KR100768089B1 - 친화 크로마토그래피 미세장치, 이의 제조방법. - Google Patents
친화 크로마토그래피 미세장치, 이의 제조방법. Download PDFInfo
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Abstract
1. 청구범위에 기재된 발명이 속하는 기술분야
본 발명은 친화 크로마토그래피를 위한 미세장치에 관한 것이다.
2. 발명이 해결하려고 하는 기술적 과제
친화 크로마토그래피 미세장치에 열민감성 고분자 메트릭스를 이용하여 생체물질의 선택적인 분리 및 정제를 하기 위한 것이다.
3. 발명의 해결방법의 요지
본 발명은 미소 유체가 흐르는 유입구 및 유출구와, 반응을 위해 유체를 한정하는 반응챔버를 포함하는 상부기판; 및 미소온도 제어가 가능한 미세전극과 상기 미세전극 상에 형성되어 온도의 변화에 따라 수축 및 신장이 이루어지는 열민감성 고분자 메트릭스를 포함하는 하부기판을 구비한다.
친화 크로마토그래피, 열민감성 고분자, PNIPAAm
Description
도 1은 본 발명의 일실시예에 따른 친화 크로마토그래피 미세장치의 사시도이다.
도 2는 본 발명의 일실시예에 따른 친화 크로마토그래피 미세장치의 단면도이다.
도 3은 본 발명의 일실시예에 따른 친화 크로마토그래피 미세장치의 상부기판의 평면도이다.
도 4는 도 3의 Ⅳ-Ⅳ' 단면도이다.
도 5는 본 발명의 일실시예에 따른 친화 크로마토그래피 미세장치의 하부기판을 나타낸 평면도이다.
도 6은 도 5의 Ⅵ-Ⅵ' 단면도이다.
도 7은 본 발명의 일실시예에 따른 친화 크로마토그래피 미세장치의 하부기판을 나타낸 단면도이다.
도 8은 본 발명의 일실시예에 따른 친화 크로마토그래피 미세장치에 포함된 열민감성 고분자 메트릭스의 동작 원리를 설명하기 위한 도면이다.
도 9 내지 도 13은 본 발명의 일실시예에 따른 친화 크로마토그래피 미세장치의 캡처물질이 목적물질과 반응하는 원리를 설명하기 위한 도면들이다.
도 14는 본 발명의 일실시예에 따른 친화 크로마토그래피 미세장치의 캡처물질이 목적물질과 반응한 결과를 알 수 있는 사진이다.
도 15a 및 도 15b는 본 발명의 일실시예에 따른 친화 크로마토그래피 미세장치의 캡처물질이 목적물질과 온도에 따라 반응하는 원리를 설명하기 위한 도면들이다.
도 16a 및 도 16b는 각각 도 15a 및 도 15b의 결과를 알 수 있는 사진들이다.
도 17 내지 도 20은 본 발명의 일실시예에 따른 친화 크로마토그래피 미세장치의 상부기판을 제조하는 방법을 설명하기 위한 도면들이다.
도 21 내지 도 24는 본 발명의 일실시예에 따른 친화 크로마토그래피 미세장치의 상부기판을 제조하는 방법을 설명하기 위한 도면들이다.
도 25 내지 도 29는 본 발명의 일실시예에 따른 친화 크로마토그래피 미세장치의 하부기판을 제조하는 방법을 설명하기 위한 도면들이다.
도 30은 본 발명의 일실시예에 따른 친화 크로마토그래피 미세장치를 제조하는 단계를 설명하기 위한 도면이다.
도 31은 본 발명의 일실시예에 따른 친화 크로마토그래피 미세장치를 나타낸 사시도이다.
본 발명은 친화 크로마토그래피 미세장치 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
생물학적 활성을 지닌 특정한 목적물질은 효소와 기질간의 반응에서와 같이 특정 캡처물질과 친화력에 의해 선택적으로 결합한다. 친화 크로마토그래피(affirnity chromatography)는 상기와 같은 친화력을 이용하여 목적물질만을 분리, 정제하는 방법이다. 상세하게, 친화 크로마토그래피는 분리하고자 하는 목적물질과 선택적으로 결합할 수 있는 캡처물질을 불용성 지지체에 결합시켜 형성한 복합체를 관에 채우고, 시료를 통과시키면 상기 캡처물질에 선택적으로 결합할 수 있는 목적 물질은 남아있고 친화력이 없는 물질은 모두 용출됨으로써 목적물질을 분리 및 정제한다. 이와 같은 친화 크로마토그래피는 생물학적 활성을 지닌 물질을 분리 및 정제하므로, 이를 이용하여 간단하고 편리하게 질병을 감지하는 등의 생체정보 감지소자에 응용하려는 연구가 활발히 진행되고 있다.
한편 바이오 미세 가전소자(Bio-MEMS)분야에서 PCR이나 열순환(Thermal Cycling)과 관련하여 미세 제작된 온도제어 소자들이 많이 소개되고 있다. 상기 온도제어 소자들은 정밀한 온도제어를 위해 반응챔버 주위의 열적 고립을 고도화시키고, 반응챔버 간에 또는 감지용 전자소자가 집적화되는 기판과 반응챔버 사이에 열적간섭(thermal cross talk)을 줄이는 것이 매우 중요한 요소로 작용한다. 따라서 본 발명자들은 상기 요소들을 만족하도록 실리콘 기판을 하부기판으로 사용하여 하 부기판의 하면을 식각하여 제조된 미소 열순환 소자를 발명한바 있다.(대한민국 특허 등록번호 10-0452946)
그러나 상기 미소 열순환 소자는 정밀한 온도제어는 가능하지만, 온도에 따라 목적물질과 캡처물질의 반응을 조절하기는 용이하지 않다.
특히, 복수의 생체물질들의 선택적 분리 및 정제가 용이하지 않다.
본 발명은 상기 문제점을 해결하기 위하여 제안된 것으로, 온도에 따라 목적물질과 캡처물질의 반응을 용이하게 제어할 수 있는 친화 크로마토그래피 미세장치 및 이의 제조방법을 제공하는데 그 목적이 있다.
또한, 복수의 생체물질들의 선택적 분리 및 정제에 적합한 친화 크로마토그래피 미세장치 및 이의 제조방법을 제공하는데 그 목적이 있다.
