KR100854542B1 - Antithrombotic composition comprising cilostazol and aspirin, and its preparation method - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 실로스타졸과 아스피린을 포함하는 항혈전용 약제조성물 및 그 제조방법에 관한 것으로, 특히 부작용을 최소화하고 낮은 투여량으로도 약효를 상승시킬 수 있는 효과적인 제형의 항혈전용 약제조성물 및 그 제조방법에 관한 것이다. The present invention relates to an anti-thrombotic pharmaceutical composition comprising cilostazol and aspirin and a method for preparing the same, and in particular, an anti-thrombotic pharmaceutical composition and a method for preparing the same, which are effective in minimizing side effects and increasing the efficacy even at a low dosage. It is about.
혈관내의 비정상적인 혈소판(platelet)의 응집은 급성 관상동맥 질환, 뇌졸중, 그리고 말초장기의 허혈성 질환 등을 유발한다. 심혈관질환에서 혈소판의 과다 활성이 갖는 중요성이 임상연구를 통해 밝혀지고 있다. 말초 혈관 질환(PAD)에도 항혈전 약물이 사용되는데 이들 약물은 환자의 삶의 질을 높이는 것이 보고 되고 있다. Abnormal platelet aggregation in blood vessels leads to acute coronary artery disease, stroke, and peripheral ischemic disease. The importance of platelet hyperactivity in cardiovascular disease has been shown in clinical studies. Peripheral vascular disease (PAD) is also used for antithrombotic drugs, which have been reported to improve the quality of life of patients.
아스피린은 인체의 혈소판 응집을 억제하는 억제물질로, 비가역적 사이클로옥시게나제 억제제(non-reversible cycloxygenase inhibitor)로서 혈소판 내의 트 롬복산(tromboxane) A2의 생성을 억제하여 혈소판의 활성화를 억제한다. 단독 투여 시에는 출혈위험이 비교적 낮지만 항혈소판 효능이 낮다는 문제점이 있다.Aspirin is an inhibitor that inhibits platelet aggregation in the human body. As a non-reversible cycloxygenase inhibitor, aspirin inhibits platelet activation by inhibiting the production of tromboxane A2 in platelets. When administered alone, there is a problem that the bleeding risk is relatively low, but the antiplatelet efficacy is low.
실로스타졸은 포스포디에스테라제 Ⅲ(phosphodiesterase Ⅲ) 억제제로서 FDA에서 1999년도에 만성 동맥 폐색증에 의한 궤양, 동통 및 냉감 등의 허혈성 제증상의 개선 및 뇌경색 발증 후 재발억제에 사용 허가되었다. 이 약물의 정확한 약효 기전은 알려져 있지 않으나, cAMP 파괴 억제가 주요 기전으로 생각되고 있다. 즉, 혈소판과 혈관세포의 cAMP 양이 증가되어 혈소판의 응집이 억제되고 혈관확장이 일어나서 유익한 효과가 나타나는 것으로 추정되고 있다.Cilostazol is a phosphodiesterase III inhibitor that was licensed by the FDA in 1999 to ameliorate ischemic symptoms such as ulcers, pain and colds caused by chronic arterial obstruction and to reinhibit after infarction. The exact mechanism of action of this drug is not known, but cAMP destruction inhibition is thought to be the main mechanism. That is, it is estimated that the cAMP amount of platelets and blood vessel cells is increased to inhibit platelet aggregation and vasodilation to have a beneficial effect.
과거에는 실로스타졸과 다른 항혈전 약물의 병용 사용은 출혈 위험을 증가시키기 때문에 위험하다고 여겨졌으나, 실로스타졸과 아스피린 또는 클로피도그렐(clopidogrel)의 병용은 부작용을 증가시키지 않는 것으로 보고 되었다(Comerota AJ, Atheroscler Suppl. 2005. 3).In the past, the combined use of cilostazol and other antithrombotic drugs was considered dangerous because it increased the risk of bleeding, but the combination of cilostazol and aspirin or clopidogrel did not increase side effects (Comerota AJ, Atheroscler Suppl. 2005. 3).
