 성인으로서 1일당 약 0.03∼1000 mg, 바람직하게는 0.1∼500 mg, 보다 바람직하게는 0.1∼100 mg을 1일 1회 내지 수회 나누어 투여한다. 주사제의 경우는 통상 약 1 ㎍/kg∼3000 ㎍/kg 이며, 바람직하게는 약 3 ㎍/kg∼1000 ㎍/kg이다.
본 명세서에서 Me란 메틸기를 의미하고, Ph란 페닐기를 의미하고, Ts란 p-톨루엔설포닐기를 의미하고, Ms란 메탄설포닐기를 의미하고, Ac란 아세틸기를 의미하고, Boc란 t-부톡시카보닐기를 의미하고, MOM이란 메톡시메틸기를 의미한다.
본 발명에 의하여, 라디칼에 의한 세포 장해에 대한 보호 작용을 나타내고, 또, 흥분성 신경전달 물질 유발 신경독성을 효과적으로 억제하여 뛰어난 신경 보호 작용을 나타내는 신규 화합물을 제공할 수가 있었다. 본 발명에 따른 상기 식(I)으로 나타내어지는 화합물은, 특히 글루탐산 유발 신경독성이 관여하는 질환이나 NO 유발 신경독성이 관여하는 질환의 치료 및 예방제로서 유용하고, 예를 들면 지주막하 출혈, 뇌혈관장애 급성기, 두부외상, 뇌허혈에 의한 장애, 척수 손상, 저산소 및 저혈당에 의한 신경장애(이상, 급성 신경변성 질환), 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤 무도병, 근위축성 측삭경화증(ALS), 다발성 경화증, 척수소뇌 변성증(이상, 만성 신경변성 질환), 만성 난치성 질환, 간질, 간성뇌증, 말초신경 장애, 파킨슨 증후군, 경성 마비, 동통, 신경통, 불안, 약물 의존증, 구기, 구토, 배뇨 장애, 녹내장에 의한 시력 장애, 미숙아 망막증, 당뇨병성 망막증, 황반변성증, 항생 물질에 의한 청각 장애, 식중독, 각종 피부 질환의 치료 및 예방제로서 유용하다.
도 1은 실시예 6에서 얻어진 물질[세로펜드산 A(이성체 1)]의 프로톤 NMR 스펙트럼(500 MHz：δppm in CD3OD)을 나타낸 도면이다.
도 2는 실시예 6에서 얻어진 물질[세로펜드산 B(이성체 2)]의 프로톤 NMR 스펙트럼(500 MHz：δppm in CD3OD)를 나타낸 도면이다.
본 발명에 따른 화합물은, 예를 들면 이하의 실시예에 기재한 방법에 의해 제조할 수 있다. 단, 이들은 예시적인 것으로서, 본 발명에 따른 화합물은 어떤 경우도 이하의 구체적인 예로 제한되는 것은 아니다.
실시예 1
메틸 ent-15α-하이드록시-16-아티센-19-오에이트(S1-1)
메틸 ent-15β-하이드록시-16-아티센-19-오에이트(S1-2)
메틸 ent-17-하이드록시-15-아티센-19-오에이트(S1-3)
Figure 112003034542342-pct00053
이산화 셀렌의 실리카겔 담지체(4.76%)(0.86 g, 0.369 mmol)의 디클로로메탄(21.2 ml) 용액에 실온 교반하에, t-부틸하이드로퍼옥사이드의 70% 수용액(0.44 ml, 3.18 mmol)를 가하고 실온에서 20분간 교반했다. 메틸 ent-16-아티센-19-오에이트와 메틸 ent-15-아티센-19-오에이트(J. Org. Chem., Vol.36, No.18, 1971, 2625-2631)의 약 4：1 혼합물(336 mg, 1.06 mmol)의 디클로로메탄(10 ml) 용액을 가하고 실온에서 2시간 30분간 교반했다. 포화 티오황산나트륨 수용액을 가하고 디에틸에테르로 2회 추출하여 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조, 감압 하에 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 메틸 ent-15α-하이드록시-16-아티센-19-오에이트(S1-1)(92 mg, 백색 결정), 메틸 ent-15β-하이드록시-16-아티센-19-오에이트(S1-2)(84 mg, 백색 결정), 메틸 ent-17-하이드록시-15-아티센-19-오에이트(S1-3)(18 mg, 백색 결정)를 얻었다.
(S1-1) FAB-MS:m/z=333(M+H)+
1H NMR(CDCl3);δ(ppm) 0.76-1.91(17H, m), 0.83(3H, s), 1.19(3H, s), 2.17(1H, d, J=12.8Hz), 2.27-2.32(1H, m), 3.60(1H, d, J=2.0Hz), 3.65(3H, s), 4.99(1H, t, J=1.6Hz), 5.06(1H, t, J=1.6Hz).
(S1-2) FAB-MS:m/z=333(M+H)+
1H NMR(CDCl3);δ(ppm) 0.78-1.92(16H, m), 0.82(3H, s), 1.19(3H, s), 1.98-2.08(1H, m), 2.17(1H, d, J=13.2Hz), 2.29-2.33(1H, m), 3.58-3.62(1H, m), 3.66(3H, s), 5.02(1H, t, J=1.6Hz), 5.08(1H, t, J=1.6Hz)
(S1-3) FAB-MS:m/z=333(M+H)+
1H NMR(CDCl3);δ(ppm) 0.78-1.93(16H, m), 0.80(3H, s), 1.19(3H, s), 2.00(1H, ddd, J=12.8, 9.6, 3.2Hz), 2.11-2.21(1H, m), 2.43-2.48(1H, m) 3.65(3H, s), 4.13(2H, s), 5.84(1H, d, J=1.6Hz)
실시예 2
메틸 ent-15α,17-디하이드록시-16α-아티센-19-오에이트
Figure 112003034542342-pct00054
메틸 ent-15α-하이드록시-16-아티센-19-오에이트(2.68 g, 8.1 mmol)의 테트 라하이드로푸란(162 ml) 용액에 빙냉 교반 하에 보란·테트라하이드로푸란 컴플렉스의 1.0M 테트라하이드로푸란 용액(24.3 ml, 24.3 mmol)를 가하고 실온에서 14시간 교반했다. 빙냉 교반 하에 물(11.3 ml), 3N 수산화나트륨 수용액(22.7 ml), 30% 과산화수소 수용액(22.7 ml)를 더한 후, 실온에서 1시간 40분간 교반했다. 물을 가하고, 아세트산에틸로 2회 추출하여 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조 후 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 ent-15α,17-디하이드록시-16α-아티센-19-오에이트(2.47 g, 백색 결정)를 얻었다.
FAB-MS:m/z=351(M+H)+
1H NMR(CDCl3);δ(ppm) 0.78-1.91(18H, m), 0.82(3H, s), 1.18(3H, s), 2.04-2.13(1H, m), 2.17(1H, d=13.6Hz), 3.52(1H, d, J=9.6Hz), 3.56(1H, dd, J=10.6,4.6Hz), 3.65(3H, s), 4.03(1H, t, J=10.6Hz).
실시예 3
메틸 ent-15β,17-디하이드록시-16α-아티센-19-오에이트
(3-1) 메틸 ent-17-하이드록시-15-옥소-16α-아티센-19-오에이트의 합성
Figure 112003034542342-pct00055
메틸 ent-15α,17-디하이드록시-16α-아티센-19-오에이트(1.95 g, 5.6 mmol), 소듐브로메이트(2.03 g, 13.5 mmol)를 아세토니트릴(22.4 ml), 물(6.7 ml)에 용해하고, 빙냉 교반 하에 아황산수소나트륨(1.64 g, 13.5 mmol)의 수(13.4 mml) 용액을 가했다. 실온에서 2시간 교반한 후, 디에틸에테르를 가하고 물, 포화 티오황산나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정, 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축하여 표기 화합물(1.79 g)를 얻었다.
1H NMR(CDCl3);δ(ppm) 0.81-2.39(20H, m), 0.89(3H, s), 1.19(3H, s), 2.85(1H, broad, J=9.6Hz), 3.61-3.70(1H, m), 3.66(3H, s), 3.89(1H, t, J=9.6Hz).
(3-2) 메틸 ent-15β,17-디하이드록시-16α-아티센-19-오에이트의 합성
Figure 112003034542342-pct00056
소듐트리아세톡시보로하이드라이드(5.62 g, 26.5 mmol)의 아세토니트릴(53 ml) 용액에, 빙냉 교반 하에 아세트산(3.03 ml, 53 mmol)을 가했다. 빙냉 교반 하에 메틸 ent-17-하이드록시-15-옥소-16α-아티센-19-오에이트(1.84 g)의 아세토니트릴(25 ml) 용액을 가하고 빙냉인 상태로 5시간 교반했다. 빙냉 교반 하에 물을 가하고 아세트산에틸로 2회 추출, 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정, 황산마그네슘으로 건조 후 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 ent-15β,17-디하이드록시-16α-아티센-19-오에이트(1.64 g, 백색 포말)를 얻었다.
ESI-MS:m/z=373(M+Na)+
1H NMR(CDCl3);δ(ppm) 0.69-1.90(18H, m), 0.80(3H, s), 1.18(3H, s), 1.98(1H, ddd, J=14.4 and 11.4 and 3.2Hz), 2.17(1H, d, J=13.6Hz), 2.96(1H, d, J=4.0Hz), 3.58-3.72(2H, m), 3.65(3H, s)
실시예 4
메틸 ent-15β-하이드록시-17-토실옥시-16α-아티센-19-오에이트
Figure 112003034542342-pct00057
메틸 ent-15β,17-디하이드록시-16α-아티센-19-오에이트(72 mg, 0.205 mmol)의 피리딘(4.1 ml) 용액에 빙냉 교반 하에 디메틸아미노피리딘(75 mg, 0.614 mmol), 토실클로라이드(234 mg, 1.23 mmol)를 가했다. 실온에서 17시간 교반한 후, 빙냉 하에 물을 가하고 디에틸에테르로 2회 추출, 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정, 황산마그네슘으로 건조 후 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 ent-15β-하이드록시-17-토실옥시-16α-아티센-19-오에이트(99 mg, 담황색 결정)를 얻었다.
1H NMR(CDCl3);δ(ppm) 0.68-1.99(19H, m), 0.77(3H, s), 1.17(3H, s), 2.16(1H, d, J=12.8Hz), 2.46(3H, s), 2.78-2.83(1H, m), 3.64(3H, s), 3.97(1H, t, J=8.8Hz), 4.06(1H, dd, J=8.8 and8.2Hz), 7.35(2H, d, J=8.4Hz), 7.81(2H, d, J=8.4Hz)
실시예 5
ent-15β-하이드록시-17-메틸티오-16α-아티센-19-오익 애시드
Figure 112003034542342-pct00058
메틸 ent-15β-하이드록시-17-토실옥시-16α-아티센-19-오에이트(1.66 g, 3.3 mmol)의 헥사메틸포스포르아미드(16.5 ml) 용액에 실온 교반 하에 소듐티오메톡사이드(1.16 g, 16.6 mmol)를 가하고 질소 분위기 하 90℃에서 43시간 교반했다. 실온으로 되돌려 포화 염화암모늄 수용액을 가하고 아세트산에틸로 2회 추출, 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정, 황산마그네슘으로 건조 후 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, ent-15β-하이드록시-17-메틸티오-16α-아티센-19-오익 애시드(923 mg, 담황색 결정)를 얻었다.
ESI-MS:m/z= 365(M-H)-
1H NMR(CDCl3);δ(ppm) 0.75(1H, dt, J=13.0 and 6.6Hz), 0.92(3H, s), 0.94-1.92(18H, m), 1.25(3H, s), 1.97(1H, ddd, J=14.4 and 11.4 and 3.0Hz), 2.15(3H, s), 2.51-2.56(2H, m), 2.96(1H, d, J=4.4Hz)
실시예 6
ent-15β-하이드록시-17-메틸설피닐-16α-아티센-19-오익 애시드
[세로펜드산 A(이성체(1)), 세로펜드산 B(이성체(2))]
Figure 112003034542342-pct00059
ent-15β-하이드록시-17-메틸티오-16α-아티센-19-오익 애시드(93 mg, 0.254 mmol)의 클로로포름(2.54 ml) 용액에 빙냉 교반 하에 2-(페닐설포닐)-3-페닐옥사아지리딘(86 mg, 0.329 mmol)[J. Am. Chem. Soc., 102, 2000(1980)]을 가하고 2시간 교반했다. 디메틸 설파이드(0.1 ml)를 가하고 감압 농축 후 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 또한 액체 고속 크로마토그래피에 의해 설폭사이드의 입체에 의한 이성체 2 성분을 분리 하고, 이성체 1(23.7 mg, 백색 결정), 이성체 2(44.6 mg, 백색 결정)를 얻었다.
세로펜드산 A(이성체(1))
ESI-MS:m/z=405(M+Na)+
1H NMR(CD3OD);δ(ppm) 0.76-0.87(1H, m), 0.901.09(4H, m), 0.94(3H, s), 1.19(3H, s), 1.32-1.44(3H, m), 1.51-2.06(11H, m), 2.12(1H, d, J=14.0Hz), 2.67(3H, s), 2.82(1H, dd, J=13.2 and 6.0Hz), 2.90-2.98(2H, m)
세로펜드산 B(이성체(2))
ESI-MS:m/z=405(M+Na)+
1H NMR(CD3OD);δ(ppm) 0.76-0.87(1H, m), 0.91-1.11(4H, m), 0.95(3H, s), 1.19(3H, s), 1.33-1.48(3H, m), 1.52-2.08(11H, m), 2.13(1H, d, J=13.6Hz), 2.69(3H, s), 2.87(1H, dd, J=13.0 and 9.0Hz), 2.91(1H, d, J=4.0Hz), 2.99(1H, dd, J=13.0 and 7.0Hz)
실시예 7
메틸 ent-15β-하이드록시-17-메틸티오-16α-아티센-19-오에이트
Figure 112003034542342-pct00060
메틸 ent-15β-하이드록시-17-토실옥시-16α-아티센-19-오에이트(44 mg, 0.0827 mmol)의 디메틸포름아미드(1.75 ml) 용액에, 실온 교반 하에 소듐티오메톡사이드(12 mg, 0.171 mmol)를 가하고 실온에서 80분 교반했다. 포화 염화암모늄 용액을 가하고 디에틸에테르로 2회 추출, 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정, 황산마그네슘으로 건조 후 감압 농축함으로써 메틸 ent-15β-하이드록시-17-메틸티오-16α-아티센-19-오에이트(34 mg, 담황색 조결정)를 얻었다.
1H NMR(CDCl3);δ(ppm) 0.69-0.79(1H, m), 0.80(3H, s), 0.89-2.02(19H, m), 1.18(3H, s), 2.15(3H, s), 2.51-2.56(2H, m), 2.93-2.97(1H, m), 3.65(3H, s)
실시예 8
메틸 ent-15β-하이드록시-17-메틸설피닐-16α-아티센-19-오에이트
Figure 112003034542342-pct00061
메틸 ent-15β-하이드록시-17-메틸티오-16α-아티센-19-오에이트(34 mg, 0.0893 mmol)의 클로로포름(1.5 ml) 용액에 빙냉 교반 하에 2-(페닐설포닐)-3-페닐옥사아지리딘(34.2 mg, 0.131 mmol)을 가하고 40분간 교반했다. 디메틸 설파이드(0.1 ml)를 가하고 감압 농축에 의해 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에서 정제하여 메틸 ent-15β-하이드록시-17-메틸설피닐-16α-아티센-19-오에이트(31.6 mg, 백색 결정)를 얻었다.
1H NMR(CD3OD);δ(ppm) 0.76-2.04(19H, m), 0.83(3H, s), 1.17(3H, s), 2.14(1H, d, J=13.9Hz), 2.67 and 2.69(3H, s×2), 2.78-3.03(3H, m), 3.28(3H, s)
실시예 9
ent-15β-하이드록시-17-메틸설포닐-16α-아티센-19-오익 애시드
Figure 112003034542342-pct00062
ent-15β-하이드록시-17-메틸티오-16α-아티센-19-오익 애시드(27 mg, 0.0737 mmol)의 아세트산(0.74 ml) 용액에 실온 교반 하에 30% 과산화수소 수용액을 가했다. 50℃에서 1시간 교반한 후 실온으로 되돌리고, 포화 티오황산나트륨 수용액을 가하고 아세트산에틸로 2회 추출하고, 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정, 황산마그네슘으로 건조 후 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, ent-15β-하이드록시-17-메틸설포닐-16α-아티센-19-오익 애시드(11 mg, 백색 결정)를 얻었다.
FAB-MS:m/z=397(M-H)-
1H NMR(CD3OD);δ(ppm) 0.75-0.86(1H, m), 0.87-2.09(18H, M), 0.94(3H, s), 1.18(3H, s), 2.13(1H, d, J=12.8Hz), 2.936(1H, d, J=4.0Hz), 3.025(3H, s), 3.17(1H, dd, J=14.0 and 7.2Hz)
실시예 10
메틸 ent-15α-하이드록시-17-토실옥시-16β-아티센-19-오에이트
Figure 112003034542342-pct00063
실시예 1에서 얻어지는 메틸 ent-15β-하이드록시-16-아티센-19-오에이트로부터, 실시예 2, 3, 4와 동일한 방법에 의해 메틸 ent-15α-하이드록시-17-토실옥시-16β-아티센-19-오에이트을 얻었다.
1H NMR(CDCl3);δ(ppm) 0.70-1.88(19H, m), 0.80(3H, s), 1.17(3H, s), 2.17(1H, d, J=13.6Hz), 2.46(3H, s), 2.77(1H, broad s), 3.64(3H, s), 3.95(1H, t, J=9.2Hz), 4.04(1H, dd, J=9.2 and 7.0Hz), 7.35(2H, d, J=8.4Hz), 7.80(2H, d, J=8.4Hz)
실시예 11
ent-15α-하이드록시-17-메틸티오-16β-아티센-19-오익 애시드
Figure 112003034542342-pct00064
실시예 10에서 얻어지는 메틸 ent-15α-하이드록시-17-토실옥시-16β-아티센-19-오에이트(157 mg, 0.311 mmol)으로부터 실시예 5와 동일한 방법에 의하여, ent-15α-하이드록시-17-메틸티오-16β-아티센-19-오익 애시드(39 mg, 담황색 시럽)를 얻었다.
ESI-MS:m/z=365(M-H)-
1H NMR(CDCl3);δ(ppm) 0.93(3H, s), 1.25(3H, s), 2.14(3H, s), 2.14-2.21(1H, m), 2.50-2.56(2H, m), 2.91-2.95(1H, m)
실시예 12
ent-15α-하이드록시-17-메틸설피닐-16β-아티센-19-오익 애시드
Figure 112003034542342-pct00065
실시예 11에서 얻어지는 ent-15α-하이드록시-17-메틸티오-16β-아티센-19-오익 애시드(39 mg, 0.106 mmol)으로부터 실시예 6과 동일한 방법에 의해 ent-15α-하이드록시-17-메틸설피닐-16β-아티센-19-오익 애시드(27 mg, 백색 결정)를 얻었다.
ESI-MS:m/z=381(M-H)-
1H NMR(CD3OD);δ(ppm) 0.80-1.98(19H, m), 0.96(3H, s), 1.18(3H, s), 2.13(1H, d, J=13.6Hz), 2.67 and 2.69(3H, s×2), 2.79-3.00(3H, m)
실시예 13
메틸 ent-17-하이드록시-16α,β-아티센-19-오에이트
Figure 112003034542342-pct00066
메틸 ent-16-아티센-19-오에이트(J. Org. Chem., Vol.36, No.18, 1971, 2625-2631)(115 mg, 0.363 mmol)로부터, 실시예 2와 동일한 방법에 의해 메틸 ent-17-하이드록시-16α,β-아티센-19-오에이트[76.2 mg, 무색 비정질체(amorphous)]을 얻었다.
1H NMR(CDCl3);δ(ppm) 0.53-1.94(21H, m), 0.768 and 0.774(3H, s×2), 1.163 and 1.169(3H, s×2), 2.161(1H, d, J=12.8Hz), 3.47-3.56(2H, m), 3.640 and 3.642(3H, s×2)
실시예 14
메틸 ent-17-메실옥시-16α,β-아티센-19-오에이트
Figure 112003034542342-pct00067
실시예 13에서 얻어지는 메틸 ent-17-하이드록시-16α,β-아티센-19-오에이트(76.2 mg, 0.228 mmol)의 디클로로메탄(2.28 ml) 용액에 빙냉 교반 하에 트리에틸아민(0.159 ml, 1.14 mmol)과 메탄설포닐클로라이드(0.053 ml, 0.685 mmol)를 가했다. 빙냉 하에 2시간 교반 후, 디에틸에테르를 가하고 물, 포화 식염수로 세정, 황산마그네슘으로 건조한 후 감압 농축함으로써, 메틸 ent-17-메실옥시-16α,β-아티센-19-오에이트(94 mg)를 얻었다.
1H NMR(CDCl3);δ(ppm) 0.766 and 0.772(3H, s×2), 1.167 and 1.171(3H, s×2), 3.006 and 3.007(3H, s×2), 3.642(3H, s), 4.06-4.15(2H, m)
실시예 15
ent-17-메틸티오-16α,β-아티센-19-오익 애시드
Figure 112003034542342-pct00068
실시예 14에서 얻어지는 메틸 ent-17-메실옥시-16α,β-아티센-19-오에이트(94 mg, 0.228 mmol)의 디메틸포름아미드(5 ml) 용액에 실온 교반 하에 소듐티오메톡사이드(64 mg, 0.913 mmol)를 가했다. 60℃에서 5시간 교반 후 실온으로 되돌리고, 포화 염화암모늄 수용액을 가하고 아세트산에틸로 2회 추출, 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 ent-17-메틸티오-16α,β-아티센-19-오익 애시드(44.3 mg, 백색 결정)를 얻었다.
ESI-MS:m/z=349(M-H)-
1H NMR(CDCl3);δ(ppm) 0.68-1.93(21H, m), 0.881 and 0.887(3H, s×2), 1.231 and 1.235(3H, s×2), 2.091(3H, s), 2.12-2.19(1H, m), 2.42-2.56(2H, m)
실시예 16
ent-17-메틸설피닐-16α,β-아티센-19-오익 애시드
Figure 112003034542342-pct00069
실시예 15에서 얻어지는 ent-17-메틸티오-16α,β-아티센-19-오익 애시드(21.8 mg, 0.0622 mmol)로부터, 실시예 6과 동일한 방법에 의해 ent-17-메틸설피닐-16α,β-아티센-19-오익 애시드(19.2 mg, 무색 비정질체)를 얻었다.
ESI-MS:m/z=365(M-H)-
1H NMR(CD3OD);δ(ppm) 0.80-2.00(20H, m), 0.923 and 0.928(3H, s×2), 1.176 and 1.179(3H, s×2), 2.120(1H, d, J=13.2Hz), 2.15-2.27(1H, m), 2.629-2.661(3H, m), 2.74-2.93(2H, m)
실시예 17
ent-15β-아세톡시-17-메틸티오-16α-아티센-19-오익 애시드
Figure 112003034542342-pct00070
실시예 5에서 얻어지는 ent-15β-하이드록시-17-메틸티오-16α-아티센-19-오익 애시드(110 mg, 0.300 mmol)의 피리딘(1 ml) 용액에 빙냉 교반 하에 무수 아세트산(0.1 ml)를 가하고 실온에서 5시간 교반했다. 빙냉하여 물을 가하고 아세트산 에틸로 2회 추출, 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조하여 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 ent-15β-아세톡시-17-메틸티오-16α-아티센-19-오익 애시드(112 mg, 담황색 결정)를 얻었다.
1H NMR(CDCl3);δ(ppm) 0.80-2.10(19H, m), 0.91(3H, s), 1.25(3H, s), 2.08(3H, s), 2.11(3H, s), 2.13-2.21(1H, m), 2.50(1H, dd, J=12.4 and 10.4Hz), 2.84(1H, dd, J=12.4 and 6.2Hz), 4.18(1H, d, J=4.0Hz)
실시예 18
ent-15β-아세톡시-17-메틸티오-16α-아티센-19-아미드
Figure 112003034542342-pct00071
실시예 17에서 얻어지는 ent-15β-아세톡시-17-메틸티오-16α-아티센-19-오익 애시드(22 mg, 0.054 mmol)의 디클로로메탄(2.1 ml) 용액에 빙냉 교반 하에 옥살릴클로라이드(14 ㎕, 0.160 mmol)를 가했다. 실온에서 1시간 교반 후 암모니아 가스를 30초간 반응 용액에 주입했다. 물을 가하고 아세트산에틸로 2회 추출, 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조하고 감압 농축함으로써 ent-15β-아세톡시-17-메틸티오-16α-아티센-19-아미드(28 mg, 담황색 결정)를 얻었다.
1H NMR(CDCl3);δ(ppm) 0.79-2.10(20H, m), 0.96(3H, s), 1.20(3 Hs), 2.08(3H, s), 2.11(3H, s), 2.50(1H, dd, J=12.4 and 10.4Hz), 2.831(1H, dd, J=12.4 and 6.0Hz), 4.18(1H, d, J=4.0Hz), 5.35(1H, broad s), 5.575(1H, broad s)
실시예 19
ent-15β-하이드록시-17-메틸티오-16α-아티센-19-아미드
Figure 112003034542342-pct00072
실시예 18에서 얻어지는 ent-15β-아세톡시-17-메틸티오-16α-아티센-19-아미드(10.1 mg, 0.0248 mmol)의 에탄올(0.5 ml) 용액에 실온 교반 하에, 수산화나트륨(40 mg, 1.00 mmol)을 가하고 실온에서 14시간 교반했다. 물을 가하고 아세트산에틸로 2회 추출, 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조하고 감압 농축함으로써 ent-15β-하이드록시-17-메틸티오-16α-아티센-19-아미드(8.1 mg)를 얻었다.
1H NMR(CDCl3);δ(ppm) 0.66-2.12(20H, m), 0.96(3H, s), 1.21(3H, s), 2.15(3H, s), 2.48-2.56(2H, m) 2.96(1H, d, J=4.0Hz), 5.39(1H, broad s), 5.59(1H, broad s)
실시예 20
ent-15β-하이드록시-17-메틸설피닐-16α-아티센-19-아미드
Figure 112003034542342-pct00073
실시예 19에서 얻어지는 ent-15β-하이드록시-17-메틸티오-16α-아티센-19-아미드(8.1 mg, 0.0222 mmol)으로부터 실시예 6과 동일한 방법에 의해 ent-15β-하이드록시-17-메틸설피닐-16α-아티센-19-아미드(7.0 mg)를 얻었다.
ESI-MS:m/z=404(M+Na)+
1H NMR(CD3OD);δ(ppm) 0.75-2.13(20H, m), 0.97(3H, s), 1.18(3H, s), 2.67 and 2.69(3H, s×2), 2.78-3.03(3H, m)
실시예 21
ent-15β,19-디하이드록시-17-메틸티오-16α-아티센
Figure 112003034542342-pct00074
실시예 6에서 얻어지는 ent-15β-하이드록시-17-메틸설피닐-16α-아티센-19-오익 애시드(270 mg, 0.707 mmol)의 테트라하이드로푸란(14.1 ml) 용액에 빙냉 교반 하에 리튬알루미늄하이드라이드(537 mg, 14.2 mmol)를 가했다. 4시간 가열 환류한 후, 빙냉하고 물, 1N 염산을 가했다. 아세트산에틸로 2회 추출, 얻어진 유기 층을 포화 식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조하고 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 ent-15β,19-디하이드록시-17-메틸티오-16α-아티센(252 mg, 백색 결정)를 얻었다.
1H NMR(CDCl3);δ(ppm) 0.66-0.77(1H, m), 0.79-1.95(20H, m), 0.95(3H, s), 0.97(3H, s), 2.14(3H, s), 2.48-2.56(2H, m), 2.92(1H, d, J=4.0Hz), 3.47(1H, d, J=10.8Hz), 3.75(1H, d, J=10.8Hz)
실시예 22
ent-15β,19-디하이드록시-17-메틸설피닐-16α-아티센
Figure 112003034542342-pct00075
실시예 21에서 얻어지는 ent-15β,19-디하이드록시-17-메틸티오-16α-아티센(16 mg, 0.0454 mmol)으로부터 실시예 6과 동일한 방법에 의해 ent-15β,19-디하이드록시-17-메틸설피닐-16α-아티센(10.5 mg)를 얻었다.
ESI-MS:m/z=391(M+Na)+
1H NMR(CD3OD);δ(ppm) 0.73-2.00(20H, m), 0.93(3H, s), 0.99(3H, s), 2.67 and 2.68(3H, s×2), 2.78-3.03(3H, m), 3.32-3.38(1H, m), 3.73(1H, d, J=11.2Hz)
실시예 23
ent-15β-아세톡시-17-메틸티오-16α-아티센-19-니트릴
Figure 112003034542342-pct00076
