KR100811618B1 - 진드기 알레르겐 특이적 ＩｇＥ과 연관된 ＤＣＮＰ１유전자 다형성 - Google Patents

진드기 알레르겐 특이적 ＩｇＥ과 연관된 ＤＣＮＰ１유전자 다형성 Download PDF

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Abstract

본 발명은 천식환자에서 진드기 알레르겐에 대해 특이적인 IgE와 연관된 DCNP1 다형성들에 관한 것이다. 본 발명자들은 전체 유전자의 직접적인 서열분석에 의해 DCNP1 유전자에서 20개의 다형성 부위를 확인하고, 이들 다형성 부위 중 진드기 알레르겐에 대해 특이적인 IgE의 생성에 대한 위험성이 -1288C>T, +1718C>T 및 +2666C>A 좌위와 현저하게 연관되어 있음을 확인하였다. 천식환자에서 진드기-특이적인 IgE 생성과 DCNP1 유전자의 유전적 변이와의 관련성은 먼지 진드기 항원에 대한 알레르기성 반응의 유전적 기초에 대한 중요한 정보를 제공한다.
천식, DCNP1, 단일 뉴클레오티드 다형성, 특이적 IgE

Description

진드기 알레르겐 특이적 ＩｇＥ과 연관된 ＤＣＮＰ１ 유전자 다형성 {DCNP1 polymorphisms associated with specific IgE to mite allergens}
도 1a는 염색체 5q31.2 상의 DCNP1의 유전자 지도 및 SNPs를 도시한 것이다. 코딩 엑손을 흑색 블록으로 표시하고 5' 및 3' UTR을 백색 블록으로 표시하였다. 전사 부위의 제 1 염기를 뉴클레오티드 +1로 표기하였다.
도 1b는 DCNP1의 해플로타입을 도시한 것이다.
도 1c는 DCNP1 SNPs 사이의 연관 불평형 계수 (|D'| 및 r 2 )를 도시한 것이다.
도 2는 특이적 IgE 및 피부 검사의 상태에 기초하여 정의된 3가지 분류에서 보호적 DCNP1-1288*T 대립유전자의 빈도를 도시한 것이다.
도 3a 내지 도 3t는 본 발명에서 발견된 다형성에 대한 크로마토그램이며, 화살표는 변이부위를 나타낸다.
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일반적으로 천식 및 이의 표현형은 다수의 질환 감수성 인자 및 주변 환경 사이의 상호작용에 의해 유도된 복합적인 형질이며, 이는 질환의 발생 및 중증도에 중요한 영향을 미친다 [상기 문헌: 1]. 천식은 IL4, IL5 및 IL13을 포함하는 사이토카인 (cytokine) 반응의 특정한 프로파일을 갖는 T-헬퍼 타입 2 (Th2) 질환으로서 인식된다. 그러나 고전적으로 Th1-타입으로 여겨지고 있는 다른 사이토카인이 또한 만성 천식을 특징짓는 염증성 반응과 명백하게 연관되어 있다. 아토피성 질환의 유병율은 최근 증가하여 가장 심각한 공중보건 문제가 되었다. 따라서, 천식 발생 및 이의 임상학적 표현형과 관련된 감수성 인자의 확인은 매우 중요하게 부각되고 있다.
수상세포 (DCs)는 항원-특이적 면역반응의 개시와 관련된 강력한 항원-제시 세포이다 [상기 문헌: 2, 3]. 말초에서 자기면역내성 (self-tolerance)의 유지는 이들의 주요한 역할 중 하나로서 제안되었다 [상기 문헌: 2, 3]. 특히 미성숙 단계에서 DCs는 외래 항원에 대한 말초 T 세포 반응을 억제하고 Ag-특이적 내성을 유도할 수 있다 [상기 문헌: 4, 5]. 역면역반응 (adverse immune reactions)의 억제를 위한 천연 애쥬번트 (adjuvant) 및 표적으로서의 DCs 및 이들의 조절 기능은 이식 거부, 자가면역 염증 및 알레르기성 과민증과 같은 다양한 임상학적 질환에서 잠재적인 치료학적 용도에 대한 상당한 관심을 불러 일으켰다 [상기 문헌: 6]. 높은 특이성을 갖는 수상세포의 핵막에 위치되어 있는 수상세포핵단백질1 (DCNP1)은 성숙 과정 동안에 DCs의 역동적인 구조적 및 기능적 변화에서 역할을 한다고 여겨지고 있다 [상기 문헌: 7].
