KR100791194B1 - Sustained-release pellet for venlafaxine hydrochloride and their method of preparation - Google Patents
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Abstract
본 발명은 염산 벤라팍신의 경구 투여용 서방성 펠렛 및 그 제조방법에 관한 것이다. 본 발명에서는 약물을 함유하는 1차 방출조절층에 이어 2차 방출조절층 및 3차 방출조절층을 코어에 순차적으로 형성시킨 염산 벤라팍신 서방성 펠렛과 그 제조방법이 제공된다. 본 발명의 염산 벤라팍신 서방성 펠렛은 1차, 2차, 3차 방출조절층이 3중으로 약물의 방출을 조절하여 용출율이 균일하고 안정적이며 원하는 형태대로 용출율을 조절할 수 있다. 또한, 본 발명에 따르면 펠렛 제조의 전 과정이 단일 기계인 유동층 조립기 내에서 진행되기 때문에 제조과정이 간편하고 제조시간이 단축되면서도 제조된 입자들의 입도분포와 함량이 균일한 정교한 서방성 입자를 얻을 수 있다. The present invention relates to a sustained release pellet for oral administration of venlafaxine hydrochloride and a method for producing the same. In the present invention, there is provided a sustained-release pellet of venlafaxine hydrochloride, in which a secondary emission control layer and a tertiary release control layer are sequentially formed on a core, followed by a primary release control layer containing a drug, and a method of preparing the same. Venlafaxine hydrochloride sustained release pellets of the present invention, the primary, secondary, and tertiary release-controlling layer triple the release of the drug to control the dissolution rate is uniform, stable and the dissolution rate can be adjusted to the desired form. In addition, according to the present invention, since the whole process of pellet production is carried out in a fluidized bed granulator, which is a single machine, it is possible to obtain precise sustained-release particles having a uniform particle size distribution and uniform content even though the manufacturing process is simple and the manufacturing time is shortened. have.
염산 벤라팍신, 서방성, 펠렛, 경구, 3중 조절 Venlafaxine Hydrochloride, Sustained Release, Pellets, Oral, Triple Control
Description
도 1은 용출율 실험 결과를 그래프로 나타낸 것이다.Figure 1 shows the dissolution rate experiment results graphically.
본 발명은 염산 벤라팍신의 경구 투여용 서방성 펠렛 및 그 제조방법에 관한 것으로, 특히 1차, 2차, 3차 방출조절층이 약물의 방출을 조절하여 용출율이 균일하면서도 제조가 용이한 서방성 펠렛 및 그 제조방법에 관한 것이다. The present invention relates to sustained-release pellets for oral administration of venlafaxine hydrochloride and a method for preparing the same, and in particular, primary, secondary, and tertiary release-controlling layers control the release of the drug so that the dissolution rate is uniform and the preparation is easy to release. And to a method for producing the same.
염산 벤라팍신의 화학명은 1-[2-(디메틸아미노)-1-(4-메톡시페닐)에틸] 시클로헥산올 염산으로 나타내며 분자식은 C17H27NO2HCl 이다. 벤라팍신은 신경약리학적 보고에서 우울증을 치료하는데 사용되는 중요한 약제로 알려져 있다. 벤라팍신 및 이의 산부가염이 미국 특허제 4,535,186호에 기술되어 있다.The chemical name of venlafaxine hydrochloride is 1- [2- (dimethylamino) -1- (4-methoxyphenyl) ethyl] cyclohexanol hydrochloric acid, and the molecular formula is C 17 H 27 NO 2 HCl. Venlafaxine is known to be an important agent used to treat depression in neuropharmacological reports. Venlafaxine and acid addition salts thereof are described in US Pat. No. 4,535,186.
염산벤라팍신의 서방성제제에 관한 선행기술로, 대한민국 특허공보 특1997- 0064599호에서는 생리학적 활성 물질과 단위 형성물들의 혼합물을 형성한 다음 이를 물 또는 에탄올과 같은 용매로 습윤시켜 압축 가능한 가소성 물질을 형성한 다음 이로부터 직경이 작은(통상 1mm) 원통형 약물/매트릭스를 적절한 길이로 압축, 초핑하고, 표준구형화 장치를 사용하여 구상체로 변형시켜 건조한 후, 용해를 지연시키기 위해 구상체를 필름 피복시켜 제형화하는 방법이 기술되어 있다. 그러나 상기 특허에 기술된 방법은 제조 과정상 구상체를 형성하는데 다단계의 과정 거치게 되므로 그 과정이 복잡하고, 구상체 형성시 원하는 대로 입자 크기를 조절하기가 어려우며, 얻어진 과립이 0.1에서 1.76mm의 넓은 입자분포를 갖게 된다는 단점이 dLT다. 또, 이러한 제조과정의 다단계와 복잡함은 생산성 저하 및 생산비용의 상승으로 이어지고, 또 넓고 불균일한 입자분포는 일정 크기의 과립만을 선별하여 이용하는데 따른 원료의 이용율 저하를 가져와 원가 상승요인이 되며, 함량 불균일, 용출율의 불균일 같은 제제의 불안정성 문제도 가져오게 된다. As a prior art for sustained-release preparation of venlafaxine hydrochloride, Korean Patent Publication No. 1997-0064599 forms a mixture of physiologically active substances and unit formations and then wets them with a solvent such as water or ethanol to prepare a compressible plastic material. Form, then compress, chop a small diameter (typically 1 mm) cylindrical drug / matrix to an appropriate length, deform it into spherical bodies using a standard spheronization apparatus, dry it, and then coat the globulars to delay dissolution. Formulation methods are described. However, the method described in the patent is a multi-step process to form a spherical body in the manufacturing process, the process is complicated, it is difficult to control the particle size as desired when forming the spherical body, the granules obtained is a wide range of 0.1 to 1.76mm The disadvantage of having a particle distribution is dLT. In addition, the multi-step and complexity of the manufacturing process leads to a decrease in productivity and an increase in production cost, and a wide and uneven particle distribution leads to a cost increase factor by lowering the utilization rate of raw materials by selecting and using only granules of a certain size. Instability problems such as non-uniformity and non-uniformity of dissolution rate are also brought about.
본 발명은 간단하고 용이한 방법으로 함량 및 용출율이 균일한 염산 벤라팍신의 경구 투여용 서방성 펠렛을 제조하고자 하는 것으로, 특히 본 발명에서는 1, 2, 3차 방출조절층을 통해 원하는 형태대로 약물의 방출을 균일하게 조절할 수 있고, 또한 펠렛 내에 존재하는 거의 모든 양의 약물을 효율적으로 이용할 수 있는 염산 벤라팍신 서방성 펠렛을 제공하는 것을 목적으로 한다. The present invention is to prepare a sustained release pellet for oral administration of venlafaxine hydrochloride with a uniform content and dissolution rate in a simple and easy method, in particular in the present invention through the first, second, third release control layer of the drug in the desired form It is an object of the present invention to provide venlafaxine hydrochloride sustained release pellets which can uniformly control the release and can efficiently utilize almost any amount of drug present in the pellets.
또한, 본 발명에서는 1, 2, 3차 방출조절층을 형성하는 펠렛 제조의 전 과정 이 유동층 조립기 하나의 기계에서 이루어지도록 하여 제조과정의 재현성이 높고 간편하면서도 제조시 원하는 입자크기로 조절이 가능하고 수득된 입자의 입도분포와 함량이 균일하고 펠렛 개개의 용출율 편차가 적은 염산 벤라팍신의 서방성 펠렛 조성물을 제조하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다. In addition, in the present invention, the whole process of pellet production forming the first, second, and third emission control layers is made in one machine of the fluidized bed granulator, so that the reproducibility of the manufacturing process is high and simple, and the desired particle size can be controlled during manufacturing. It is an object of the present invention to provide a method for producing a sustained-release pellet composition of venlafaxine hydrochloride having a uniform particle size distribution and content of the obtained particles and a small variation in the dissolution rate of the pellets.