또, 아스피린과 클로피도그렐을 함께 투여하는 2 중 치료보다 아스피린과 클로피로그렐 및 실로스타졸을 투여한 3 중 치료법이 stenting 후의 혈전성 합병증을 예방하는데 효과적인 것으로 보고 되었다.(Triple versus dual platelet therapy after coronary stenting: impact on stent thrombosis. J Am Coll Cardiol 2005, 46(10) 1833)In addition, triple therapy with aspirin, clopilogrel, and cilostazol has been reported to be effective in preventing thrombotic complications after stenting (Triple versus dual platelet therapy after coronary). stenting: impact on stent thrombosis.J Am Coll Cardiol 2005, 46 (10) 1833)
독일연방공화국 공개특허공보 제3515 874호에는 피리미도-피리미딘, 특히 디피리다몰 및/또는 모피다몰과 o-아세틸살리실산 또는 이들의 염을 함유하는 복합제제가 기술되어 있다. 이들의 탁월한 상승효과 때문에 각 성분의 투여량을 아세틸 살리실산 또는 피리미도-피리미딘 단독으로 투여하거나 아세틸살리실산과 피리미도-피리미딘을 함께 투여함으로써 얻는 효과와 동일한 효과를 얻기 위한 투여량보다 상당히 낮은 양으로 감소시킬 수 있다. Published German Patent Publication No. 3515 874 describes a combination comprising pyrimido-pyrimidine, in particular dipyridamole and / or furdamol and o-acetylsalicylic acid or salts thereof. Due to their excellent synergism, the dose of each component is significantly lower than the dose to achieve the same effect as the administration of acetylsalicylic acid or pyrimido-pyrimidine alone or the combination of acetylsalicylic acid and pyrimido-pyrimidine. Can be reduced.
대한민국 공고특허 특 1995-0009098호에서는 디피리다몰, 모피다몰과 아스피린 조성물의 응혈 형성 방지용 약제학적 조성물 및 이의 제조방법이 개시되어 있다. 이는 아스피린 단독 투여시 나타나는 항혈소판 작용이 낮음을 개선하고, 아스피린과 디피리다몰 또는 모피다몰과의 상호 작용에 의한 안정성 저하를 개선하고자 한 것이다.Korean Patent Publication No. 1995-0009098 discloses a pharmaceutical composition for preventing the formation of coagulation of dipyridamole, furdamol and aspirin composition and a method for preparing the same. This is to improve the low anti-platelet action when aspirin alone administration, and to improve the stability degradation by interaction of aspirin with dipyridamole or furdamol.
본 발명은, 뇌졸중과 말초성 혈관 질환에 많이 사용되는 항혈전제인 실로스타졸과 혈관질환의 발생을 25% 감소시키는 것으로 알려져 있는 아스피린을 효과적으로 병용 투여할 수 있는 항혈전용 약제조성물 및 그 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다. 특히 본 발명에서는 실로스타졸과 아스피린의 투여량을 단독 투여시보다 크게 낮추면서도 동등 이상의 항혈전 효과를 얻고, 아울러 부작용은 최소화할 수 있는 효과적인 제형의 조성물 및 그 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다. The present invention provides an antithrombotic pharmaceutical composition capable of effectively co-administering cilostazol, an antithrombotic agent commonly used for stroke and peripheral vascular disease, and aspirin, which is known to reduce the incidence of vascular diseases by 25%, and a method for preparing the same. It aims to do it. In particular, it is an object of the present invention to provide an effective formulation composition and a method for preparing the same, which can achieve an antithrombotic effect of at least equal to that of cilostazol and aspirin, and minimize side effects. .
이를 위해 본 발명에서는 실로스타졸과 아스피린을 분리 코팅하여 실로스타졸은 위에 전달하고 아스피린은 장에 전달함으로써 약효를 극대화하는 한편 부작용은 최소화한다. 또, 이러한 분리코팅으로 실로스타졸과 아스피린 혼합제제에서 두 약물의 상호 작용으로 인해 발생될 수 있는 문제점이나 장기 보존에 따라 아스피린이 분해되어 아세트산이 유리되는 문제점 또한 해결한다. To this end, in the present invention, cilostazol and aspirin are separately coated to deliver cilostazol to the stomach and aspirin to the intestine to maximize the efficacy while minimizing side effects. In addition, the separation coating also solves a problem that may occur due to the interaction between the two drugs in the cilostazol and aspirin mixture, or aspirin is decomposed according to long-term preservation, thereby acetic acid is released.