DCNP1 유전자는 염색체 영역 5q31에 대해 맵핑되었다. 상기 영역은 면역 반응에서 조절 역할을 가지는 것으로 보편적으로 알려진 4 Mb 협소한 범위 내에 인터루킨 3, 4, 5 및 13과 같은 유전자를 포함하고 있으나, 상기 유전자는 아토피 [상기 문헌: 8] 및 진드기 알레르겐에 대한 감작 (sensitization) [상기 문헌: 9]과 연관되어 있는 것으로 나타났다. 이와 같이, DCNP1이 알레르기 및 천식의 발생에서 중요한 역할을 하는 것으로 추정 되므로, 본 발명자들은 천식의 유전적 연구에 있어 이들 중요한 유전자를 조사하였다. 또한, 신규한 다형성을 확인하기 위해 재-서열분석하고 천식에 대한 유전적 변이의 효과를 분석함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 DCNP1 유전자에서 발견된 유전적 다형성들 및 천식환자에서 특이적인 IgE 생성과 이들의 연관성을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기 목적을 이루기 위해, 본 발명자들은 천식의 발생과 관련있을 것으로 추정되는 유전 인자를 확인하였다. 본 발명자들은 한국인 천식 코호트 (cohort)에서 DCNP1 유전자 다형성의 유전적 효과를 조사하였다. 또한, 전체 유전자의 직접적인 서열분석에 의해 DCNP1 유전자에서 20개의 다형성 부위를 확인 (동정)하였다. 한국인 천식 코호트에서 모집한 1,044명의 천식 환자 및 287명의 정상 대조군의 유전자형 분석을 위해 6개의 좌위를 선택하였다. 이들 다형성이 천식의 위험성과 현저한 연관성을 보이지는 않았으나, 천식 환자에서 진드기 알레르겐 [Dermatophagoides farinae (D.f.) 및 Dermatophagoides pteronyssinus (D.p.)]에 대해 특이적인 IgE의 생성에 대한 위험성은 -1288C>T, +1718C>T 및 +2666C>A 좌위와 밀접하게 연관되어 있었다. 따라서, -1288C>T 좌위-보유 유전자형의 마이너 (minor) 대립유전자의 빈도는, D.f. 또는 D.p.에 대한 IgE를 생성하지 않는 천식환자가 IgE를 생성하는 환자 보다 더 높았으며 (P = 0.0009, OR = 0.63), 이는 천식환자에서 특이적인 IgE 생성에 대한 프로모터 다형성의 보호적 효과를 시사한다. 또한 특이적인 IgE 및 피부 검사 결과에 기초한 추가적인 분류별 분석을 통해 DCNP1-1288*T 대립유전자의 보호적 효과가 밝혀졌다 (P = 0.001, OR = 0.65). 천식환자에서 진드기-특이적인 IgE 생성과 DCNP1 유전자의 유전적 변이의 관련성은 먼지 진드기 항원에 대한 알레르기성 반응의 유전적 기초에 대한 중요한 식견을 제공할 수 있다.
특이적 IgE의 생성은 항원 제시에 반응하여 IL4 및 IL13을 방출하는 Th2 세포의 활성화에 의해 시작된다. 높은 특이적 IgE를 가진 공여체로부터의 진드기-특이적 T 세포 클론은 낮은 수준의 특이적 IgE를 가진 공여체로부터의 클론 보다 현저하게 더 많은 IL4 및 더 적은 IFN-감마를 생성한다고 보고되었다 [상기 문헌: 13]. 또한, 집 먼지 진드기에 반응하여 T 세포의 IL4 생성은 혈청-특이적 IgE와 가까운 상관성을 가지는 것으로 밝혀졌다 [상기 문헌: 14]. 이들 결과는 순환성 알레르겐-특이적 T 세포가 진드기에 대한 과민증을 가진 환자에서 Th2 프로파일로 편향될 수 있음을 시사한다.