이를 위해 본 발명에서는,
코어를 중심으로 1차 방출조절층, 2차 방출조절층, 3차 방출조절층이 순차적으로 형성되어 있는 염산 벤라팍신의 경구투여용 서방성 펠렛으로서,
(a) 1.4∼1.7 중량부의 코어(core)
(b) (ⅰ) 염산 벤라팍신 1 중량부 및
(ⅱ) 세토스테아릴알코올, 수분산 폴리비닐아세테이트(polyvinylacetate aqueous dispersion : 콜리코트 SR30D™), 디메틸아미노에틸메타크릴레이트와 중성 메타크릴산의 공중합체(dimethylaminoethyl methacrylate and neutral methacrylic acid copolymer : 유드라짓 E100™), 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스 중에서 선택된 1종 이상의 1차 방출조절제 0.02∼0.9 중량부로 이루어진 1차 방출조절층,
(c) 에틸셀룰로오스, 수분산 에틸셀룰로오스(ethylcellulose aqueous dispersion : 아쿠아코트™, 슈어릴리즈™) 중에서 선택된 2차 방출조절제 0.2∼4 중량부로 이루어진 2차 방출조절층 및
(d) 수분산 에틸셀룰로오스(ethylcellulose aqueous dispersion : 슈어릴리즈™); 수분산 폴리비닐아세테이트 (polyvinylacetate aqueous dispersion : 콜리코트 SR30D™) 중에서 선택된 3차 방출조절제 0.25∼1.3 중량부로 이루어진 3차 방출조절층을 포함하는 염산 벤라팍신의 경구투여용 서방성 펠렛과 그 제조방법 및 본 발명의 서방성 펠렛을 포함하는 경구투여용 염산 벤라팍신 제제가 제공된다. To this end, in the present invention,
A sustained-release pellet for oral administration of venlafaxine hydrochloride, in which a primary emission control layer, a secondary emission control layer, and a third emission control layer are sequentially formed around a core,
(a) 1.4 to 1.7 parts by weight of core
(b) (iii) 1 part by weight of venlafaxine hydrochloride and
(Ii) cetostearyl alcohol, polyvinylacetate aqueous dispersion (colicoat SR30D ™), dimethylaminoethyl methacrylate and neutral methacrylic acid copolymer: Eudragit E100 ™), hydroxypropyl methyl cellulose, the first release control layer consisting of 0.02 to 0.9 parts by weight of at least one primary release regulator selected from methyl cellulose,
(c) a secondary emission control layer consisting of 0.2 to 4 parts by weight of a secondary emission control agent selected from ethyl cellulose, ethyl cellulose aqueous dispersion (Aquacoat ™, Shurelyse ™), and
(d) ethylcellulose aqueous dispersion (Sureriz ™); Sustained release pellets for oral administration of venlafaxine hydrochloride containing a tertiary release controlling layer consisting of 0.25 to 1.3 parts by weight of a tertiary release controlling agent selected from polyvinylacetate aqueous dispersion (polyvinylacetate aqueous dispersion: Colicoat SR30D ™), and a method for preparing the same Venlafaxine hydrochloride for oral administration containing the sustained-release pellet of this invention is provided.
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본 발명의 다른 목적 및 장점들은 하기에 더 자세히 설명될 것이며, 본 발명의 실시예에 의해 더 잘 알게 될 것이다. Other objects and advantages of the present invention will be described in more detail below and will be better understood by examples of the present invention.
본 발명에서 제공되는 염산 벤라팍신의 경구투여용 서방성 펠렛은 코어(core)에 이어 1차 방출조절층, 2차 방출조절층 및 3차 방출조절층으로 이루어진다. 이하, 각각의 구성을 상세히 설명한다.Sustained-release pellets for oral administration of venlafaxine hydrochloride provided in the present invention consist of a core followed by a first release control layer, a second release control layer, and a third release control layer. Hereinafter, each structure is explained in full detail.
코어(core)로는 알려진 통상의 코어물질이 제한 없이 사용될 수 있다. 예를 들어, 입상백당(sugar spheres), 설탕, 다이탑(Di-tab™, Rhodia), 비바푸어(vivapur™, JRS) 등이 사용될 수 있으나, 사용 가능한 코어 물질이 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직하게는 입상백당이 코어로 사용될 수 있다. Conventional core materials known as cores can be used without limitation. For example, sugar spheres, sugar, Di-tab ™, Rhodia, Vivapur ™, JRS, and the like may be used, but core materials that can be used are not limited thereto. Preferably granular white sugar can be used as the core.
1차 방출조절층은 염산 벤라팍신 1 중량부와 1차 방출조절제 0.02∼0.9 중량부를 포함한다. 1차 방출조절제로는 세토스테아릴알코올; 수분산 폴리비닐아세테이트(polyvinylacetate aqueous dispersion); 디메틸아미노에틸메타크릴레이트와 중성 메타크릴산의 공중합체 (dimethylaminoethyl methacrylate and neutral methacrylic acid copolymer); 히드록시프로필메틸셀룰로오스; 메틸셀룰로오스 등이 단독으로 또는 2종 이상 함께 사용될 수 있다. 상기 수분산 폴리비닐아세테이 트로는 콜리코트 SR30D™ 등이 사용될 수 있다. 상기 디메틸아미노에틸메타크릴레이트와 중성 메타크릴산의 공중합체로는 유드라짓 E100™ 등이 사용될 수 있다. 바람직하게는 1차 방출조절제로, 세토스테아릴알코올; 콜리코트 SR30D; 유드라짓 E100 중에서 선택된 1종과 에틸셀룰로오스가 함께 사용될 수 있다. 1차 방출조절층은 약물과 1차 방출조절제가 혼합된 형태로 상기 코어를 둘러싸게 되며, 약물의 방출을 1차적으로 조절하게 된다. The primary release controlling layer comprises 1 part by weight of venlafaxine hydrochloride and 0.02 to 0.9 parts by weight of the primary release controlling agent. Primary release controlling agents include cetostearyl alcohol; Polyvinylacetate aqueous dispersion; Copolymers of dimethylaminoethyl methacrylate and neutral methacrylic acid (dimethylaminoethyl methacrylate and neutral methacrylic acid copolymer); Hydroxypropylmethyl cellulose; Methyl cellulose or the like may be used alone or in combination of two or more thereof. As the water-dispersible polyvinyl acetate may be used, such as coli coat SR30D ™. Eudragit E100 ™ may be used as the copolymer of dimethylaminoethyl methacrylate and neutral methacrylic acid. Preferably the primary release controlling agent, cetostearyl alcohol; Collicoat SR30D; Ethyl cellulose and one selected from Eudragit E100 may be used together. The primary release control layer surrounds the core in a mixture of the drug and the primary release modulator, and primarily controls the release of the drug.