본 발명의 다른 목적 및 장점들은 하기의 설명에 의해서 이해될 수 있으며, 본 발명의 실시예에 의해 보다 분명하게 알게 될 것이다. 또한, 본 발명의 목적 및 장점들은 특허 청구범위에 나타낸 수단 및 그 조합에 의해 실현될 수 있음을 쉽게 알 수 있을 것이다.
상기 목적을 달성하기 위한 본 발명의 일실시예에 따른 친화 크로마토그래피 미세장치는 미소 유체가 흐르는 유입구 및 유출구와, 반응을 위해 유체를 한정하는 반응챔버를 포함하는 상부기판; 및 미소온도 제어가 가능한 미세전극과 상기 미세전극 상에 형성되어 온도의 변화에 따라 수축 및 신장이 이루어지는 열민감성 고분자 메트릭스를 포함하는 하부기판을 구비한다.
상세하게, 상기 열민감성 고분자는 폴리 N-이소프로필아크릴아미아드(PNIPAAm)를 사용할 수 있다. PNIPAAm은 소정의 온도 이하에서는 친수성의 펼쳐진 사슬구조를 형성하며, 상기 소정의 온도 이상에서는 소수성의 수축된 구조를 형성한다. 따라서 상기 소정 온도 이상에서 캡처물질과 목적물질이 용이하게 반응할 수 있도록 한다.
상기 하부기판은 상기 미세전극 어레이 상에 자기조립 단분자막(Self Assembled Monolayer: SAM)과 같은 표면처리물을 더 포함할 수 있다. 또한, 상기 표면 처리물 상에 덴드리머와 같은 고정화물을 더 포함할 수도 있다.
한편 본 발명의 다른 일실시예에 따른 친화 크로마토그래피 미세소자는 미소 유체가 흐르는 유입구와 유출구, 반응을 위해 유체를 한정하는 복수의 반응챔버를 포함하는 상부기판; 및 독립적으로 미소온도 제어가 가능한 복수의 미세전극이 어레이된 미세전극 어레이, 상기 미세전극 어레이 상에 형성되어 온도의 변화에 따라 수축 및 신장이 이루어지는 열민감성 고분자 메트릭스를 구비하는 복수의 하부기판을 포함한다.
또한, 본 발명의 다른 일실시예에 따른 친화 크로마토그래피 미세장치의 제조방법은 미소온도 제어가 가능한 미세전극과 상기 미세전극 상에 온도 변화에 따라 수축 및 신장이 이루어지는 열민감성 고분자 메트릭스가 형성된 상기 하부기판 을 준비하는 단계; 반응챔버, 유체유입구 및 유출구를 갖는 상부기판을 준비하는 단계; 및 상기 하부기판과 상기 상부기판을 접합하는 단계를 포함한다.
상세하게, 상기 하부기판을 준비하는 단계는, 상기 미세전극 상에 3,3-디사이오프로피온산 비스-N-하이드록시숙신이미드 에스터(3,3-dithoiopropionic acid bis-N-Hydroxysuccinimide ester: DTSP)를 처리하여 SAM을 형성하는 단계; 상기 SAM에 덴드리머 나노 구조체 용액을 처리하여 덴드리머를 형성하는 단계; 및 상기 덴드리머에 상기 열민감성 고분자 메트릭스를 형성하는 단계를 포함한다.
상술한 본 발명의 내용은 첨부된 도면과 관련한 다음의 상세한 설명을 통하여 보다 분명해 질 것이며, 그에 따라 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 본 발명의 기술적 사상을 용이하게 실시할 수 있을 것이다. 또한, 본 발명을 설명함에 있어서 본 발명과 관련된 공지 기술에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있다고 판단되는 경우에 그 상세한 설명을 생략하기로 한다. 이하, 첨부된 도면을 참조하여 본 발명에 따른 바람직한 일실시예를 상세히 설명하기로 한다. 명세서 전체에 걸쳐 동일 참조부호는 동일 구성 요소를 지칭한다.
도 1은 본 발명의 일실시예에 따른 친화 크로마토그래피 미세장치의 사시도이다. 도 2는 본 발명의 일실시예에 따른 친화 크로마토그래피 미세장치의 단면도이다.
도 1 및 도 2에 도시된 바와 같이, 본 발명의 일실시예에 따른 친화 크로마토그래피 미세장치는 상부기판과 하부기판으로 구성되어 있다.
상기 하부기판은 기판상에 형성되며 상기 기판중 소정 영역이 뒷면에서 식각되어 주변부와 열적으로 고립되는 절연성 가열박막(106a), 상기 절연성 가열박막(106a) 상에 형성되어 반응챔버(118)를 가열하는 가열수단(102), 상기 절연성 가열박막(106a) 상에 형성되며 상기 반응챔버(118)의 온도를 감지하는 온도센서(도 5의 104참조), 상기 절연성 가열박막(106a) 상에 형성되어 목적물질의 결합을 감지하는 미세전극(110), 및 상기 가열수단(102)과 상기 온도센서(도 5 104)를 감싸는 절연층(108), 미세전극(110)상에 형성되어 온도의 변화에 따라 수축 및 신장이 이루어지는 열민감성 고분자 메트릭스인 PNIPAAm(123), 및 목적물질을 캡처하기 위한 캡처물질(124)을 포함한다.
상기 하부기판은 플라스틱 또는 실리콘으로 이루어진 제 1기판(100)의 상, 하면에 각각 형성된 절연성 가열박막(106a), 절연막(106b)을 포함하여 실시될 수 있다.
상기 가열수단(102), 온도센서(도 5의 104), 미세전극(110)은 상기 절연성 가열박막(106a) 상에 도전막을 패터닝하여 형성된 전극배선, 및 이들 전극배선과 연결되며 하부기판 외부로 형성되는 전극패드로 이루어진다.(103, 도 5의 105, 도 5의 111)
상기 미세전극(110) 상에는 표면처리물(121)을 포함할 수 있으며, 상기 표면처리물(121) 상에는 상기 PNIPAAm(123) 및 캡처물질(124)과의 흡착점을 높이기 위해 고정화물(122)을 포함할 수 있다. 상기 표면처리물(121)로는 SAM이 예시될 수 있으며, 상기 고정화물(122)로는 덴드리머가 예시될 수 있다.