Th1 또는 Th2 서브그룹을 유도하는 나이브 (naive) Th 세포의 분화 경로를 형성하는데 있어 DC의 역할은 DC가 맨 처음 단계에서 활성화 시그널을 가진 나이브 T 세포를 제공할 수 있기 때문에 알레르기의 발생에 있어 강력한 관련성을 가질 수 있다. 그러나 DCs가 Th1 또는 Th2 반응을 차별적으로 유도할 수 있는 메카니즘은 아직 밝혀지지 않았다. DCs는 표면상에 주요 조직적합성 복합체 (MHC) 항원을 포함하여 일련의 공동-자극인자 및 부착 분자를 발현시키며, DCs에 의한 이러한 분자의 차별적인 발현은 Th1/Th2 스위칭에 영향을 끼칠 수 있음이 제안되었다 [상기 문헌: 15, 16]. 또한, DCs는 확립된 알레르기성 기도 질환에서 중요한 역할을 하는 것으로 나타났다. DCs는 상부 기도, 기관지 점막, 폐 간질 및 흉막의 조직 내에서 견고한 망상구조의 네트워크를 형성한다 [상기 문헌: 15, 17]. 호흡기 점막 DCs의 증가는 알레르기성 비염 및 천식 둘 모두에서 발견되었으며 [상기 문헌: 18-21], 이는 고친화도 IgE 수용체를 발현시킨다 [상기 문헌: 21]. 흡입된 스테로이드를 사용한 천식 환자의 치료는 예상대로 기도 DC 수의 감소를 초래하였다 [상기 문헌: 20]. 흡연, 알레르겐 흡입 및 세균성 및 바이러스성 감염에 대한 노출을 포함하는 다양한 전염증성 자극은 이전에 감작된 동물에서 폐 DCs의 밀도에서의 현저한 증가를 유도하였다 [상기 문헌: 22-24]. 항원 업테이크 (uptake) 이후, 일부 기도 DCs는 항원을 국부 림프절의 T-세포 지대로 신속하게 이동시킬 수 있다 [상기 문헌: 24, 25]. 이러한 발견은 DCs가 알레르기성 천식의 발병 및 병리생리학에서 중요한 역할을 할 수 있다는 개념을 뒷받침한다.
본 발명자들은 천식 환자의 임상학적 표현형에 대한 DCNP1의 유전적 효과를 조사하였다. 본 발명의 출원일 이전에 천식 환자에서 DCNP1 내의 유전적 다형성 및 특이적 IgE 생성의 위험성과 이들의 관련 가능성이 보고된 바 없었다. 특이적 IgE의 생성에 대한 억제 효과를 가진 프로모터 SNP -1288C>T는 추정적인 전사 인자-결합 부위 내에 있었으며 (자료 제시 안함, 웹사이트 (http://molsun1.cbrc.aist.go.jp/research/db/TFSEARCH.html) 참조, 추정 스코어 > 0.85), 이러한 보호적 효과를 확정하기 위한 추가적인 기능적 연구가 필요할 수 있다.
이하 실시예에 기초하여 본 발명을 기술하고, 통계분석 및 결과를 기술한다. 하기 실시예는 본 발명을 예시하고자 하는 것으로, 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다. 본 발명에 개시된 모든 문헌은 참조로서 통합된다.