또, 1차 방출조절층에는 약제학적으로 허용 가능한 가소제가 포함될 수 있다. 가소제는 알려진 통상의 가소제 중 적정한 물성을 가진 것을 선택하여 사용할 수 있다. 예를 들어, 폴리에틸렌글리콜(polyethyleneglycol) 계열; 트리에틸시트레이트(triethylcitrate); 벤조산 벤질(benzyl benzoate); 클로로부탄올(chlorobutanol); 글리세린(glycerin); 디부틸세바케이트(dibutyl sebacate); 프탈산디에틸(diethyl phthalate); 미네랄오일과 라놀린알코올(mineral oil & lanolin alcohols); 소르비톨(sorbitol); 트리아세틴(triacetin) 등이 사용될 수 있으나, 사용될 수 있는 가소제가 이에 한정되는 것은 아니다. 가소제는 바람직하게는 0.007∼0.03중량부로 포함될 수 있다. In addition, the primary release control layer may include a pharmaceutically acceptable plasticizer. Plasticizers can be used by selecting those having appropriate physical properties among known conventional plasticizers. For example, polyethyleneglycol series; Triethylcitrate; Benzyl benzoate; Chlorobutanol; Glycerin; Dibutyl sebacate; Diethyl phthalate; Mineral oil and lanolin alcohols; Sorbitol; Triacetin and the like can be used, but the plasticizers that can be used are not limited thereto. The plasticizer may preferably be included at 0.007 to 0.03 parts by weight.
2차 방출조절층은 2차 방출조절제를 0.2∼4 중량부로 포함하며, 2차 방출조절제로는 에틸셀룰로오스; 수분산 에틸셀룰로오스(ethylcellulose aqueous dispersion) 등이 단독으로 또는 함께 사용될 수 있다. 상기 수분산 에틸셀룰로오스로는 아쿠아코트™, 슈어릴리즈™ 등이 단독으로 또는 함께 사용될 수 있다. 2 차 방출조절층은 상기 1차 방출조절층을 둘러싸게 되며, 1차 방출조절층에 이어 약물의 방출을 2차적으로 조절하게 된다. 또한, 2차 방출조절층에도 상기 1차 방출조절층과 마찬가지로 약제학적으로 허용 가능한 가소제가 더 포함될 수 있다. 사용가능한 가소제는 1차 방출조절층과 같으며, 바람직하게는 가소제는 0.02∼0.07 중량부로 포함될 수 있다. The secondary release controlling layer comprises 0.2 to 4 parts by weight of the secondary release controlling agent, the secondary release controlling agent is ethyl cellulose; Ethylcellulose aqueous dispersion and the like may be used alone or in combination. As the water-dispersible ethyl cellulose, Aqua Coat ™, Surrelease ™, etc. may be used alone or in combination. The secondary release control layer surrounds the primary release control layer, and subsequently controls the release of the drug following the primary release control layer. In addition, the secondary release control layer may further include a pharmaceutically acceptable plasticizer similar to the primary release control layer. The plasticizer that can be used is the same as the primary release controlling layer, and preferably, the plasticizer may be included in an amount of 0.02 to 0.07 parts by weight.
3차 방출조절층은 3차 방출조절제를 0.25∼1.3 중량부 포함하며, 3차 방출조절제로는 수분산 에틸셀룰로오스(ethylcellulose aqueous dispersion); 수분산 폴리비닐아세테이트(polyvinylacetate aqueous dispersion) 등이 단독으로 또는 함께 사용될 수 있다. 상기 수분산 에틸셀룰로오스로는 슈어릴리즈™ 등이 사용될 수 있으며, 수분산 폴리비닐아세테이트로는 콜리코트 SR30D™ 등이 사용될 수 있다. 3차 방출조절층은 다시 상기 2차 방출조절층을 둘러싸게 되며, 펠렛 내에 존재하는 거의 모든 양의 약물이 방출되도록 해준다. The tertiary release controlling layer comprises 0.25 to 1.3 parts by weight of the tertiary release controlling agent, and the tertiary release controlling agent includes ethylcellulose aqueous dispersion; Polyvinylacetate aqueous dispersion and the like can be used alone or in combination. As the water-dispersed ethyl cellulose may be used Shureliz ™, etc., as the water-dispersible polyvinylacetate may be used such as coli coat SR30D ™. The tertiary release control layer again surrounds the secondary release control layer, allowing almost all amounts of drug present in the pellet to be released.
본 발명의 염산 벤라팍신의 경구 투여용 서방성 펠렛의 제조방법은 (a) 약물이 함유된 1차 방출조절층의 코팅액을 준비하는 단계와; (b) 코어에 1차 방출조절층을 형성하는 단계와; (c) 2차 방출조절층을 형성하는 단계와; (d) 3차 방출조절층을 형성하는 단계를 포함한다. 이하, 각 단계별로 상세히 설명한다. Method for producing a sustained release pellet for oral administration of venlafaxine hydrochloride of the present invention comprises the steps of: (a) preparing a coating solution of the first release control layer containing the drug; (b) forming a primary emission control layer in the core; (c) forming a secondary emission control layer; (d) forming a tertiary release controlling layer. Hereinafter, each step will be described in detail.
1차 Primary 방출조절층의Emission control layer 코팅액을 준비하는 단계 Preparing the Coating Solution
염산 벤라팍신 1 중량부와; 세토스테아릴알코올, 수분산 폴리비닐아세테이트(polyvinylacetate aqueous dispersion), 디메틸아미노에틸메타크릴레이트와 중성 메타크릴산의 공중합체(dimethylaminoethyl methacrylate and neutral methacrylic acid copolymer), 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스 중에서 선택된 1종 이상의 1차 방출조절제 0.02∼0.9 중량부를 용매에 용해시켜 약물이 함유된 1차 방출조절 코팅액을 준비한다. 이때 용매로는, 약제학적으로 사용가능한 용매로서 염산 벤라팍신과 상기 1차 방출조절제를 용해시킬 수 있는 용매면 모두 사용 가능하며, 예를 들어, 에탄올, 염화메틸렌, 이소프로판올, 정제수 등이 사용될 수 있다. 1 part by weight of venlafaxine hydrochloride; Selected from cetostearyl alcohol, polyvinylacetate aqueous dispersion, dimethylaminoethyl methacrylate and neutral methacrylic acid copolymer, hydroxypropylmethylcellulose, methylcellulose 0.02 to 0.9 parts by weight of one or more primary release controlling agents are dissolved in a solvent to prepare a primary release controlling coating solution containing the drug. In this case, as a pharmaceutically usable solvent, both solvents capable of dissolving venlafaxine hydrochloride and the primary release regulator may be used. For example, ethanol, methylene chloride, isopropanol, purified water, or the like may be used.
상기 코팅액에 가소제를 혼합 용해시켜 1차 방출조정층에 가소제가 포함되게 할 수도 있다. 가소제는 바람직하게는 0.007∼0.03 중량부로 포함될 수 있다. The plasticizer may be mixed and dissolved in the coating solution so that the plasticizer is included in the primary emission control layer. The plasticizer may preferably be included at 0.007 to 0.03 parts by weight.
또한, 상기 코팅액에는 필요에 따라 에틸셀룰로오스 등의 결합제가 함께 포함될 수 있다. 결합제로 사용되는 에틸셀룰로오스는 바람직하게는 0.03∼0.18 중량부로 상기 코팅액에 포함된다. In addition, the coating solution may contain a binder such as ethyl cellulose as necessary. Ethyl cellulose used as the binder is preferably included in the coating solution at 0.03 to 0.18 parts by weight.
코어에 1차 Primary to core 방출조절층을Emission control layer 형성하는 단계 Forming steps
코어(core) 1.4∼1.7 중량부를 유동층 조립기에 넣고 상기 단계에서 얻은 코팅액을 상기 코어에 분무 코팅하여 약물이 함유된 1차 방출조절층을 형성시킨다. 1.4-1.7 parts by weight of core is placed in a fluidized bed granulator and the coating solution obtained in the above step is spray-coated on the core to form a primary release controlling layer containing the drug.