상기 상부기판은 실리콘, 플라스틱 등으로 이루어지고 제 2기판(112)에 형성된 미소유체가 흐르는 유입구(114), 반응챔버(118) 및 유출구(120)를 포함한다. 상기 유입구(114)는 용액이 유입되는 부분이고, 유로(116)는 유입된 상기 용액이 이동하는 통로이며, 반응챔버(118)는 상기 용액이 반응하는 부분이고, 유출구(120)는 반응 후 용액이 배출되는 부분이다.
상기 친화 크로마토그래피 미세소자는 상기 상부기판과 상기 하부기판이 접합되어 이루어지는데 그 접합부(130)에는 유입된 용액이 접합부(130)를 통해 외부로 방출되는 것을 방지할 수 있는 점착제 등을 이용하는 것이 바람직하다.
도 3은 본 발명의 일실시예에 따른 친화 크로마토그래피 미세장치의 상부기판의 평면도이다. 그리고 도 4는 도 3의 단면도이다.
도 3에 도시된 바에 따르면, 상부기판은 용액이 유입 및 유출되는 유입구(114), 유출구(120) 및 반응이 일어나도록 유체를 한정하기 위한 반응챔버(118)로 구성되며 유로(116)는 시료가 이동하는 통로이다. 또한 상기 반응챔버(118)에서 시료의 반응이 충분히 일어나도록 상기 유출구(120) 근처의 반응챔버(118) 말단에는 유동정지부가 더 포함될 수 있다. 상기 유동정지부는 반응챔버(118)의 말단에 급격한 출구확대 부분을 이용하여 형성할 수 있다. 또는 상기 유동정지부를 상부기판에 별도로 형성하지 않더라도 유출구(120)에 근접하는 유로(116) 또는 반응챔버(118)에 대응하는 하부기판에 소수성(hydrophobic)패드를 형성함으로써 유체의 유동을 제한할 수도 있다.
상기 제 2기판(112)으로 PMMA(polymethylmethacrylate), PC(polycarbonate), COC(cyclo olefin copolymer), COP(cyclo olefin polymer), LCP(Liquid Crystalline Polymers), PDMS(Polydimethylsiloxane), PA(polyamide), PE(polyethylene), PI(polyamide), PP(polypropylene), PPE(polyphenylene ether), PS(polystyrene), POM(polyoxymethylene), PEEK(polyetheretherketone), PTFE(polytetrafluoroethylene), PVC(polyvinylchloride), PVDF(polyvinylidene fluoride), PBT(polybutyleneterephthalate), FEP(fluorinated ethylenepropylene), PFA(perfluoralkoxyalkane)등을 포함한 다양한 고분자, 또는 알루미늄, 구리 철 등을 포함한 다양한 금속과 더불어 실리콘, 유리 석영(Quartz),탄성제료, 세라믹, PCB(printed circuit board)등의 단일 물질을 사용하거나 이종 물질을 사용할 수 있다.
상기 제2 기판(112)이 플라스틱인 경우 온도를 높이는 경우 반응 유체의 기화(Evaporation)가 심하게 발생할 수 있는데, 이를 방지하기 위해 유로(116) 및 반응챔버(118)의 내벽에 유리로 형성된 코팅막을 더 포함할 수 있다.
도 4에 도시된 바에 따르면, 목적 물질을 함유하는 용액이 상기 유입구(114) 및 유로(116)를 통해 반응챔버(118)로 이송되고, 반응챔버(118)의 유출구(120) 측에 형성된 유동정지부에 이르러 멈추게 된다. 상기 용액의 반응이 일어난 후에는 남은 용액은 유출구(120)를 통해 외부로 배출된다.
도 5는 본 발명의 일실시예에 따른 친화 크로마토그래피 미세장치의 하부기판을 나타낸 도면이다. 도 6은 도 5의 단면도이다.
도 5는 하부기판의 금속패턴 즉 전극배선의 형상을 구체적으로 나타내기 위 해 절연층(108)과 절연층(108) 상에 형성된 SAM(121), 덴드리머(122), 열민감성 고분자 메트릭스인 PNIPAAm(123) 및 캡처물질(124)의 도시를 생략하였다. 상기 생략된 부분들은 도 6의 단면도에 도시하였다. 점선으로 표시된 부분은 하부기판 위에 놓일 상부기판을 나타낸 것인데, 점선 내부의 반응챔버(118)에 용액이 주입되어 부피가 한정된다.
도 5에 도시된 바에 따르면, 절연성 가열박막(106a) 상에 도전막 패턴들을 형성한다. 그리고 상기 도전막 패턴들에 의해 형성된 가열수단(102), 온도센서(104), 미세전극(110) 및 외부로부터 이들 각각으로 전기적인 신호를 전달하는 전극패드들(103, 105, 111)을 포함한다. 상기 가열수단(102) 및 온도센서(104)의 도전막으로 백금, 금, 알루미늄, 구리등을 포함한 다양한 금속, RuO2와 같은 금속산화물, 도핑된 다결정 실리콘, GaAs, 다결정 SiGe 및 세라믹의 그룹으로부터 선택된 어느 하나 또는 이들의 복합층 등이 사용될 수 있다. 상기 미세전극(110)은 반응챔버(118)내의 생화학적 물질을 감지하기 위한 것으로 전기전도성, 표면처리 및 센서신호획득에 적합한 금속전극(금)으로 형성되는 것이 바람직하다.
상기 제 1기판(100)은 상기 상부기판의 제 2기판(112)으로 형성할 수 있는 물질들을 이용할 수 있으나, 실리콘, 플라스틱을 이용하는 것이 바람직하다.
상기 절연성 가열박막(106a)은 0.1~10㎛ 두께를 가지며 Si3N4, PSG(phosphosilicateglass), SiO2의 단일물질을 사용하거나 이들 물질의 조합(예를들면, Si3N4/SiO2/Si3N4, SiO2/Si3N4/SiO2, SiO2/Si3N4/SiO2/Si3N4) 또는 이들 조합 중간 에 Si층이 부가된 물질(예를들면, Si/Si3N4, Si3N4/Si, Si/SiO2, SiO2/Si, Si/Si3N4/SiO2/Si3N4, Si3N4/Si/SiO2/Si3N4, Si/SiO2/Si3N4/SiO2, SiO2/Si/Si3N4/SiO2, Si/Si3N4/SiO2/Si3N4/SiO2, Si/SiO2/Si3N4/SiO2/Si3N4) 혹은 PMMA(polymethylmethacrylate), PC(polycarbonate), COC(cyclo olefin copolymer), COP(cyclo olefin polymer), PI(polymide), PS(polystyrene), PVC(polyvinylchloride), LCP(Liquid Crystalline polymers), PFA(perfluoralkoxyalkane)등을 포함한 다양한 고분자로 이루어질 수 있다.