실시예
실시예 1: 피검자 선정
1,044명의 천식 환자 및 287명의 대조군 피검자 전체를 모집하였다. 천식 유전체 연구 센터 (Asthma Genome Research Center)의 제휴 병원 2곳 (순천향대학교 부천병원 및 서울병원)의 천식 진료소에서 피검자를 모집하였다. 각 병원의 임상시험 심사위원회는 본 연구를 승인하였으며, 내용설명동의서를 등록 이전에 각각의 모든 피검자로부터 받았다. 전형적인 천식 증후군 및 신체적 징후를 나타내는 각 환자는 15% 이상의 1초간 노력성 호기량 (FEV1) 및/또는 10 mg/ml 미만의 메타 콜린 (methacoline) 시험투여에 대한 기도 과민에 의한 흡입 기관지수축제-유도된 향상에 의해 명기된 바와 같이 가역적인 기도 협착을 갖는 천식과 양립할 수 있었다. 대조 피검자는 호흡기 증후군에 대한 선발 문항에 대해 부정적으로 답하였고 모든 실험실 검사에서 네가티브 결과, 즉 정상 흉부 방사선사진, 예측된 값의 75%를 초과하는 FEV1, 및 10 mg/ml을 초과하는 FEV1에서의 20% 감소를 유발하는 메타콜린 농도 (PC20)를 갖는 사람으로서, 부분적으로 환자들의 배우자로 구성하였고 부분적으로는 일반 군집으로부터 무작위로 선택하였다. 또한 총 IgE 및 D.f. 및D.p.에 대해 특이적인 IgE를 CAP 시스템 (Pharmacia Diagnostics, Sweden)을 사용하여 측정하였다. D.f ≥ 1 및/또는 D.p. ≥ 1의 스코어를 가진 개체를 특이적 IgE에 대해 포지티브로서 간주하였고, 나머지를 네가티브 군에 포함시켰다. 아토피는 먼지 진드기 (D.f. 및 D.p.), 고양이 털, 개 털, 바퀴벌레, 풀, 나무 화분 및 두드러기쑥을 포함하는 24가지 보편적인 공기알레르겐 중 하나 이상에 대해 즉각적인 피부 반응 (직경 3 mm 초과)의 존재에 의해 정의하였다. 임상학적 파라미터들을 표 1에 요약하였다.
표 1. 피검자들의 임상학적 프로파일
Figure 112005036613277-pat00001
실시예 2: 사람 DCNP1 유전자의 서열 분석
본 발명자들은 24명의 비-혈연 한국인 피검자로부터 수득된 DNA 샘플의 단일 코딩 영역 및 2 UTRs에 추가하여 상기 유전자의 추정 프로모터 (-1.5 kb 5' 플랭킹) 영역을 서열분석함으로써 ABI PRISM 3700 DNA 분석기 (Applied Biosystems, Foster City, CA)를 사용하여 단일 뉴클레오티드 다형성 (SNPs)을 확인하였다. 서열 변이를 크로마토그램에 의해 확증하였다 (도 3a 내지 도 3t 참조). 증폭 및 서열 분석을 위한 11개 프라이머 세트를 GenBank 서열 (DCNP1 mRNA의 참조 서열: NM_130848)에 기초하여 디자인하였고, 이는 웹사이트 (http://www.snp-genetics.com/user/additional_list.asp)에서 입수가능하다.
표 2. DCNP1 서열 변이 스크리닝을 위한 프라이머 서열
Figure 112005036613277-pat00002
실시예 3: 편광 검출법을 사용한 유전자형 분석
다형성 부위의 유전자형 분석을 위해, 증폭 프라이머 및 프로브를 TaqMan®을 위해 디자인하였다 (표 3 참조) [상기 문헌: 10]. 프라이머 익스프레스 (Primer Express, Applied Biosystems)를 사용하여 PCR 프라이머 및 MGB TaqMan 프로브 둘 모두를 디자인하였다. 하나의 대립유전자 프로브는 FAM 염료로 표지시키고 다른 하나는 형광성 VIC 염료로 표지시켰다. 전형적으로, PCR을 900 nM의 프라이머 농도 및 200 nM의 TaqMan MGB-프로브 농도로 UNG (Uracil-N-Glycosylase)를 포함하지 않는 TaqMan 유니버셜 마스터 믹스 (Universal Master mix)에서 수행하였다. 반응을 20 ng의 게놈 DNA를 사용하여 5 ul의 전체 반응 부피로 384-웰 포맷으 로 수행하였다. 그런 다음 플레이트를 써멀 싸이클러 (PE 9700, Applied Biosystems)에 위치시키고 50℃ 에서 2분 및 95℃ 에서 10분 가열시킨 다음, 95℃ 에서 15초 및 60℃ 에서 1분의 40 싸이클을 후속시켰다. 그런 다음 TaqMan 검정 플레이트를 Prism 7900HT 기기 (Applied Biosystems)로 옮겨 각 웰의 형광 강도를 판독하였다. 각 플레이트로부터 수득된 형광 데이터를 자동화된 소프트웨어 (SDS 2.1)에 의해 분석하였다. 프라이머에 관한 상세한 정보는 상기 언급한 웹사이트에서 입수할 수 있다.