2차 Secondary 방출조절층을Emission control layer 형성하는 단계 Forming steps
에틸셀룰로오스; 수분산 에틸셀룰로오스(ethylcellulose aqueous dispersion) 중에서 선택된 2차 방출조절제 0.2∼4 중량부를 용매에 용해시킨 후 이를 상기 단계에서 형성된 1차 방출조절층에 분무 코팅하여 2차 방출조절층을 형성한다. 이때 용매로는, 약제학적으로 사용가능한 용매로서 염산 벤라팍신과 상기 1차 방출조절제를 용해시킬 수 있는 용매면 모두 사용 가능하며, 예를 들어, 에탄올, 염화메틸렌, 이소프로판올, 정제수 등이 사용될 수 있다. Ethyl cellulose; After dissolving 0.2 to 4 parts by weight of the secondary release control agent selected from ethylcellulose aqueous dispersion in a solvent, it is spray-coated to the primary release control layer formed in the step to form a secondary release control layer. In this case, as a pharmaceutically usable solvent, both solvents capable of dissolving venlafaxine hydrochloride and the primary release regulator may be used. For example, ethanol, methylene chloride, isopropanol, purified water, or the like may be used.
또, 상기 2차 방출조절제와 함께 가소제 0.02∼0.07 중량부를 에탄올 또는 정제수에 용해시켜 2차 방출조절층에 가소제가 포함되게 할 수도 있다. In addition, the plasticizer may be included in the secondary emission control layer by dissolving 0.02 to 0.07 parts by weight of the plasticizer together with the secondary emission control agent in ethanol or purified water.
3차 3rd 방출조절층을Emission control layer 형성하는 단계 Forming steps
수분산 에틸셀룰로오스(ethylcellulose aqueous dispersion); 수분산 폴리비닐아세테이트 (polyvinylacetate aqueous dispersion) 중에서 선택된 3차 방출조절제 0.25∼1.3 중량부를 용매에 용해시킨 후 이를 상기 단계에서 형성된 2차 방출조절층에 분무 코팅하여 3차 방출조절층을 형성한다. 이때 용매로는 정제수가 사용될 수 있다. 3차 방출조절층의 형성으로 본 발명의 염산 벤라팍신 서방성 펠렛이 완성된다. Ethylcellulose aqueous dispersion; After dissolving 0.25 to 1.3 parts by weight of a tertiary release control agent selected from polyvinylacetate aqueous dispersion in a solvent, it is spray-coated to the secondary release control layer formed in the step to form a tertiary release control layer. In this case, purified water may be used as the solvent. Formation of the tertiary release control layer completes the venlafaxine hydrochloride sustained release pellet of the present invention.
본 발명에서는 3개의 방출조절층을 가진 염산 벤라팍신 서방성 펠렛을 제조하면서도 유동층 조립기 하나의 기계로 펠렛을 완성시킬 수 있어, 서방성 펠렛의 제조과정이 간단하고 용이하며 제조시간을 단축시킬 수 있다. 또, 이렇게 개선된 제조방법으로 원하는 입자크기로 제조가 가능하고, 수득된 입자들의 입도분포 및 함량이 균일하며 개개 입자의 용출율 편차 또한 작다. 또한, 본 발명의 서방성 펠렛은 1차, 2차, 3차의 방출조절층을 통해 약물의 방출이 3중으로 조절되므로, 필요에 따라 방출 형태를 다양하게 조절하는 것이 가능하다. 특히 1차, 2차, 3차 방출조절층의 조성비를 변화시킴으로써 위와 장에서의 용출율을 필요에 따라 조절할 수 있다.In the present invention, while producing venlafaxine hydrochloride sustained-release pellets having three release control layer, the pellet can be completed by one machine of the fluidized bed granulator, the production process of the sustained-release pellets is simple and easy, and the manufacturing time can be shortened. In addition, it is possible to produce the desired particle size with this improved production method, the particle size distribution and content of the obtained particles are uniform, and the dissolution rate variation of the individual particles is also small. In addition, the sustained-release pellet of the present invention is controlled by triple release of the drug through the primary, secondary, and tertiary release control layer, it is possible to variously control the release form as needed. In particular, by changing the composition ratio of the primary, secondary, and tertiary emission control layer, the dissolution rate in the stomach and intestine can be adjusted as necessary.
또한, 이렇게 얻어진 본 발명의 염산 벤라팍신 경구 투여용 서방성 펠렛 조성물에 약제학적으로 허용 가능한 통상의 부형제 또는 보조제를 첨가하여 통상의 약제학적인 방법으로 제제화하면 경구투여용 염산 벤라팍신 제제가 얻어진다. 본 발명의 염산 벤라팍신의 경구 투여용 서방성 펠렛은 캅셀제, 정제 등 다양한 형태의 경구투여용 제제로 제제화가 가능하다. 본 발명의 경구투여용 염산 벤라팍신 제제는 특히 캅셀제의 제형을 가질 수 있다. In addition, when the pharmaceutically acceptable excipient or adjuvant is added to the sustained-release pellet composition for oral administration of venlafaxine hydrochloride of the present invention thus obtained, a venlafaxine hydrochloride formulation for oral administration is obtained. Sustained-release pellets for oral administration of venlafaxine hydrochloride of the present invention can be formulated into various types of oral preparations, such as capsules and tablets. The oral administration of venlafaxine hydrochloride for oral administration may particularly have a formulation of a capsule.
이하, 실시예를 통해 본 발명을 보다 상세히 설명한다. 그러나 다음의 실시예에 의해 본 발명의 범위가 한정되는 것은 아니며, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 본 발명의 기술사상과 아래에 기재될 특허 청구범위의 균등범위 내에서 다양한 수정 및 변형이 가능한 것은 물론이다. Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples. However, the scope of the present invention is not limited by the following examples, and those skilled in the art to which the present invention pertains should be within the equivalent scope of the technical concept of the present invention and the claims to be described below. Of course, various modifications and variations are possible.
제조예Production Example 1∼4 1 to 4
1, 2차 1st and 2nd 방출조절층을Emission control layer 포함하는 염산 Hydrochloric acid 벤라팍신Venlafaxine 서방성Sustained release 펠렛Pellet 조성물 Composition
다음의 표 1과 같은 조성으로 염산 벤라팍신 서방성 펠렛 조성물을 제조하였다.Next, Venlafaxine hydrochloride sustained-release pellet composition was prepared in the same composition as in Table 1.
(1) 먼저 제조예 마다 정해진 양의 에틸셀룰로오스를 에탄올 400㎖에 용해시켰다.(1) First, a predetermined amount of ethyl cellulose was dissolved in 400 ml of ethanol for each production example.
(2) 각 제조예 마다 다음과 같이 약물을 함유하는 1차 방출조절 코팅액을 만들었다.(2) The first release control coating solution containing the drug was prepared in each preparation example.
제조예 1 : 상기 (1)에 염산벤라팍신 169.68g을 혼합한 후 함수이산화규소 20g, 유당 14g을 혼합하여 약물을 함유하는 1차 방출조절 코팅액을 만들었다.Preparation Example 1 After mixing 169.68 g of venlafaxine hydrochloride in (1), 20 g of hydrous silicon dioxide and 14 g of lactose were mixed to prepare a first release control coating solution containing a drug.
제조예 2 : 상기 (1)에 세토스테아릴알코올 12g을 녹인 후 염산 벤라팍신 169.68g, 트리에틸시트레이트 1.2g를 차례로 혼합하여 약물을 포함하는 1차 방출조절 코팅액을 만들었다.Preparation Example 2 After dissolving 12 g of cetostearyl alcohol in (1), 169.68 g of venlafaxine hydrochloride and 1.2 g of triethyl citrate were mixed in order to prepare a first release control coating solution containing a drug.