기타 본 발명의 다른 목적 및 장점들은 하기에 설명될 것이며, 본 발명의 실시에 의해 더 잘 알게 될 것이다.Other objects and advantages of the present invention will be described below and will be better understood by practice of the present invention.
본 발명에서는,In the present invention,
(a) 아스피린 1 중량부를 장용성 고분자 0.01∼0.4 중량부로 코팅시킨 아스피린 장용펠렛과;(a) aspirin enteric pellets in which 1 part by weight of aspirin is coated with 0.01 to 0.4 part by weight of an enteric polymer;
(b) 실로스타졸 1.5∼2.5 중량부를 제립한 후 수용성 고분자 0.01∼0.4 중량부로 코팅시킨 실로스타졸 수용성 고분자 코팅펠렛;을 포함하는 항혈전용 약제조성물이 제공된다.(b) 1.5 to 2.5 parts by weight of cilostazol, and then coated with 0.01 to 0.4 parts by weight of a water-soluble polymer, a cilostazol water-soluble polymer coating pellet is provided.
본 명세서에서 “항혈전용 약제조성물”은 이미 형성된 혈전의 치료와 새로운 혈전의 형성을 막는 예방 모두를 포함하는 의미이다. As used herein, the term "anti-thrombotic pharmaceutical composition" is meant to include both the treatment of already formed clots and the prevention of preventing the formation of new clots.
본 명세서에서 “실로스타졸”은 실로스타졸 및 이의 허용 가능한 염을 모두 포함하는 의미이다. As used herein, "cilostazol" is meant to include both cilostazol and its acceptable salts.
본 명세서에서 “아스피린”은 아스피린 및 이의 허용 가능한 염을 모두 포함하는 의미이다. As used herein, "aspirin" is meant to include both aspirin and its acceptable salts.
본 조성물에서 장용성 고분자는, 유드라짓™으로 상용되는 메타크릴산과 아크릴레이트계의 공중합체; 히드록시프로필셀룰로오스프탈레이트; 초산 프탈산 셀룰로오스 등이 사용될 수 있고, 더욱 바람직하게는 유드라짓 L30D55™(메타크릴산-에틸아크릴레이트의 수분산 1:1 공중합체, methacrylic acid-ethylacrylate copolymer(1:1) aqueous dispersion)가 사용될 수 있다.The enteric polymer in the present composition may be a copolymer of methacrylic acid and an acrylate based commercially available as Eudragit ™; Hydroxypropyl cellulose phthalate; Phthalic acid cellulose acetate or the like can be used, and more preferably Eudragit L30D55 ™ (aqueous dispersion 1: 1 copolymer of methacrylic acid-ethylacrylate, methacrylic acid-ethylacrylate copolymer (1: 1) aqueous dispersion) is used. Can be.
본 조성물에서 수용성 고분자는, 히드록시프로필메틸셀룰로오스; 폴리비닐피롤리돈; 폴리비닐 알코올 등이 사용될 수 있으며, 바람직하게는 히드록시프로필메틸셀룰로오스가 사용될 수 있다.The water-soluble polymer in the composition is hydroxypropyl methyl cellulose; Polyvinylpyrrolidone; Polyvinyl alcohol and the like can be used, and preferably hydroxypropylmethylcellulose can be used.
본 발명의 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 통상의 부형제 또는 보조제 등을 더 포함할 수 있으며, 통상의 약제학적인 방법으로 캡슐제, 정제, 과립제 등의 제형으로 제조될 수 있다. 본 발명의 조성물은 바람직하게는 정제 또는 캡슐제의 제형을 가질 수 있다.The composition of the present invention may further include conventional pharmaceutically acceptable excipients or adjuvants, and may be prepared in the form of capsules, tablets, granules and the like by conventional pharmaceutical methods. The composition of the present invention may preferably have a formulation of tablets or capsules.