표 3. DCNP1 다형성 유전자형 분석을 위한 증폭 및 Taqman 프로브의 서열
Figure 112005036613277-pat00003
실시예 4: 통계학적 분석
본 발명자들은 연관 불평형 (LD) 분석을 위해 폭넓게 사용된 측정치인 르원틴 D' (Lewontin's D') (|D'|)와 이대립유전자 (biallele) 좌위의 모든 쌍 사이의 LD를 조사하였다 [상기 문헌: 11]. 각 개체의 해플로타입을 스티븐스 (Stephens) 등 [상기 문헌: 12]에 의해 개발된 알고리즘에 기초한 소프트웨어 (PHASE)를 사용하여 추론하였으며, 상기 알고리즘은 집단유전학 및 유합 (coalescent) 이론으로부터의 해플로타입 구조의 선험 (a priori) 예측을 통합하는 베이지안 (Bayesian) 접근법을 사용한다. 모든 해플로타입이 SNPs에 의해 태깅되어 있었기 때문에 (> 99%, 도 1b 참조), 추론된 해플로타입의 유전적 효과를 분석하지 않았다. 천식환자 및 건강한 피검자 사이에 DCNP1 SNPs의 유전자형 분포를 공변수로서 연령 (연속 값), 성별 (남성 = 0, 여성 = 1) 및 흡연상태 (비흡연자 = 0, 금연자 = 1, 흡연자 = 2)를 제어하는 로지스틱 회귀 모델을 사용하여 분석하였다. 특이적인 IgE 수준에 대한 유전자형의 유전적 효과를 공변수로서 연령, 흡연 및 성별을 제어하는 로지스틱 회귀 모델을 사용하여 2치 변수 (binary variables)로서 분석하였다. 특이적 IgE에 대한 포지티브는 D.f. ≥ 1 또는 D.p. ≥ 1의 스코어를 갖는 개체를 포함한다. 다른 경우는 네가티브 군에 포함시켰다. 3가지 대안 모델 (공동-우성, 우성 및 열성 모델)의 유전자형 분포, 특이적 IgE 수준의 평균, 표준 편차 (SD), P 값 및 교차비 (OR)를 계산하였다.
결과
20개 SNPs, 즉 5' 플랭킹 영역에서 3개 및 17개의 엑손 SNPs (4개의 비-동종이명 포함)를 직접적인 서열분석에 의해 확인하였다 (도 1a 참조). 모든 좌위의 유전자형 분포는 하디-와인베르크 (Hardy-Weinberg) 평형에 있었다(P > 0.05, 표 4 참조). SNPs 사이의 쌍별 (pair-wise) 비교를 통해 3개 세트의 절대 LDs (|D'| = 1 및 r2 = 1)가 밝혀졌다. 또한 몇몇 완전 LDs (|D'| = 1 및 r2 ≠ 1)가 발견되었다 (도 1c 참조). 5개의 SNPs를 LDs, 빈도 및 해플로타입 태깅 상태에 기초한 대규모 유전자형 분석을 위해 선택하였다. DCNP1 유전자 내의 4개의 보편적 (빈도 > 0.10) 해플로타입을 PHASE 소프트웨어를 사용하여 한국인 군집에서 작제하였다 [상기 문헌: 12]. 모든 4개의 보편적 해플로타입이 SNPs에 의해 태깅되었기 때문에 (> 99%, 도 1b 참조), 추론된 해플로타입의 유전적 효과는 과다한 분석을 피하기 위해 분석하지 않았다.