제조예 3 : 상기 (1)에 유드라짓 E100 5g, 염산 벤라팍신 169.68g, 탈크 24g을 혼합하여 약물을 포함하는 1차 방출조절 코팅액을 만들었다.Preparation Example 3 A first release control coating solution containing a drug was prepared by mixing 5 g of Eudragit E100, 169.68 g of venlafaxine hydrochloride, and 24 g of talc in (1).
제조예 4 : 상기 (1)에 세토스테아릴알코올 8.8g, 유드라짓 E100 10g을 용해 시킨 후 염산 벤라팍신 169.68g, 탈크 24g을 혼합하여 약물을 포함하는 1차 방출조절 코팅액을 만들었다.Preparation Example 4 After dissolving 8.8 g of cetostearyl alcohol and 10 g of Eudragit E100 in (1), 169.68 g of venlafaxine hydrochloride and 24 g of talc were mixed to prepare a first release control coating solution containing a drug.
(3) 코어(core)로 각 제조예 마다 정해진 양의 슈가스피어를 유동층 조립기에 넣은 후 상기 (2)에서 준비된 1차 방출조절 코팅액을 상기 코어에 분무하여 코팅하여 1차 방출조절층을 형성하였다.(3) The core (core) was put into the fluidized bed granulator of a predetermined amount of Sugaspear in each manufacturing example, and then sprayed on the core and coated with the primary emission control coating liquid prepared in (2) to form a primary emission control layer. .
(4) 각 제조예 마다 다음과 같이 2차 방출조절층을 형성시켰다.(4) A secondary emission control layer was formed in each preparation example as follows.
제조예 1 : 슈어릴리즈 500g을 정제수 250㎖으로 희석시켜 2차 방출조절 코팅액을 만들고, 이를 (3)에서 형성한 1차 방출조절층을 포함하는 내핵에 분무 코팅하였다.Preparation Example 1: 500 g of Surreleases was diluted with 250 ml of purified water to prepare a secondary release control coating solution, which was spray-coated to the inner core including the primary release control layer formed in (3).
제조예 2 : 슈어릴리즈 340g을 정제수 170㎖으로 희석시켜 2차 방출조절 코팅액을 만들고, 이를 (3)에서 형성한 1차 방출조절층을 포함하는 내핵에 분무 코팅하였다.Preparation Example 2: The Shure release 340 g diluted with 170 ml of purified water to prepare a secondary release control coating liquid, which was spray-coated to the inner core including the primary release control layer formed in (3).
제조예 3 : 슈어릴리즈 200g을 정제수 100㎖으로 희석시켜 2차 방출조절 코팅액을 만들고, 이를 (3)에서 형성한 1차 방출조절층을 포함하는 내핵에 분무 코팅하였다.Preparation Example 3: Dilution of 200 g of Surreleases with 100 ml of purified water to prepare a secondary release control coating solution, which was spray-coated to the inner core including the primary release control layer formed in (3).
제조예 4 : 슈어릴리즈 600g을 정제수 300㎖으로 희석시켜 2차 방출조절 코팅액을 만들고, 이를 (3)에서 형성한 1차 방출조절층을 포함하는 내핵에 분무 코팅하였다.Preparation Example 4: The 600 g of Surrelease was diluted with 300 ml of purified water to prepare a secondary release control coating solution, which was spray-coated to the inner core including the primary release control layer formed in (3).
제조예Production Example 5∼8 5 to 8
1, 2차 1st and 2nd 방출조절층을Emission control layer 포함하는 염산 Hydrochloric acid 벤라팍신Venlafaxine 서방성Sustained release 펠렛Pellet 조성물 Composition
다음의 표 2와 같은 조성으로 염산 벤라팍신 서방성 펠렛 조성물을 제조하였다.Next, Venlafaxine hydrochloride sustained-release pellet composition was prepared in the composition shown in Table 2.
(1) 상기 제조예 1∼4와 동일한 방법으로 제조예 5∼8도 표 3의 조성에 따라 약물을 함유하는 1차 방출조절층이 형성된 내핵을 제조하였다.(1) In the same manner as in Preparation Examples 1 to 4, Preparation Cores 5 to 8 were prepared according to the composition of Table 3 to form an inner core having a first release control layer containing a drug.
(2) 각 제조예 마다 다음과 같이 2차 방출조절층을 형성시켰다.(2) A secondary emission control layer was formed in each production example as follows.
제조예 5 : 에틸셀룰로오스 70g을 에탄올 3.5L에 용해시킨 후 트리에틸시트레이트 10.5g과 함수이산화규소 3.5g을 혼합하여 2차 방출조절 코팅액을 만들고, 이를 (1)에서 만든 1차 방출조절층을 포함하는 내핵에 분무 코팅하였다.Preparation Example 5 After dissolving 70 g of ethyl cellulose in 3.5 L of ethanol, 10.5 g of triethyl citrate and 3.5 g of hydrous silicon dioxide were mixed to make a secondary emission control coating solution, and the primary emission control layer prepared in (1) was prepared. Spray coating on the inner core containing.
제조예 6 : 에틸셀룰로오스 50g을 에탄올 2.5L로 용해시킨 후 트리에틸시트레이트 7.51g과 함수이산화규소 4.4g을 혼합하여 2차 방출조절 코팅액을 만들고, 이를 (1)에서 만든 1차 방출조절층을 포함하는 내핵에 분무 코팅하였다.Preparation Example 6 After dissolving 50 g of ethyl cellulose in 2.5 L of ethanol, 7.51 g of triethyl citrate and 4.4 g of hydrous silicon dioxide were mixed to make a secondary emission control coating solution, and the primary emission control layer prepared in (1) was prepared. Spray coating on the inner core containing.
제조예 7 : 상기 (1)에서 제조된 약물을 포함한 1차 방출조절층인 내핵에 에틸셀룰로오스 70g을 에탄올 3.5L로 용해시킨 후 트리에틸시트레이트 10.5g과 함수이산화규소 3.5g을 혼합하여 2차 방출조절 코팅액을 만들고, 이를 (1)에서 만든 1차 방출조절층을 포함하는 내핵에 분무 코팅하였다.Preparation Example 7 After dissolving 70 g of ethyl cellulose in 3.5 L of ethanol in the inner core, which is the first release control layer containing the drug prepared in (1), 10.5 g of triethyl citrate and 3.5 g of hydrous silicon dioxide were mixed and then The release control coating solution was prepared and spray-coated on the inner core including the primary release control layer made in (1).
제조예 8 : 에틸셀룰로오스 70g을 에탄올 3.5L로 용해시킨 후 트리에틸시트레이트 10.5g과 함수이산화규소 3.78g을 혼합하여 2차 방출조절 코팅액을 만들고, 이를 (1)에서 만든 1차 방출조절층을 포함하는 내핵에 코팅하였다.Preparation Example 8 After dissolving 70 g of ethyl cellulose in 3.5 L of ethanol, 10.5 g of triethyl citrate and 3.78 g of hydrous silicon dioxide were mixed to make a secondary emission control coating solution, and the primary emission control layer prepared in (1) was prepared. The inner core was coated.
제조예Production Example 9∼11 9-11
1, 2차 1st and 2nd 방출조절층을Emission control layer 포함하는 염산 Hydrochloric acid 벤라팍신Venlafaxine 서방성Sustained release 펠렛Pellet 조성물 Composition
다음의 표 3과 같은 조성으로 염산 벤라팍신 서방성 펠렛 조성물을 제조하였다.Next, Venlafaxine hydrochloride sustained-release pellet composition was prepared in the same composition as in Table 3.