본 조성물 중 아스피린은 pH 5.5 이상에서 90% 이상 용출되어 대부분 장에 전달되며, 조성물 중 실로스타졸은 pH 1.2에서 90% 이상 용출되어 대부분 위에 전달됨으로써 아스피린의 위장출혈 및 병용에 따른 부작용 등이 최소화되고, 낮은 투여량으로도 약물의 효과는 극대화된다. In the present composition, aspirin elutes at least 90% at pH 5.5 or more and is delivered to the intestine. In the composition, cilostazol elutes at 90% or more at pH 1.2 and is mostly delivered to the stomach, thereby minimizing side effects due to gastrointestinal bleeding and concomitant use of aspirin. And even at low doses the effect of the drug is maximized.
본 발명의 항혈전성 약제조성물의 제조방법은 다음의 (a), (b), (c) 단계를 포함한다. Method for producing an antithrombogenic pharmaceutical composition of the present invention comprises the following steps (a), (b), (c).
(a) 아스피린 1 중량부를 장용성 고분자 0.01∼0.4 중량부로 코팅시켜 아스 피린 장용펠렛을 제조한다. 코팅방법은 특별히 한정되지 않고 약제학 분야의 통상적인 코팅방법이 적용될 수 있으며, 본 발명의 실시예에서는 장용성 고분자를 아세톤에 용해시켜 분사하는 방법으로 장용제피하였다. (a) Aspirin enteric pellets are prepared by coating 1 part by weight of aspirin with 0.01 to 0.4 part by weight of an enteric polymer. The coating method is not particularly limited, and a conventional coating method in the pharmaceutical field may be applied. In an embodiment of the present invention, the enteric polymer is dissolved in acetone and sprayed by the method of spraying.
(b) 실로스타졸 1.5∼2.5 중량부를 제립한 후 수용성 고분자 0.01∼0.4 중량부로 코팅시켜 실로스타졸 수용성 고분자 코팅펠렛을 제조한다. 본 단계의 코팅방법 또한 특별히 한정되지 않고 약제학 분야의 통상적인 코팅방법이 적용될 수 있다. 본 발명의 실시예에서는 수용성 고분자를 유기용매에 용해시켜 분사하는 방법으로 코팅시켰다. (b) 1.5 to 2.5 parts by weight of cilostazol is granulated and coated with 0.01 to 0.4 parts by weight of a water-soluble polymer to prepare a cilostazol water-soluble polymer coated pellet. The coating method of this step is also not particularly limited and conventional coating methods in the pharmaceutical field may be applied. In the embodiment of the present invention was coated by a method of dissolving and spraying a water-soluble polymer in an organic solvent.
(c) (a)의 아스피린 장용펠렛과 (b)의 실로스타졸 수용성 고분자 코팅펠렛을 혼합하고 여기에 약제학적으로 허용되는 부형제를 가하여 캡슐제; 정제; 과립제 중 하나의 제형으로 제제화한다. 부형제로는, 약제학적으로 허용 가능한 부형제면 특별히 제한되지 않고 사용될 수 있으며, 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 이용 가능한 것이면 본 조성물에서도 이용될 수 있다. 특히, 본 조성물에 사용될 수 있는 부형제는 결합제, 붕해제, 부형제, 그리고 활택제를 포함한다.(c) aspirin enteric pellets of (a) and cilostazol water-soluble polymer-coated pellets of (b), and a pharmaceutically acceptable excipient is added to the capsule; refine; Formulated in a formulation of one of the granules. As the excipient, any pharmaceutically acceptable excipient may be used without particular limitation, and may be used in the present composition as long as it is available by those skilled in the art. In particular, excipients that can be used in the compositions include binders, disintegrants, excipients, and glidants.
이하 구체적인 실시예를 통해 본 발명을 보다 상세히 설명한다. 그러나 다음의 실시예에 의해 본 발명의 범위가 한정되는 것은 아니며, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 본 발명의 기술사상과 아래에 기재될 특허청구범위의 균등범위 내에서 다양한 수정 및 변형이 가능한 것은 물론이다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to specific examples. However, the scope of the present invention is not limited by the following examples, and those skilled in the art to which the present invention pertains should be within the equivalent scope of the technical concept of the present invention and the claims to be described below. Of course, various modifications and variations are possible.
실시예Example 1∼3 1 to 3
아스피린 aspirin 장용펠렛의Of enteric pellets 제조 Produce
다음의 표 1과 같은 조성으로 본 발명의 조성물에 포함될 아스피린 장용펠렛을 제조하였다.To prepare aspirin enteric pellets to be included in the composition of the present invention to the composition shown in Table 1.