도 6에 도시된 바에 따르면, 상기 하부기판은 제 1기판(100)의 상, 하면에 각각 형성된 절연성 가열박막(106a) 및 절연막(106b)을 포함한다. 그리고 상기 절연성 가열박막(106a) 상에 형성된 가열수단(102), 온도센서(104), 미세전극(110), 및 이들을 위한 전극 패드들(103,105,111)을 포함하며, 상기 가열수단(102) 및 온도센서(104)를 덮고 상기 미세전극(110)은 노출하는 절연층(108)을 포함한다.
상기 제 1기판(100) 하면의 소정 영역은 절연성 가열박막(106a)이 노출되도록 형성된다. 상세하게 상기 가열수단(102)은 상기 절연성 가열박막(106a)에 형성되고 상기 가열수단(102) 하부의 제 1기판(100)은 제거된다. 그리고 제거되지 않은 제 1기판(100)의 하면에는 절연막(106b)이 형성된다. 상기와 같은 제 1기판(100)의 구조와 절연성 가열박막(106a), 절연막(106b)에 의해 친화 크로마토그래피 미세장치의 반응부분이 주변으로부터 효과적으로 열적고립(thernmal isolation)될 수 있다.
상기 절연층(108)은 상기 가열수단(102) 및 온도센서(104)를 덮을 정도의 두께로 형성되며, 상기 절연성 가열박막(106a)으로 예시된 물질을 이용하여 형성될 수 있다.
또한, 상기 하부기판은 노출된 미세전극(110)상에 형성된 SAM(121), 덴드리머(122), 열민감성 고분자인 PNIPAAm(123) 및 캡처물질(124)을 포함한다.
상기 미세전극(110)에 계면 활성제를 포함하는 다양한 화학물질들을 포함할 수 있으나, 목적물질의 효율적인 고정화를 위해 빌딩블록으로 SAM(121)과 덴드리머(122)를 포함하는 것이 바람직하다. 상기 덴드리머(122)는 표면에 아민기를 가지는 것으로 열민감성 고분자 메트릭스인 PNIPAAm(123)과 반응하여 수화되고 고정화할 수 있다.
도 7은 본 발명의 일실시예에 따른 친화 크로마토그래피 미세장치의 하부기판을 나타낸 단면도이다.
도 7에 도시된 하부기판은 도 6에 도시된 하부 기판의 변형 예이다. 본 실시예에서는 제 1기판(100)의 상, 하면에 각각 절연성 가열박막(106a)과 절연막(106b)을 형성하고, 절연성 가열박막(106a) 상에 가열수단(102)과 온도센서를 형성한다. 상기 가열수단(102)과 온도센서(104)를 덮도록 제 1절연층(108: 도 6의 하부기판의 절연층)을 형성하고, 상기 제 1절연층(108)상에 미세전극(110)을 형성한다. 그리고 상기 미세전극(110)을 노출하는 제 2절연층(109)을 형성한다. 미세전극(110)이 가열수단(102) 및 온도센서(104)와 동일한 절연성 가열박막(106a)에 배치된 경우보다, 상기 가열수단(102) 및 온도센서(104)를 감싸는 제 1절연층(108) 상에 형성되 는 것이 수직으로 열전달이 더 정밀하고 신속하게 일어날 수 있다. 상기 제 2절연층(109) 또한 상기 절연성 가열박막(106a)과 같은 물질을 이용할 수 있다.
도 8은 본 발명의 일실시예에 따른 친화 크로마토그래피 미세장치에 포함된 열민감성 고분자 메트릭스의 동작원리를 설명하기 위한 도면이다.
도 8에 도시된 바에 따르면, 열민감성 고분자 메트릭스로 PNIPAAm(123)을 예시한다. 열민감성 고분자 메트릭스는 소정온도(lower critical solution temperature: LCST) 이하에서는 친수성의 펼쳐진 사슬구조(123b)를 이루고 있으며, 상기 소정온도 이상의 조건에서는 소수성의 수축된 구조(123a)를 형성한다. 일반적으로 PNIPAAm(123)은 순수한 물에서 LCST는 32℃이고, 수용성 버퍼용액에서는 약 26℃정도를 갖고 있기 때문에 생체물질에 비교적 안정적인 온도의 LCST를 가지고 있다.
상기 열민감성 고분자 메트릭스는 온도에 의존적으로 용액 내에서 수화/탈수화의 변화가 신속하고 가역적으로 일어나는 특성이 있다. 따라서 LCST 전후로의 미소한 온도변화에 민감하게 반응하고 가역적으로 변화되는 재료적 장점이 있다. 또한, 상기 열민감성 고분자는 용이하게 조절할 수 있는 온도에 의해 구조가 변화하기 때문에 외부에서 쉽게 분자 수준의 변화를 조절할 수 있는 장점이 있다.
도 9 내지 도 13은 본 발명의 일실시예에 따른 친화 크로마토그래피 미세장치의 캡처물질이 목적물질과 반응하는 원리를 설명하기 위한 도면들이다.
도 9에 도시된 바에 따르면, 본 발명 친화 크로마토그래피 미세소자는 미세전극(110)에 상기 미세전극(110)의 표면 처리를 위한 SAM(121) 및 상기 SAM(121)에 형성된 덴드리머(122)가 형성된다. 상기 SAM(121)은 미세전극(110)의 표면 처리를 위해 형성하며, 상기 덴드리머(122)는 캡처물질, 열민감성 고분자 메트릭스와 같은 미세한 물질의 결합능력을 높이기 위해 또는 상기 미세전극(110)에 흡착되어 부동화되기 위해 나노 크기의 입자로 형성하는 것이 바람직하다. 상세하게 상기 덴드리머(122)는 표면에 아민기를 갖는 폴리(아미도아민)덴드리머(poly(amidoamine)dendrimer)를 사용하는 것이 바람직하다.