실시예 18에서 얻어지는 ent-15β-아세톡시-17-메틸티오-16α-아티센-19-아미드(28 mg, 0.0687 mmol)의 톨루엔(1.37 ml) 용액에 실온 교반 하에, 염화 티오닐(0.125 ml, 1.71 ml)를 가하고 65℃에서 4시간 교반했다. 빙냉 하에서 물을 가하고 디에틸에테르로 2회 추출, 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조하고 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 ent-15β-아세톡시-17-메틸티오-16α-아티센-19-니트릴(16.8 mg)를 얻었다.
1H NMR(CDCl3);δ(ppm) 0.79-2.14(20H, m), 1.21(3H, s), 1.36(3H, s), 2.08(3H, s), 2.10(3H, s), 2.51(1H, dd, J=12.8 and 10.4Hz), 2.85(1H, dd, J=12.8 and 6.0Hz), 4.18(1H, d, J=3.6Hz)
실시예 24
ent-15β-하이드록시-17-메틸설피닐-16α-아티센-19-니트릴
Figure 112003034542342-pct00077
실시예 23에서 얻어지는 ent-15β-아세톡시-17-메틸티오-16α-아티센-19-니트릴(16.8 mg, 0.0431 mmol)으로부터 실시예 19, 실시예 6과 동일한 방법에 의해 ent-15β-하이드록시-17-메틸설피닐-16α-아티센-19-니트릴(3.68 mg, 무색 비정질체)를 얻었다.
ESI-MS:m/z=386(M+Na)+
1H NMR(CD3OD);δ(ppm) 0.80-2.49(20H, m), 1.22(3H, s), 1.35(3H, s), 2.67 and 2.69(3H, s×2), 2.79-3.03(3H, m)
실시예 25
ent-15β-아세톡시-17-메틸티오-16α-아티센-19-디메틸아미드
Figure 112003034542342-pct00078
실시예 17에서 얻어지는 ent-15β-아세톡시-17-메틸티오-16α-아티센-19-오익 애시드(22.8 mg, 0.0559 mmol)의 디클로로메탄(1 ml) 용액에 빙냉 교반 하에 옥살릴클로라이드(0.015 ml, 0.172 mmol)를 가하고 실온에서 3시간 교반했다. 빙냉 하에 디메틸아민의 2.0M 테트라하이드로푸란 용액(0.28 ml, 0.56 mmol)을 가하고 실온에서 5분간 교반한 후 물을 가하고 아세트산에틸로 2회 추출, 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조하고 감압 농축함으로써, ent-15β-아세톡시-17-메틸티오-16α-아티센-19-디메틸아미드(20 mg)를 얻었다.
1H NMR(CDCl3);δ(ppm) 0.78-2.49(19H, m), 0.93(3H, s), 1.26(3H, s), 2.07(3H, s), 2.10(3H, s), 2.50(1H, dd, J=12.8 and 10.4Hz), 2.84(1H, dd, J=12.8 and 5.6Hz), 3.00(6H, s), 4.17(1H, d, J=4.0Hz)
실시예 26
ent-15β-하이드록시-17-메틸티오-16α-아티센-19-디메틸아미드
Figure 112003034542342-pct00079
실시예 25에서 얻어지는 ent-15β-아세톡시-17-메틸티오-16α-아티센-19-디메틸아미드(20 mg, 0.0459 mmol)으로부터 실시예 19와 동일한 방법에 의해 ent-15β-하이드록시-17-메틸티오-16α-아티센-19-디메틸아미드(15.2 mg, 담황색 결정)를 얻었다.
1H NMR(CDCl3);δ(ppm) 0.66-0.79(1H, m), 0.82-2.29(18H, m), 0.94(3H, s), 1.26(3H, s), 2.14(3H, s), 2.43(1H, d, J=14.4Hz), 2.50-2.57(2H, m), 2.91-2.96(1H, m), 3.01(6H, s)
실시예 27
ent-15β-하이드록시-17-메틸설피닐-16α-아티센-19-디메틸아미드
Figure 112003034542342-pct00080
실시예 26에서 얻어지는 ent-15β-하이드록시-17-메틸티오-16α-아티센-19-디메틸아미드(3.2 mg, 0.0081 mmol)으로부터 실시예 6과 동일한 방법에 의해 ent-15β-하이드록시-17-메틸설피닐-16α-아티센-19-디메틸아미드(2.75 mg)를 얻었다.
1H NMR(CD3OD);δ(ppm) 0.76-0.86(1H, m), 0.86-2.24(18H, m), 0.94(3H, s), 1.26(3H, s), 2.52(1H, d, J=14.4Hz), 2.67 and 2.69(3H, s×2), 2.78-3.07(3H, m), 3.02(6H, s)
실시예 28
ent-15β-하이드록시-17-메틸티오-19-토실옥시-16α-아티센
Figure 112003034542342-pct00081
실시예 21에서 얻어지는 ent-15β,19-디하이드록시-17-메틸티오-16α-아티센(54 mg, 0.153 mmol)으로부터 실시예 4와 동일한 방법에 의해 ent-15β-하이드록시-17-메틸티오-19-토실옥시-16α-아티센(81 mg)를 얻었다.
1H NMR(CDCl3);δ(ppm) 0.65-0.76(1H, m), 0.76-1.94(19H, m), 0.82(3H, s), 0.91(3H, s), 2.13(3H, s), 2.46(3H, s), 2.48-2.54(2H, m), 2.91(1H, d, J=4.0Hz), 3.83(1H, d, J=9.2Hz), 4.14(1H, d, J=9.2Hz), 7.35(1H, d, J=8.4Hz), 7.79(1H, d, J=8.4Hz)
실시예 29
ent-19-아지도-15β-하이드록시-17-메틸티오-16α-아티센
Figure 112003034542342-pct00082
실시예 28에서 얻어지는 ent-15β-하이드록시-17-메틸티오-19-토실옥시-16α-아티센(28 mg, 0.0553 mmol)의 헥사메틸포스포르아미드(1 ml) 용액에 실온 교반 하에, 테트라부틸암모늄요오다이드(2.04 mg, 0.00553 mmol)와 소듐아지드(10.8 mg, 0.0213 mmol)를 가하고 140℃에서 3시간 교반했다. 실온으로 되돌리고 나서 포화 염화암모늄 용액을 가하고 디에틸에테르로 2회 추출, 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조하고 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 ent-19-아지도-15β-하이드록시-17-메틸티오-16α-아티센(8.9 mg)를 얻었다.
1H NMR(CDCl3);δ(ppm) 0.67-0.79(1H, m), 0.84-1.98(19H, m), 0.963(6H, s), 2.14(3H, s), 2.512.56(2H, m), 2.93(1H, s), 3.16(1H, d, J=12.0Hz), 3.53(1H, d, J=12.0Hz)
실시예 30
ent-19-{(t-부톡시카보닐)-아미노}-15β-하이드록시-17-메틸티오-16α-아티센
(30-1) ent-19-아미노-15β-하이드록시-17-메틸티오-16α-아티센의 합성
Figure 112003034542342-pct00083
실시예 29에서 얻어지는 ent-19-아지도-15β-하이드록시-17-메틸티오-16α-아티센(6.6 mg, 0.0168 mmol)의 테트라하이드로푸란(1 ml) 용액에 실온 교반 하에, 리튬알루미늄하이드라이드(1.27 mg, 0.0335 mmol)를 가하고 실온에서 90분간 교반했다. 27%의 암모니아 수용액을 소량 가하고 나서 여과하고, 여액을 감압 농축함으로써 ent-19-아미노-15β-하이드록시-17-메틸티오-16α-아티센(21 mg, 조생성물)를 얻었다.
ESI-MS:m/z=352(M+Na)+
(30-2) ent-19-{(t-부톡시카보닐)-아미노}-15β-하이드록시-17-메틸티오-16α-아티센의 합성
Figure 112003034542342-pct00084
ent-19-아미노-15β-하이드록시-17-메틸티오-16α-아티센(21 mg)의 테트라하 이드로푸란(2 ml) 용액에 실온 교반 하에, 디-t-부틸디카보네이트(39 mg, 0.179 mmol), 트리에틸아민(0.042 ml, 0.299 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(7.3 mg, 0.0598 mmol)를 가하고 실온에서 2시간 교반했다. 물을 가하고 나서 디에틸에테르로 2회 추출, 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조하고 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 ent-N-(t-부톡시카보닐)-19-아미노-15β-하이드록시-17-메틸티오-16α-아티센(4.4 mg)를 얻었다.
1H NMR(CDCl3);δ(ppm) 0.65-0.78(1H, m), 0.80-1.98(19H, m), 1.44(9H, s), 2.14(3H, s), 2.49-2.56(2H, m), 2.84-2.96(2H, m), 3.48(1H, dd, J=13.6 and 7.6Hz)
실시예 31
ent-19-{(t-부톡시카보닐)아미노}-15β-하이드록시-17-메틸설피닐-16α-아티센
Figure 112003034542342-pct00085
실시예 30에서 얻어지는 ent-N-(t-부톡시카보닐)-19-아미노-15β-하이드록시-17-메틸티오-16α-아티센(4.4 mg)으로부터 실시예 6과 동일한 방법에 의해 ent-N-(t-부톡시카보닐)-19-아미노-15 β-하이드록시-17-메틸설피닐-16α-아티센(2.2 mg)를 얻었다.
ESI-MS:m/z=490(M+Na)+
1H NMR(CD3OD);δ(ppm) 0.74-2.04(20H, m), 0.85(3H, s), 1.06(3H, s), 1.43(9H, s), 2.67 and 2.69(3H, s×2)
실시예 32
ent-19-아미노-15β-하이드록시-17-메틸설피닐-16α-아티센-트리플루오로아세트산
Figure 112003034542342-pct00086
실시예 31에서 얻어지는 ent-N-(t-부톡시카보닐)-19-아미노-15β-하이드록시-17-메틸설피닐-16α-아티센(1.8 mg, 0.00385 mmol)의 디클로로메탄(1 ml) 용액에 빙냉 교반 하에 트리플루오로아세트산(1 ml)을 가하고 실온에서 5시간 교반한 후, 감압 농축함으로써 ent-19-아미노-15β-하이드록시-17-메틸설피닐-16α-아티센-트리플루오로아세트산(1.59 mg)를 얻었다.
ESI-MS:m/z=368(M+H)+
1H NMR(CD3OD);δ(ppm) 0.66-1.96(20H, m), 0.92(3H, s), 0.93(3H, s), 2.58 and 2.59(3H, s×2)
실시예 33
메틸 ent-15β,17-비스{(메톡시 메틸)옥시}-16α-아티센-19-오에이트
Figure 112003034542342-pct00087
실시예 3에서 얻어지는 메틸 ent-15β,17-디하이드록시-16α-아티센-19-오에이트(197 mg, 0, 562 mmol)의 디클로로메탄(11.2 ml) 용액에 빙냉 교반 하에 메톡시 메틸클로라이드(0.427 ml, 5.62 mmol), 디이소프로필에틸아민(1.47 ml, 8.44 mmol)을 가하고 실온에서 16시간 교반했다. 빙냉하고 물을 가하고 디에틸에테르로 2회 추출, 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조하고 감압 농축함으로써 메틸 ent-15β,17-비스{(메톡시메틸)옥시}-16α-아티센-19-오에이트(260 mg, 담황색 조 시럽)를 얻었다.
1H NMR(CDCl3);δ(ppm) 0.64-1.89(18H, m), 0.79(3H, s), 1.18(3H, s), 1.90-1.99(1H, m), 2.16(1H, d, J=13.2Hz), 2.64(1H, d, J=3.2Hz), 3.36(3H, s), 3.37-3.43(1H, m), 3.40(3H, s), 3.59-3.69(1H, m), 3.65(3H, s), 4.56(1H, d, J=6.4Hz), 4.62(1H, d, J=6.4Hz), 4.65(1H, d, J=6.4Hz), 4.81(1H, d, J=6.4Hz)
실시예 34
ent-19-하이드록시-15β,17-비스{(메톡시메틸)옥시}-16α-아티센
Figure 112003034542342-pct00088
실시예 33에서 얻어지는 ent-15β,17-비스{(메톡시메틸)옥시}-16α-아티센-19-오에이트의 테트라하이드로푸란(11.9 ml) 용액에 빙냉 교반 하에 리튬알루미늄하이드라이드(67.5 mg, 1.78 mmol)를 가하고 실온에서 4시간 교반했다. 빙냉 하에 물, 5N 수산화나트륨 수용액을 가하고 아세트산에틸로 2회 추출, 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조하고 감압 농축함으로써 ent-19-하이드록시-15β,17-비스{(메톡시메틸)옥시}-16α-아티센(228 mg, 무색 조 시럽)를 얻었다.
1H NMR(CDCl3);δ(ppm) 0.64-0.75(1H, m), 0.82-1.92(19H, m), 0.95(3H, s), 0.97(3H, s), 2.61(1H, d, J=3.6Hz), 3.36(3H, s), 3.36-3.43(1H, m), 3.39(3H, s), 3.47(1H, d, J=10.8Hz), 3.64(1H, dd, J=9.6 and 5.2Hz), 3.76(1H, d, J=10.8Hz), 4.56(1H, d, J=6.8Hz), 4.62(1H, d, J=6.4Hz), 4.65(1H, d, J=6.4Hz), 4.81(1H, d, J=6.8Hz)
실시예 35
ent-15β,17-비스{(메톡시메틸)옥시}-16α-아티센
Figure 112003034542342-pct00089
실시예 34에서 얻어지는 ent-19-하이드록시-15β,17-비스{(메톡시메틸)옥시}-16α-아티센(9.6 mg, 0.0234 mmol)의 1,2-디클로로에탄(1 ml) 용액에 실온 교반 하에서 1,1'-티오카보닐디이미다졸(12.5 mg, 0.0701 mmol)을 가하고 실온에서 19시간 교반했다. 0.5N 염산을 가하여 실온에서 20분간 교반하고 나서 디에틸에테르로 추출, 얻어진 유기층을 포화 탄산수소나트륨 용액, 포화 식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조하고 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 톨루엔(1 ml)에 용해하고 실온 교반 하에, 2,2'-아조비스이소부티로니트릴(0.8 mg, 0.00487 mmol), 수소화 트리부틸주석(8.0 ㎕, 0.0297 mmol)을 가하고 70℃에서 1시간 교반했다. 실온으로 되돌리고, 감압 농축하여 얻어지는 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 ent-15β,17-비스{(메톡시메틸)옥시}-16α-아티센(4.8 mg)를 얻었다.
1H NMR(CDCl3);δ(ppm) 0.64-0.76(1H, m), 0.76-1.97(19H, m), 0.82(3H, s), 0.86(3H, s), 0.97(3H, s), 2.61(1H, d, J=3.2Hz), 3.36(3H, s), 3.39(3H, s), 3.37-3.44(1H, m), 3.60-3.67(1H, m), 4.56(1H, d, J=6.6Hz), 4.62(1H, d, J=6.4Hz), 4.65(1H, d, J=6.4Hz), 4.81(1H, d, J=6.6Hz)
실시예 36
ent-15β,17-디하이드록시-16α-아티센
Figure 112003034542342-pct00090
실시예 35에서 얻어지는 ent-15β,17-비스{(메톡시메틸)옥시}-16α-아티센(4.8 mg, 0.0123 mmol)의 테트라하이드로푸란(1 ml) 용액에 빙냉 교반 하에 7.5N 염산을 가했다. 실온에서 3시간 교반한 후, 물을 가하고 아세트산에틸로 2회 추출, 얻어진 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조하고 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 ent-15β,17-디하이드록시-16α-아티센(1.4 mg)를 얻었다.
1H NMR(CDCl3);δ(ppm) 0.65-1.82(19H, m), 0.82(3H, s), 0.86(3H, s), 0.97(3H, s), 1.89-1.99(1H, m), 2.94(1H, d, J=4.4Hz), 3.62(1H, dd, J=10.0 and 7.6Hz), 3.65-3.73(1H, m)
실시예 37
ent-15β-하이드록시-17-메틸티오-16α-아티센
Figure 112003034542342-pct00091
실시예 36에서 얻어지는 ent-15β,17-디하이드록시-16α-아티센(5.3 mg, 0.0173 mmol)으로부터 실시예 4, 실시예 7과 동일한 방법에 의해 ent-15β-하이드록시-17-메틸티오-16α-아티센(3.5 mg)를 얻었다.
1H NMR(CDCl3);δ(ppm) 0.65-1.98(20H, m), 0.821(3H, s), 0.86(3H, s), 0.97(3H, s), 2.14(3H, s), 2.49-2.57(2H, m), 2.89-2.95(1H, m)
실시예 38
ent-15β-하이드록시-17-메틸설피닐-16α-아티센
Figure 112003034542342-pct00092
실시예 37에서 얻어지는 ent-15β-하이드록시-17-메틸티오-16α-아티센(2.8 mg, 0.0083 mmol)으로부터 실시예 6과 동일한 방법에 의해 ent-15β-하이드록시-17-메틸설피닐-16α-아티센(1.46 mg)를 얻었다.
ESI-MS:m/z=375(M+Na)+
1H NMR(CD3OD);δ(ppm) 0.74-2.05(20H, m), 0.85(3H, s), 0.87(3H, s), 1.02(3H, s), 2.67 and 2.69(3H, s×2), 2.78-3.03(3H, m)
실시예 39
ent-19-메톡시-15β,17-비스{(메톡시메틸)옥시}-16α-아티센
Figure 112003034542342-pct00093
실시예 34에서 얻어지는 ent-19-하이드록시-15β,17-비스{(메톡시메틸)옥시}-16α-아티센(14 mg, 0.0341 mmol)의 헥사메틸포스포르아미드(1 ml) 용액에 실온 교반 하에, 수소화나트륨(60% 미네랄 오일 중 분산)(7 mg, 0.175 mmol), 메틸트리플레이트(39 ㎕, 0.344 mmol)를 가했다. 실온에서 25시간 교반한 후, 빙냉하고 물을 가하고 아세트산에틸로 2회 추출, 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조하고 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, ent-19-메톡시-15β,17-비스{(메톡시메틸)옥시}-16α-아티센(6.1 mg)를 얻었다.
1H NMR(CDCl3);δ(ppm) 0.61-0.76(1H, m), 0.83-1.94(19H, m), 0.95(3H, s), 0.96(3H, s), 2.56(1H, d, J=3.6Hz), 3.18(1H, d, J=9.2Hz), 3.30(3H, s), 3.36(3H, s), 3.36-3.43(1H, m), 3.39(3H, s), 3.43(1H, d, J=9.2Hz), 3.64(1H, dd, J=9.8,5.4Hz), 4.56(1H, d, J=6.8Hz), 4.61(1H, d, J=6.6Hz), 4.64(1H, d, J=6.6Hz), 4.80(1H, d, J=6.8Hz)
실시예 40
ent-15β,17-디하이드록시-19-메톡시-16α-아티센
Figure 112003034542342-pct00094
실시예 39에서 얻어지는 ent-19-메톡시-15β,17-비스{(메톡시메틸)옥시}-16α-아티센(12.8 mg, 0.0302 mmol)으로부터 실시예 36과 동일한 방법으로 ent-15β,17-디하이드록시-19-메톡시-16α-아티센(14 mg)를 얻었다.
1H NMR(CDCl3);δ(ppm) 0.66-0.77(1H, m), 0.78-1.81(18H, m), 0.95(3H, s), 0.97(3H, s), 1.84-1.96(1H, m), 2.94(1H, d, J=4.4Hz), 3.18(1H, d, J=9.2Hz), 3.30(3H, s), 3.42(1H, d, J=9.2Hz), 3.62(1H, dd, J=10.0 and 7.2Hz), 3.68(1H, dd, J=10.0 and 8.2Hz)
실시예 41
ent-15β-하이드록시-19-메톡시-17-메틸티오-16α-아티센
Figure 112003034542342-pct00095
실시예 40에서 얻어지는 ent-15β,17-디하이드록시-19-메톡시-16α-아티센(14 mg)으로부터, 실시예 4, 실시예 7과 동일한 방법에 의하여, ent-15β-하이드록시-19-메톡시-17-메틸티오-16α-아티센(6.4 mg)를 얻었다.
1H NMR(CDCl3);δ(ppm) 0.65-0.77(1H, m), 0.84-1.98(19H, m), 0.95(3H, s), 0.96(3H, s), 2.14(3H, s), 2.50-2.57(2H, m), 2.92(1H, d, J=4.0Hz), 3.18(1H, d, J=8.8Hz), 3.30(3H, s), 3.42(1H, d, J=8.8Hz)
실시예 42
ent-15β-하이드록시-19-메톡시-17-메틸설피닐-16α-아티센
Figure 112003034542342-pct00096
실시예 41에서 얻어지는 ent-15β-하이드록시-19-메톡시-17-메틸티오-16α-아티센(4.3 mg)으로부터, 실시예 6과 동일한 방법에 의해 ent-15β-하이드록시-19-메톡시-17-메틸설피닐-16α-아티센(3.2 mg)를 얻었다.
ESI-MS:m/z=405(M+Na)+
1H NMR(CD3OD);δ(ppm) 0.73-2.01(20H, m), 0.94(3H, s), 1.01(3H, s), 2.67 and 2.69(3H, s×2), 2.78-3.03(3H, m), 3.21(1H, d, J=9.2Hz), 3.28(3H, s), 3.46(1H, d, J=9.2Hz)
실시예 43
ent-15β,17-비스{(메톡시메틸)옥시}-19-옥소-16α-아티센
Figure 112003034542342-pct00097
실시예 34에서 얻어지는 ent-19-하이드록시-15β,17-비스{(메톡시메틸)옥시}-16α-아티센(9.2 mg, 0.0224 mmol)의 디클로로메탄(0.5 ml) 용액에 실온 교반 하에, 테트라프로필암모늄퍼루테네이트(0.4 mg, 0.0011 mmol), n-메틸모르폴린-n-옥사이드(3.9 mg, 0.033 mmol), 4A 몰레큘러 시브(파우더)(11.2 mg)를 가했다. 실온에서 1시간 교반한 후, 이소프로필 알코올(0.05 ml)을 가하고 실온에서 10분간 교반한 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써, ent-15β,17-비스{(메톡시메틸)옥시}-19-옥소-16α-아티센(11.7 mg, 무색 오일)를 얻었다.
1H NMR(CDCl3);δ(ppm) 0.68-1.99(19H, m), 0.84(3H, s), 1.01(3H, s), 2.08-2.17(1H, m), 2.66(1H, d, J=3.2Hz), 3.36(3H, s), 3.37-3.44(1H, m), 3.40(3H, s), 3.60-3.66(1H, m), 4.57(1H, d, J=6.8Hz), 4.62(1H, d, J=6.6Hz), 4.65(1H, d, J=6.6Hz), 4.82(1H, d, J=6.8Hz), 9.78(1H, s)
실시예 44
ent-15β,17-디하이드록시-19-옥소-16α-아티센
Figure 112003034542342-pct00098
실시예 43에서 얻어지는 ent-15β,17-비스{(메톡시메틸)옥시}-19-옥소-16α-아티센(11.7 mg, 0.0287 mmol)으로부터 실시예 36과 동일한 방법에 의해 ent-15β,17-디하이드록시-19-옥소-16α-아티센(13.1 mg, 담황색 조 오일)를 얻었다.
1H NMR(CDCl3);δ(ppm) 0.71-1.90(18H, m), 0.85(3H, s), 1.01(3H, s), 1.91-2.01(1H, m), 2.09-2.17(1H, m), 2.99(1H, d, J=4.4Hz), 3.56-3.73(2H, m), 9.77(1H, s)
실시예 45
ent-15β-하이드록시-17-메틸티오-19-옥소-16α-아티센
Figure 112003034542342-pct00099
실시예 44에서 얻어지는 ent-15β,17-디하이드록시-19-옥소-16α-아티센(13.1 mg, 0.0409 mmol)으로부터 실시예 4, 실시예 7과 동일한 방법에 의하여, ent-15β-하이드록시-17-메틸티오-19-옥소-16α-아티센(6.4 mg, 담황색 비정질체(amorphous))를 얻었다.
1H NMR(CDCl3);δ(ppm) 0.71-2.17(20H, m), 0.843(3H, s), 1.014(3H, s), 2.147(3H, s), 2.531(2H, d, J=8.0Hz), 2.965(1H, d, J=4.0Hz), 9.77(1H, s)
실시예 46
ent-15β-하이드록시-17-메틸설피닐-19-옥소-16α-아티센
Figure 112003034542342-pct00100
실시예 45에서 얻어지는 ent-15β-하이드록시-17-메틸티오-19-옥소-16α-아티센(2.0 mg, 0.0057 mmol)으로부터 실시예 6과 동일한 방법에 의해 ent-15β-하이드록시-17-메틸설피닐-19-옥소-16α-아티센(2.19 mg)를 얻었다.
ESI-MS:m/z=389(M+Na)+
1H NMR(CD3OD);δ(ppm) 0.79-2.14(20H, m), 0.87(3H, s), 1.00(3H, s), 2.67 and 2.69(3H, s×2), 2.79-3.03(3H, m), 9.77(1H, s)
실시예 47
ent-19-디메틸아미노-15β-하이드록시-17-메틸티오-16α-아티센
Figure 112003034542342-pct00101
리튬알루미늄하이드라이드(14.7 mg, 0.387 mmol)의 테트라하이드로푸란(2.0 ml) 현탁액에 실온 교반 하에, 염화 알루미늄(51.6 mg, 0.387 mmol)을 가했다. 실온에서 20분간 교반한 후 빙냉하고, 실시예 26에서 얻어지는 ent-15β-하이드록시-17-메틸티오-16α-아티센-19-디메틸아미드(15.2 mg, 0.0387 mmol)의 테트라하이드로푸란(1.5 ml) 용액을 가하고 실온에서 2시간 교반했다. 다시 빙냉하고, 27% 암 모니아 수용액을 가하고 실온에서 5분간 교반한 후, 석출한 고형물을 세라이트 여과로 제거하고 여액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 ent-19-디메틸아미노-15β-하이드록시-17-메틸티오-16α-아티센(22 mg, 무색 오일)를 얻었다.
ESI-MS:m/z=380(M+H)+
1H NMR(CD3OD);δ(ppm) 0.68-0.80(1H, m), 0.84-1.95(19H, m), 1.02(3H, s), 1.13(3H, s), 2.08(3H, s), 2.48(1H, dd, J=13.0 amd 9.4Hz), 2.64(1H, dd, J=13.0 and 6.8Hz), 2.68-2.90(7H, m)
실시예 48
ent-19-디메틸아미노-15β-하이드록시-17-메틸설피닐-16α-아티센
Figure 112003034542342-pct00102
실시예 47에서 얻어지는 Ent-19-디메틸아미노-15β-하이드록시-17-메틸티오-16α-아티센의 염산염(7.9 mg, 0.019 mmol)으로부터 실시예 6과 동일한 방법으로 ent-19-디메틸아미노-15β-하이드록시-17-메틸설피닐-16α-아티센(3.1 mg)를 얻었다.
ESI-MS:m/z=396(M+H)+
1H NMR(CD3OD);δ(ppm) 0.74-2.20(20H, m), 0.98(3H, s), 1.02(3H, s), 2.30(6H, s), 2.67 and 2.68(3H, s×2), 2.78-3.03(3H, m)
실시예 49
(1R, 4S, 5S, 9S, 10S, 12R, 13R, 14R)-5-이소시아네이트-5,9-디메틸-13-{(메틸설파닐)메틸}테트라사이클로［10.2.2.0 1,10. 04 ,9 ］헥사데시-14-일아세테이트
Figure 112003034542342-pct00103
실시예 17에서 얻어지는 ent-15β-아세톡시-17-메틸티오-16α-아티센-19-오익 애시드(27.8 mg, 0.0682 mmol)의 톨루엔(1.36 ml) 용액에 실온 교반 하에, 디페닐포스포릴아지드(22 ㎕, 0.102 mmol)와 트리에틸아민(14.3 ㎕, 0.103 mmol)을 가하고 90℃에서 7시간 교반했다. 실온으로 되돌리고 나서 아세트산에틸로 희석하고, 포화 식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조하고 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (1R, 4S, 5S, 9S, 10S, 12R, 13R, 14R)-5-이소시아네이트-5,9-디메틸-13-{(메틸설파닐)메틸}테트라사이클로［10.2.2.01,10.04, 9］헥사데시-14-일아세테이트(17.8 mg)를 얻었다.
1H NMR(CDCl3);δ(ppm) 0.80-2.12(20H, m), 1.12(3H, s), 136(3H, s), 2.08(3H, s), 2.10(3H, s), 2.51(1H, dd, J=12.8 and 10.4Hz), 2.84(1H, dd, J=12.8 and 5.8Hz), 4.17(1H, d, J=4.0Hz)
실시예 50
(1R, 4S, 5S, 9S, 10S, 12R, 13R, 14R)-5-{(t-부톡시카보닐)아미노}-5,9-디메틸-13-{(메틸설파닐)메틸}테트라사이클로［10.2.2.0 1,10. 04 ,9 ］헥사데시-14-일아세테이트
Figure 112003034542342-pct00104