표 4. 한국인 군집 (n = 24 또는 n = 1,390)에서 사람 DCNP1 유전자 다형성 (n = 20)의 빈도
Figure 112005036613277-pat00004
* 정상 대조군 사이의 HWE로부터의 편차에 대한 P-값
공변수로서 연령, 성별 및 흡연 상태를 제어하는, 천식의 위험성과의 연관성에 대한 로지스틱 회귀 분석법을 사용하여, 본 발명자들은 질환 연관성을 검출하기 위한 61-86%의 통계적 검증력 (statistical powers)을 수득하였음에도 불구하고 (1,044명의 환자 및 287명의 대조군에서 빈도 = 0.13-0.45 (표 5 참조), OR = 1.5, 유의성 수준 = 0.05로 계산됨), DCNP1 유전자내의 어떠한 다형성도 천식 상태와 연관되어 있지 않음을 발견하였다 (표 5 참조). 본 발명자들은 다음으로 총 IgE 및 특이적 IgE 수준에 대한 DCNP1 다형성의 효과를 검사했다. 이들 다형성들과 혈청 총 IgE 사이에 어떠한 현저한 연관성이 검출되지는 않았지만 (자료 제시 안함), 천식 환자에서 D.f. 및 D.p.에 대해 특이적인 IgE의 수준은 -1288C>T, +1718C>T 및 +2666C>A와 현저하게 연관되어 있었다. -1288C>T의 마이너 대립유전자는 천식환자에서 특이적 IgE 생성에 대한 강력한 보호적 효과를 보였으며, 여기서 T 대립유전자-보유 유전자형의 빈도는 D.f. 또는 D.p.에 대한 IgE에 대해 네가티브인 천식 환자가 특이적 IgE에 대해 포지티브인 환자 보다 더 현저하게 높았다 (P = 0.0009, OR = 0.63; 표 6 참조). 다른 한편으로는, 3'UTR내의 2개의 SNPs (+1718C>T 및 +2666C>A)는 특이적 IgE 생성에 대한 반대의 유전적 효과를 가졌다 (P = 0.31-0.003, OR = 1.37-1.82; 표 6 참조). 또한 유사한 포지티브 연관성은 D.f. 또는 D.p.에 대한 특이적 IgE를 독립적으로 시험한 경우 발견되었다 (additional Table 4-5 at http://www.snp-genetics.com/user/additional_list.asp). 상기 3개의 SNPs의 강력한 LDs (|D'| > 0.99) 뿐만 아니라 엑손 SNPs의 연관성 보다 프로모터 SNP (-1288C>T)의 더 강력한 연관성을 고려할 때, 다른 부위의 효과는 프로모터 SNP (-1288C>T)의 연관성에 부분적으로 의존할 수 있다.
표 5. 한국인 군집에서 기관지 천식환자 (BA) 및 정상 피검자 (NC)에서 DCNP1 다형성의 유전자형 분포
Figure 112005036613277-pat00005
* 마이너 대립유전자 빈도
** 공변수로서 흡연, 연령 및 성별을 제어하는 로지스틱 분석에 대한 공동-우성 P-값
표 6. 천식 환자에서 특이적 IgE 생성 (D.f. 및 D.p.)의 위험성과 DCNP1 다형성과의 로지스틱 분석
Figure 112005036613277-pat00006
공변수로서 연령, 흡연 및 성별을 제어하는 로지스틱 회귀 모델은 교차비 (95% 신뢰 구간) 및 SNP 부위에 대해 상응하는 P-값을 계산하기 위해 사용되었다.
특이적 IgE에 대한 포지티브는 D.f. ≥ 1 또는 D.p. ≥ 1의 스코어를 가진 개체를 포함한다. 나머지 경우는 네가티브 군에 포함되었다.