제조예 9Preparation Example 9
(1) 상기 제조예 1∼4와 동일한 방법으로 표 3의 조성에 따라 약물을 함유하는 1차 방출조절층이 형성된 내핵을 제조하였다.(1) In the same manner as in Preparation Examples 1 to 4 according to the composition of Table 3 to prepare an inner core in which the primary release control layer containing the drug was formed.
(2) 에틸셀룰로오스 40g을 에탄올 440㎖와 염화메틸렌 200㎖로 용해시킨 후 트리에틸시트레이트 4.8g을 혼합하여 2차 방출조절 코팅액을 만들고, 이를 (1)에서 만든 1차 방출조절층을 포함하는 내핵에 분무 코팅하여 서방성 펠렛 조성물을 만들었다.(2) After dissolving 40 g of ethyl cellulose in 440 ml of ethanol and 200 ml of methylene chloride, 4.8 g of triethyl citrate was mixed to make a secondary emission control coating solution, which comprises the primary emission control layer made in (1). Spray coating on the inner core made a sustained release pellet composition.
제조예 10Preparation Example 10
(1) 정제수 360㎖에 염산 벤라팍신 168.68g을 녹인 후 이 용액에 콜리코트 SR30D 140mg을 혼합하고 폴리에틸렌글리콜 6000 6g, 트리에틸시트레이트 3.6g, 함수이산화규소 4g을 혼합하여 1차 방출조절 코팅액을 제조하였다.(1) After dissolving 168.68 g of venlafaxine hydrochloride in 360 ml of purified water, 140 mg of Colicoat SR30D was mixed with this solution, and 6 g of polyethylene glycol 6000, 3.6 g of triethyl citrate, and 4 g of hydrous silicon dioxide were prepared to prepare a primary release control coating solution. It was.
(2) 코어(core)로 슈가스피어 271.72g을 유동층조립기에 넣은 후 상기 (1)에서 준비된 1차 방출조절 코팅액을 상기 코어에 분무 코팅하였다.(2) After putting 271.72 g of Suga Spear into a fluidized bed granulator as a core, the core emission control coating solution prepared in the above (1) was spray-coated.
(3) 슈어릴리즈 160g을 정제수 80㎖로 희석한 다음 함수이산화규소 1g을 혼합하여 2차 방출조절 코팅액을 만들고, 이를 상기 (2)에서 형성된 1차 방출조절층을 포함하는 내핵에 다시 분무 코팅하여 서방성 펠렛 조성물을 만들었다.(3) 160 g of Surreleases were diluted with 80 ml of purified water, and then 1 g of hydrous silicon dioxide was mixed to make a secondary emission control coating solution, which was spray-coated again on the inner core including the primary emission control layer formed in (2). A sustained release pellet composition was made.
제조예 11Preparation Example 11
(1) 에탄올 320㎖에 에틸셀룰로오스 16g을 녹인 후 폴리에틸렌글리콜 6000 3g을 혼합 용해시키고, 이 용액에 염산 벤라팍신 168.68g과 함수이산화규소 2g을 혼합하여 1차 방출조절 코팅액을 제조하였다.(1) After dissolving 16 g of ethyl cellulose in 320 ml of ethanol, 3 g of polyethylene glycol 6000 was mixed and dissolved, and 168.68 g of venlafaxine hydrochloride and 2 g of hydrous silicon dioxide were mixed in this solution to prepare a primary emission control coating solution.
(2) 코어(core)로 슈가스피어 271.32g을 유동층조립기에 넣은 후 상기 (1)에서 제조된 1차 방출조절 코팅액을 상기 코어에 분무하여 코팅하였다.(2) After putting 271.32 g of Suga Spear into the fluidized bed granulator as a core, the primary emission control coating solution prepared in (1) was sprayed onto the core and coated.
(3) 아쿠아코트 400g을 정제수 200㎖로 희석하여 2차 방출조절 코팅액을 만들고, 이를 상기 (2)에서 형성된 1차 방출조절층을 포함하는 내핵에 다시 분무 코팅하여 서방성 펠렛 조성물을 만들었다.(3) 400 g of the aqua coat was diluted with 200 ml of purified water to prepare a secondary release control coating solution, which was spray coated on the inner core including the primary release control layer formed in the above (2) to make a sustained release pellet composition.
제조예Production Example 12∼13 12 to 13
1, 2, 3차 1st, 2nd, 3rd 방출조절층을Emission control layer 포함하는 염산 Hydrochloric acid 벤라팍신Venlafaxine 서방성Sustained release 펠렛Pellet 조성물 Composition
다음의 표 4와 같은 조성으로 본 발명의 염산 벤라팍신 서방성 펠렛 조성물을 제조하였다.Next, Venlafaxine hydrochloride sustained-release pellet composition of the present invention was prepared in the same composition as in Table 4.
제조예 12Preparation Example 12
슈어릴리즈 66.7g을 정제수 33㎖로 희석하여 3차 방출조절 코팅액을 만들고, 이를 제조예 9에서 제조된 서방성 펠렛 조성물에 분무 코팅하여 3차 방출조절층이 형성된 본 발명의 서방성 펠렛 조성물을 만들었다. 66.7 g of Surrelease was diluted with 33 ml of purified water to prepare a tertiary release control coating solution, which was then spray-coated to the sustained release pellet composition prepared in Preparation Example 9 to prepare a sustained release pellet composition of the present invention having a tertiary release control layer formed thereon. .
제조예 13Preparation Example 13
슈어릴리즈 200g을 정제수 100㎖로 희석하여 3차 방출조절 코팅액을 만들고, 이를 제조예 9에서 제조된 서방성 펠렛 조성물에 분무 코팅하여 3차 방출조절층이 형성된 본 발명의 서방성 펠렛 조성물을 만들었다. The 200 g of Surrelease was diluted with 100 ml of purified water to prepare a tertiary release control coating solution, which was spray-coated to the sustained release pellet composition prepared in Preparation Example 9 to form a sustained release pellet composition of the present invention in which a tertiary release control layer was formed.
비교예Comparative example 1 One
염산 벤라팍신 서방성제제에 관한 선행기술인 대한민국 공개특허 특1997-0064599호에 개시된 방법에 따라 다음 표 5와 같은 조성으로 염산 벤라팍신 서방성 펠렛을 제조하였다.Venlafaxine hydrochloride sustained-release pellets were prepared in the composition shown in Table 5 according to the method disclosed in Korean Patent Laid-Open Publication No. 1997-0064599, which is a sustained release formulation of venlafaxine hydrochloride.
(1) 염산 벤라팍신 37.3g과 결정성 셀룰로오스 62.17g을 충분히 혼합시킨 후 정제수를 이용하여 약물을 포함한 구상체를 제조하였다.(1) After mixing 37.3 g of venlafaxine hydrochloride and 62.17 g of crystalline cellulose, spherical bodies containing drugs were prepared using purified water.
(2) 에틸셀룰로오스 5.05g과 히드록시프로필메틸셀룰로오스 0.89g을 무수에탄올과 염화메틸렌(1:1)의 혼합용매에 완전히 용해시켜 코팅액을 만들었다.(2) 5.05 g of ethyl cellulose and 0.89 g of hydroxypropyl methyl cellulose were completely dissolved in a mixed solvent of anhydrous ethanol and methylene chloride (1: 1) to form a coating solution.
(3) 상기 (1)에서 제조된 구상체에 상기 (2)에서 제조된 코팅액을 코팅시켰다.(3) The coating solution prepared in the above (2) was coated on the spherical body prepared in the above (1).