실시예 49에서 얻어지는 (1R, 4S, 5S, 9S, 10S, 12R, 13R, 14R)-5-이소시아네이트-5,9-디메틸-13-{(메틸설파닐)메틸}테트라사이클로［10.2.2.01,10.04,9］헥사데시-14-일아세테이트(8.2 mg, 0.0202 mmol)를 0.025N 염산-디클로로메탄(1 ml)에 용해하고 실온 교반 하에 t-부틸 알코올(40 ㎕, 0.418 mmol)을 가했다. 실온에서 6시간 교반한 후, 물을 가하고 디에틸에테르로 2회 추출, 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조하고 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써(1R, 4S, 5S, 9S, 10S, 12R, 13R, 14R)-5-{(t-부톡시카보닐)아미노}-5,9-디메틸-13-{(메틸설파닐)메틸}테트라사이클로［10.2.2.01,10.04,9］헥사데시-14-일아세테이트(6.8 mg)를 얻었다.
1H NMR(CDCl3);δ(ppm) 0.78-2.04(19H, m), 1.10(3H, s), 1.25(3H, s), 1.42(9H, s), 2.07(3H, s), 2.11(3H, s), 2.45(1H, dd, J=12.6 and 10.6Hz), 2.55-2.65(1H, m), 2.85(1H, dd, J=12.6 and 5.8Hz), 4.16(1H, d, J=4.0Hz), 4.41(1H, broad s)
실시예 51
t-부틸 N-(1R, 4S, 5S, 9R, 10S, 12R, 13R, 14R)-14-하이드록시-5,9-디메틸-13-{(메틸설파닐)메틸}테트라사이클로［10.2.2.0 1,10 .0 4,9 ］헥사데시-14-일카바메이트
Figure 112003034542342-pct00105
실시예 50에서 얻어지는(1R, 4S, 5S, 9S, 10S, 12R, 13R, 14R)-5-{(t-부톡시카보닐)아미노}-5,9-디메틸-13-{(메틸설파닐)메틸}테트라사이클로［10.2.2.01,10.04,9］헥사데시-14-일아세테이트(6.8 mg, 0.0141 mmol)로부터 실시예 19와 동일한 방법에 의해 t-부틸 N-(1R, 4S, 5S, 9R, 10S, 12R, 13R, 14R)-14-하이드록시-5,9-디메틸-13-{(메틸설파닐)메틸}테트라사이클로［10.2.2.01,10.04,9］헥사데시-14-일카바메이트(4.9 mg, 무색 비정질체)를 얻었다.
1H NMR(CDCl3);δ(ppm) 0.66-2.04(19H, m), 1.10(3H, s), 1.25(3H, s), 1.42(9H, s), 2.14(3H, s), 2.53(2H, d, J=8.0Hz), 2.55-2.65(1H, m), 2.95(1H, d, J=4.0Hz), 4.43(1H, broad s)
실시예 52
t-부틸 N-(1R, 4S, 5S, 9R, 10S, 12R, 13R, 14R)-14-하이드록시-5,9-디메틸-13-{(메틸설파닐)메틸}테트라사이클로［10.2.2.0 1,10 .0 4,9 ］헥사데시-5-일카바메이트
Figure 112003034542342-pct00106
실시예 51에서 얻어지는 t-부틸 N-(1R, 4S, 5S, 9R, 10S, 12R, 13R, 14R)-14-하이드록시-5,9-디메틸-13-{(메틸설파닐)메틸}테트라사이클로［10.2.2.01,10.04,9］헥사데시-14-일카바메이트(4.9 mg, 0.0112 mmol)로부터 실시예 6과 동일한 방법에 의해 t-부틸 N-(1R, 4S, 5S, 9R, 10S, 12R, 13R, 14R)-14-하이드록시-5,9-디메틸-13-{(메틸설파닐)메틸}테트라사이클로［10.2.2.01,10.04,9］헥사데시-5-일카바메이트(3.9 mg)를 얻었다.
ESI-MS:m/z=454(M+H)+
1H NMR(CD3OD);δ(ppm) 0.77-2.09(19H, m), 1.13(3H, s), 1.32(3H, s), 1.42(9H, s), 2.50-2.60(1H, m), 2.67 and 2.69(3H, s×2), 2.78-3.04(3H, m)
실시예 53
(1R, 4S, 5S, 9R, 10S, 12R, 13R, 14R)-5-아미노-5,9-디메틸-13-{(메틸설피 닐)메틸}테트라사이클로［10.2.2.0 1,10 .0 4,9 ］헥사데칸-14-올
Figure 112003034542342-pct00107
실시예 52에서 얻어지는 t-부틸 N-(1R, 4S, 5S, 9R, 10S, 12R, 13R, 14R)-14-하이드록시-5,9-디메틸-13-{(메틸설파닐)메틸}테트라사이클로［10.2.2.01,10.04,9］헥사데시-5-일카바메이트(3.9 mg, 0.00860 mmol)의 디클로로메탄(1 ml) 용액에 실온 교반 하에, 트리플루오로아세트산(1 ml)을 가했다. 실온에서 5시간 교반한 후, 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 NH-실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써, (1R, 4S, 5S, 9R, 10S, 12R, 13R, 14R)-5-아미노-5,9-디메틸-13-{(메틸설피닐)메틸}테트라사이클로［10.2.2.01,10.04,9］헥사데칸-14-올(1.11 mg)를 얻었다.
ESI-MS:m/z=354(M+H)+
1H NMR(CD3OD);δ(ppm) 0.78-2.04(20H, m), 1.11(3H, s), 1.14(3H, s), 2.67 and 2.69(3H, s×2), 2.78-3.03(3H, m)
실시예 54
메틸 ent-15β-메톡시-17-메틸설피닐-16α-아티센-19-오에이트
Figure 112003034542342-pct00108
실시예 6에서 얻어지는 ent-15β-하이드록시-17-메틸설피닐-16α-아티센-19-오익 애시드의 이성체 1, 2의 혼합물(18.7 mg, 0.0490 mmol)의 디메틸포름아미드(1 ml) 용액에 빙냉 교반 하에 수소화나트륨(60%미네랄 오일 중 분산)(9.8 mg, 0.245 mmol)와 요오도메탄(15 ㎕, 0.24 mmol)을 가하고 실온에서 3시간 교반했다. 포화 염화암모늄 수용액을 가하고 아세트산에틸로 2회 추출, 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조하고 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 메틸 ent-15β-메톡시-17-메틸설피닐-16α-아티센-19-오에이트(18.1 mg, 담황색 오일)를 얻었다.
ESI-MS:m/z=433(M+Na)+
1H NMR(CD3OD);δ(ppm) 0.77-2.18(20H, m), 0.81(3H, s), 1.17(3H, s), 2.50(0.5H, d, J=4.0Hz), 2.55(0.5H, d, J=4.0Hz), 2.67 and 2.69(3H, s×2), 2.78-3.01(2H, m), 3.40 and 3.45(3H, s×2), 3.63(3H, s)
실시예 55
ent-15β-메톡시-17-메틸설피닐-16α-아티센-19-오익 애시드
Figure 112003034542342-pct00109
실시예 54에서 얻어지는 ent-15β-메톡시-17-메틸설피닐-16α-아티센-19-오에이트(18.1 mg, 0.0441 mmol)로부터 실시예 7과 동일한 방법에 의해 ent-15β-메톡시-17-메틸설피닐-16α-아티센-19-오익 애시드(10.9 mg, 담황색 결정)를 얻었다.
ESI-MS:m/z=419(M+Na)+
1H NMR(CD3OD);δ(ppm) 0.66-2.25(20H, m), 0.84(3H, s), 1.09(3H, s), 2.40(0.5H, d, J=3.2Hz), 2.45(1H, d, J=2.8Hz), 2.58 and 2.59(3H, s×2), 2.69-2.93(2H, m), 3.31 and 3.36(3H, s×2),
실시예 56
ent-17-메틸설피닐-15-옥소-16α-아티센-19-오익 애시드
Figure 112003034542342-pct00110
실시예 6에서 얻어지는 ent-15β-하이드록시-17-메틸설피닐-16α-아티센-19-오익 애시드의 이성체 1, 2의 혼합물(8.56 mg, 0.0224 mmol)의 디클로로메탄(1 ml) 용액에 빙냉 교반 하에 데스마틴(Dess-Martin) 요오디난(19.2 mg, 0.0448 mmol)을 가했다. 빙냉 하에 4시간 교반한 후, 포화 티오황산나트륨 수용액을 가하고 아세트산에틸로 2회 추출, 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조하고 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써, ent-17-메틸설피닐-15-옥소-16α-아티센-19-오익 애시드(4.35 mg)를 얻었다.
ESI-MS:m/z=403(M+Na)+
1H NMR(CD3OD);δ(ppm) 0.95 and 0.96(3H, s×2), 1.11(3H, s), and 2.59(3H, s×2), 2.74(0.5H, dd, J=13.4 and 7.0Hz), 2.85(0.5H, dd, J=13.4 and 10.8Hz), 3.00-3.10(1H, m)
실시예 57
N1-(1R, 4S, 5S, 9R, 10S, 12R, 13R, 14R)-14-하이드록시-5,9-디메틸-13-{(메틸설파닐)메틸}테트라사이클로［10.2.2.0 1,10 .0 4,9 ］헥사데시-5-일아세트아미드
Figure 112003034542342-pct00111
실시예 49에서 얻어지는(1R, 4S, 5S, 9R, 10S, 12R, 13R, 14R)-5-이소시아네이트-5,9-디메틸-13-{(메틸설파닐)메틸}테트라사이클로［10.2.2.01,10.04,9］헥사데시-14-일아세테이트(17.8 mg, 0.0440 mmol)의 디에틸에테르(1.5 ml) 용액에 빙냉 교반 하에 1.03M 메틸리튬디에틸에테르 용액(0.13 ml, 0.134 mmol)을 가하고 실온에서 3시간 교반했다. 포화 염화암모늄 수용액을 가하고 아세트산에틸로 2회 추출, 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조하고 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써, N1-(1R, 4S, 5S, 9R, 10S, 12R, 13R, 14R)-14-하이드록시-5,9-디메틸-13-{(메틸설파닐)메틸}테트라사이클로［10.2.2.01,10.04,9］헥사데시-5-일아세트아미드(12.4 mg)를 얻었다.
1H NMR(CDCl3);δ(ppm) 0.73-2.10(19H, m), 1.11(3H, s), 1.40(3H, s), 1.93(3H, s), 2.15(3H, s), 2.53(2H, d, J=8.0Hz), 2.72-2.82(1H, m), 2.95(1H, d, J=4.0Hz), 5.25(1H, broad s)
실시예 58
N1-(1R, 4S, 5S, 9R, 10S, 12R, 13R, 14R)-14-하이드록시-5,9-디메틸-13-{(메틸설피닐)메틸}테트라사이클로［10.2.2.0 1,10. 04 ,9 ］헥사데시-5-일아세트아미드
Figure 112003034542342-pct00112
실시예 57에서 얻어지는 N1-(1R, 4S, 5S, 9R, 10S, 12R, 13R, 14R)-14-하이드록시-5,9-디메틸-13-{(메틸설파닐)메틸}테트라사이클로［10.2.2.01,10.04,9］헥사데시-5-일아세트아미드(8.99 mg, 0.0237 mmol)로부터 실시예 7과 동일한 방법에 의해 N1-(1R, 4S, 5S, 9R, 10S, 12R, 13R, 14R)-14-하이드록시-5,9-디메틸-13-{(메틸설피닐)메틸}테트라사이클로［10.2.2.01,10.04,9］헥사데시-5-일아세트아미드(8.2 mg, 무색 비정질체)를 얻었다.
ESI-MS:m/z=418(M+Na)+
1H NMR(CD3OD);δ(ppm) 1.14(3H, s), 1.37(3H, s), 2.67 and 2.69(3H, s×2), 2.78-3.30(3H, m)
실시예 59
N-메톡시-N-메틸 ent-15β-아세톡시-17-메틸티오-16α-아티센-19-아미드
Figure 112003034542342-pct00113
실시예 17에서 얻어지는 ent-15β-아세톡시-17-메틸티오-16α-아티센-19-오익 애시드(21.3 mg, 0.0523 mmol)의 디클로로메탄(1 ml) 용액에 빙냉 교반 하에 옥살릴클로라이드(14 ㎕, 0.16 mmol)를 가했다. 실온에서 2시간 교반한 후 빙냉하고, N,O-디메틸하이드록시아민하이드로클로라이드(25.5 mg, 0.261 mmol), 피리딘(0.5 ml), 디메틸아미노피리딘(19.1 mg, 0.157 mmol)을 가하고 실온에서 4시간 교반했다. 아세트산에틸을 가하고 1N 염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조하고 감압 농축함으로써 N-메톡시-N-메틸 ent-15β-아세톡시-17-메틸티오-16α-아티센-19-아미드(34.0 mg, 담황색 조 오일)를 얻었다.
1H NMR(CDCl3);δ(ppm) 0.80-2.17(20H, m), 0.92(3H, s), 1.25(3H, s), 2.08(3H, s), 2.11(3H, s), 2.45-2.88(2H, m), 3.12(3H, s), 3.65(3H, s), 4.16(1H, 3.6Hz)
실시예 60
1-(1R, 4S, 5S, 9R, 10S, 12R, 13R, 14R)-14-하이드록시-5,9-디메틸-13-{(메틸설파닐)메틸}테트라사이클로［10.2.2.0 1,10 .0 4,9 ］헥사데시-5-일-1-에타논
Figure 112003034542342-pct00114
실시예 59에서 얻어지는 N-메톡시-N-메틸 ent-15β-아세톡시-17-메틸티오-16α-아티센-19-아미드(34.0 mg, 0.0753 mmol)의 테트라하이드로푸란(2 ml) 용액에 빙냉 교반 하에 1.03M 메틸리튬디에틸에테르 용액(0.231 ml, 0.238 mmol)을 가했다. 50℃에서 3시간 교반한 후 빙냉하고, 1N 염산을 가하고 아세트산에틸로 2회 추출, 얻어진 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조하고 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 1-(1R, 4S, 5S, 9R, 10S, 12R, 13R, 14R)-14-하이드록시-5,9-디메틸-13-{(메틸설파닐)메틸}테트라사이클로［10.2.2.01,10.04,9］헥사데시-5-일-1-에타논(3.35 mg)를 얻었다.
1H NMR(CDCl3);δ(ppm) 0.70-2.20(20H, m), 0.77(3H, s), 1.11(3H, s), 2.15(3H, s), 2.18(3H, s), 2.51-2.56(2H, m), 2.96(1H, d, J=3.6Hz)
실시예 61
1-(1R, 4S, 5S, 9R, 10S, 12R, 13R, 14R)-14-하이드록시-5,9-디메틸-13-{(메틸설피닐)메틸}테트라사이클로［10.2.2.0 1,10 .0 4,9 ］헥사데시-5-일-1-에타논
Figure 112003034542342-pct00115
실시예 60에서 얻어지는 1-(1R, 4S, 5S, 9R, 10S, 12R, 13R, 14R)-14-하이드록시-5,9-디메틸-13-{(메틸설파닐)메틸}테트라사이클로［10.2.2.01,10.04,9］헥사데시-5-일-1-에타논(3.35 mg, 0.00919 mmol)으로부터 실시예 6과 동일한 방법에 의하여, 1-(1R, 4S, 5S, 9R, 10S, 12R, 13R, 14R)-14-하이드록시-5,9-디메틸-13-{(메틸설피닐)메틸}테트라사이클로［10.2.2.01,10.04,9］헥사데시-5-일-1-에타논(1.63 mg)를 얻었다.
ESI-MS:m/z=403(M+Na)+
1H NMR(CD3OD);δ(ppm) 0.64-2.12(20H, m), 0.72(3H, s), 1.03(3H, s), 2.10(3H, s), 2.58 and 2.59(3H, s×2), 2.69-2.94(3H, m)
실시예 62
ent-15β-하이드록시-17-프로필티오-16α-아티센-19-오익 애시드
Figure 112003034542342-pct00116
프로판티올(72 ㎕, 0.80 mmol)의 헥사메틸포스포르아미드(3 ml) 용액에 실온 교반 하에, 수소화나트륨(60% 미네랄 오일 중 분산)(32 mg, 0.80 mmol)을 가하고 실온에서 10분간 교반한 후, 실시예 4에서 얻어지는 메틸 ent-15β-하이드록시-17-토실옥시-16α-아티센-19-오에이트(40.0 mg, 0.0793 mmol)를 가하고 질소 분위기 하, 50℃에서 2시간 교반했다. 실온으로 되돌리고, 포화 염화암모늄 수용액을 가하고 아세트산에틸로 2회 추출, 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조하고 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 ent-15β-하이드록시-17-프로필티오-16α-아티센-19-오익 애시드(32.0 mg, 담황색 오일)를 얻었다.
ESI-MS:m/z=393(M-H)-
1H NMR(CDCl3);δ(ppm) 0.68-0.80(1H, m), 0.91(3H, s), 1.00(3H, t, J=7.6Hz), 0.88-1.92(19H, m), 1.93-2.04(1H, m), 2.15(1H, d, J=14.0Hz), 2.48-2.59(4H, m), 2.95(1H, d, J=4.0Hz)
실시예 63
ent-15β-하이드록시-17-프로필설피닐-16α-아티센-19-오익 애시드
Figure 112003034542342-pct00117
실시예 62에서 얻어지는 Ent-15β-하이드록시-17-프로필티오-16α-아티센-19-오익 애시드(30.6 mg, 0.0777 mmol)로부터 실시예 6과 동일한 방법에 의해 ent-15β-하이드록시-17-프로필설피닐-16α-아티센-19-오익 애시드(21.8 mg)를 얻었다.
ESI-MS:m/z=433(M+Na)+
1H NMR(CD3OD);δ(ppm) 0.75-0.87(1H, m), 0.87-1.96(22H, m), 0.95(3H, s), 1.19(3H, s), 1.96-2.07(1H, m), 2.08-2.17(1H, m), 2.72-3.00(5H, m)
실시예 64
에틸(ent-15β,17-비스{(메톡시메틸)옥시}-16α-아티센-19-일리덴)아세테이트
Figure 112003034542342-pct00118
트리에틸포스포노아세테이트(82 ㎕, 0.413 mmol)의 테트라하이드로푸란(2 ml) 용액에 빙냉 교반 하에 수소화나트륨(60% 미네랄 오일 중 분산)(16.6 mg, 0.415 mmol)을 가하고 실온에서 1시간 교반했다. 빙냉 하에, 실시예 43에서 얻어지는 Ent-15β,17-비스{(메톡시메틸)옥시}-19-옥소-16α-아티센(33.9 mg, 0.0831 mmol)의 테트라하이드로푸란(2 ml) 용액을 가하고 실온에서 15시간 교반했다. 포화 염화암모늄 수용액을 가하고 아세트산에틸로 2회 추출, 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조하고 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 에틸(ent-15β,17-비스{(메톡시메틸)옥시}-16α-아티센-19-일리덴)아세테이트(21.0 mg)를 얻었다.
1H NMR(CDCl3);δ(ppm) 0.66-0.78(1H, m), 0.80-1.98(19H, m), 0.85(3H, s), 1.00(3H, s), 1.30(3H, t, J=7.2Hz), 2.64(1H, d, J=3.2Hz), 3.36(3H, s), 3.39(3H, s), 3.63(1H, dd, J=9.4 and 5.4Hz), 4.19(2H, q, J=7.2Hz), 4.56(1H, d, J=6.4Hz), 4.61(1H, d, J=6.4Hz), 4.64(1H, d, J=6.4Hz), 4.81(1H, d, J=6.4Hz), 5.75(1H, d.J=15.8Hz), 7.16(1H, d, J=15.8Hz)
실시예 65
에틸(ent-15β,17-비스{(메톡시메틸)옥시}-16α-아티센-19-일)아세테이트
Figure 112003034542342-pct00119
실시예 64에서 얻어지는 에틸(ent-15β,17-비스{(메톡시메틸)옥시}-16α-아티센-19-이리덴)아세테이트(21 mg, 0.044 mmol)의 에탄올 용액(2 ml)에 10% 팔라듐-카본(50% 함수)(21 mg)을 가하고 상온 상압 하에서 19시간 접촉 수소환원을 행했다. 반응 용액을 세라이트 여과 하고, 여액을 감압 농축함으로써 에틸(ent-15 β,17-비스{(메톡시메틸)옥시}-16α-아티센-19-일)아세테이트(25 mg)를 얻었다.
1H NMR(CDCl3);δ(ppm) 0.64-0.75(1H, m), 0.84(3H, s), 1.02(3H, s), 1.26(3H, t, J=7.2Hz), 2.61(1H, d, J=3.2Hz), 3.36(3H, s), 3.39(3H, s), 3.60-3.66(1H, m), 4.12(1H, q, J=7.2Hz), 4.45(1H, d, J=6.8Hz), 4.61(1H, d, J=6.8Hz), 4.64(1H, d, J=6.8Hz), 4.80(1H, d, J=6.8Hz)
실시예 66
메틸 ent-17-메실옥시-15-아티센-19-오에이트
Figure 112003034542342-pct00120
실시예 1에서 얻어지는 메틸 ent-17-하이드록시-15-아티센-19-오에이트(11 mg, 0.033 mmol)로부터, 실시예 14와 동일한 방법에 의하여, 메틸 ent-17-메실옥시-15-아티센-19-오에이트(13.2 mg)를 얻었다.
1H NMR(CDCl3);δ(ppm) 0.60-2.58(19H, m), 0.80(3H, s), 1.18(3H, s), 3.10(3H, s), 3.65(3H, s), 4.69(2H, s), 5.96(1H, s)
실시예 67
메틸 ent-17-메틸티오-15-아티센-19-오에이트
Figure 112003034542342-pct00121
실시예 66에서 얻어지는 메틸 ent-17-메실옥시-15-아티센-19-오에이트(13.2 mg, 0.032 mmol)로부터, 실시예 7과 동일한 방법에 의하여, 메틸 ent-17-메틸티오-15-아티센-19-오에이트(5.5 mg)를 얻었다.
1H NMR(CDCl3);δ(ppm) 0.76-2.03(17H, m), 0.80(3H, s), 1.19(3H, s), 1.95(3H, s), 2.15(1H, d, J=16.8Hz), 2.50(1H, bs), 3.11(2H, s), 3.65(3H, s), 5.74(1H, s)
실시예 68
ent-17-메틸티오-15-아티센-19-오익 애시드
Figure 112003034542342-pct00122
실시예 67에서 얻어지는 메틸 ent-17-메틸티오-15-아티센-19-오에이트(5.5 mg, 0.015 mmol)로부터, 실시예 5와 동일한 방법에 의하여, ent-17-메틸티오-15-아티센-19-오익 애시드(2.1 mg)를 얻었다.
1H NMR(CDCl3);δ(ppm) 0.81-1.09(16H, m), 0.92(3H, s), 1.26(3H, s), 1.95(3H, s), 2.14(1H, d, J=14.8Hz), 2.51(1H, bs), 3.11(2H, s), 5.74(1H, s)
실시예 69
ent-17-메틸설피닐-15-아티센-19-오익 애시드
Figure 112003034542342-pct00123
실시예 68에서 얻어지는 ent-17-메틸티오-15-아티센-19-오익 애시드(2.1 mg, 0.006 mmol)로부터, 실시예 6과 동일한 방법에 의하여, ent-17-메틸설피닐-15-아티센-19-오익 애시드(3.24 mg)를 얻었다.
ESI-MS:m/z=387(M+Na)+
1H NMR(CDCl3);δ(ppm) 0.73-2.18(18H, m), 0.92(3H, s), 1.25(3H, s), 2.53(1H, s), 2.549, 2.553(3H, s×2), 3.45-3.61(2H, m), 6.01(1H, s)
실시예 70
메틸 ent-15β,17-디하이드록시-16β-아티센-19-오에이트
Figure 112003034542342-pct00124
실시예 1에 따라서 얻어지는 메틸 ent-15β-하이드록시-16-아티센-19-오에이트(100 mg, 0.30 mmol)로부터, 실시예 2와 동일한 방법에 의하여, 메틸 ent-15β,17-디하이드록시-16β-아티센-19-오에이트(85 mg, 백색 결정)를 얻었다.
1H NMR(CDCl3);δ(ppm) 0.79(3H, s), 0.85-2.11(17H, m), 1.18(3H, s), 2.14-2.19(1H, m), 2.30-2.32(1H, m), 2.50(1H, d, J=4.2Hz), 3.51-3.53(1H, m), 3.60-3.65(1H, m), 3.65(3H, s), 3.97-4.04(1H, m)
실시예 71
메틸 ent-15β-하이드록시-17-토실옥시-16β-아티센-19-오에이트
Figure 112003034542342-pct00125
실시예 70에서 얻어지는 메틸 ent-15β,17-디하이드록시-16β-아티센-19-오에이트(85 mg, 0.24 mmol)로부터, 실시예 4와 동일한 방법에 따라, 메틸 ent-15β-하이드록시-17-토실옥시-16β-아티센-19-오에이트(85 mg, 백색 결정)를 얻었다.
1H NMR(CDCl3);δ(ppm) 0.76(3H, s), 0.81-1.82(17H, m), 1.16(3H, s), 1.92(1H, m), 2.16(2H, m), 2.45(3H, s), 3.42(1H, dd, J=5.0, 9.2Hz), 3.49(1H, d, J=5.0Hz), 3.64(3H, s), 4.03(1H, dd, J=8.0, 9.2Hz), 4.40(1H, dd, J=8.0, 10.0Hz), 7.35(2H, d, J=6.8Hz), 7.80(2H, d, J=6.8Hz)
실시예 72
메틸 ent-15β-하이드록시-17-메톡시-16α-아티센-19-오에이트
Figure 112003034542342-pct00126
실시예 3에 따라 얻어지는 메틸 ent-15β,17-디하이드록시-16α-아티센-19-오에이트(29.3 mg, 0.084 mmol)로부터, 실시예 39와 동일한 방법에 따라, 메틸 ent-15β-하이드록시-17-메톡시-16α-아티센-19-오에이트(24.1 mg, 백색 결정)를 얻었다.
1H NMR(CDCl3);δ(ppm) 0.70-1.84(18H, m), 0.80(3H, s), 1.18(3H, m), 1.93-2.00(1H, m), 2.15(1H, d, J=13.2Hz), 2.93(1H, d, J=4.0Hz), 3.37(2H, m), 3.37(3H, s), 3.64(3H, s)
실시예 73
ent-15β-하이드록시-17-메톡시-16α-아티센-19-오익 애시드
Figure 112003034542342-pct00127
실시예 72에 따라서 얻어지는 메틸 ent-15β-하이드록시-17-메톡시-16α-아티센-19-오에이트(9.1 mg, 0.025 mmol)로부터, 실시예 5와 동일한 방법에 따라, ent-15β-하이드록시-17-메톡시-16α-아티센-19-오익 애시드(8.4 mg, 백색 결정)를 얻었다.
ESI-MS:m/z=349(M-H)+
1H NMR(CDCl3);δ(ppm) 0.70-2.02(18H, m), 0.91(3H, s), 1.24(3H, s), 1.95-2.02(1H, m), 2.16(1H, d, J=4.0Hz), 2.94(1H, d, J=4.0Hz), 3.37(3H, s), 3.36-3.38(2H, m)
실시예 74
ent-15β-하이드록시-17-메틸티오-16β-아티센-19-오익 애시드
Figure 112003034542342-pct00128
실시예 71에 따라 얻어지는 메틸 ent-15β-하이드록시-17-토실옥시-16β-아티센-19-오에이트(85 mg, 0.17 mmol)로부터, 실시예 5와 동일한 방법에 따라, ent-15β-하이드록시-17-메틸티오-16β-아티센-19-오익 애시드(49.1 mg, 백색 결정)를 얻었다.
ESI-MS:m/z=365(M-H)+
1H NMR(CDCl3);δ(ppm) 0.85-2.17(20H, m), 0.91(3H, s), 1.24(3H, s), 2.15(3H, s), 2.52(1H, dd, J=4.8, 12.0Hz), 2.87(1H, dd, J=11.6, 12.0Hz), 3.46(1H, d, J=8.4Hz)
실시예 75
ent-15β-하이드록시-17-메틸설피닐-16β-아티센-19-오익 애시드
Figure 112003034542342-pct00129
실시예 74에 따라 얻어지는 ent-15β-하이드록시-17-메틸티오-16β-아티센-19-오익 애시드(31.7 mg, 0.086 mmol)로부터 실시예 6과 동일한 방법에 따라, ent-15β-하이드록시-17-메틸설피닐-16β-아티센-19-오익 애시드를 얻었다. 또한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 설폭사이드의 입체에 의한 이성체 2 성분을 분리 하고, 이성체 1(13.5 mg, 백색 결정), 이성체 2(13.9 mg, 백색 결정)를 얻었다.
(이성체 1)
ESI-MS:m/z=381(M-H)+
1H NMR(CDCl3);δ(ppm) 0.88-2.41(23H, m), 0.91(3H, m), 1.24(3H, s), 2.64(3H, s), 3.44(1H, d, J=8.4Hz), 3.69(1H, dd, J=12.2, 12.4Hz)
(이성체 2)
ESI-MS:m/z=381(M-H)+
1H NMR(CDCl3);δ(ppm) 0.89-2.17(18H, m), 0.92(3H, s), 1.24(3H, s), 2.15(1H, d, J=13.2Hz), 2.29(1H, dd, J=12.8, 13.6Hz), 2.44-2.49(1H, m), 2.59(3H, s), 3.45(1H, d, J=8.8Hz), 3.65(1H, dd, J=12.8, 12.8Hz)
실시예 76
ent-15β,17-디하이드록시-16α-아티센-19-오익 애시드
Figure 112003034542342-pct00130
실시예 3에 따라 얻어지는 메틸 ent-15β,17-디하이드록시-16α-아티센-19-오에이트(29.6 mg, 0.084 mmol)로부터 실시예 5와 동일한 방법에 따라, ent-15β,17-디하이드록시-16α-아티센-19-오익 애시드(22.1 mg, 백색 결정)를 얻었다.