도 10에 도시된 바에 따르면, 상기 덴드리머(122)에 열민감성 고분자 메트릭스인 PNIPAAm(123)이 고정된다. 도 8에서 설명한 바와 같이, 상기 열민감성 고분자 메트릭스로 PNIPAAm(123)을 사용하는 경우 상기 덴드리머(122)로 폴리(아미도아민)덴드리머를 사용하여 PNIPAAm(123)을 고정시킬 수 있다.
도 11에 도시된 바에 따르면, 상기 덴드리머(122)에 캡처물질(124)을 올린다.
도 12에 도시된 바에 따르면, 온도를 소정온도(LCST)이상으로 조절하여 PNIPAAm이 수축되도록 함으로써 캡처물질(124)이 목적물질(125)과 반응하여 원하는 물질을 분리 또는 정제할 수 있다.
도 13에 도시된 바에 따르면, 소정온도(LCST) 이상의 조건에서는 PNIPAAm(123)이 신장되어 상기 캡처물질(124)과 목적물질(125)의 반응을 저해한다.
도 14는 본원 발명의 일실시예에 따른 친화 크로마토그래피 미세장치의 가열수단과 미세전극을 나타내는 사진이다.
도 14에 따르면, 약 100㎛ 폭을 가지는 미세전극(110) 들이 배열되고, 상기 미세전극(110)들 주위에 가열수단(102)이 형성됨을 확인할 수 있다.
도 15a 및 도 15b는 본 발명의 일실시예에 따른 친화 크로마토그래피 미세장치의 캡처물질이 목적물질과 온도에 따라 반응하는 원리를 설명하기 위한 도면들이다. 도 16a 및 도 16b는 각각 도 15a 및 도 15b의 결과를 알 수 있는 사진들이다.
도 15a에 도시된 바에 따르면, 미세전극(110) 상에 SAM(121) 및 덴드리머(122)가 형성되고, 상기 덴드리머(122)에 열민감성 고분자 메트릭스인 PNIPAAm(123)이 고정되어 있다. 상기 열민감성 고분자 메트릭스로 PNIPAAm(123)을 사용하였으며, LCST 이상의 온도 조건에서 상기 PNIPAAm(123)은 수축되어 덴드리머(122)에 캡처 물질인 포도당 산화효소(glucose oxidase; Gox; 126)가 다수개 부착하였다. 그리고 목적 물질인 anti Gox Ig G(127)를 함유하는 용액을 주입하면 Gox(126)는 항원 항체 반응을 통해 anti Gox Ig G(127)와 반응하였다. 이를 확인하기 위해 anti Gox Ig G(127)의 말단에 형광비드(128)를 부착하였다.
도 16a에 따르면, PNIPAAm(123)이 수축되어 덴드리머(122)에 Gox(126)가 많이 결합됨으로써 anti Gox Ig G(127)도 다량으로 고정화되었다. 따라서 anti Gox Ig G(127)의 말단에 부착된 형광비드(128)에 의해 미세전극(110)의 형상에 대응되는 형광 사진을 확인할 수 있었다.
상기와 반대로, 온도 조건은 LCST이하로 설정하였을 때에는 PNIPAAm(123)이 신장되어 덴드리머(122)에 Gox(126)가 거의 고정되지 못하였다. 따라서 anti Gox Ig G(127)도 거의 고정되지 못하여, 도 16b에 나타난 바와 같이 형광비드(128)에 의한 형광 사진을 확인할 수 없었다.
도 17 내지 도 20은 본원 발명의 일 실시예에 따른 친화 크로마토그래피 미세 장치의 상부 기판을 제조하는 방법을 설명하기 위한 도면들이다. 본 실시예에서는 제 2기판(112)으로 유리 기판을 사용하는 것이 바람직하다.
도 17에 도시된 바에 따르면, 제2 기판(112)의 하면에 반응챔버(118) 형성을 위한 제1 마스크(702)를 형성한다. 상기 제1 마스크(702)를 이용하여 상기 제2 기판(112)의 하면을 소정 깊이 식각한다. 상기 제1 마스크(702)는 포토레지스트를 사용하여 제2 기판(112)의 하면에 코팅될 수 있다.
도 18에 도시된 바에 따르면, 식각된 제2 기판(112)의 하면에 유로(116) 형성을 위한 제2 마스크(704)를 형성한다. 상기 제2 마스크(704)를 이용하여 제2 기판을 소정 깊이 식각한다. 유로(116)는 상기 반응챔버(118)보다 좁은 통로로 형성되므로 상기 반응챔버(118) 형성시 제2 기판(112)을 식각한 두께보다 얇게 제2 기판(112)을 식각한다. 상기 제2 마스크(704)는 상기 제1 마스크(702)를 일부 제거하여 형성할 수 있다.
도 19에 도시된 바에 따르면, 상기 제2 기판(112)의 상면에 유입구(114) 및 유출구(120) 형성을 위한 제3 마스크(705)를 형성한다. 상기 제3 마스크(705)를 이용하여 제2 기판(112)이 관통되도록 식각한다. 상기 제3 마스크(705)도 포토레지스트를 이용하는 것이 바람직하다. 따라서 상부 기판을 완성한다.
상기 식각 방법으로는 샌드블러스트(Sand Blaster)법이나 레이져어블레이션(Laser Ablation)법 등을 이용할 수 있다.
도 21 내지 도 24는 본원 발명의 다른 실시예에 따른 친화 크로마토그래피 미세장치의 상부 기판을 제조하는 방법을 설명하기 위한 도면들이다. 본 실시예에서는 주형을 이용한 상부 기판의 제조 방법을 예시하는 것으로, 성형이 용이한 플라스틱을 이용하는 것이 바람직하다.
도 21에 도시된 바에 따르면, 상부 기판과 정확히 반대 형태의 주형(800)을 제작한다. 이때 주형(800)은 NC(Numerical Control) 머시닝과 같은 기계가공법, 실리콘 미세 가공법, 혹은 고분자 미세 가공법 등의 방법으로 제작할 수 있다.