(4) 상기 (3)에서 얻은 코팅된 구상체를 체질하여 직경이 0.85 내지 1.76mm인 입자 크기를 갖도록 선택한 후, 이들 선택된 필름 코팅 구상체를 경질 캡슐에 충전하였다. (4) The coated globules obtained in (3) were sieved to have a particle size of 0.85 to 1.76 mm in diameter, and these selected film coated globules were filled into hard capsules.
실험예Experimental Example 1 One
입자도 측정 및 Particle size measurement and 용출율Dissolution rate 측정 Measure
다음의 표 6은 제조예 12에서 제조한 본 발명의 염산 벤라팍신 서방성 펠렛 조성물과 비교예 1에서 제조한 염산 벤라팍신 서방성 펠렛의 입자도와 용출율을 비교 측정한 결과이다. 입자도는 표준망체를 사용하여 각 체 사이즈별로 잔류물의 질량을 측정하여 전체량으로 나누어 분포도를 측정하였다. 생체외(in vitro) 용출시험은 염산 벤라팍신 84.84mg에 해당하는 펠렛을 정취하여 1호 캡슐에 충전하여 대한약전 일반시험법 중 용출시험 제2법(패들법)에 준하여 시험하였다. 단, 회전수 50rpm으로 하고 시험액은 붕해시험법 제1액(pH1.2) 900 ㎖를 사용하고 용출시험 개시 2시간 후 용출액 10 ㎖을 각각 정취하여 흡광도 측정법에 따라 시험하였다. Table 6 below is a result of comparing the particle size and dissolution rate of the venlafaxine hydrochloride sustained-release pellet composition of the present invention prepared in Preparation Example 12 and the venlafaxine hydrochloride sustained-release pellet prepared in Comparative Example 1. The particle size was measured by dividing the total mass by measuring the mass of the residue for each sieve size using a standard network. The in vitro dissolution test was carried out in accordance with the dissolution test method 2 (paddle method) of the Korean Pharmacopoeia General Test Method by filling a capsule corresponding to 84.84 mg of venlafaxine hydrochloride and filling it into capsule No. 1. However, the test solution was rotated at 50 rpm and 900 ml of the first solution (pH1.2) of the disintegration test method was used. After 2 hours from the start of the dissolution test, 10 ml of the eluent was purged and tested according to the absorbance measurement method.
제조예 12에서 제조된 본 발명의 염산 벤라팍신 서방성 펠렛과 비교예 1의 입자도를 비교한 결과, 본 발명의 서방성 펠렛은 입도분포가 0.71∼0.90mm에 집중된 반면, 비교예 1은 0.10mm에서 0.90mm에 걸쳐 고루 분포되어 있음을 확인할 수 있었다. 용출율 또한 본 발명의 서방성 펠렛은 입자별 용출율 편차가 2%인데 비해 비교예 1은 최대 16%로 나타났다. As a result of comparing the particle size of Venlafaxine sustained-release pellet of the present invention prepared in Preparation Example 12 and Comparative Example 1, the sustained-release pellet of the present invention was concentrated in the particle size distribution of 0.71 ~ 0.90mm, Comparative Example 1 at 0.10mm It was confirmed that the even distribution over 0.90mm. Dissolution rate In addition, in the sustained-release pellet of the present invention, the dissolution rate deviation of each particle was 2%, whereas Comparative Example 1 showed a maximum of 16%.
실험예Experimental Example 2 2
in vitro in vitro 용출율Dissolution rate 측정 Measure
생체외(in vitro) 용출시험은 염산 벤라팍신 84.84mg에 해당하는 펠렛을 정취하여 1호 캡슐에 충전하여 대한약전 일반시험법 중 용출시험 제1법(회전검체통법)에 준하여 시험하였다. 단, 회전수 100rpm으로 하고 시험액은 정제수 900㎖를 사용하여 용출시험 개시 2시간 후 용출액 10㎖를 정취한 후 즉시 37± 0.5℃의 정제수 10㎖를 용출조에 가하고 계속시험 하였다. 정취한 10㎖ 용출액을 여과한 다음 여과액을 검액으로 하였다. 계속하여 4, 8, 12, 24시간 후에도 같은 방법으로 조작하여 각각의 검액을 얻은 다음 흡광도 측정법에 따라 시험하였다. 결과는 다음의 표 7과 같으며, 이를 도 1에 그래프로 나타내었다. The in vitro dissolution test was carried out in accordance with the dissolution test method 1 (rotational sample method) of the Korean Pharmacopoeia General Test Method by filling a capsule corresponding to 84.84 mg of venlafaxine hydrochloride and filling it into No. 1 capsule. However, the test solution was rotated at 100 rpm and the test solution was purified using 900 ml of purified water 2 hours after the start of the dissolution test, and 10 ml of eluent was purified immediately. The purified 10 ml eluate was filtered and the filtrate was used as a test liquid. Subsequently, after 4, 8, 12, and 24 hours, the same procedure was performed to obtain each sample solution, and then tested according to the absorbance measurement method. The results are shown in Table 7 below, which is shown graphically in FIG. 1.
제조예 1∼4는 1차 방출조절제로서 세토스테아릴 알코올과 유드라짓 E 100을 사용하였고 2차 방출조절제로서 슈어릴리즈를 사용하였다. 제조예 5∼8은 1차 방출조절제로 제조예 1∼4와 같이 세토스테아릴 알코올과 유드라짓 E 100을 사용하였으나 2차 방출조절제로서 에틸셀룰로오스를 사용하였다. 제조예 9는 1차 방출조절제로서 세토스테아릴 알코올과 유드라짓 E 100을 사용하고 2차 방출조절제로는 에틸셀룰로오스를 사용하였다. 제조예 10에서는 1차 방출조절제로서 콜리코트 SR30D를 사용하였고 2차 방출조절제로서 슈어릴리즈를 사용하였다. 제조예 11에서는 1차 방출조절제를 사용하지 않고 아쿠아코트만을 이용하여 단독 방출조절 코팅만을 하였다. 제조예 12∼13은 1차 방출조절제로서 세토스테아릴 알코올과 유드라짓 E 100을 사용하고 2차 방출조절제로는 에틸셀룰로오스를 사용하였으며, 3차 방출조절제로서 슈어릴리즈를 사용하였다. In Preparation Examples 1 to 4, cetostearyl alcohol and
제조예 1∼4에서 1차 방출조절제인 세토스테아릴 알코올과 유드라짓의 비율을 달리하면 초기의 용출 시간과 후반의 용출율을 조절할 수 있으며, 2차 방출조절제인 슈어릴리즈의 양을 달리 하면 위에서의 용출율을 용이하게 조절할 수 있다. 하지만 2차 방출조절제로서 슈어릴리즈를 사용할 경우 다음의 표 8에서 보여주는 바와 같이 장(pH6.8)에서의 용출율 상승이 나타나게 되므로 제형 설계시 이 점을 감안하여야 한다. By varying the ratio of cetostearyl alcohol and eudragit as primary release regulators in Preparation Examples 1 to 4, the initial dissolution time and the late dissolution rate can be controlled. The dissolution rate of can be easily adjusted. However, when using Shure release as a secondary release regulator, the dissolution rate in the intestine (pH6.8) will be increased as shown in Table 8 below.