ESI-MS:m/z=335(M-H)+
1H NMR(CDCl3);δ(ppm) 0.65-0.73(1H, m), 0.90-2.00(18H, m), 0.94(3H, s), 1.18(3H, s), 2.12(1H, d, J=13.6Hz), 2.62(1H, d, J=4.4Hz), 3.39-3.45(1H, m), 3.62-3.66(1H, m)
실시예 77
ent-15β-하이드록시-17-토실옥시-16α-아티센-19-오익 애시드
Figure 112003034542342-pct00131
실시예 76에 따라 얻어지는 ent-15β,17-디하이드록시-16α-아티센-19-오익 애시드(19.8 mg, 0.059 mmol)로부터, 실시예 4와 동일한 방법에 따라 ent-15β-하 이드록시-17-토실옥시-16α-아티센-19-오익 애시드(10.4 mg, 백색 결정)를 얻었다.
1H NMR(CDCl3);δ(ppm) 0.60-1.99(19H, m), 0.88(3H, s), 1.23(3H, m), 2.15(1H, d, J=12.4Hz), 2.46(3H, s), 2.81(1H, d, J=4.4Hz), 3.96(1H, dd, J=9.2, 9.6Hz), 4.05(1H, dd, J=7.6, 9.6Hz), 7.35(2H, d, J=8.0Hz), 7.80(2H, d, J=8.0Hz)
실시예 78
ent-17-시아노-15β-하이드록시-16α-아티센-19-오익 애시드
Figure 112003034542342-pct00132
실시예 77에 따라 얻어지는 ent-15β-하이드록시-17-토실옥시-16α-아티센-19-오익 애시드(10.4 mg, 0.021 mmol)의 디메틸설폭사이드(2 ml) 용액에 시안화칼륨(4.5 mg, 0.069 mmol)을 가하고 질소 분위기 하 80℃에서 14시간 교반 후, 빙냉하고 물을 가했다. 아세트산에틸로 2회 추출, 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조하고 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 ent-17-시아노-15β-하이드록시-16α-아티센-19-오익 애시드(1.3 mg)를 얻었다.
ESI-MS:m/z=344(M-H)+
1H NMR(CDCl3);δ(ppm) 0.71-0.79(1H, m), 0.88-1.90(17H, m), 0.92(3H, s), 1.25(3H, s), 2.00-2.07(1H, m), 2.17(1H, d, J=12.4Hz), 2.34(1H, dd, J=8.8, 16.6Hz), 2.52(1H, dd, J=7.6, 16.6Hz), 2.90(1H, d, J=4Hz)
실시예 79
메틸 ent-17-디메틸아미노-15β-하이드록시-16α-아티센-19-오에이트
Figure 112003034542342-pct00133
실시예 4에 따라 얻어지는 메틸 ent-15β-하이드록시-17-토실옥시-16α-아티센-19-오에이트(10.67 mg, 0.021 mmol)를 디메틸 아민의 2M 테트라하이드로푸란 용액에 녹여, 밀봉 튜브 중 140℃에서 34시간 교반 후, 염화메틸렌을 가했다. 1N 수산화나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조하고 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 ent-17-디메틸아미노-15β-하이드록시-16α-아티센-19-오에이트(5.1 mg)를 얻었다.
ESI-MS:m/z=378(M+H)+
1H NMR(CDCl3);δ(ppm) 0.79(3H, s), 0.81-1.87(18H, m), 1.18(3H, s), 1.96-2.03(1H, m), 2.47-2.52(1H, m), 2.62(6H, s), 2.76-2.82(1H, m), 3.20(1H, d, J=4.8Hz), 3.64(3H, s)
실시예 80
메틸 ent-17-아지도-15β-하이드록시-16α-아티센-19-오에이트
Figure 112003034542342-pct00134
실시예 4에 따라 얻어지는 메틸 ent-15β-하이드록시-17-토실옥시-16α-아티센-19-오에이트(25.5 mg, 0.051 mmol)의 디메틸포름아미드(1.5 ml) 용액에 실온 교반 하에, 소듐아지드(12.7 mg, 0.19 mmol)를 가하고 60℃에서 21시간 교반했다. 실온으로 되돌리고 나서 포화 염화암모늄 수용액을 가하고 디에틸에테르로 2회 추출, 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조하고 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 ent-17-아지도-15β-하이드록시-16α-아티센-19-오에이트(16.3 mg)를 얻었다.
1H NMR(CDCl3);δ(ppm) 0.68-2.02(19H, m), 0.80(3H, s), 1.18(3H, s), 2.16(1 H, d, J=14.4Hz), 2.88(1H, m), 3.28(1H, dd, J=8.0, 12.0Hz), 3.40(1H, dd, J=8.0, 12.0Hz), 3.65(3H, S)
실시예 81
메틸 ent-17-아미노-15β-하이드록시-16α-아티센-19-오에이트
Figure 112003034542342-pct00135
실시예 80에 따라서 얻어지는 메틸 ent-17-아지도-15β-하이드록시-16α-아티센-19-오에이트(16.3 mg, 0.043 mmol)의 에탄올(2 ml) 용액에 린들라(Lindlar) 촉매(6.52 mg)를 가하고 수소 분위기 하 실온에서 14시간 30분 교반했다. 린들라 촉매를 여과하여 제거 한 후, 감압 농축하여 메틸 ent-17-아미노-15β-하이드록시-16α-아티센-19-오에이트(18.7 mg)를 얻었다.
ESI-MS:m/z=350(M+H)+
1H NMR(CD3OD);δ(ppm) 0.66-1.98(19H, m), 0.82(3H, s), 1.17(3H, m), 2.14(1H, d, J=13.6Hz), 2.56-2.78(3H, m), 3.63(3H, s)
실시예 82
메틸 ent-17-{(t-부톡시카보닐)아미노}-15β-하이드록시-16α-아티센-19-오에이트
Figure 112003034542342-pct00136
실시예 81에 따라서 얻어지는 메틸 ent-17-아미노-15β-하이드록시-16α-아티센-19-오에이트(16.7 mg, 0.048 mmol)로부터 실시예 30(2)과 동일한 방법에 따라, 메틸 ent-17-{(t-부톡시카보닐)아미노}-15β-하이드록시-16α-아티센-19-오에이트(21.6 mg)를 얻었다.
1H NMR(CDCl3);δ(ppm) 0.70-1.87(18H, m), 0.79(3H, s), 1.18(3H, s), 1.45(9H, s), 1.93-2.00(1H, m), 2.16(1H, d, J=14.4Hz), 2.89(1H, d, J=3.2Hz), 3.06-3.12(1H, m), 3.17-3.23(1H, m), 3.65(3H, S), 4.75(1H, bs)
실시예 83
ent-17-{(t-부톡시카보닐)아미노}-15β-하이드록시-16α-아티센-19-오익 애시드
Figure 112003034542342-pct00137
실시예 82에 따라 얻어지는 메틸 ent-17-{(t-부톡시카보닐)아미노}-15β-하이드록시-16α-아티센-19-오에이트(9.8 mg, 0.022 mmol)로부터 실시예 5와 동일한 방법에 따라, ent-17-{(t-부톡시카보닐)아미노}-15β-하이드록시-16α-아티센-19-오익 애시드(3.06 mg)를 얻었다.
ESI-MS:m/z=434(M-H)-
1H NMR(CDCl3);δ(ppm) 0.71-0.79(1H, m), 0.86-1.87(17H, m), 0.91(3H, s), 1.24(3H, m), 1.45(9H, s), 1.95-2.02(1H, m), 2.16(1H, d, J=13.6Hz), 2.90(1H, d, J=4Hz), 3.05-3.12(1H, m), 3.17- 3.24(1H, m), 4.76(1H, bs)
실시예 84
ent-17-아미노-15β-하이드록시-16α-아티센-19-오익애시드-하이드로클로릭 애시드
Figure 112003034542342-pct00138
실시예 83에 따라 얻어지는 ent-17-{(t-부톡시카보닐)아미노}-15β-하이드록시-16α-아티센-19-오익 애시드(1.92 mg, 0.0044 mmol)를 염화수소의 3N 아세트산에틸 용액(1 ml)에 녹여, 실온에서 1시간 교반한 후, 감압 농축함으로써 ent-17-아미노-15β-하이드록시-16α-아티센-19-오익애시드-하이드로클로릭애시드(1.98 mg)를 얻었다.
ESI-MS:m/z=336(M+H)+
1H NMR(CD3OD);δ(ppm) 0.64-0.74(1H, m), 0.79-1.82(17H, m), 0.86(3H, s), 1.10(3H, m), 1.89-1.97(1H, m), 2.04(1H, d, J=12.4Hz), 2.68(1H, d, J=4.4Hz), 2.79-2.84(1H, m), 2.95(1H, dd, J=6.4, 16.0Hz)
실시예 85
메틸 ent-17-아세틸티오-15β-하이드록시-16α-아티센-19-오에이트
Figure 112003034542342-pct00139
실시예 4에 따라 얻어지는 메틸 ent-15β-하이드록시-17-토실옥시-16α-아티 센-19-오에이트(13.2 mg, 0.026 mmol)의 디메틸포름아미드(1.5 ml) 용액에, 티오 아세트산(9.4 ㎕, 0.13 mmol), 소듐하이드라이드(5.1 mg, 0.21 mmol)를 가하고 질소 분위기 하 80℃에서 4시간 교반 후, 빙냉 하에 물을 가하고 디에틸에테르로 2회 추출, 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조하고 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 ent-17-아세틸티오 15β-하이드록시-16α-아티센-19-오에이트(11.2 mg)를 얻었다.
1H NMR(CDCl3);δ(ppm) 0.72-1.87(18H, m), 0.79(3H, s), 1.17(3H, m), 1.93-2.00(1H, m), 2.15(1H, d, J=13.2Hz), 2.35(3H, s), 2.85-2.90(2H, m), 3.04(1H, dd, J=8.0,13.2Hz), 3.64(3H, s)
실시예 86
디{2-［(1S, 4S, 5R, 9S, 10S, 12S, 13S, 14R)-14-하이드록시-5-(메톡시카보닐)-5,9-디메틸테트라사이클로［10.2.2.0 1,10 .0 4,9 ］헥사데시-13-일］}디설파이드
Figure 112003034542342-pct00140
실시예 85에 따라 얻어지는 메틸 ent-17-아세틸티오-15β-하이드록시-16α-아티센-19-오에이트(5.6 mg, 0.014 mmol)의 메탄올(1.8 ml) 용액에, 질소 분위기 하 0℃에서 소듐메톡사이드(10.8 mg, 0.2 mmol)의 메탄올(0.2 ml) 용액을 가하고 그대로 질소 분위기 하 0℃에서 2시간 30분 교반 후, 빙냉 하에 염화암모늄의 포화 수용액을 가하고 디에틸에테르로 2회 추출, 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조하고 감압 농축하여, 디{2-［(1S, 4S, 5R, 9S, 10S, 12S, 13S, 14R)-14-하이드록시-5-(메톡시카보닐)-5,9-디메틸테트라사이클로［10.2.2.01,10.04,9］헥사데시-13-일］}디설파이드(8.13 mg)를 얻었다.
FAB-MS:m/z=753(M+Na)+
1H NMR(CDCl3);δ(ppm) 0.70-0.75(2H, m), 0.86-1.83(34H, m), 0.80(6H, s), 1.18(6H, m), 1.92-1.99(2H, m), 2.16(2H, d, J=12.8Hz), 2.71(2H, dd, J=7.2, 13.2Hz), 2.85(2H, dd, J=8.0, 13.2Hz), 2.97(2H, d, J=4Hz), 3.65(6H, s)
실시예 87
ent-15β-하이드록시-17-메틸디설파닐-16α-아티센-19-오익 애시드
Figure 112003034542342-pct00141
실시예 86에 따라 얻어지는 디{2-［(1S, 4S, 5R, 9S, 10S, 12S, 13S, 14R)-14-하이드록시-5-(메톡시카보닐)-5,9-디메틸테트라사이클로［10.2.2.01,10.04,9］헥사데시-13-일］}디설파이드(7.7 mg, 0.011 mmol)로부터 실시예 5와 동일한 방법에 따라, ent-15β-하이드록시-17-메틸디설파닐-16α-아티센-19-오익 애시드(1.98 mg)를 얻었다.
ESI-MS:m/z=397(M-H)-
1H NMR(CDCl3);δ(ppm) 0.70-0.78(1H, m), 0.87-1.90(17H, m), 0.92(3H, s), 1.25(3H, m), 1.96-2.03(1H, m), 2.12-2.18(1H, m), 2.44(3H, s), 2.75-2.79(2H, m), 2.95(1H, d, J=4Hz)
실시예 88
ent-15β-하이드록시-17-페닐티오-16α-아티센-19-오익 애시드
Figure 112003034542342-pct00142
실시예 4에 따라 얻어지는 메틸 ent-15β-하이드록시-17-토실옥시-16α-아티센-19-오에이트(14.1 mg, 0.028 mmol)의 헥사메틸포스포르아미드(1.5 ml) 용액에 실온 교반 하에, 티오 페놀(28.8 ㎕, 0.28 mmol)을 가하고 질소 분위기 하 80℃에서 43시간 교반했다. 실온으로 되돌리고, 포화 염화암모늄 수용액을 가하고 디에틸에테르로 2회 추출, 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정, 황산마그네슘으로 건조 후 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, ent-15β-하이드록시-17-페닐티오-16α-아티센-19-오익 애시드(11.4 mg, 백색 결정)를 얻었다.
ESI-MS:m/z=427(M-H)-
1H NMR(CDCl3);δ(ppm) 0.72-0.81(1H, m), 0.88-1.89(17H, m), 0.91(3H, s), 1.24(3H, m), 1.96-2.04(1H, m), 2.14(1H, d, J=12.8Hz), 2.96-2.98(2H, m), 3.02(1H, d, J=4Hz), 7.16-7.20(1H, m), 7.27-7.31(2H, m), 7.35-7.38(2H, m)
실시예 89
ent-15β-하이드록시-17-페닐설피닐-16α-아티센-19-오익 애시드
Figure 112003034542342-pct00143
실시예 88에 따라 얻어지는 ent-15β-하이드록시-17-페닐티오-16α-아티센-19-오익 애시드(5 mg, 0.0117 mmol)로부터, 실시예 6과 동일한 방법에 따라, ent-15β-하이드록시-17-페닐설피닐-16α-아티센-19-오익 애시드(7.2 mg)를 얻었다.
ESI-MS:m/z=443(M-H)-
1H NMR(CD3OD);δ(ppm) 0.78-0.86(1H, m), 0.98-1.90(17H, m), 0.94(3H, s), 1.18(3H, m), 1.98-2.04(1H, m), 2.12(1H, d, J=12.8Hz), 2.87-3.00(2H, m), 3.07-3.12(1H, dd, J=6.6, 14.0Hz), 7.51-7.61(2H, m), 7.70-7.76(1H, m), 7.89-7.91 (2H, m)
실시예 90
ent-17-디메틸아미노-15β-하이드록시-16α-아티센-19-오익 애시드
Figure 112003034542342-pct00144
실시예 77에 따라 얻어지는 ent-15β-하이드록시-17-토실옥시-16α-아티센-19-오익 애시드로부터, 실시예 79와 동일한 방법에 따라, ent-17-디메틸아미노-15β-하이드록시-16α-아티센-19-오익 애시드(3.1 mg)를 얻었다.
ESI-MS:m/z=364(M+H)+
1H NMR(CD3OD);δ(ppm) 0.69-0.77(1H, m), 0.87-2.04(18H, m), 0.97(3H, s), 1.15(3H, s), 2.13(1H, d, J=13.6Hz), 2.43(6H, s), 2.53(1H, dd, J=6.6, 12.4Hz), 2.61(1H, dd, J=8.8, 12.4Hz), 2.74(1H, d, J=4.0Hz)
실시예 91
메틸 ent-17-시아노-15β-하이드록시-16α-아티센-19-오에이트
Figure 112003034542342-pct00145
실시예 4에 따라 얻어지는 메틸 ent-15β-하이드록시-17-토실옥시-16α-아티센-19-오에이트(124.7 mg, 0.247 mmol)로부터, 실시예 78과 동일한 방법에 따라, 메틸 ent-17-시아노-15β-하이드록시-16α-아티센-19-오에이트(89.7 mg, 백색 결 정)를 얻었다.
1H NMR(CDCl3);δ(ppm) 0.70-1.86(18H, m), 0.80(3H, s), 1.18(3H, s), 1.99-2.05(1H, m), 2.17(1H, d, J=13.2Hz), 2.34(1H, dd, J=8.8, 16.0Hz), 2.52(1H, dd, J=7.4, 16.0Hz), 2.89(1H, m), 3.65(3H, s)
실시예 92
메틸 ent-17-카르복실-15β-하이드록시-16α-아티센-19-오에이트(S92-1)
메틸 ent-17-카바모일-15β-하이드록시-16α-아티센-19-오에이트(S92-2)
Figure 112003034542342-pct00146
실시예 91에 따라서 얻어지는 메틸 ent-17-시아노-15β-하이드록시-16α-아티센-19-오에이트(36 mg, 0.1 mmol)의 에탄올(20 ml) 용액에, 수산화 칼륨(6 g, 0.107 mol)를 넣고 질소 분위기 하 50℃에서 10시간 교반 후, 빙냉 하에 5N 염산으로 중화하고, 디에틸에테르로 2회 추출, 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정, 황산마그네슘으로 건조 후 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 메틸 ent-17-카바모일-15β-하이드록시-16α-아티센-19-오에이트(10.1 mg, 백색 결정), 메틸 ent-17-카르복실-15β-하이드록시-16α-아티센-19-오에이트(22.2 mg, 백색 결정)를 얻었다.
(S92-1) ESI-MS:m/z=377(M-H)-
1H NMR(CDCl3);δ(ppm) 0.71-1.85(18H, m), 0.79(3H, s), 1.18(3H, s), 1.95-2.02(1H, m), 2.15(1H, d, J=12.8Hz), 2.41-2.56(2H, m), 2.93(1H, d, J=4Hz), 3.65 (3H, s)
(S92-2) ESI-MS:m/z=400(M+Na)+
1H NMR(CDCl3);δ(ppm) 0.71-1.87(18H, m), 0.79(3H, s), 1.18(3H, m), 1.96-2.02(1H, m), 2.15(1H, d, J=12.0Hz), 2.31-2.46(2H, m), 2.94(1H, d, J=4Hz), 3.64 (3H, m), 5.49(1H, bs), 5.84(1H, bs)
실시예 93
ent-17-카르복실-15β-하이드록시-16α-아티센-19-오익 애시드
Figure 112003034542342-pct00147
실시예 92에 의하여 얻어지는 메틸 ent-17-카르복실-15β-하이드록시-16α-아티센-19-오에이트(22.2 mg, 0.059 mmol)로부터 실시예 5와 동일한 방법에 따라, ent-17-카르복실-15β-하이드록시-16α-아티센-19-오익 애시드(16.0 mg, 백색 결정)를 얻었다.
ESI-MS:m/z=363(M-H)-
1H NMR(CD3OD);δ(ppm) 0.71-0.79(1H, m), 0.87-2.01(18H, m), 0.93(3H, s), 1.18(3H, s), 2.11(1H, d, J=13.2Hz), 2.30(1H, dd, J=9.2, 15.0Hz), 2.49(1H, dd, J=6.6, 15.0Hz), 2.78 (1H, d, J=4.0Hz)
실시예 94
ent-15β-하이드록시-17-메톡시카보닐-16α-아티센-19-오익 애시드
Figure 112003034542342-pct00148
실시예 93에 따라 얻어지는 ent-17-카르복실-15β-하이드록시-16α-아티센-19-오익 애시드(3.0 mg, 0.0082 mmol)의 테트라하이드로푸란(1 ml) 용액에 빙냉 하에 질소 분위기 하에서 교반하면서 클로로포름산에틸(2.0 ㎕, 0.021 mmol), 트리에틸아민(7.0 ㎕, 0.05 mmol)을 가하고, 다시 빙냉 하에 질소 분위기 하에서 50분간 교반 후, 메탄올(0.4 ml)를 주입하고 실온에서 4시간 교반했다. 그 후 1N 염산을 가하고 아세트산에틸로 2회 추출, 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, ent-15β-하이드록시-17-메톡시카보닐-16α-아티센-19-오익 애시드(0.82 mg)를 얻었다.
ESI-MS:m/z=377(M-H)-
1H NMR(CDCl3);δ(ppm) 0.71-2.21(20H, m), 0.92(3H, s), 1.25(3H, s), 2.37-2.52(2H, m), 2.88-2.91(1H, m), 3.72(3H, s)
실시예 95
ent-17-카바모일-15β-하이드록시-16α-아티센-19-오익 애시드
Figure 112003034542342-pct00149
실시예 93에 따라 얻어지는 ent-17-카르복실-15β-하이드록시-16α-아티센-19-오익 애시드(3.0 mg, 0.0082 mmol)의 테트라하이드로푸란(1 ml) 용액에 빙냉 하에 질소 분위기 하에서 교반하면서 클로로포름산에틸(2.0 ㎕, 0.021 mmol), 트리에틸아민(7.0 ㎕, 0.05 mmol)을 가하고 다시 빙냉 하에 질소 분위기 하에서 25분간 교반 후, 28% 암모니아 수용액(0.5 ml)을 가하여 추가로 4시간 교반했다. 그 후 1N 염산을 가하고 아세트산에틸：테트라하이드로푸란=1：1 혼합액으로 2회 추출하고, 얻어진 유기층을 포화 식염수로 1회 세정 후, 황산마그네슘으로 건조하고 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 ent-17-카바모일-15β-하이드록시-16α-아티센-19-오익 애시드(2.34 mg)를 얻었다.
ESI-MS:m/z=362(M-H)-
1H NMR(CD3OD);δ(ppm) 0.73-0.81(1H, m), 0.89-1.90(17H, m), 0.94(3H, s), 1.19(3H, s), 1.95-2.02(1H, m), 2.12(1H, d, J=13.2Hz), 2.23(1H, dd, J=8.4, 14.6Hz), 2.41(1H, dd, J=7.6, 14.6Hz), 2.80(1H, d, J=4.4Hz)
실시예 96
ent-17-디메틸카바모일-15β-하이드록시-16α-아티센-19-오익 애시드
Figure 112003034542342-pct00150
실시예 93에 따라 얻어지는 ent-17-카르복실-15β-하이드록시-16α-아티센-19-오익 애시드(3.0 mg, 0.0082 mmol)의 테트라하이드로푸란(1 ml) 용액에 빙냉 하에 질소 분위기 하에서 교반하면서 클로로포름산에틸(2.0 ㎕, 0.021 mmol), 트리에틸아민(7.0 ㎕, 0.05 mmol)을 가하고 또한 빙냉 하에 질소 분위기 하에서 25분간 교반 후, 디메틸 아민의 2 M테트라하이드로푸란 용액(0.5 ml)를 가하여 추가로 4시간 교반했다. 그 후 1N 염산을 가하고 아세트산에틸：테트라하이드로푸란=1：1 혼합액으로 2회 추출하고, 얻어진 유기층을 포화 식염수로 1회 세정 후, 황산마그네슘으로 건조하고 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 ent-17-디메틸카바모일-15β-하이드록시-16α-아티센-19-오익 애시드(1.61 mg)를 얻었다.
ESI-MS:m/z=390(M-H)-
1H NMR(CD3OD);δ(ppm) 0.74-0.82(1H, m), 0.88-2.03(17H, m), 0.94(3H, s), 1.18(3H, s), 2.12(1H, d, J=14.0), 2.46(1H, dd, J=7.2, 15.2Hz), 2.54(1H, dd, J=8.2, 15.2Hz), 2.82(1H, d, J=4.4Hz), 2.93(3H, s), 3.08(3H, s)
실시예 97
메틸 ent-17-시아노-15β-(메톡시메틸)옥시-16α-아티센-19-오에이트
Figure 112003034542342-pct00151
실시예 91에 따라서 얻어지는 메틸 ent-17-시아노-15β-하이드록시-16α-아티센-19-오에이트(15.4 mg, 0.043 mmol)로부터, 실시예 33과 동일한 방법에 따라, 메틸 ent-17-시아노-15β-(메톡시메틸)옥시-16α-아티센-19-오에이트(16.8 mg, 백색 결정)를 얻었다.
1H NMR(CDCl3);δ(ppm) 0.68-0.76(1H, m), 0.90-1.90(17H, m), 0.79(3H, s), 1.18(3H, s), 1.97-2.04(1H, m), 2.16(1H, d, J=14.8Hz), 2.26(1H, dd, J=12.0, 16.8Hz), 2.53(1H, d, J=4.0Hz), 2.76(1H, dd, J=4.4, 16.8Hz), 3.40(3H, s), 3.65(3H, s), 4.55(1H, d, J=6.8Hz), 4.71(1H, d, J=6.8Hz)
실시예 98
ent-17-시아노-15β-(메톡시메틸)옥시-16α-아티센-19-오익 애시드
Figure 112003034542342-pct00152
실시예 97에 따라서 얻어지는 메틸 ent-17-시아노-15β-(메톡시메틸)옥시-16α-아티센-19-오에이트(7.0 mg, 0.0173 mmol)로부터, 제조법 5와 동일한 방법에 따 라, ent-17-시아노-15β-(메톡시메틸)옥시-16α-아티센-19-오익 애시드(7 mg)를 얻었다.
1H NMR(CDCl3);δ(ppm) 0.69-0.77(1H, m), 0.91(3H, s), 0.94-1.91(17H, m), 1.25(3H, s), 1.99-2.06(1H, m), 2.16(1H, d, J=13.6Hz), 2.26(1H, d, J=11.4, 17.0Hz), 2.53(1H, d, J=3.6Hz), 2.77(1H, dd, J=3.8, 17.0Hz), 3.40 (3H, s), 4.56(1H, d, J=7.0Hz), 4.72(1H, d, J=7.0Hz)
실시예 99
ent-17-아세틸-15β-(메톡시메틸)옥시-16α-아티센-19-오익 애시드
Figure 112003034542342-pct00153
실시예 98에서 얻어지는 ent-17-시아노-15β-(메톡시메틸)옥시-16α-아티센-19-오익 애시드(3.5 mg, 0.009 mmol)로부터, 실시예 60과 동일한 방법에 따라, ent-17-아세틸-15β-(메톡시메틸)옥시-16α-아티센-19-오익 애시드(1.35 mg)를 얻었다.
ESI-MS:m/z=405(M-H)-
1H NMR(CDCl3);δ(ppm) 0.68-2.17(20H, m), 0.89(3H, s), 1.24(3H, m), 2.14(3H, s), 2.47(1H, dd, J=11.2, 16.2Hz), 2.61(1H, d, J=3.6Hz), 2.71(1H, dd, J=3.6, 16.2Hz), 3.37(3H, s), 4.55(1H, d, J=6.6Hz), 4.72(1H, d, J=6.6Hz)
실시예 100
ent-17-아세틸-15β-하이드록시-16α-아티센-19-오익 애시드
Figure 112003034542342-pct00154
실시예 99에서 얻어지는 ent-17-아세틸-15β-(메톡시메틸)옥시-16α-아티센-19-오익 애시드(1.35 mg, 0.00332 mmol)로부터, 실시예 36과 동일한 방법에 따라, ent-17-아세틸-15β-하이드록시-16α-아티센-19-오익 애시드(1.17 mg)를 얻었다.
ESI-MS:m/z=361(M-H)-
1H NMR(CD3OD);δ(ppm) 0.70-0.78(1H, m), 0.88-2.01(18H, m), 0.94(3H, s), 1.17(3H, s), 2.12(1H, d, J=13.2Hz), 2.17(3H, s), 2.56-2.59(2H, m), 2.74(1H, d, J=4.0Hz)
실시예 101
메틸 ent-17-플루오로-15β-하이드록시-16α-아티센-19-오에이트
Figure 112003034542342-pct00155
실시예 4에서 얻어지는 메틸 ent-15β-하이드록시-17-토실옥시-16α-아티센- 19-오에이트(7.52 mg, 0.0149 mmol)를 테트라부틸암모늄플루오라이드의 1M 테트라하이드로푸란(1 ml) 용액에 녹여, 50℃에서 17시간 교반 후, 물을 가하고 디에틸에테르로 2회 추출, 얻어진 유기층을 포화 식염수로 1회 세정 후, 황산마그네슘으로 건조하고 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 ent-17-플루오로-15β-하이드록시-16α-아티센-19-오에이트(2.0 mg)를 얻었다.
1H NMR(CDCl3);δ(ppm) 0.69-0.78(1H, m), 0.80(3H, s), 0.85-1.88(17H, m), 1.18(3H, s), 1.95-2.02(1H, m), 2.14-2.19(1H, m), 2.95(1H, d, J=3.6Hz), 3.65(3H, s), 4.32-4.55(2H, m)
실시예 102
ent-17-플루오로-15β-하이드록시-16α-아티센-19-오익 애시드
Figure 112003034542342-pct00156
실시예 101에서 얻어지는 메틸 ent-17-플루오로-15β-하이드록시-16α-아티센-19-오에이트(2.0 mg, 0.0057 mmol)로부터, 실시예 5와 동일한 방법에 따라, ent-17-플루오로-15β-하이드록시-16α-아티센-19-오익 애시드(1.81 mg)를 얻었다.
ESI-MS:m/z=337(M-H)-