도 22 및 도 23에 도시된 바에 따르면, 핫엠보싱(Hot embossing) 장치를 이용하여, PMMA(polymethylmethacrylate) 등의 플라스틱 판(802)과 제작된 주형(800)을 결합하여 고온 고압으로 성형을 한 후 서로 분리한다. 분리를 원활히 하기 위해 주형(800)을 여러 유기물 (fluoro-silane 등)로 표면 처리할 수도 있다.
도 24에 도시된 바에 따르면, 유입구(114) 및 유출구(120) 형성을 위해, 화학 기계적 연마(Chemical Mechanical Polishing; CMP)등의 방법으로 윗면에 구멍이 들어날 때까지 식각해서 상부 기판의 제작을 완료한다. 구멍 형성을 위해 드릴, 레이저 가공, 화학적 식각 방법 등을 이용할 수도 있다.
도 25 내지 도 29는 본 발명의 일 실시예에 따른 친화 크로마토그래피 미세치장의 하부 기판을 제조하는 방법을 설명하기 위한 도면들이다.
도 25에 도시된 바에 따르면, 제1 기판(100)의 상, 하면에 각각 절연성 가열박막(106a), 및 절연막(106b)을 형성한다. 상기 절연성 가열박막(106a)은 제1 기판(100)의 상면 전면에 대해 형성되나, 상기 절연막(106b)은 제1 기판(100)의 하면 중 소정 영역에 대해서만 형성된다. 상기 절연막(106b)을 제1 기판(100)의 하면 전 면에 형성하고 상기 소정 영역을 반응성 이온 식각법을 이용하여 제거한다. 상기 제1 기판(100)은 실리콘 기판인 것이 바람직하고, 상기 절연성 가열박막(106a)과 절연막(106b)은 실리콘 질화막과 실리콘 산화막의 단일 물질 혹은 그 조합으로 이루어진 물질인 것이 바람직하다.
도 26에 도시된 바에 따르면, 절연성 가열박막(106a) 상에 도전막을 증착하고 포토리소그래피(Photolithography)법으로 식각하여 가열수단(102), 온도센서(104) 및 미세전극(110)을 형성한다. 또는 리프트 오프(lift-off)법으로 가열수단(102), 온도센서(104) 및 미세전극(110)을 형성할 수도 있다. 상기 도전막은 백금과 같은 금속을 0.1-0.5 ㎛ 두께로 증착하여 형성할 수 있다. 상기 절연성 가열박막(106a)과 상기 도전막 사이에는 티타늄 등의 접합과 저항성 접촉을 도와주는 박막을 얇게 증착할 수 있다.
도 27에 도시된 바에 따르면, 상기 결과물에 절연층(108)을 형성하고, 포토리소그래피 공정으로 식각하여 미세전극(110)을 노출시킨다. 절연층(108)은 전기적, 화학적 절연을 위해 실리콘 산화막 등을 이용하여 0.01 - 1 ㎛ 두께로 증착한다.
도 28에 도시된 바에 따르면, 절연막(106b)이 형성되지 않은 제1 기판(100)을 식각하여 절연성 가열박막(106a)이 노출되도록 한다. 상기 제1 기판(100)으로 실리콘 기판을 사용한 경우 KOH, TMAH, EDP을 이용한 실리콘 습식 식각법이나, 깊은 반응성이온식각법(Deep RIE)과 같은 건식 식각법에 의해 식각할 수 있다.
도 29에 도시된 바에 따르면, 노출된 상기 미세전극(110)에 표면 처리물인 SAM(121), 고정화물인 덴드리머(122), 및 열민감성 고분자인 PNIPAAm(123)을 형성한다.
상세하게, 상기 미세전극(110)을 피라나 용액과 증류수로 세척하여 표면을 깨끗이 한다. 그리고 DMSO에 녹인 5mM DTSP(3,3-dithiopropionic acid bis-N-hydroxysuccinimide ester) 용액을 상기 미세전극(110)에 흘려 SAM(121)을 형성한다. DTSP는 미세전극(110)의 표면과 용이하게 흡착되고 덴드리머(122)의 분자 표면에 존재하는 아민 반응기에 대해 반응성이 뛰어난 반응성 잔기를 표면으로 노출할 수 있어 SAM(121)의 시약으로 유용하게 이용될 수 있다. DMSO와 에탄올로 미세전극(110)을 세척하여 여분의 시약을 제거한다. SAM(121)에 의해 활성화된 표면에 에탄올로 희석된 덴드리머 나노 구조체 용액(0.5%, w/w)를 흘린다. 상기 덴드리머 나노 구조체는 SAM(121)의 표면과 공유 결합을 형성하여 안정적으로 부동화된다. 따라서 고정화된 덴드리머(122)를 형성한다. 그리고 덴드리머(122)에 열민감성 고분자인 PNIPAAm(123)을 형성한다. 본 실시예에서 PNIPAAm(123)은 하이드록시숙신이미드(NHS)로 고분자의 한 말단이 치환된 PNIPAAm-NHS을 사용함을 예시한다. 상기 PNIPAAm-NHS은 자기공명분광법(NMR)을 통하여 확인하였고, 상기 PNIPAAm-NHS이 열민감성 고분자의 표면을 형성할 수 있음은 FT-IR 분광법을 이용하여 확인하였다. 상기 덴드리머(122)의 활성 표면과 PNIPAAm-NHS를 반응시켜 덴드리머(122) 상에 PNIPAAm(123)이 고정화되도록 한다. 그리고 반응하지 않고 남아 있는 덴드리머(122)의 활성 표면에 캡처물질(124)을 형성한다. 상기 캡처물질(124)도 아민기를 포함하도록 하여, 상기 덴드리머(122)에 남아있는 아민 반응기를 타겟으로 화학적 으로 부동화시킬 수 있다.
도 30에 도시된 바에 따르면, 이미 형성된 하부 기판과 이미 형성된 상부 기판을 접합하여 친화 크로마토그래피 미세장치를 형성할 수 있다. 접합 방법으로 액체형의 접착재료뿐만 아니라 분말형이나 종이와 같은 얇은 판 형태의 접착재료를 이용하여 접합할 수 있으며, UV 경화성 접착제와 같은 결합 재료를 이용하여 틈새나 공극 없이 접합할 수도 있다. 또한, 생화학물질의 변성을 막기 위하여 상온 또는 저온 접합이 필요한 경우에는 압력만으로 접합이 이루어지는 점착제(Pressure Sensitive Adhesive)를 사용하여 접합하거나 초음파 에너지를 이용하여 기판을 국부적으로 용융하여 접합하는 초음파접합(Ultrasonic Bonding) 방법으로 접합할 수도 있다. 상기 방법들 외에 물리적인 형상에 의한 접합 방법을 이용할 수도 있으며, 이때 유입된 용액이 외부로 빠져나오거나 또는 이미 형성된 유로를 통하지 않은 채 미세한 틈새나 공극을 통해 다른 곳으로 흘러들어가지 않도록 유의해야 한다.