(1) 실시예 1: 유드라짓(Eudragit) L30D55™ 10mg을 정제수 0.01mL에 녹여 장용피액을 제조하였다.Example 1: Eudragit L30D55 ™ 10 mg was dissolved in 0.01 mL of purified water to prepare an enteric solution.
실시예 2: 히드록시프로필메틸셀룰로오스 10mg을 아세톤 0.01mL에 녹여 장용피액을 제조하였다. Example 2 An enteric skin solution was prepared by dissolving 10 mg of hydroxypropylmethylcellulose in 0.01 mL of acetone.
실시예 3: 셀룰로오스아세테이트프탈레이트 10mg을 아세톤 0.01 mL에 녹여 장용피액을 제조하였다. Example 3: Enteric skin solution was prepared by dissolving 10 mg of cellulose acetate phthalate in 0.01 mL of acetone.
(2) 아스피린 입자(40∼100메쉬)에 (1)에서 제조한 장용피액을 아래 조건으로 제피하였다.(2) The enteric skin solution prepared in (1) was coated on the aspirin particles (40 to 100 mesh) under the following conditions.
기계명 : GPCG-1(GLATT, Germany) Machine name: GPCG-1 (GLATT, Germany)
주입온도 : 30∼50℃ Injection temperature: 30 ~ 50 ℃
배출온도 : 35∼40℃ Discharge Temperature: 35 ~ 40 ℃
제품온도 : 35℃ Product temperature: 35 ℃
분사속도 : 1mL/min Injection Speed: 1mL / min
실시예Example 4∼5 4 to 5
실로스타졸Cilostazol 수용성 고분자 Water soluble polymer 코팅펠렛Coated Pellets 제조 Produce
다음의 표 2와 같은 조성으로 본 발명의 조성물에 포함될 실로스타졸 수용성 고분자 코팅펠렛을 제조하였다.To prepare a cilostazol water-soluble polymer coating pellet to be included in the composition of the present invention in the composition shown in Table 2.
(1) 실로스타졸을 바스켓 제립기에 통과시켜 0.6∼0.8mm의 입자를 준비하였다. (1) Cilostazol was passed through a basket granulator to prepare particles of 0.6 to 0.8 mm.
(2) 실시예 4: 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 아세톤 100mL에 넣고 교반하면서 용해시켜 코팅액을 제조하였다.(2) Example 4: Hydroxypropylmethylcellulose was added to 100 mL of acetone and dissolved with stirring to prepare a coating solution.
실시예 5: 폴리비닐피롤리돈을 에탄올 0.2mL에 넣고 교반하면서 용해시켜 코팅액을 제조하였다. Example 5: A coating solution was prepared by dissolving polyvinylpyrrolidone in 0.2 mL of ethanol while stirring.
(2) (1)에서 준비한 실로스타졸 입자에 (2)에서 제조한 코팅액을 아래 조건으로 분사하여 실로스타졸 수용성 고분자 코팅펠렛을 제조하였다.(2) The coating solution prepared in (2) was sprayed on the cilostazol particles prepared in (1) under the following conditions to prepare a cilostazol water-soluble polymer coating pellet.
기계명 : GPCG-1(GLATT, Germany) Machine name: GPCG-1 (GLATT, Germany)
주입온도 : 30∼50℃ Injection temperature: 30 ~ 50 ℃
배출온도 : 35∼40℃ Discharge Temperature: 35 ~ 40 ℃
제품온도 : 35℃ Product temperature: 35 ℃
분사속도 : 1mL/min Injection Speed: 1mL / min
실시예 6∼7Examples 6-7
캡슐제의 제조Preparation of Capsules
다음의 표 3과 같은 조성으로 캡슐제를 제조하였다.To prepare a capsule with the composition shown in Table 3.
실시예Example 8∼9 8 to 9
정제의 제조Manufacture of tablets
다음의 표 4와 같은 조성으로 정제를 제조하였다.To prepare a tablet with the composition shown in Table 4.