1H NMR(CD3OD);δ(ppm) 0.68-0.76(1H, m), 0.88-1.91(17H, m), 0.94(3H, m), 1.19(3H, s), 1.94-2.02(1H, m), 2.12(1H, d, J=13.2Hz), 2.75(1H, d, J=4.4Hz), 4.26-4.52(2H, m)
실시예 103
메틸 ent-15β-하이드록시-17-하이드록시메틸-16α-아티센-19-오에이트
Figure 112003034542342-pct00157
실시예 92에서 얻어지는 메틸 ent-17-카르복실-15β-하이드록시-16α-아티센-19-오에이트(29.3 mg, 0.0774 mmol)의 테트라하이드로푸란(5 ml) 용액에 질소 분위기 하, 빙냉 하에 교반하면서 보란-테트라하이드로푸란 컴플렉스의 1.0M 테트라하이드로푸란 용액(0.387 ml, 0.387 mmol)을 가하고 실온에서 2시간 20분 교반했다. 그 후, 빙냉 하에 물을 가하여, 다시 30분간 교반한 후, 2N 염산을 가하여 산성으로 하여, 아세트산에틸로 2회 추출하고, 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정, 황산마그네슘으로 건조 후 감압 농축하여 메틸 ent-15β-하이드록시-17-하이드록시메틸-16α-아티센-19-오에이트(29.26 mg, 백색 결정)를 얻었다.
1H NMR(CD3OD);δ(ppm) 0.71-1.98(21H, m), 0.82(3H, s), 1.17(3H, s), 2.13 (1H, d, J=13.2Hz), 2.76(1H, d, J=4.0Hz), 3.62-3.66(5H, m)
실시예 104
메틸 ent-15β-하이드록시-17-토실옥시메틸-16α-아티센-19-오에이트
실시예 103에서 얻어지는 메틸 ent-15β-하이드록시-17-하이드록시메틸-16α-아티센-19-오에이트(35.2 mg, 0.0965 mmol)로부터, 실시예 4와 동일한 방법에 따라, 메틸 ent-15β-하이드록시-17-토실옥시메틸-16α-아티센-19-오에이트(20.02 mg, 백색 결정)를 얻었다.
1H NMR(CDCl3);δ(ppm) 0.63-1.82(20H, m), 0.77(3H, s), 1.17(3H, s), 1.90-1.96(1H, m), 2.16(1H, d, J=13.2Hz), 2.45(3H, s), 2.77-2.79(1H, m), 3.64(3H, s), 4.10-4.22(2H, m), 7.35(2H, d, J=8.6Hz), 7.80(2H, d, J=8.6Hz)
실시예 105
ent-15β-하이드록시-17-(메틸설피닐)메틸-16α-아티센-19-오익애시드(S105-1)
ent-17-(메틸설피닐)메틸-15-옥소-16α-아티센-19-오익애시드(S105-2)
Figure 112003034542342-pct00159
실시예 104에서 얻어지는 메틸 ent-15β-하이드록시-17-토실옥시메틸-16α-아티센-19-오에이트(16.64 mg, 0.0321 mmol)로부터, 실시예 5와 동일한 방법에 따르고, 또한 그 조건에서는 설파이드의 산화가 일어나서, ent-15β-하이드록시-17-(메틸설피닐)메틸-16α-아티센-19-오익 애시드(4.3 mg)가 얻어졌다. 또한 알코올의 산화가 일어나서, ent-17-(메틸설피닐)메틸-15-옥소-16α-아티센-19-오익 애시드(4.2 mg)가 얻어졌다.
(S105-1) ESI-MS:m/z=395(M-H)-
1H NMR(CD3OD);δ(ppm) 0.74-0.82(1H, m), 0.89-2.01(20H, m), 0.94(3H, m), 1.19(3H, s), 2.12(1H, d, J=13.2Hz), 2.640 and 2.644(3H, s×2), 2.78(1H, d, J=4.0Hz), 2.81-2.92(2H, m)
(S105-2) ESI-MS:m/z=393(M-H)-
1H NMR(CD3OD);δ(ppm) 0.88-0.95(1H, m), 0.98-2.28(21H, m), 1.04(3H, s), 1.20(3H, s), 2.648 and 2.649(3H, s×2), 2.84-3.07(2H, m)
실시예 106
메틸 ent-15α-하이드록시-17-토실옥시-16α-아티센-19-오에이트
Figure 112003034542342-pct00160
실시예 2에서 얻어지는 메틸 ent-15α,17-디하이드록시-16α-아티센-19-오에이트(200 mg, 0.57 mmol)로부터, 실시예 4와 동일한 방법에 따라, 메틸 ent-15α-하이드록시-17-토실옥시-16α-아티센-19-오에이트(220.31 mg, 백색 결정)를 얻었다.
1H NMR(CDCl3);δ(ppm) 0.76-1.83(18H, m), 0.79(3H, s), 1.17(3H, s), 2.15-2.20(2H, m), 2.45(3H, s), 3.39-3.42(1H, m), 3.63(3H, s), 4.04(1H, dd, J=8.4, 9.8Hz), 4.39(1H, dd, J=7.0, 9.8Hz), 7.34(2H, d, J=8.2Hz), 7.80(2H, d, J=8.2Hz)
실시예 107
ent-15α-하이드록시-17-메틸티오-16α-아티센-19-오익 애시드
Figure 112003034542342-pct00161
실시예 106에서 얻어지는 메틸 ent-15α-하이드록시-17-토실옥시-16α-아티센-19-오에이트(220.3 mg, 0.437 mmol)로부터, 실시예 5와 동일한 방법에 따라, ent-15α-하이드록시-17-메틸티오-16α-아티센-19-오익 애시드(133.9 mg, 백색 결정)를 얻었다.
ESI-MS:m/z=365(M-H)-
1H NMR(CDCl3);δ(ppm) 0.84-2.20(20H, m), 0.94(3H, s), 1.25(3H, s), 2.15(3H, s), 2.51(1H, dd, J=5.4, 11.8Hz), 2.89(1H, dd, J=10.8, 11.8Hz), 3.45(1H, d, J=8.4Hz)
실시예 108
ent-15α-하이드록시-17-메틸설피닐-16α-아티센-19-오익 애시드
Figure 112003034542342-pct00162
실시예 107에서 얻어지는 ent-15α-하이드록시-17-메틸티오-16α-아티센-19-오익 애시드(10.3 mg, 0.028 mmol)로부터, 실시예 6과 동일한 방법에 따라, ent-15α-하이드록시-17-메틸설피닐-16α-아티센-19-오익 애시드를 얻었다. 또한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 설폭사이드의 입체에 의한 이성체 2 성분을 분리 하고, 이성체 1(5.86 mg), 이성체 2(5.28 mg, 백색 결정)를 얻었다.
(이성체 1)
ESI-MS:m/z=381(M-H)+
1H NMR(CD3OD);δ(ppm) 0.89-1.95(18H, m), 0.97(3H, s), 1.19(3H, s), 2.13(1H, d, J=13.2Hz), 2.29-2.35(1H, m), 2.66(3H, s), 2.78(1H, dd, J=7.6, 13.2Hz), 3.25-3.30(1H, m), 3.35(1H, d, J=8.8Hz)
(이성체 2)
ESI-MS:m/z=381(M-H)+
1H NMR(CD3OD);δ(ppm) 0.89-1.95(18H, m), 0.97(3H, s), 1.19(3H, s), 2.13(1H, d, J=14.0Hz), 2.39-2.45(1H, m), 2.54(1H, dd, J=4.2, 13.2Hz), 2.65(3H, s), 3.36-3.42(2H, m)
실시예 109
ent-15α-메실옥시-17-메틸티오-16α-아티센-19-오익 애시드
Figure 112003034542342-pct00163
실시예 107에서 얻어지는 ent-15α-하이드록시-17-메틸티오-16α-아티센-19-오익 애시드(33.0 mg, 0.09 mmol)의 피리딘(3.0 ml) 용액에 빙냉 교반 하에 디메틸아미노피리딘(1.1 mg, 0.009 mmol), 메실클로라이드(61.8 ㎕, 0.81 mmol)를 가했다. 실온에서 69시간 교반한 후, 빙냉 하에 1N 염산을 가하고 아세트산에틸로 2회 추출하고, 얻어진 유기층을 1N 염산으로 세정, 황산마그네슘으로 건조 후 감압 농 축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, ent-15α-메실옥시-17-메틸티오-16α-아티센-19-오익 애시드(18.2 mg, 백색 결정)를 얻었다.
1H NMR(CD3OD);δ(ppm) 0.90-2.23(20H, m), 0.98(3H, s), 1.19(3H, s), 2.06(3H, s), 2.58(1H, dd, J=12.4, 12.8Hz), 2.87(1H, dd, J=4.4, 12.8Hz), 3.10(3H, s), 4.49(1H, d, J=8.8Hz)
실시예 110
ent-15β-아지도-17-메틸티오-16α-아티센-19-오익 애시드
Figure 112003034542342-pct00164
실시예 109에서 얻어지는 ent-15α-메실옥시-17-메틸티오-16α-아티센-19-오익 애시드(9.3 mg, 0.021 mmol)로부터, 실시예 80과 동일한 방법에 따라, ent-15β-아지도-17-메틸티오-16α-아티센-19-오익 애시드(3.75 mg)를 얻었다.
ESI-MS:m/z=390(M-H)+
1H NMR(CDCl3);δ(ppm) 0.79-2.18(20H, m), 0.89(3H, s), 1.26(3H, s), 2.14(3H, s), 2.50(1H, dd, J=9.0, 13.2Hz), 2.58(1H, dd, J=7.2, 13.2Hz), 2.80(1H, d, J=4.0Hz)
실시예 111
메틸 ent-15β-(메톡시메틸)옥시-16-아티센-19-오에이트
Figure 112003034542342-pct00165
실시예 1에서 얻어지는 메틸 ent-15β-하이드록시-16-아티센-19-오에이트(91.9 mg, 0.276 mmol)로부터, 실시예 33과 동일한 방법에 따라, 메틸 ent-15β-(메톡시메틸)옥시-16-아티센-19-오에이트(101.1 mg, 백색 결정)를 얻었다.
1H NMR(CDCl3);δ(ppm) 0.83-2.03(17H, m), 0.80(3H, s), 1.19(3H, s), 2.14-2.18(1H, m), 2.29-2.32(1H, m), 3.44(3H, s), 3.53-3.54(1H, m), 3.65(3H, s), 4.70 (1H, d, J=6.8Hz), 4.86(1H, d, J=6.8Hz), 4.98-4.99(1H, m), 5.04-5.05(1H, m)
실시예 112
메틸(1R, 4S, 5R, 9S, 10S, 12S, 14S)-14-(메톡시메톡시)-5,9-디메틸-13-옥소테트라사이클로［10.2.2.0 1,10 .0 4,9 ］헥사데칸-5-카르복실레이트
Figure 112003034542342-pct00166
실시예 111에서 얻어지는 메틸 ent-15β-(메톡시메틸)옥시-16-아티센-19-오 에이트(35.0 mg, 0.093 mmol)를 테트라하이드로푸란：물=1：1 혼합 용매(6 ml)에 녹이고, 사산화오스뮴의 2.5% t-부탄올 용액(0.1 ml, 0.008 mmol)을 가하여 실온에서 30분간 교반 후, 퍼요오드산나트륨(69.9 mg, 0.327 mmol)을 가하고 실온에서 25시간 교반했다. 그 후, 티오황산나트륨의 포화 수용액을 가하고 30분간 교반 후, 디에틸에테르로 2회 추출, 얻어진 유기층을 1N 염산으로 세정, 황산마그네슘으로 건조 후 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸(1R, 4S, 5R, 9S, 10S, 12S, 14S)-14-(메톡시메톡시)-5,9-디메틸-13-옥소테트라사이클로［10.2.2.01,10.04,9］헥사데칸-5-카르복실레이트(19.6 mg, 백색 결정)를 얻었다.
ESI-MS:m/z=402(M+Na)+
1H NMR(CDCl3);δ(ppm) 0.85-2.34(19H, m), 0.86(3H, s), 1.20(3H, s), 3.26(1H, s), 3.48(3H, s), 3.67(3H, s), 4.72(1H, d, J=6.4Hz), 5.10(1H, d, J=6.4Hz)
실시예 113
메틸(1R, 4S, 5R, 9S, 10S, 12S, 13R, 14S)-13-하이드록시-14-(메톡시메톡 시)-5,9-디메틸테트라사이클로［10.2.2.0 1,10 .0 4,9 ］헥사데칸-5-카르복실레이트
Figure 112003034542342-pct00167
실시예 112에서 얻어지는 메틸 (1R, 4S, 5R, 9S, 10S, 12S, 14S)-14-(메톡시메톡시)-5,9-디메틸-13-옥소테트라사이클로［10.2.2.01,10.04,9］헥사데칸-5-카르복실레이트(13.0 mg, 0.0343 mmol)의 염화메틸렌(1.5 ml) 용액에 -78℃에서 교반 하에, 디이소부틸알루미늄하이드라이드의 1.5M 톨루엔 용액(34 ㎕, 0.0515 mmol)을 가하고 추가로 -78℃에서 4시간 40분간 교반했다. 빙냉 하에 물을 가하고 디에틸에테르로 2회 추출하여 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조하고 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 메틸(1R, 4S, 5R, 9S, 10S, 12S, 13R, 14S)-13-하이드록시-14-(메톡시메톡시)-5,9-디메틸테트라사이클로［10.2.2.01,10.04,9］헥사데칸-5-카르복실레이트(7.5 mg)를 얻었다.
1H NMR(CDCl3);δ(ppm) 0.77-1.88(17H, m), 0.79(3H, s), 1.18(3H, s), 1.94-2.01(1H, m), 2.16(1H, d, J=14.0Hz), 3.15(1H, d, J=4.8Hz), 3.19(1H, d, J=8.4Hz), 3.48(3H, s), 3.65(3H, s), 3.85-3.89(1H, m), 4.64(1H, d, J=6.4Hz), 4.82(1H, d, J=6.4Hz)
실시예 114
메틸 (1R, 4S, 5R, 9S, 10S, 12S, 13R, 14S)-14-(메톡시메톡시)-5,9-디메틸-13-［(메틸설포닐)옥시］테트라사이클로［10.2.2.0 1,10 .0 4,9 ］헥사데칸-5-카르복실레이트
Figure 112003034542342-pct00168
실시예 113에 의하여 얻어지는 메틸(1R, 4S, 5R, 9S, 10S, 12S, 13R, 14S)-13-하이드록시-14-(메톡시메톡시)-5,9-디메틸테트라사이클로［10.2.2.01,10.04,9］헥사데칸-5-카르복실레이트(7.5 mg, 0.0196 mmol)로부터, 실시예 109와 동일한 방법에 따라, 메틸(1R, 4S, 5R, 9S, 10S, 12S, 13R, 14S)-14-(메톡시메톡시)-5,9-디메틸-13-［(메틸설포닐)옥시］테트라사이클로［10.2.2.01,10.04,9］헥사데칸-5-카르복실레이트(8.3 mg)를 얻었다.
1H NMR(CDCl3);δ(ppm) 0.77-2.10(18H, m), 0.79(3H, s), 1.18(3H, s), 2.16(1H, d, J=13.6Hz), 3.05(3H, s), 3.38(1H, d, J=8.4Hz), 3.45(3H, s), 3.65(3H, s), 4.67(1H, d, J=6.6Hz), 4.77(1H, d, J=6.6Hz), 4.90-4.93(1H, m)
실시예 115
(1R, 4S, 5R, 9S, 10S, 12S, 13S, 14S)-14-(메톡시메톡시)-5,9-디메틸-13-( 메틸설피닐)테트라사이클로［10.2.2.0 1,10 .0 4,9 ］헥사데칸-5-카르복시산
Figure 112003034542342-pct00169
실시예 114에 따라 얻어지는 메틸(1R, 4S, 5R, 9S, 10S, 12S, 13R, 14S)-14-(메톡시메톡시)-5,9-디메틸-13-［(메틸설포닐)옥시］테트라사이클로［10.2.2.01,10.04,9］헥사데칸-5-카르복실레이트(8.3 mg, 0.018 mmol)로부터, 실시예 5와 동일한 방법에 따르고, 또한 그 조건에서는 설파이드의 산화가 일어나, (1R, 4S, 5R, 9S, 10S, 12S, 13S, 14S)-14-(메톡시메톡시)-5,9-디메틸-13-(메틸설피닐)테트라사이클로［10.2.2.01,10.04,9］헥사데칸-5-카르복시산(8.2 mg)이 얻어졌다.
ESI-MS:m/z=413(M+H)+
1H NMR(CD3OD);δ(ppm) 0.90-2.29(19H, m), 0.94 and 0.96(3H, s×2), 1.19 and 1.20(3H, s×2), 2.70 and 2.82(3H, s×2), 2.83-2.86(1H, m), 2.99(0.5H, d, J=2.4Hz), 3.38 and 3.39(3H, s×2), 3.55(0.5H, d, J=0.2Hz), 4.63(0.5H, d, J=6.6Hz), 4.67(0.5H, d, J=7.2Hz), 4.77(0.5H, d, J=7.2Hz), 4.92(0.5H, d, J=6.6Hz)
실시예 116
(1R, 4S, 5R, 9S, 10S, 12S, 13S, 14S)-14-하이드록시-5,9-디메틸-13-(메틸설피닐)테트라사이클로［10.2.2.0 1,10 .0 4,9 ］헥사데칸-5-카르복시산
Figure 112003034542342-pct00170
실시예 115에 따라 얻어지는(1R, 4S, 5R, 9S, 10S, 12S, 13S, 14S)-14-(메톡시메톡시)-5,9-디메틸-13-(메틸설피닐)테트라사이클로［10.2.2.01,10.04,9］헥사데칸-5-카르복시산(4.1 mg, 0.0099 mmol)의 테트라하이드로푸란(2 ml) 용액에 빙냉 교반 하에 트리플루오로아세트산(2 ml)을 가했다. 50℃에서 29시간 교반한 후, 감압 농축하여, (1R, 4S, 5R, 9S, 10S, 12S, 13S, 14S)-14-하이드록시-5,9-디메틸-13-(메틸설피닐)테트라사이클로［10.2.2.01,10.04,9］헥사데칸-5-카르복시산을 얻었다. 또한, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 설폭사이드의 입체에 의한 이성체 2 성분을 분리하고, 이성체 1(0.71 mg), 이성체 2(1.01 mg)를 얻었다.
(이성체 1)
ESI-MS:m/z=367(M-H)+
1H NMR(CD3OD);δ(ppm) 0.83-2.08(18H, m), 0.94(3H, m), 1.20(3H, s), 2.14(1H, d, J=13.2Hz), 2.54-2.58(1H, m), 2.65(3H, s), 3.70(1H, d, J=4.4Hz)
(이성체 2)
ESI-MS:m/z=367(M-H)+
1H NMR(CD3OD);δ(ppm) 0.75-2.20(19H, m), 0.96(3H, s), 1.19(3H, s), 2.64-2.73(2H, m), 2.71(3H, s)
실시예 117
ent-15β-아지도-17-메틸설피닐-16α-아티센-19-오익 애시드
Figure 112003034542342-pct00171
실시예 110에 따라 얻어지는 ent-15β-아지도-17-메틸티오-16α-아티센-19-오익 애시드(3.8 mg, 0.0096 mmol)로부터, 실시예 6과 동일한 방법에 따라, ent-15β-아지도-17-메틸설피닐-16β-아티센-19-오익 애시드(3.84 mg)를 얻었다.
ESI-MS:m/z=406(M-H)+
1H NMR(CD3OD);δ(ppm) 0.86-2.15(20H, m), 0.94(3H, s), 1.21(3H, s), 2.70 and 2.71(3H, s×2), 2.79-3.03(3H, m)
실시예 118
ent-15β-{(t-부톡시카보닐)아미노}-17-메틸티오-16α-아티센-19-오익 애시 드
Figure 112003034542342-pct00172
(118-1)
실시예 110에 따라 얻어지는 ent-15β-아지도-17-메틸티오-16α-아티센-19-오익 애시드(7.3 mg, 0.019 mmol)로부터 실시예 21과 동일한 방법에 따라, ent-15β-아미노-17-메틸티오-16α-아티센-19-오익 애시드(조생성물)를 얻었다.
ESI-MS:m/z=366(M+H)+
(118-2)
ent-15β-아미노-17-메틸티오-16α-아티센-19-오익 애시드로부터, 실시예 30(2)과 동일한 방법에 따라, ent-15β-{(t-부톡시카보닐)아미노}-17-메틸티오-16α-아티센-19-오익 애시드(1.1 mg)를 얻었다.
ESI-MS:m/z=464(M-H)+
1H NMR(CDCl3);δ(ppm) 0.86-2.19(20H, m), 0.96(3H, s), 1.25(3H, s), 1.47(9H, s), 2.09(3H, s), 2.55(1H, t, J=10.4Hz), 2.73(1H, dd, J=5.2, 12.8Hz), 2.88-2.95(1H, m), 4.45(1H, d, J=10.4Hz)
실시예 119
ent-15β-{(t-부톡시카보닐)아미노}-17-메틸설피닐-16α-아티센-19-오익 애 시드
Figure 112003034542342-pct00173
실시예 118에 따라서 얻어지는 ent-15β-{(t-부톡시카보닐)아미노}-17-메틸티오-16α-아티센-19-오익 애시드(1.1 mg, 0.0024 mmol)로부터, 실시예 6과 동일한 방법에 따라, ent-15β-{(t-부톡시카보닐)아미노}-17-메틸설피닐-16α-아티센-19-오익 애시드(1.6 mg)를 얻었다.
1H NMR(CD3OD);δ(ppm) 0.90-2.14(20H, m), 0.93 and 0.94(3H, s×2), 1.19(3H, s), 1.46(9H, s), 2.64 and 2.66(3H, s×2), 2.76-3.01(3H, m)
실시예 120
ent-15β-아미노-17-메틸설피닐-16α-아티센-19-오익애시드-트리플루오로아세트산
Figure 112003034542342-pct00174
실시예 119에 따라 얻어지는 ent-15β-{(t-부톡시카보닐)아미노}-17-메틸설피닐-16α-아티센-19-오익 애시드(1.6 mg, 0.0033 mmol)로부터, 실시예 32와 동일한 방법에 따라, ent-15β-아미노-17-메틸설피닐-16α-아티센-19-오익애시드-트리플루오로아세트산(2.31 mg)을 얻었다.
ESI-MS:m/z=382(M+H)+
［세로펜드산 A, B의 단리］
(1) 세로펜드산 A, B를 혈청(FCS) 250리터로부터 조제했다. 먼저, 분액 깔때기에 비활성화한 혈청(heat-inactiｖated FCS)을 2리터씩 넣고, 이어서 상기 혈청과 동량의 아세트산에틸 2리터를 가하여 충분히 진탕 후, 하층(수상)이 혼입되지 않도록 충분히 주의하여, 상층(아세트산에틸상)을 회수했다. 이 하층에 추가로 아세트산에틸 2리터를 가하고 진탕 후, 아세트산에틸상을 회수했다. 이 일련의 조작을 합계 125회 반복하여, 최종적으로 원래 혈청의 2 배량의 아세트산에틸(500리터)로 추출을 행했다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 아세트산에틸 추출물로부터, 45℃ 수조(水槽) 상 증발기에 의해 아세트산에틸을 증발시켰다. 그 때, 아세트산에틸 추출물은 4 분할하고, 약 125리터씩 증발시켰다. 건고시킨 1/4량의 아세트산에틸 추출물에 n-헥산 2리터 및 90% 메탄올수를 가하고 분액 깔때기에 넣어 진탕 후, 하층(90% 메탄올수상)을 회수했다. 이의 상층(n-헥산상)에, 추가로 90% 메탄올수(2리터)를 가하고 진탕 후, 90% 메탄올수상을 회수했다. 이 일련의 조작을 4회 반복하여, 최종적으로 n-헥산 8리터, 90% 메탄올수 16리터를 사용한 2층 분배를 행했다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 1/4량의 90% 메탄올수상으로부터, 45℃ 수조 상 증발기에 의해 90% 메탄올수를 증발시켰다. 건고시킨 90% 메탄올수상에 아세트산에틸 2리터, 물 2리터를 가하고 분액 깔때기에 넣어 진탕 후, 상층(아세트산에틸상) 을 회수했다. 이의 하층(수상)에 추가로 아세트산에틸(2리터)을 가하고 진탕 후, 아세트산에틸상을 회수했다. 이 일련의 조작을 4회 반복하여, 최종적으로 아세트산에틸 16리터, 물 8리터를 사용한 2층 분배를 행했다.
(4) 상기 (3)에서 얻어진 아세트산에틸상을, 45℃ 수조 상 증발기에 의해 아세트산에틸을 증발시켰다. 이와 같이 하여, 혈청 250리터로부터 세로펜드산 A, B를 함유하는 조(粗)추출 분획을 정제했다.
(5) 조추출 분획을 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 이용하여 이하의 조건으로 분획했다.
(a) 컬럼： YMC-pack ODS-AM(250 nm×20 mm i.d., YMC),
(b) 이동상： H2O/CH3CN/TFA (이동상 A=990：10：1, 이동상 B=10：990：1),
(c) 구배 프로그램(B conc.%)： 0분(10%)→ 50분(80%)→ 60분(80%)→ 60.01분(10%)→ 70분(stop)
(6) 얻어진 각 용출 분획 샘플에 대해 LCMS를 이용하여 세로펜드산 A, B의 함량을 분석했다. LCMS 분석에서는 이하의 조건을 사용했다.
(a) 컬럼： Inertsil ODS-3(150 mm×1.5 mm i.d., GL-Science),
(b) 이동상： 2mM 아세트산암모늄을 포함하는 H2O/MeOH (이동상 A=900：100, 이동상 B=10：990),
(c) 구배 프로그램(B conc.%)： 0분(60%)→ 10분(90%)→ 10.01분(60%) → 15분(stop)
(d) 이온화 방법： ESI(＋)
(e) 모니터링 방법：SIM 모드(m/z 383)
(7) 세로펜드산 A, B를 포함하는 분획(유지 시간： 약 12∼25분)을 합치고, 증발기에 의해 이동상을 증발시켰다. 얻어진 분획을 또한 이하의 조건으로 LCMS에 의해 최종 정제했다.
(a) 컬럼： YMC-pack ODS-AM(250 nm×10 mm i.d., YMC),
(b) 이동상： 5mM 아세트산암모늄을 포함하는 H2O/MeOH(이동상 A=900：100, 이동상 B=100：900),
(c) 구배 프로그램(B conc.%)： 0분(45%)→ 30분(60%)→ 35분(90%)→ 40분(90%)→ 40.01분(45%)→ 50분(stop)
(d) 이온화 빙법： ESI(＋)
(e) 모니터링 방법： SIM 모드(m/z 383)
얻어진 용출 분획 샘플을 증발기로 건조했다(단리조작 종료). 상기 분획 샘플로부터 얻어진 생리활성 물질(=표기 화합물)의 물리화학적 데이터는 이하와 같다.
세로펜드산 A ESI-MS: m/z=383 (M+H)+
세로펜드산 B ESI-MS: m/z=383 (M+H)+
세로펜드산 A(이성체(1), PR46)
Figure 112003034542342-pct00175
ESI-MS: m/z=383 (M+H)+
세로펜드산 A(이성체 1, PR46)의 프로톤 NMR 데이터 및 카본 NMR 데이터는 표 1에 나타낸다.
[표 1]
Figure 112003034542342-pct00176
* CD3OD에서 30℃ 하에 기록됨. 화학적 변화는 CD2HOD에 대한 내부 피크 σ H 3.35 및 CD3OD에 대한 내부 피크 σc 49.0을 참조하였음.
세로펜드산 B(이성체(2), PR47)*
Figure 112003034542342-pct00177
ESI-MS: m/z=383 (M+H)+
세로펜드산 B(이성체 2, PR47)*의 프로톤 NMR 데이터 및 카본 NMR 데이터는 표 2에, 프로톤 NMR 스펙트럼(CD3OD 중 측정 500 MHz： δppm in CD3OD)를 도 2에 나타낸다.
[표 2]
Figure 112003034542342-pct00178
* CD3OD에서 30℃ 하에 기록됨. 화학적 변화는 CD2HOD에 대한 내부 피크 σ H 3.35 및 CD3OD에 대한 내부 피크 σc 49.0을 참조하였음.
상기, 표 1, 표 2에서 "위치(position)"란 각각 해당 화합물에서의 명명상 위치를 나타내는 번호이며, 표 1, 표 2에서의 각주 "CD3OD에서 30℃ 하에 기록됨. 화학적 변화는 CD2HOD에 대한 내부 피크 σH 3.35 및 CD3OD에 대한 내부 피크 σc 49.0을 참조하였음"이란 "용매 CD3OD 중 30℃에서 측정. 화학 시프트는 CD2 HOD의 경우는 σH 3.35 ppm, CD3OD의 경우는 σc 49.0 ppm를 내부 지표로서 참조한다"는 것을 의미한다.
시험예 1
[배양 대뇌피질 세포의 글루탐산 유발 신경독성에 대한 아티센 유도체의 작용]
이하의 요령으로 본 발명에 따른 화합물의 세포 생존률에 대한 작용을 검토했다.
(1) 본 발명에 따른 화합물(=피험 물질)을 소량의 메탄올에 용해한 후, 농도가 10 μM로 되도록 2.0 ml 혈청 불포함 통상 배지(Eagle's MEM 배지 원료 분말 9.4 g； NaHCO3 2.0 g； L-글루타민 0.29 g； 글루코오스 1.0 g； HEPES 2.38 g을 최종 액량이 1000 ml로 되도록 정제수에 용해한 것)에 첨가했다. 양호하게 와류를 형성하여 이하의 생물학적 검정에 사용했다.
(2) 37℃의 Eagle액 중, 배양 대뇌피질 세포를 피험 샘플(1) 함유 배지 중에서 1시간 배양한 후, 글루탐산을 배지에 가했다. 추가로 1시간 배양 후, 1.5% 트리판 블루(trypan blue) 용액으로 10분간 염색했다. 염색 종료 후, 빙냉한 10% 중성 완충 포르말린 용액으로 세포를 고정하고, 또한 생리식염수로 세정했다. 트리판 블루 염색에서 생존 세포는 트리판 블루 배척능을 가져서 염색되지 않지만, 강하게 손상을 입은 세포는 배척능을 잃고 염색된다. 이 성질을 이용하여 본 시험에 서는 트리판 블루에 의해 염색되지 않았던 세포를 생존 세포, 염색된 세포를 사망 세포로 판정하여 각각의 세포수를 카운트했다. 1개의 약물 처치에 대해 5매의 커버 슬립(cover slip)을 사용하고 1군에 5예로 했다. 1매의 커버 슬립에 대해 200개 이상의 세포수를 카운트하고, 카운트된 총수에 대한 생존 세포수의 백분율을 구하여 세포의 생존률로 하였다.
결과
실시예 1에서 얻어진 본 발명 화합물은, 표 3에 나타낸 바와 같이, 10μM의 농도에서 500μM의 글루탐산에 의해 유발된 신경독성을 유의적으로 억제했다.
[표 3]
세포의 생존율 s.e.m
sham 88.7928716 0.616460
글루탐산 500 μM 26.7155018 0.868002
글루탐산 500 μM + 세로펜드산 이성체 (1), (2) (약 1:2) 혼합물 10 μM 65.9232298 1.269272