도 31은 본 발명의 일 실시예에 따른 친화 크로마토그래피 미세장치를 나타낸다.
도 31에 도시된 바에 따르면, 복수 개의 목적물질을 동시에 분리 또는 정제하기 위한 친화 크로마토그래피 미세장치를 예시한다.
상기 친화 크로마토그래피 미세장치의 상부기판은 복수 개의 캡처물질과 복수 개의 목적물질의 반응이 일어날 수 있도록 복수 개의 반응챔버들(118a, 118b, 118c)을 포함하며, 미소유체의 유입구(114, 도 1의 유입구와 동일한 유입구)와 유 출구(120)는 하나씩만 존재한다. 또한 유로(116)는 유입구(114), 유출구(120) 및 각 반응챔버들(118a, 118b, 118c)을 연결한다.
상기 크로마토그래피 미세장치의 하부기판은 독립적으로 미소온도 제어가 가능한 미세전극이 어레이된 미세전극 어레이(110a, 110b, 110c), 상기 미세전극 어레이 상에 형성되어 온도의 변화에 따라 수축 및 신장이 이루어지는 열민감성 고분자 메트릭스를 구비한다. 따라서 독립적으로 미세전극 어레이의 온도를 제어하기 위해 반응챔버들(118a, 118b,118c) 각각을 가열하는 가열수단(102a, 102b, 102c), 각각의 온도를 센싱하는 온도센서를 포함하여 실시될 수 있다.
또한, 상기 하부기판은 표면 처리물로 상기 미세전극 어레이(110a, 110b, 110c) 상에 SAM과 고정화물로 덴드리머를 포함하며, 상기 열민감성 고분자 메트릭스로 PNIPAAm을 사용할 수 있다.
상기한 바와 같은 실시예에서는 복수 개의 목적물질을 함유하는 용액을 공통의 유입구로 주입하면, 각각의 미세전극 어레이(110a, 110b, 110c) 상에 형성된 서로 다른 캡처물질에 의해 복수 개의 목적물질이 동시에 분리 및 정제될 수 있다.
또한, 각각의 반응챔버들(118a, 118b, 118c) 마다 독립적으로 온도를 제어하는 것이 가능하므로 온도조절을 통해 각 캡처물질과 각 목적물질의 결합을 자유자재로 조절하는 것이 가능해진다. 따라서 본 발명은 복수 개의 생체물질들의 선택적 분리 및 정제에 적합하다.
이상에서 설명한 본 발명은, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어 본 발명의 기술적 사상을 벗어나지 않는 범위 내에서 여러가지 치환, 변형 및 변경이 가능하므로 전술한 실시예 및 도면에 한정되는 것이 아니다.
상술한 바와 같은 본 발명은, 열적 간섭 감소 특성이 우수한 친화 크로마토그래피 미세장치에 열민감성 고분자 메트릭스를 적용함으로써, 반응챔버의 온도를 조절해 캡처물질과 목적물질의 결합을 용이하게 조절할 수 있다는 장점이 있다.
또한, 복수 개의 반응챔버를 배열할 경우 복수 개의 생체물질들의 선택적 분리 및 정제에 적합하다는 장점이 있다.
Claims (30)
- 미소 유체가 흐르는 유입구 및 유출구와 반응을 위해 유체를 한정하는 반응챔버를 포함하는 상부기판; 및미소온도 제어가 가능한 미세 금 전극, 상기 미세 금 전극 상의 표면처리물, 상기 표면처리물 상에 형성되는 고정화물인 덴드리머, 상기 덴드리머 상에 형성되어 온도의 변화에 따라 수축 및 신장이 이루어지는 열민감성 고분자 메트릭스, 및 상기 덴드리머 상에 형성되어 목적물질을 캡처하기 위한 캡처물질을 포함하는 하부기판을 구비하는 친화 크로마토그래피 미세장치.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제 1항에 있어서,상기 열민감성 고분자 메트릭스는 폴리 N-이소프로필아크릴아미아드(PNIPAAm)인 것을 특징으로 하는 친화 크로마토그래피 미세장치.
- 제 1항에 있어서,상기 표면 처리물은 자기조립 단분자막(Self Assembled Monolayer: SAM)인 것을 특징으로 하는 친화 크로마토그래피 미세장치.
- 삭제
- 제 1항에 있어서,상기 하부기판은,기판상에 형성되며 상기 기판중 소정 영역이 뒷면에서 식각되어 주변부와 열적으로 고립되는 절연성 가열박막;상기 절연성 가열박막 상에 형성되며 상기 반응챔버를 가열하는 가열수단;상기 절연성 가열박막 상에 향성되며 상기 반응챔버의 온도를 감지하는 온도센서;상기 절연성 가열박막 상에 형성되는 상기 미세 금 전극; 및상기 가열수단 및 상기 온도센서를 감싸는 절연층을 포함하는 친화 크로마토그래피 미세장치.
- 삭제
- 제 8항에 있어서,상기 하부기판의 기판은,실리콘 또는 플라스틱 재질인 것을 특징으로 하는 친화 크로마토그래피 미세장치.
- 제 8항에 있어서,상기 절연성 가열박막은,Si3N4, SiO2, Si3N4/SiO2/Si3N4 또는 SiO2/Si3N4/SiO2로 이루어지고, 두께는 0.1~10㎛인 것을 특징으로 하는 친화 크로마토그래피 미세장치.
- 제 8항에 있어서,상기 절연성 가열박막은,PMMA(polymethylmethacrylate), PC(polycarbonate), COC(cyclo olefin copolymer), COP(cyclo olefin polymer), PI(polymide), PS(polystyrene), PVC(polyvinylchloride), LCP(Liquid Crystalline polymers), PFA(perfluoralkoxyalkane)로 이루어지고, 두께는 0.1~10㎛인 것을 특징으로 하는 친화 크로마토그래피 미세장치.