비교예 1Comparative Example 1
분리코팅된 본 발명의 조성물과 비교 평가하기 위하여, 다음의 표 5 같은 조성으로 분리코팅하지 않고 아스피린과 실로스타졸을 포함하는 정제를 제조하였다.In order to compare and evaluate the composition of the present invention coated with a separate coating, a tablet containing aspirin and cilostazol was prepared without separate coating with a composition as shown in Table 5 below.
(1) 아스피린, 실로스타졸, 전분글리콘산나트륨, 코포비돈 그리고 스테아린산마그네슘을 혼합한 후 타정하였다.(1) Aspirin, cilostazol, sodium starch glycolate, copovidone, and magnesium stearate were mixed and tableted.
(2) 히드록시프로필셀룰로오스 2910과 트리에칠시트레이트를 에탄올 0.1mL에 녹여 제피하였다.(2) Hydroxypropyl cellulose 2910 and triethyl citrate were dissolved in 0.1 mL of ethanol and coated.
실험예 1Experimental Example 1
in vitro 용출율 시험in vitro dissolution test
실시예 6, 실시예 8 및 비교예 1에서 제조한 캡슐 및 정제에 대하여 pH 1.2의 인공위액에서 2시간 동안 용출시험을 하고 잔존하는 정제를 pH 6.8의 인공장액으로 옮겨 1시간 동안 용출시험을 실시하였다. 결과는 다음의 표 6(실로스타졸의 용출률) 및 표 7(아스피린의 용출율)과 같다.The capsules and tablets prepared in Example 6, Example 8 and Comparative Example 1 were subjected to dissolution test for 2 hours in artificial gastric juice of pH 1.2, and the remaining tablets were transferred to artificial intestinal fluid of pH 6.8 for dissolution test for 1 hour. It was. The results are shown in Table 6 (elution rate of cilostazol) and Table 7 (elution rate of aspirin).
실시예 6 및 실시예 8에서 제조된 본 발명의 조성물의 경우는 실로스타졸은 인공위액에서 대부분 용출되고 아스피린은 인공장액에서 대부분 용출이 되었다. 반면, 비교예 1은 실로스타졸과 아스피린 모두 pH 1.2 인공위액에서 대부분 용출되었다. 이러한 결과는 본 발명 조성물의 경우는 분리 코팅되지 않은 비교예와 달리, 실로스타졸은 위에서 방출되므로 소장에서 작용할 수 있고 아스피린은 장에서 용출되어 부작용을 최소화하면서 효과적으로 약효를 발휘할 수 있음을 보여주는 것이다.In the compositions of the present invention prepared in Example 6 and Example 8, cilostazol was eluted mostly from the artificial gastric juice and aspirin was mostly eluted from the artificial intestinal fluid. In contrast, in Comparative Example 1, both cilostazol and aspirin were eluted in pH 1.2 artificial gastric juice. These results show that, in the case of the composition of the present invention, unlike the comparative example without separation coating, cilostazol is released in the stomach, so that it may act in the small intestine, and aspirin may be eluted in the intestine to effectively exert its effect while minimizing side effects.
실험예Experimental Example 2 2
안정성 시험Stability test
실시예 6, 실시예 8 그리고 비교예 1에서 제조한 조성물에 대하여 40℃, 상대 습도 75%에서 가속시험을 실시하였다. 결과는 다음의 표 8(조성물 중 실로스타졸의 안정성) 및 9(조성물 중 아스피린의 안정성)와 같다.The accelerated test was carried out at 40 ° C. and 75% relative humidity of the composition prepared in Example 6, Example 8 and Comparative Example 1. The results are shown in the following Table 8 (stability of cilostazol in the composition) and 9 (stability of aspirin in the composition).
상기와 같은 실험 결과로부터 비교예 1의 경우는 시간이 지나면서 약물 간의 상호작용으로 두 약물 모두 안정성이 상당히 떨어지는 것을 알 수 있었다. 반면, 실로스타졸과 아스피린 두 성분을 완전히 분리하여 코팅시킨 본 발명의 조성물의 경우는, 서로 영향 없이 상당 기간 동안 계속적으로 안정한 상태를 유지하는 것을 확인할 수 있었다. From the above experimental results, in the case of Comparative Example 1, it was found that the stability of both drugs significantly decreased due to the interaction between drugs over time. On the other hand, in the case of the composition of the present invention in which the two components of cilostazol and aspirin are completely separated and coated, it was confirmed that they remain stable for a considerable period of time without affecting each other.