표 3에서 "sham"이란 "글루탐산과 세로펜드산 어느 것으로도 처치되지 않은 경우의 세포 생존률"을 의미하고, "s.e.m"이란 "standard error of the mean"의 약어로 "표준 오차"를 의미한다.
시험예 2
[배양 대뇌피질 세포의 일산화질소(NO) 유발 신경독성에 대한 아티센 유도체의 작용]
(1) 본 발명에 따른 화합물(=피험 물질)을 소량의 메탄올에 용해한 후, 농도 가 10μM로 되도록 2.0 ml 혈청 불포함 통상 배지(Eagle's MEM 배지 원료 분말 9.4 g；NaHCO3 2.0 g； S-니트로소시스테인 100-300μM； 글루코오스 1.0 g； HEPES 2.38 g을 최종 액량이 1000 ml로 되도록 정제수에 용해한 것)에 첨가했다. 양호하게 와류를 형성하여 이하의 생물학적 검정에 사용했다.
(2) 37℃의 Eagle액 중, 배양 대뇌피질 세포를 S-니트로소시스테인 함유 배지 중에서 1시간 배양했다. 그 때, 피험 샘플(1)은 S-니트로소시스테인과 동시에 처치했다. 1시간 배양 후, 1.5% 트리판 블루 용액으로 10분간 염색했다. 염색 종료 후, 빙냉한 10% 중성 완충 포르말린 용액으로 세포를 고정하고, 또한 생리식염수로 세정하여 생존 세포와 사망 세포의 수를 카운트했다. 1개의 약물 처치에 대해 5매의 커버 슬립을 사용하고, 1군을 5예로 했다. 1매의 커버 슬립에 대해 200개 이상의 세포수를 카운트하고, 카운트된 총수에 대한 생존 세포수의 백분율을 구하여 세포의 생존률로 하였다.
(3) 결과： 본 발명에 따른 화합물은 표 4에 나타낸 바와 같이 10μM의 농도에서 NO에 의해 유발된 신경독성을 유의적으로 억제했다.
[표 4]
세포의 생존율 s.e.m
sham 91.9230109 0.249936
s-니트로소시스테인 100 μM 17.3029439 0.745891
s-니트로소시스테인 100 μM + 세로펜드산 이성체 (1), (2) (약 1:2) 혼합물 10 μM 76.0222324 1.7224187