제조예 5∼8에서 사용된 2차 방출조절제인 에틸셀룰로오스는 pH 변화에 비의존성을 나타내는 특징이 있는 것으로 나타났다. 그러나 표 7에서 보여주는 바와 같이, 에틸셀룰로오스를 코팅제로 과량 사용하게 되면 용출 종결점에서 약물의 용출율이 85% 이상을 넘기기 어려워 약물의 이용율을 낮추는 원인이 된다.Ethyl cellulose, which is a secondary release controlling agent used in Preparation Examples 5 to 8, was characterized by having a feature of independence on pH change. However, as shown in Table 7, the excessive use of ethyl cellulose as a coating agent is difficult to exceed the dissolution rate of the drug more than 85% at the dissolution end causes a lower utilization of the drug.
제조예 10에서는 약물의 1차 방출조절제로 콜리코트 SR30D를 약물과 함께 혼합하여 사용함으로써 1차적으로 용출율을 조절하고 이곳에 슈어릴리즈를 2차 방출조절제로 사용함으로써 쉽게 용출율을 조절할 수 있지만 제조 과정에서 약물층 형성시 점성이 높아져 서방성 펠렛의 제조가 어려운 단점이 있다.In Preparation Example 10, by using Colicoat SR30D as a primary release regulator of the drug and the drug, the dissolution rate can be controlled primarily by controlling the dissolution rate and by using Surrelease as a secondary release agent. When the drug layer is formed, the viscosity becomes high, which makes it difficult to prepare sustained-release pellets.
제조예 11은 방출조절제로 아쿠아코트를 단독으로 사용함으로써 서방펠렛 제조의 용이성과 용출율 조절의 용이성을 모두 확보할 수 있으나 용출액의 pH 변화에 따라 용출율의 차를 보일 뿐만 아니라 코팅제의 코팅량이 상당히 많아지게 되어 제조시간과 코팅기제의 양이 많아지는 단점이 있다.In Preparation Example 11, by using Aqua Coat alone as a release control agent, both ease of preparation of sustained-release pellets and ease of control of dissolution rate can be secured, but the dissolution rate is not only changed according to the pH change of the eluent, and the coating amount of the coating agent is considerably increased. There is a disadvantage in that the production time and the amount of the coating base increases.
제조예 12∼13와 같이 2차 방출조절제로 에틸셀룰로오스로 적당히 코팅한 후 이곳에 다시 3차 방출조절제인 슈어릴리즈를 적절히 재코팅하게 되면 펠렛 내에 존재하는 거의 모든 양의 약물을 방출하게 되어 약물의 이용율을 높일 수 있다. 또한 2차 방출조절제로서 에틸셀룰로오스를 사용하고 3차 방출조절제로 슈어릴리즈를 적절히 혼합 사용하게 되면 용출액의 pH 변화에서도 용출율이 일정하게 나타난다.After coating appropriately with ethyl cellulose with the secondary release regulator as in Preparation Examples 12-13, and then properly recoating the tertiary release regulator, Surrelease, it releases almost all of the drug in the pellet. You can increase the utilization rate. In addition, when ethyl cellulose is used as a secondary release regulator and appropriately mixed with Surreleases as a tertiary release regulator, the dissolution rate is constant even when the pH of the eluate is changed.
결과적으로 본 발명에 따라 방출조절층을 1, 2, 3차로 형성한 제조예 12 및 13의 염산 벤라팍신 서방성 펠렛조성물이 약물의 이용율과 용출 안정성에서 가장 우수한 것으로 나타났다. As a result, venlafaxine hydrochloride sustained-release pellet composition of Preparation Examples 12 and 13, in which the release control layer was formed first, second, and third, according to the present invention, was found to be excellent in drug utilization and dissolution stability.
실험예Experimental Example 3 3
용출액의 pH 변화에 따른 According to pH change of eluate 용출율Dissolution rate 측정 Measure
용출시험은 염산 벤라팍신 84.84mg에 해당하는 펠렛을 정취하여 1호 캡슐에 충전하여 대한약전 일반시험법 중 용출시험 제2법(패들법)에 준하여 시험하였다. 단, 회전수 50rpm으로 하고 시험액은 붕해2액(pH6.8) 또는 물 900㎖를 사용하여 용출시험 개시 2시간 후 용출액 10㎖를 정취한 후 즉시 37±0.5℃의 붕해2액(pH6.8) 또는 물 10㎖를 용출조에 가하고 계속시험 한다. 정취한 10㎖ 용출액을 여과한 다음 여과액을 검액으로 하였다. 계속하여 4, 8, 12, 24시간 후도 같은 방법으로 조작하여 각각의 검액을 얻은 다음 흡광도 측정법에 따라 시험하였다.In the dissolution test, pellets corresponding to 84.84 mg of venlafaxine hydrochloride were charged and filled into No. 1 capsules, and tested according to the dissolution test method 2 (paddle method) of the Korean Pharmacopoeia General Test Method. However, the test solution was set at 50 rpm and the test solution was dissolved in dissolution 2 solution (pH6.8) or 900 ml of water 2 hours after the start of the dissolution test. ) Or 10 ml of water is added to the elution tank and the test is continued. The purified 10 ml eluate was filtered and the filtrate was used as a test liquid. Subsequently, after 4, 8, 12, and 24 hours, the same procedure was performed to obtain respective samples, and then tested according to the absorbance measurement method.
슈어릴리즈를 사용하여 2차 방출조절층까지만 형성시킨 제조예 1은 용출시험 결과 pH 변화에 따라 용출율의 변화가 크고, 용출율이 서방성제제의 기준 용출율에서 벗어나는 것으로 나타났다. 하지만 3차 방출조절층을 형성한 제조예 12는 pH 변화에 따른 용출 변화가 적으면서 서방성제제의 기준에도 적합한 것으로 나타났다. 3차 방출조절층이 용출 안정성에 중요한 역할을 하는 것을 확인할 수 있다.As a result of the dissolution test, Preparation Example 1, which was formed only up to the secondary emission control layer using Surrelease, showed a large change in dissolution rate according to pH change, and the dissolution rate deviated from the standard dissolution rate of the sustained release preparation. However, Preparation Example 12 in which the third emission control layer was formed was found to be suitable for the criteria for the sustained release formulation while having little change in dissolution due to pH change. It can be seen that the third emission control layer plays an important role in the dissolution stability.
상기 실시예로부터 확인할 수 있는 바와 같이, 본 발명의 염산 벤라팍신 서방성 펠렛은 기존의 매트릭스 타입 서방성 과립에 비해 단일기계내에서 펠렛 제조의 전 과정이 진행되기 때문에 제조과정이 간편하고 제조시간이 단축되면서도, 제조된 입자들의 입도분포와 용출율이 균일한 정교한 서방성 입자를 제조할 수 있다. 본 발명의 염산 벤라팍신 서방성 펠렛은 단순한 공정으로 제조시 재현성이 높아 제조가 용이하고, 원하는 입자크기로 쉽게 조절할 수 있으며, 특히 1차 및 2차, 3차에 걸쳐서 약물의 방출을 균일하게 조절할 수 있고, 1, 2, 3차 방출조절층의 조성비를 변화시킴으로써 위와 장에서의 용출율을 다양한 형태로 설계할 수 있다. As can be seen from the above examples, the venlafaxine hydrochloride sustained-release pellet of the present invention has a simple manufacturing process and shortened manufacturing time because the whole process of pellet production is performed in a single machine compared to the conventional matrix type sustained-release granules. At the same time, it is possible to produce precise sustained-release particles having a uniform particle size distribution and dissolution rate. Venlafaxine hydrochloride sustained release pellets of the present invention are easy to manufacture, easy to manufacture, easy to adjust the desired particle size, and evenly controlled release of the drug uniformly in the first, second, and third stages in a simple process. By changing the composition ratio of the primary, secondary and tertiary emission control layers, the dissolution rates in the stomach and intestines can be designed in various forms.
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