- 제 8항에 있어서,상기 가열수단, 미세 금 전극 및 온도센서 각각은,전극배선; 및상기 전극배선과 연결되며 상기 하부기판 외부에 형성되는 전극패드로 이루어지는 친화 크로마토그래피 미세장치.
- 제 8항 있어서,상기 가열수단 및 온도센서는,금속, 다결정 실리콘, GaAs, 다결정 SiGe, 금속산화물 및 세라믹의 그룹으로부터 선택된 어느 하나 또는 이들의 복합층으로 이루어지는 친화 크로마토그래피 미세장치.
- 삭제
- 제 1항에 있어서,상기 하부기판은,기판상에 형성되며 상기 기판 중 소정 영역이 뒷면에서 식각되어 주변부와 열적으로 고립되는 절연성 가열박막;상기 절연성 가열박막 상에 형성되며 상기 반응챔버를 가열하는 가열수단;상기 절연성 가열박막 상에 형성되며 상기 반응챔버의 온도를 감지하는 온도센서;상기 가열수단 및 상기 온도센서를 감싸는 제 1절연층;상기 제 1절연층 상에 형성된 상기 미세 금 전극; 및상기 미세 금 전극의 표면 일부를 노출시키며 상기 미세 금 전극과 상기 제 1절연층 상에 형성되는 제 2절연층을 포함하는 친화 크로마토그래피 미세장치.
- 제 1항에 있어서,상기 상부기판은,상기 반응챔버의 말단에 유체의 이동을 정지시키기 위한 유동 정지부를 더 포함하는 친화 크로마토그래피 미세장치.
- 미소 유체가 흐르는 유입구와 유출구, 반응을 위해 유체를 한정하는 복수의 반응챔버를 포함하는 상부기판; 및독립적으로 미소온도 제어가 가능한 복수의 미세 금 전극이 어레이된 미세전극 어레이, 상기 미세전극 어레이 상의 표면처리물, 상기 표면처리물 상에 형성되는 고정화물인 덴드리머, 상기 덴드리머 상에 형성되어 온도의 변화에 따라 수축 및 신장이 이루어지는 열민감성 고분자 메트릭스, 및 상기 덴드리머 상에 형성되어 목적물질을 캡처하기 위한 캡처물질을 포함하는 하부기판을 포함하는 친화 크로마토그래피 미세장치.
- 제 18항에 있어서,상기 복수의 미세 금 전극 중 적어도 어느 한 미세 금 전극과 다른 미세 금 전극에는,서로 다른 목적물질을 캡처하기 위해 서로 다른 상기 캡처물질이 형성된 것을 특징으로 하는 친화 크로마토그래피 미세장치.
- 삭제
- 삭제
- 제 18항에 있어서,상기 열민감성 고분자 메트릭스는 폴리 N-이소프로필아크릴아미아드(PNIPAAm)인 것을 특징으로 하는 친화 크로마토그래피 미세장치.
- 제 18항에 있어서,상기 표면 처리물은 자기조립 단분자막(Self Assembled Monolayer: SAM)인 것을 특징으로 하는 친화 크로마토그래피 미세장치
- 삭제
- 제 18에 있어서,상기 하부기판은,기판상에 형성되며 상기 기판중 소정 영역이 뒷면에서 식각되어 주변부와 열적으로 고립되는 절연성 가열박막;상기 절연성 가열박막 상에 형성되며 상기 복수의 반응챔버를 가열하는 복수의 가열수단;상기 절연성 가열박막 상에 형성되며 상기 복수의 반응챔버의 온도를 감지하는 복수의 온도센서;상기 절연성 가열박막 상에 형성되는 상기 미세 전극 어레이; 및상기 복수의 가열수단 및 상기 복수의 온도센서를 감싸는 절연층을 포함하는 친화 크로마토그래피 미세장치
- 제 18에 있어서,상기 하부기판은,기판상에 형성되며 상기 기판 중 소정 영역이 뒷면에서 식각되어 주변부와 열적으로 고립되는 절연성 가열박막;상기 절연성 가열박막 상에 형성되며 상기 복수의 반응챔버를 가열하는 복수의 가열수단;상기 절연성 가열박막 상에 형성되며 상기 복수의 반응챔버의 온도를 감지하는 복수의 온도센서;상기 복수의 가열수단 및 상기 복수의 온도센서를 감싸는 제 1절연층;상기 제 1절연층 상에 형성된 상기 미세전극 어레이; 및상기 미세전극 어레이의 표면 일부를 노출시키며 상기 미세전극 어레이와 상기 제 1절연층 상에 형성되는 제 2절연층을 포함하는 친화 크로마토그래피 미세장치.
- 미소온도 제어가 가능한 미세 금 전극을 형성하는 단계, 상기 미세 금 전극 상에 3,3-디사이오프로피온산 비스-N-하이드록시숙신이미드 에스터(3,3-dithoiopropionic acid bis-N-Hydroxysuccinimide ester: DTSP)를 처리하여 자기조립 단분자막(SAM)을 형성하는 단계, 상기 자기조립 단분자막(SAM)에 덴드리머 나노 구조체 용액을 처리하여 덴드리머를 형성하는 단계, 상기 덴드리머에 상기 열민감성 고분자 메트릭스를 형성하는 단계, 및 상기 덴드리머에 목적물질을 캡처하기 위한 캡처물질을 형성하는 단계를 포함하는 하부기판을 준비하는 단계;반응챔버, 유체유입구 및 유출구를 갖는 상부기판을 준비하는 단계; 및상기 하부기판과 상기 상부기판을 접합하는 단계를 포함하는 친화 크로마토그래피 미세장치 제조방법.
- 제 27항에 있어서,상기 미세 금 전극은 상기 하부기판 상에서 복수개 구비되어 각 미세전극은 독립적인 온도제어가 가능한 것을 특징으로 하며,상기 반응챔버는 상기 상부기판 상에서 복수개 구비되는 것을 특징으로 하는 친화 크로마토그래피 미세장치 제조방법.
- 삭제
- 제 27항에 있어서,상기 열민감성 고분자 메트릭스로 PNIPAAm을 사용하는 것을 특징으로 하는 친화 크로마토그래피 미세장치 제조방법.
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