표 4에서 "sham"이란 "S-니트로소시스테인과 세로펜드산 어느 것으로도 처치되지 않은 경우의 세포 생존률"을 의미하고, "s.e.m"이란 "standard error of the mean"의 약어로 "표준 오차"를 의미한다.

Claims (35)

  1. 하기 식으로 표기되는 화합물 또는 그의 염:
    Figure 112008044733766-pct00179
    상기 식에서 Z는 2개 내지 3개의 탄소 원자를 포함하는 2가의 유기기를 의미하되, 단, Z는 하기 식:
    Figure 112008044733766-pct00180
    [상기 식에서, A1은 하기 군으로부터 선택되는 치환기를 가질 수도 있는 C1-6 알킬렌기 또는 단일 결합을 의미하고； X1은 할로겐 원자 또는 시아노기를 의미하고； X2는 식 -S(O)m-(상기 식에서, m은 0, 1 또는 2의 정수를 의미함), 산소 원자, 카보닐기 또는 단일 결합을 의미하고； R4a는 수소 원자, 하기 군으로부터 선택되는 치환기를 가질 수도 있는 C1-6 알킬기, 하기 군으로부터 선택되는 치환기를 가질 수도 있는 C2-6 알케닐기, 하기 군으로부터 선택되는 치환기를 가질 수도 있는 C2-6 알키닐기, 하기 군으로부터 선택되는 치환기를 가질 수도 있는 C6-14 방향족 탄화수소환기, 하기 군으로부터 선택되는 치환기를 가질 수도 있는 5원 내지 14원 방향족 복소환기, 하기 군으로부터 선택되는 치환기를 가질 수도 있는 C1-6 알콕시기 또는 수산기를 의미하고； R4b 및 R4c는 각각 독립적으로 수소 원자, 하기 군으로부터 선택되는 치환기를 가질 수도 있는 C1-6 알킬기, 하기 군으로부터 선택되는 치환기를 가질 수도 있는 C2-6 알케닐기, 하기 군으로부터 선택되는 치환기를 가질 수도 있는 C2-6 알키닐기, 하기 군으로부터 선택되는 치환기를 가질 수도 있는 C6-14 방향족 탄화수소환기, 하기 군으로부터 선택되는 치환기를 가질 수도 있는 5원 내지 14원 방향족 복소환기, 하기 군으로부터 선택되는 치환기를 가질 수도 있는 C2-7 아실기 또는 하기 군으로부터 선택되는 치환기를 가질 수도 있는 C1-6 알킬설포닐기를 의미함]으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 내지 2개의 기를 가질 수도 있고, 또 Z가 치환기를 갖지 않는 1,2-에틸렌기 또는 치환기를 갖지 않는 1,2-비닐렌기인 경우는 제외되고；
    R3a는 카보닐기, 메틸렌기 또는 단일 결합을 의미하고； R3b는 수소 원자, 할로겐 원자, 하기 군으로부터 선택되는 치환기를 가질 수도 있는 C1-6 알킬기, 하기 군으로부터 선택되는 치환기를 가질 수도 있는 C2-6 알케닐기, 하기 군으로부터 선택되는 치환기를 가질 수도 있는 C2-6 알키닐기, 하기 군으로부터 선택되는 치환기를 가질 수도 있는 C1-6 알콕시기, 수산기, 시아노기 또는 식 -NR5aR5b(상기 식에서, R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소 원자, 하기 군으로부터 선택되는 치환기를 가질 수도 있는 C1-6 알킬기, 하기 군으로부터 선택되는 치환기를 가질 수도 있는 C2-6 알케닐기, 하기 군으로부터 선택되는 치환기를 가질 수도 있는 C2-6 알키닐기, 하기 군으로부터 선택되는 치환기를 가질 수도 있는 C6-14 방향족 탄화수소환기, 하기 군으로부터 선택되는 치환기를 가질 수도 있는 5원 내지 14원 방향족 복소환기, 하기 군으로부터 선택되는 치환기를 가질 수도 있는 C2-7 아실기 또는 하기 군으로부터 선택되는 치환기를 가질 수도 있는 C1-6 알킬설포닐기를 의미함)으로 표기되는 기를 의미하며,
    단, (1) Z가 1,2-디카르복시에탄-1,2-일기 또는 1,2-디메톡시카보닐에탄-1,2-일기이며, 식 -R3a-R3b가 하이드록시메틸기 또는 아세톡시메틸기인 경우, (2) Z가 1-i-프로필에탄-1,2-일기이며, 식 -R3a-R3b가 수소 원자인 경우, 또는 (3) 식 -R3a-R3b가 메틸기이며, Z가 하기 식:
    Figure 112008044733766-pct00181
    (상기 식에서, R11은 수소 원자 또는 메틸기를 의미하고, R12는 수산기, 메틸기 또는 테트라하이드로피란-2H-피란-2-일-옥시기를 의미함)인 경우는 제외됨:
    <치환기군>: (1) 할로겐 원자, (2) 수산기, (3) 티올기, (4) 니트로기, (5) 니트릴기, (6) 옥소기, (7) 아지도기, (8) 구아니디노기, (9) 히드라지노기, (10) 이소시아노기, (11) 시아네이트기, (12) 이소시아네이트기, (13) 티오시아네이트기, (14) 이소티오시아네이트기, (15) 니트로소기, (16) 카바미드기, (17) 포르밀기, (18) C1-6 이미도일기, (19) 각각 1∼3개의 할로겐 원자 또는 수산기로 치환되고 있을 수도 있는 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-8 사이클로알킬기, C1-6 알콕시기, C2-6 알케닐옥시기, C2-6 알키닐옥시기, C3-6 사이클로알킬옥시기, C1-6 알킬티오기, C2-6 알케닐티오기, C2-6 알키닐티오기, C3-6 사이클로알킬티오기, 또는 C1-6 알킬렌디옥시기, (20) C6-14 아릴기, (21) 5원 내지 14원 복소환기, (22) 카르복시기, (23) 트리플루오로메틸기, (24) C6-14 아릴 C1-6 알킬기, (25) 5원 내지 14원 복소환 C1-6 알킬기, (26) C1-6 알킬카르바모일기, (27) C1-6 알콕시카보닐기, (28) C1-6 알킬카보닐기, (29) C1-6 알킬카보닐옥시기, (30) C1-6 알킬설포닐기； 또는 (31) C1-6 알킬설피닐기.
  2. 하기 식으로 표기되는 화합물 또는 그의 염:
    Figure 112007092594897-pct00182
    상기 식에서 Z, R3a 및 R3b는 제1항에서의 Z, R3a 및 R3b와 각각 동일한 것을 의미하되, 단, (1) Z가 1,2-디카르복시에탄-1,2-일기 또는 1,2-디메톡시카보닐에탄-1,2-일기이며, 식 -R3a-R3b가 하이드록시메틸기 또는 아세톡시메틸기인 경우, (2) Z가 1-i-프로필에탄-1,2-일기이며, 식 -R3a-R3b가 수소 원자인 경우, 또는 (3) 식 -R3a-R3b가 메틸기이며, Z가 하기 식:
    Figure 112007092594897-pct00183
    (상기 식에서, R11은 수소 원자 또는 메틸기를 의미하고, R12는 수산기, 메틸기 또는 테트라하이드로피란-2H-피란-2-일-옥시기를 의미함)인 경우는 제외됨.
  3. 제1항에 있어서,
    Z가 하기 식으로 표기되는 기인 화합물 또는 그의 염:
    Figure 112008044733766-pct00184
    [상기 식에서, Q1, Q2는 각각 독립적으로 하기 식:
    Figure 112008044733766-pct00185
    (상기 식에서, A1, X1, X2, R4a, R4b 및 R4c는 제1항에서의 A1, X1, X2, R4a, R4b 및 R4c와 각각 동일한 것을 의미함)으로 표기되는 기를 의미함].
  4. 제1항에 있어서,
    Z가 하기 식으로 표기되는 기인 화합물 또는 그의 염:
    Figure 112008044733766-pct00186
    [상기 식에서, Q1은 제3항에서의 Q1과 동일한 것을 의미하고； Q2a는 수소 원자, 할로겐 원자, 제1항에 기재된 치환기군으로부터 선택되는 치환기를 가질 수도 있는 C1-6 알킬기, 제1항에 기재된 치환기군으로부터 선택되는 치환기를 가질 수도 있는 C2-6 알케닐기, 제1항에 기재된 치환기군으로부터 선택되는 치환기를 가질 수도 있는 C2-6 알키닐기, 제1항에 기재된 치환기군으로부터 선택되는 치환기를 가질 수도 있는 C1-6 알콕시기, 수산기, 또는 식 -NR6aR6b(상기 식에서, R6a 및 R6b는 각각 독립적으로 수소 원자, 제1항에 기재된 치환기군으로부터 선택되는 치환기를 가질 수도 있는 C1-6 알킬기, 제1항에 기재된 치환기군으로부터 선택되는 치환기를 가질 수도 있는 C2-6 알케닐기, 제1항에 기재된 치환기군으로부터 선택되는 치환기를 가질 수도 있는 C2-6 알키닐기, 제1항에 기재된 치환기군으로부터 선택되는 치환기를 가질 수도 있는 C2-7 아실기 또는 제1항에 기재된 치환기군으로부터 선택되는 치환기를 가질 수도 있는 C1-6 알킬설포닐기를 의미함)으로 표기되는 기를 의미함].
  5. 제1항에 있어서,
    Z가 하기 식으로 표기되는 기인 화합물 또는 그의 염:
    Figure 712008005361610-pct00187
    (상기 식에서, Q1은 제3항에서의 Q1과 동일한 것을 의미하고； Q2a는 수소 원자, 할로겐 원자, 제1항에 기재된 치환기군으로부터 선택되는 치환기를 가질 수도 있는 C1-6 알킬기, 제1항에 기재된 치환기군으로부터 선택되는 치환기를 가질 수도 있는 C2-6 알케닐기, 제1항에 기재된 치환기군으로부터 선택되는 치환기를 가질 수도 있는 C2-6 알키닐기, 제1항에 기재된 치환기군으로부터 선택되는 치환기를 가질 수도 있는 C1-6 알콕시기, 수산기, 또는 식 -NR6aR6b(상기 식에서, R6a 및 R6b는 각각 독립적으로 수소 원자, 제1항에 기재된 치환기군으로부터 선택되는 치환기를 가질 수도 있는 C1-6 알킬기, 제1항에 기재된 치환기군으로부터 선택되는 치환기를 가질 수도 있는 C2-6 알케닐기, 제1항에 기재된 치환기군으로부터 선택되는 치환기를 가질 수도 있는 C2-6 알키닐기, 제1항에 기재된 치환기군으로부터 선택되는 치환기를 가질 수도 있는 C2-7 아실기 또는 제1항에 기재된 치환기군으로부터 선택되는 치환기를 가질 수도 있는 C1-6 알킬설포닐기를 의미함)으로 표기되는 기를 의미함).
  6. 제1항에 있어서,
    Z가 하기 식으로 표기되는 기인 화합물 또는 그의 염:
    Figure 112008044733766-pct00188
    (상기 식에서, Q1은 제3항에서의 Q1과 동일한 것을 의미하고； Q2b는 수소 원자 또는 제1항에 기재된 치환기군으로부터 선택되는 치환기를 가질 수도 있는 C1-6 알킬기를 의미함).
  7. 제1항에 있어서,
    Z가 하기 식으로 표기되는 기인 화합물 또는 그의 염:
    Figure 112008044733766-pct00189
    (상기 식에서, Q1은 제3항에서의 Q1과 동일한 것을 의미함).
  8. 제1항에 있어서,
    Z가 하기 식으로 표기되는 기인 화합물 또는 그의 염:
    Figure 112008044733766-pct00190
    [상기 식에서, Q1은 제3항에서의 Q1과 동일한 것을 의미하고； Q2c는 수소 원자, 시아노기, 포르밀기, 카르복시기, 제1항에 기재된 치환기군으로부터 선택되는 치환기를 가질 수도 있는 C1-6 알킬기, 제1항에 기재된 치환기군으로부터 선택되는 치환기를 가질 수도 있는 C2-7 아실기, 제1항에 기재된 치환기군으로부터 선택되는 치환기를 가질 수도 있는 C2-7 알콕시카보닐기 또는 하기 식:
    Figure 112008044733766-pct00191
    (상기 식에서, Q3a 및 Q3b는 각각 독립적으로 수소 원자, 제1항에 기재된 치환기군으로부터 선택되는 치환기를 가질 수도 있는 C1-6 알킬기, 제1항에 기재된 치환기군으로부터 선택되는 치환기를 가질 수도 있는 C2-6 알케닐기 또는 제1항에 기재된 치환기군으로부터 선택되는 치환기를 가질 수도 있는 C2-6 알키닐기를 의미함)].
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R3a가 카보닐기인 화합물 또는 그의 염.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R3b가 수산기인 화합물 또는 그의 염.
  11. 제4항에 있어서,
    Q2a가 수산기인 화합물 또는 그의 염.
  12. 제3항에 있어서,
    Q1이 식 -A1-S(O)m-R4a(상기 식에서, A1, m 및 R4a는 제1항에서의 A1, m 및 R4a와 동일한 것을 의미함)로 표기되는 기인 화합물 또는 그의 염.
  13. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R4a가 제1항에 기재된 치환기군으로부터 선택되는 치환기를 가질 수도 있는 메틸기, 제1항에 기재된 치환기군으로부터 선택되는 치환기를 가질 수도 있는 에틸기, 제1항에 기재된 치환기군으로부터 선택되는 치환기를 가질 수도 있는 n-프로필기 또는 제1항에 기재된 치환기군으로부터 선택되는 치환기를 가질 수도 있는 i-프로필기인 화합물 또는 그의 염.
  14. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    A1이 메틸렌기인 화합물 또는 그의 염.
  15. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    m이 1인 화합물 또는 그의 염.
  16. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    A1이 C1-6 알킬렌기 또는 단일 결합을 의미하고, R4a가 수소 원자, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C6-14 방향족 탄화수소환기, 5원 내지 14원 방향족 복소환기, C1-6 알콕시기 또는 수산기를 의미하고, R4b 및 R4c가 각각 독립적으로 수소 원자, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C6-14 방향족 탄화수소환기, 5원 내지 14원 방향족 복소환기, C2-7 아실기 또는 C1-6 알킬설포닐기를 의미하고, R3b가 수소 원자, 할로겐 원자, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C1-6 알콕시기, 수산기, 시아노기 또는 식 -NR5aR5b(상기 식에서, R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소 원자, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C6-14 방향족 탄화수소환기, 5원 내지 14원 방향족 복소환기, C2-7 아실기 또는 C1-6 알킬설포닐기를 의미함)으로 표기되는 기를 의미하는 화합물 또는 그의 염.
  17. 제4항에 있어서,
    Q2a가 수소 원자, 할로겐 원자, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C1-6 알콕시기, 수산기, 또는 식 -NR6aR6b(상기 식에서, R6a 및 R6b는 각각 독립적으로 수소 원자, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C2-7 아실기 또는 C1-6 알킬설포닐기를 의미함)으로 표기되는 기를 의미하는 화합물 또는 그의 염.
  18. 제1항 또는 제2항의 화합물 또는 그의 염을 함유하여 이루어지는, 뇌허혈, 파킨슨병, 알츠하이머병, 근위축성 측삭경화증(ALS), 다발성 경화증, 녹내장, 미숙아 망막증, 당뇨병성 망막증, 황반변성증, 난청, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 또는 지각 과민증의 치료 또는 예방을 위한 약학적 조성물.
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 삭제
  28. 삭제
  29. 삭제
  30. 삭제
  31. 삭제
  32. 삭제
  33. 삭제
  34. 삭제
  35. 삭제
KR1020037012164A 2001-04-27 2002-04-25 새로운 아티센 화합물 및 그의 용도 KR100888002B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JPJP-P-2001-00133209 2001-04-27
JP2001133209 2001-04-27
PCT/JP2002/004155 WO2002088061A1 (fr) 2001-04-27 2002-04-25 Nouveau compose atisane et utilisation de ce compose