표 7. 천식환자 피검자에서 특이적 IgE 생성 (D.f.)의 위험성과 DCNP1 다형성과의 로지스틱 분석
Figure 112005036613277-pat00007
공변수로서 연령, 흡연 및 성별을 제어하는 로지스틱 회귀 모델은 교차비 (95% 신뢰 구간) 및 SNP 부위에 대해 상응하는 P-값을 계산하기 위해 사용되었다. 보편적 대립유전자를 마이너 대립유전자의 이종접합자 및 동종접합자에 대한 참조 유전자형으로서 사용하였다. 특이적 IgE에 대한 포지티브는 D.f ≥ 1의 스코어를 가진 개체를 포함한다. 나머지 경우는 네가티브 군에 포함되었다.
표 8. 천식환자 피검자에서 특이적 IgE 생성 (D.p.)의 위험성과 DCNP1 다형성과의 로지스틱 분석
Figure 112005036613277-pat00008
공변수로서 연령, 흡연 및 성별을 제어하는 로지스틱 회귀 모델을 교차비 (95% 신뢰 구간) 및 SNP 부위에 대해 상응하는 P-값을 계산하기 위해 사용하였다. 보편적 대립유전자를 마이너 대립유전자의 이종접합자 및 동종접합자에 대한 참조 유전자형으로서 사용하였다. 특이적 IgE에 대한 포지티브는 D.p. ≥ 1의 스코어를 가진 개체를 포함한다. 나머지 경우는 네가티브 군에 포함되었다.
특이적 IgE의 상태 및 피부 검사에 기초하여 정의된 3가지 분류에 대한 추가 분석은 특이적 IgE (D.f. 또는 D.p.)에 대해 포지티브인 천식환자에서 보호적DCNP1-1288*T의 가장 낮은 빈도, 피부-검사 포지티브이지만 특이적 IgE에 대해 네가티브인 환자에서 중간 빈도, 및 특이적 IgE 및 피부 검사 둘 모두에 대해 네가티브인 환자에서 가장 높은 빈도를 보였다 (P = 0.001, OR = 0.65 [0.51 0.85], 도 2 참조). 도 2에서 각 군은 아토피 상태에 대한 감수성의 순서로 다음과 같이 구성되었다: (I) D.f. 또는 D.p.에 대한 특이적인 혈중 IgE에 대해 포지티브인 천식 환자, (II) D.f. 또는 D.p. 항원을 제외한 다른 알레르겐에 대해 피부-검사 포지티브인 천식 환자, (III) 모든 알레르겐에 대한 피부 검사에 대해 네가티브이고 D.f. 또는 D.p.에 대한 특이적인 IgE에 대해 네가티브인 천식 환자. 막대 위의 수는 각 분류에서 환자의 전체 수이다. 맨틀-핸첼 카이-제곱 (MHC, Mantel-Haenszel Chi-Square) P-값을 표시하였다. 이는 프로모터 SNP의 보호적 효과에 대한 본 발명자들의 발견을 뒷받침한다.
이와 같이, 본 발명은 천식 환자에서 DCNP1 유전자의 유전적 분석을 통해 진드기 알레르겐에 대한 특이적 IgE의 생성 위험성과 -1288C>T, +1718C>T 및 +2666C>A와의 연관성을 제공한다. 따라서 알레르겐-특이적 IgE의 생성과 DCNP1의 변이와의 관련성은 알레르기성 질환의 유전적 배경을 이해하는 단서를 제공할 뿐만아니라 신약개발에 중요한 정보를 제공한다.
서열목록 전자파일 첨부

Claims (2)

  1. 천식환자에서 진드기 알레르겐에 대한 특이적 IgE의 생성을 예측하기 위한 다형성을 포함하는 수상세포핵단백질1 (DCNP1) 유전자로서, 상기 다형성이 -1288C>T, +1718C>T 및 +2666C>A인 수상세포핵단백질1 유전자.
  2. 삭제
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Chua, K.Y., et al., Clin. Exp. Allergy, Jul. 1996, 26(7), pp.829-837

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