실험예 3Experimental Example 3
in vivo 항혈전효과in vivo antithrombotic effect
아스피린 및 실로스타졸을 각각 단독으로 투여하는 경우와 실시예 6에서 제조된 본 발명 조성물의 항혈전 효과를 비교 평가하기 위하여, 하기와 같은 실험을 실시하였다. In order to evaluate the antithrombotic effect of the aspirin and cilostazol alone and the composition of the present invention prepared in Example 6, the following experiment was carried out.
20∼25g의 웅성 ICR 마우스에 다음의 표 7과 같이 본 발명의 실시예 6에서 제조된 조성물, 아스피린 및 실로스타졸을 각각 체중에 비례하여 경구투여 하였다. 음성 대조구로는 생리식염수를 사용하였다. 콜라겐(20mg/kg)을 생리식염수 100㎕에 넣은 혼합용액을 약 1시간 후 꼬리 정맥에 주사한 후, 15분간 마비의 지속, 사망 또는 마비로부터의 회복여부를 관찰하여 시료의 항혈전효과를 판정하였다. 결과는 다음의 표 10과 같다.20-25 g of male ICR mice were orally administered to the composition, aspirin and cilostazol, prepared in Example 6 of the present invention as shown in Table 7 in proportion to their weight. Saline was used as a negative control. A mixed solution containing collagen (20 mg / kg) in 100 μl of saline was injected into the tail vein after about 1 hour, and the antithrombotic effect of the sample was determined by observing the duration of paralysis, death or recovery from paralysis for 15 minutes. It was. The results are shown in Table 10 below.
상기 실험 결과로부터 음성 대조군에 비해 아스피린과 실로스타졸을 각각 단독으로 투여한 경우가 항혈전율이 22% 및 55%로 각각 상승하였으며, 각각의 용량을 1/2로 줄여 복합 투여한 본 발명의 조성물의 경우에는 항혈전율이 77%로 더 상승하였음을 확인할 수 있었다.Compared to the negative control, aspirin and cilostazol administered alone increased the antithrombotic rate to 22% and 55%, respectively, compared to the negative control. In the case of the composition, it was confirmed that the antithrombosis rate was further increased to 77%.
본 발명에서는, 실로스타졸과 아스피린을 효과적으로 병용투여할 수 있는 항혈전용 약제조성물 및 그 제조방법을 제공한다. 상기 실시예 등으로부터 확인할 수 있는 바와 같이, 특히 본 발명의 조성물은 실로스타졸과 아스피린을 하나의 제형에 포함시키면서도 이들을 분리코팅하여 실로스타졸은 소장 점막에 작용할 수 있도록 위에서 방출하고 아스피린은 장에 작용할 수 있도록 장에서 방출함으로써 약효의 발현을 극대화하고 두 약물을 각각 투여했을 때보다 낮은 투여량으로도 약효를 상승시킨다. 또한 본 발명의 조성물은 이러한 효과적인 방출시스템으로 약물 간의 상호작용을 방지하여 각 성분의 안정성을 개선하고 부작용은 최소화한다.The present invention provides an anti-thrombotic pharmaceutical composition capable of effectively co-administering cilostazol and aspirin and a method for producing the same. As can be seen from the above examples, the composition of the present invention, while containing cilostazol and aspirin in one formulation, coating them separately to release the cilostazol to act on the small intestinal mucosa and aspirin to the intestine. By releasing from the intestine to work, the expression of the drug is maximized and the drug is raised even at a lower dosage than when the two drugs are administered separately. In addition, the composition of the present invention prevents drug-drug interactions with such an effective release system, improving the stability of each component and minimizing side effects.
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| US20020058066A1 (en) | 2000-09-22 | 2002-05-16 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Cilostazol dry coated tablet |
| US20060003002A1 (en) | 2003-11-03 | 2006-01-05 | Lipocine, Inc. | Pharmaceutical compositions with synchronized solubilizer release |
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2007
- 2007-02-22 KR KR1020070017739A patent/KR100854542B1/en active IP Right Grant
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