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20040008141A KR20040008141A (ko) 2004-01-28
KR100888002B1 true KR100888002B1 (ko) 2009-03-09

Family

ID=18981105

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020037012164A KR100888002B1 (ko) 2001-04-27 2002-04-25 새로운 아티센 화합물 및 그의 용도

Country Status (8)

Country Link
US (1) US7211589B2 (ko)
EP (1) EP1382591A4 (ko)
JP (1) JP4157770B2 (ko)
KR (1) KR100888002B1 (ko)
CN (1) CN100482626C (ko)
AU (1) AU2002251543B2 (ko)
CA (1) CA2443456C (ko)
WO (1) WO2002088061A1 (ko)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007029889A1 (ja) * 2005-09-08 2007-03-15 Eisai R & D Management Co., Ltd. セロフェンド酸の心筋に対する保護作用
CN105541631B (zh) * 2015-10-26 2017-09-05 云南西力生物技术股份有限公司 绣线菊阿替生素A(spiratisanin A)及其制备方法和在药物上的应用
US11447516B2 (en) 2016-10-04 2022-09-20 The Coca-Cola Company Diterpene glycosides containing an ent-atisene core, compositions and methods
CN108440292B (zh) * 2018-04-03 2021-02-12 中国科学院昆明植物研究所 异序乌桕素a-h及其药物组合物和其应用

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Biochem. Syst. Ecol. 23, 835-842 (1995)
J. Essential oil Res. 11, 283-288(1999)
Jpn. J. Pharmacol. 73, 371-374(1997)
Phytochemistry 30, 2413-2415 (1991)

Also Published As

Publication number Publication date
CA2443456A1 (en) 2002-11-07
CN1505601A (zh) 2004-06-16
EP1382591A4 (en) 2006-01-18
AU2002251543B2 (en) 2007-07-05
JP4157770B2 (ja) 2008-10-01
KR20040008141A (ko) 2004-01-28
CN100482626C (zh) 2009-04-29
EP1382591A1 (en) 2004-01-21
CA2443456C (en) 2010-06-01
US7211589B2 (en) 2007-05-01
WO2002088061A1 (fr) 2002-11-07
JPWO2002088061A1 (ja) 2004-08-12
US20040180930A1 (en) 2004-09-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3661921B1 (en) Selective inhibitors of nlrp3 inflammasome
ES2584188T3 (es) Derivados de fluoreno, antraceno, xanteno, dibenzosuberona y acridina y usos de los mismos
US8501981B2 (en) CXCR2 inhibitors
JP7042468B2 (ja) Ｍａｇｌ阻害剤
JP7042804B2 (ja) ピペラジンカルバメート、及びその製造と使用の方法
CN116635393A (zh) 中环或大环苄基取代的杂环衍生物及其作为食欲素-2受体激动剂的用途
EP3891157A1 (en) 4-amino or 4-alkoxy-substituted aryl sulfonamide compounds with selective activity in voltage-gated sodium channels
US20230348363A1 (en) Compounds and their use
EP2194044A1 (en) Quinolone derivative
CA2583606A1 (en) Cannabinergic lipid ligands
JP7125801B2 (ja) 去勢抵抗性前立腺がんの処置のためのアンドロゲン受容体の核移行の低分子阻害剤
TW200934502A (en) New vitamin D receptor activators and methods of making
CA3155885A1 (en) Substituted macrocyclic compounds and related methods of treatment
KR100888002B1 (ko) 새로운 아티센 화합물 및 그의 용도
US20190330138A1 (en) Spirofuranone compounds, derivatives thereof and processes for their preparation
RU2678575C2 (ru) Ингибиторы вирусной репликации, способ их получения и их терапевтические применения
WO2017044877A1 (en) Phenethyldihydrobenzodioxolones and methods of use
EP3983387B1 (en) Sulfonylurea derivatives and uses thereof
TW202304864A (zh) 1,3-取代的環丁基衍生物及其用途
WO2020249664A1 (en) Sulfonylurea derivatives and uses thereof
WO2024099438A1 (zh) 作为sumo活化酶抑制剂的化合物
US10112918B2 (en) 15-oxospiramilactone derivatives, preparation method and uses thereof
WO2020249669A1 (en) Sulfonamide derivatives and uses thereof
WO2024109922A1 (zh) 桥环并哒嗪类化合物及其用途
KR20200125967A (ko) 수용체 억제제, 이를 포함하는 약학적 조성물 및 그 용도

Legal Events

Date Code Title Description
AMND Amendment
AMND Amendment
A201 Request for examination
AMND Amendment
N231 Notification of change of applicant
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
AMND Amendment
J201 Request for trial against refusal decision
B701 Decision to grant
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee