KR100760014B1 - Optical resolution method of amlodipine - Google Patents
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Abstract
본 발명은 이소프로판올 용매와 광활성 O,O'-디벤조일타르타르산을 광학분할제로 사용하는 암로디핀의 광학 분리방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 이소프로판올 용매 내에서 (R,S)-암로디핀과 광활성 O,O'-디벤조일타르타르산을 반응시켜 (R)- 또는 (S)-형의 광학활성 암로디핀 디벤조일타르트레이트 염 또는 이의 용매화물을 제조한 후에, 제조된 광활성 암로디핀 염 또는 용매화물을 염기로 유리시켜 광학활성 암로디핀을 제조하는 과정을 포함하여 이루어지는 (R,S)-암로디핀으로부터 광학활성 암로디핀의 분리방법에 관한 것이다.The present invention relates to an optical separation method of amlodipine using an isopropanol solvent and photoactive O, O'-dibenzoyltartaric acid as an optical splitting agent, and more particularly, to (R, S) -amlodipine and photoactive O, O in isopropanol solvent. After reacting '-dibenzoyltartaric acid to prepare (R)-or (S) -type optically active amlodipine dibenzoyltartrate salt or solvate thereof, the prepared photoactive amlodipine salt or solvate is liberated with a base to optically The present invention relates to a method for separating optically active amlodipine from (R, S) -amlodipine, which comprises a process of preparing active amlodipine.
암로디핀, 광학이성질체, 광학 분리방법Amlodipine, optical isomers, optical separation methods
Description
본 발명은 이소프로판올 용매와 광활성 O,O'-디벤조일타르타르산을 광학분할제로 사용하는 암로디핀의 광학 분리방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 이소프로판올 용매내에서 (R,S)-암로디핀과 광활성 O,O'-디벤조일타르타르산을 반응시켜 (R)- 또는 (S)-형의 광학활성 암로디핀 디벤조일타르트레이트 염 또는 이의 용매화물을 제조한 후에, 제조된 광활성 암로디핀 염 또는 용매화물을 염기로 유리시켜 광학활성 암로디핀을 제조하는 과정을 포함하여 이루어지는 (R,S)-암로디핀으로부터 광학활성 암로디핀의 분리방법에 관한 것이다.The present invention relates to an optical separation method of amlodipine using an isopropanol solvent and photoactive O, O'-dibenzoyltartaric acid as an optical splitting agent, and more particularly, to (R, S) -amlodipine and photoactive O, O in isopropanol solvent. After reacting '-dibenzoyltartaric acid to prepare (R)-or (S) -type optically active amlodipine dibenzoyltartrate salt or solvate thereof, the prepared photoactive amlodipine salt or solvate is liberated with a base to optically The present invention relates to a method for separating optically active amlodipine from (R, S) -amlodipine, which comprises a process of preparing active amlodipine.
암로디핀(Amlodipine)은 다음 화학식 1로 표시되는 화합물의 일반명으로서, 장기간 작용하는 칼슘 채널 차단제로, 협심증, 고혈압 및 울혈성 심장마비와 같은 심장 혈관계 질환의 치료에 유용한 것으로 잘 알려져 있다.Amlodipine (Amlodipine) is a generic name for a compound represented by the following formula (1), a long-acting calcium channel blocker, is well known to be useful in the treatment of cardiovascular diseases such as angina, hypertension and congestive heart failure.
상기 화학식 1로 표시되는 바와 같이 암로디핀은 비대칭 탄소(chiral center)가 존재하는 키랄 화합물이다. 일반적으로 키랄 화합물에 대한 약물로서의 치료효과는 이성질체 혼합물보다는 순수한 이성질체 화합물이 보다 우수하며, 또한 이성질체 화합물의 입체 배치상태에 따라 또는 이의 염 형태에 따라 서로 상이한 약물학적 특성을 갖기도 한다. 암로디핀의 경우 (S)-(-)-이성질체는 강력한 칼슘 채널 차단제로서 활성을 나타내며, (R)-(+)-이성질체는 아테롬성 동맥경화증의 치료 또는 예방에 활성을 나타낸다. 따라서, 암로디핀과 같은 키랄 화합물을 광학적으로 순수한 이성질체로 분리하는 기술 개발이 필요하다.As represented by Formula 1, amlodipine is a chiral compound in which an asymmetric carbon is present. In general, the therapeutic effect as a drug for chiral compounds is better than pure isomeric compounds rather than isomeric mixtures, and may also have different pharmacological properties depending on the steric configuration of the isomeric compounds or their salt forms. In the case of amlodipine, the (S)-(-)-isomer is active as a potent calcium channel blocker and the (R)-(+)-isomer is active in the treatment or prevention of atherosclerosis. Therefore, there is a need to develop a technology for separating chiral compounds such as amlodipine into optically pure isomers.
암로디핀의 광학이성질체 분리방법으로서, 디아스테레오머성 아지드 에스테르(a)의 분리에 의해 암로디핀의 2가지 이성질체를 분리하는 방법[J. E. Arrowsimth 등, J. Med. Chem (1986) 29 1696], 카르복실산의 신코니딘염을 사용하여 중간체(b)를 분리하여 궁극적으로는 암로디핀의 순수한 광학 이성질체를 얻는 방법[유럽특허공개 제331,315호], 디아스테레오머성 아미드 이성질체(c)를 크로마토그래피적으로 분리하는 방법[S. Goldman 등, J. Med. Chem. (1992) 35 3341] 등이 공지되어 있다. 그러나, 상기한 분리방법은 산업적으로 적용하기에는 한계 가 있는 것으로 지적되어 왔다.As a method for separating isomers of amlodipine, a method for separating two isomers of amlodipine by separation of diastereomeric azide ester (a) [Je Arrowsimth et al., J. Med. Chem (1986) 29 1696], a process for the separation of intermediate (b) using a synconnidine salt of carboxylic acid to ultimately obtain pure optical isomers of amlodipine [European Patent Publication No. 331,315], diastereomeric amide isomers chromatographic separation of (c) [S. Goldman et al . , J. Med. Chem. (1992) 35 3341 and the like. However, it has been pointed out that the above separation method is limited to industrial application.
최근에는 상기 분리방법을 개선하여 산업적인 이용 가능성을 갖는 일련의 기술들이 발표되고 있는데, 최근에 발표된 기술들은 대부분 D- 또는 L-타르타르산을 이용하여 암로디핀의 디아스테레오머성 염(diastereomeric salt)을 형성한 후 적절한 용매로 분리하는 방법을 사용하고 있다. 암로디핀의 디아스테레오머성 염을 이용하는 것은 물리적 방법으로 분리가 가능하며 염기 처리에 의해 염을 쉽게 떼어낼 수 있어 필요한 이성질체를 얻는 효과적인 분리 방법이 될 수 있다. Recently, a series of techniques having industrial applicability have been improved by improving the separation method. Most recently published techniques use a D- or L-tartaric acid to form a diastereomeric salt of amlodipine. After that, a method of separating with an appropriate solvent is used. Using diastereomeric salts of amlodipine can be separated by physical methods and can be easily removed by base treatment, which can be an effective separation method to obtain the required isomers.
그 예로서, 미국특허 제6,046,338호에는 디메틸술폭시드(DMSO)의 존재 하에 타르타르산에 의한 염 형성을 거쳐 암로디핀의 광학 이성질체를 분리하는 방법이 공개되어 있고, 미국특허 제6,646,131호에는 듀트리움으로 치환된 디메틸술폭시드(DMSO-d6)를 사용하여 타르타르산에 의한 염 형성을 거쳐 분리하는 방법이 공개되어 있고, 미국특허공개 제0130321호에는 디메틸아세트아미드 존재 하에 타르타르산에 의한 염 형성을 거쳐 암로디핀의 광학 이성질체를 분리하는 방법이 공개되어 있다. 상기한 특허들에서는 (S)-암로디핀을 얻기 위해 광학분할제로서 D-타르타르산을 사용하고, (R)-암로디핀을 얻기 위해 광학분할제로서 L-타르타르산을 사용하고 있다.As an example, US Pat. No. 6,046,338 discloses a method for separating optical isomers of amlodipine via salt formation with tartaric acid in the presence of dimethyl sulfoxide (DMSO), and US Pat. No. 6,646,131 substituted with dutrium. A method of separating through salt formation with tartaric acid using dimethylsulfoxide (DMSO-d 6 ) is disclosed. US Patent Publication No. 0130321 discloses an optical isomer of amlodipine after salt formation with tartaric acid in the presence of dimethylacetamide. A method of separating is disclosed. In the above patents, D-tartaric acid is used as the optical splitting agent to obtain (S) -amlodipine, and L-tartaric acid is used as the optical splitting agent to obtain (R) -amlodipine.
상기한 분리방법에 착안하여 L-타르타르산을 사용한 일련의 과정을 거쳐 (S)-암로디핀을 얻는 방법들이 공개되었는데, 미국특허공개 제0176706호 및 한국특허공개 제04-23474호에서는 L-타르타르산을 이용하여 반응 여액을 처리하는 과정을 거쳐 (S)-암로디핀을 얻는 방법들이 소개되고 있다.The method of obtaining (S) -amlodipine was disclosed through a series of processes using L-tartaric acid, focusing on the above-described separation method. In US Patent Publication No. 0166706 and Korean Patent Publication No. 04-23474, L-tartaric acid was used. Through the process of the reaction filtrate to obtain (S)-amlodipine has been introduced.
최근에 공개된 분리방법들은 비교적 높은 광학순도를 갖는 암로디핀의 이성질체를 분리하는 방법들을 제시하고 있지만 디메틸술폭시드, 듀트리움 치환된 디메틸술폭시드 또는 디메틸아세트아미드와 같은 가격이 비싸고 비점이 높으며 잔류의 가능성이 많은 용매를 사용하고 있으므로 처리하는 과정 및 경제적인 측면에서 한계가 있다.Recently disclosed separation methods suggest methods for separating isomers of amlodipine with relatively high optical purity, but are expensive, expensive, and likely to remain, such as dimethyl sulfoxide, deutrium substituted dimethyl sulfoxide or dimethylacetamide. Since many solvents are used, there are limitations in terms of processing and economics.
본 발명자들은 (R,S)-암로디핀의 이성질체 혼합물로부터 보다 용이하게 각각의 이성질체를 분리할 수 있는 산업적으로 유용한 광학 분리방법을 개발하고자 연구 노력하였다. 그 결과, (R,S)-암로디핀과 디벤조일-L-타르타르산 또는 디벤조일-D-타르타르산과 반응하여 생성되는 광활성 암로디핀 염은 이소프로판올 용매에서의 용해도 차이가 커서 이들 이성질체를 효율적으로 분리해낼 수 있음을 확인함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.The present inventors have tried to develop an industrially useful optical separation method that can more easily separate each isomer from an isomeric mixture of (R, S) -amlodipine. As a result, the photoactive amlodipine salts produced by reaction with (R, S) -amlodipine and dibenzoyl-L-tartaric acid or dibenzoyl-D-tartaric acid have a large difference in solubility in isopropanol solvents, which can efficiently separate these isomers. By confirming that the present invention was completed.
따라서, 본 발명은 (R,S)-암로디핀으로부터 광학이성질체를 분할하는 방법을 제공하는데 그 목적이 있다.
Accordingly, an object of the present invention is to provide a method for dividing an optical isomer from (R, S) -amlodipine.
본 발명은 이소프로판올 용매와 광활성 O,O'-디벤조일타르타르산을 사용하여 (R,S)-암로디핀으로부터 광활성 암로디핀을 제조하는 광학 분리방법에 그 특징이 있다.The present invention is characterized by an optical separation method for preparing photoactive amlodipine from (R, S) -amlodipine using an isopropanol solvent and photoactive O, O'-dibenzoyltartaric acid.
이와 같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.Referring to the present invention in more detail as follows.
본 발명은 (R,S)-암로디핀의 이성질체 혼합물을 이소프로판올 용매 중에서 디벤조일-L-타르타르산 또는 디벤조일-D-타르타르산 중 어느 하나의 광학분할제를 사용하여 반응시켜 (R)-(+)-암로디핀의 디벤조일-L-타르트레이트 염 또는 (S)-(-)-암로디핀의 디벤조일-D-타르트레이트 염을 생성시킨 후에, 생성된 광활성 염을 염기로 유리시켜 광활성 암로디핀 이성질체를 수득하게 되는 암로디핀의 광학 분리방법에 관한 것이다.The present invention is carried out by reacting an isomeric mixture of (R, S) -amlodipine with an optical splitting agent of either dibenzoyl-L-tartaric acid or dibenzoyl-D-tartaric acid in an isopropanol solvent (R)-(+)- After generating the dibenzoyl-L-tartrate salt of amlodipine or the dibenzoyl-D-tartrate salt of (S)-(-)-amlodipine, the resulting photoactive salt is liberated with a base to obtain the photoactive amlodipine isomer. It relates to an optical separation method of amlodipine.
즉, 본 발명은 (R,S)-암로디핀을 광학 분리함에 있어 반응용매로서 이소프로판올을 사용함과 동시에 광학분할제로서 광활성 O,O'-디벤조일타르타르산을 선택 사용한데 기술적 특징이 있다. 본 발명이 용매로 사용하게 되는 이소프로판올은 암로디핀의 광학분리에 일반적으로 사용되어 온 디메틸술폭시드, 듀트리움 치환된 디메틸술폭시드 또는 디메틸아세트아미드와 비교하여 비교적 가격이 저렴할 뿐만 아니라 비점이 낮아 반응 후에 잔류의 염려가 없고 회수와 정제가 유리하므로 후처리 공정을 간소화하는 효과를 얻을 수 있다. 또한, 본 발명이 광학분할제로 선택 사용하는 광활성 O,O'-디벤조일타르타르산은 타르타르산에 벤조일기가 치환된 구조를 가지는 키랄 화합물로서 암로디핀의 광학 분리에 통상적으로 적용되어 온 광활성 타르타르산과 비교할 때, 생성되는 디아스테레오머성 염의 이소프로판올 용매에 대한 용해도가 크게 증가하므로 디메틸술폭시드와 같은 용매를 쓰지 않고도 두 가지 디아스테레오성 염의 용해도 차이를 이용해 쉽게 분리할 수 있어 매우 효과적이고 경제적이다.That is, the present invention has the technical feature of using isopropanol as the reaction solvent in the optical separation of (R, S) -amlodipine and using optically active O, O'-dibenzoyltartaric acid as the optical splitting agent. Isopropanol, which is used as a solvent in the present invention, is relatively inexpensive and has a low boiling point compared to dimethyl sulfoxide, deutrium-substituted dimethyl sulfoxide or dimethylacetamide, which are generally used for optical separation of amlodipine. There is no concern, and recovery and purification are advantageous, so that the aftertreatment process can be simplified. In addition, the photoactive O, O'-dibenzoyltartaric acid selected by the present invention as an optical splitting agent is a chiral compound having a structure in which a benzoyl group is substituted for tartaric acid, compared with photoactive tartaric acid, which has been commonly applied to optical separation of amlodipine. Since the solubility of the diastereomeric salt in the isopropanol solvent is greatly increased, it can be easily separated by using the solubility difference of the two diastereo salts without using a solvent such as dimethyl sulfoxide, which is very effective and economical.
본 발명에 따른 광학이성질체의 분리방법을 보다 구체화하면, 다음 반응식 1에 나타낸 바와 같이 (R,S)-암로디핀의 이성질체 혼합물을 이소프로판올 용매 중에서 디벤조일-L-타르타르산과 반응시켜 (R)-(+)-암로디핀-헤미-디벤조일-L-타르트레이트 염 또는 이의 용매화물을 얻고, 이를 염기로 처리하여 (R)-(+)-암로디핀을 얻는다.More specifically, the method for separating the optical isomers according to the present invention, as shown in Scheme 1, isomeric mixture of (R, S) -amlodipine is reacted with dibenzoyl-L-tartaric acid in isopropanol solvent to give (R)-(+ ) -Amlodipine-hemi-dibenzoyl-L-tartrate salt or solvate thereof is obtained and treated with base to obtain (R)-(+)-amlodipine.
상기 반응식 1에 따른 분리방법에서 (R)-(+)-암로디핀-헤미-디벤조일-L-타르트레이트 염 또는 이의 용매화물을 회수하고 남은 여액에는, 이의 이성질체에 해당하는 광활성 암로디핀 염 예를 들면 (S)-(-)-암로디핀-헤미-디벤조일-L-타르트레이트 염 또는 이의 용매화물이 존재하게 되는 바, 본 발명에 따른 이성질체 분리방법에서는 여액으로부터 또 다른 형태의 광활성 암로디핀 염을 분리 회수할 수도 있다. 즉, 여액을 재결정하여 (S)-(-)-암로디핀-헤미-디벤조일-L-타르트레이트 염 또는 이의 용매화물을 얻은 후, 상기한 방법으로 염기 처리하여 (S)-(-)-암로디 핀을 얻을 수 있다.In the separation method according to Scheme 1, (R)-(+)-amlodipine-hemi-dibenzoyl-L-tartrate salt or solvate thereof is recovered, and the remaining filtrate has a photoactive amlodipine salt corresponding to an isomer thereof, for example. The (S)-(-)-amlodipine-hemi-dibenzoyl-L-tartrate salt or solvate thereof is present. In the isomer separation method according to the present invention, another type of photoactive amlodipine salt is recovered from the filtrate. You may. That is, the filtrate is recrystallized to obtain a (S)-(-)-amlodipine-hemi-dibenzoyl-L-tartrate salt or a solvate thereof, followed by base treatment in the manner described above to give (S)-(-)-cancer You can get a Lodi Finn.
또 다른 본 발명에 따른 광학이성질체의 분리방법을 보다 구체화하면, 다음 반응식 2에 나타낸 바와 같이 상기 (R,S)-암로디핀의 이성질체 혼합물을 이소프로판올 용매 중에서 디벤조일-D-타르타르산과 반응시켜 (S)-(-)-암로디핀-헤미-디벤조일-D-타르트레이트 염 또는 이의 용매화물을 얻고, 이를 염기로 처리하여 (S)-(-)-암로디핀을 얻는다.In another embodiment of the method for separating the optical isomer according to the present invention, as shown in the following Scheme 2, the isomeric mixture of (R, S) -amlodipine is reacted with dibenzoyl-D-tartaric acid in isopropanol solvent (S). Obtain the-(-)-amlodipine-hemi-dibenzoyl-D-tartrate salt or solvate thereof and treat with base to give (S)-(-)-amlodipine.
상기 반응식 2에 따른 분리방법에서 (S)-(-)-암로디핀-헤미-디벤조일-D-타르트레이트 염 또는 이의 용매화물을 회수하고 남은 여액에는, 이의 이성질체에 해당하는 광활성 암로디핀 염 예를 들면 (R)-(+)-암로디핀-헤미-디벤조일-D-타르트레이트 염 또는 이의 용매화물이 존재하게 되는 바, 본 발명에 따른 이성질체 분리방법에서는 여액으로부터 또 다른 형태의 광활성 암로디핀 염을 분리 회수할 수도 있다. 즉, 여액을 재결정하여 (R)-(+)-암로디핀-헤미-디벤조일-D-타르트레이트 염 또는 이의 용매화물을 얻은 후, 상기한 방법으로 염기 처리하여 (R)-(+)-암로디핀을 얻을 수 있다.In the separation method according to Scheme 2, (S)-(-)-amlodipine-hemi-dibenzoyl-D-tartrate salt or solvate thereof is recovered, and the remaining filtrate is a photoactive amlodipine salt corresponding to an isomer thereof. The (R)-(+)-amlodipine-hemi-dibenzoyl-D-tartrate salt or solvate thereof is present. The isomer separation method according to the present invention separates and recovers another type of photoactive amlodipine salt from the filtrate. You may. That is, the filtrate is recrystallized to obtain (R)-(+)-amlodipine-hemi-dibenzoyl-D-tartrate salt or solvate thereof, followed by base treatment in the manner described above to give (R)-(+)-amlodipine. Can be obtained.
본 발명이 광학분할제로서 선택 사용하게 되는 디벤조일-L-타르타르산 또는 디벤조일-D-타르타르산은 (R,S)-암로디핀 1 몰을 기준으로 0.2 내지 0.6 몰비 범위 내에서 사용한다. 본 발명에 따른 광학 분리방법을 수행하여 (R)- 또는 (S)-암로디핀 중 어느 하나의 이성질체를 수득하는 것이 목적이라면 광학분할제는 0.2 내지 0.4 몰비 범위, 바람직하기로는 0.2 내지 0.3 몰비 범위로 사용하는 것이 효과적이다. 그러나, 광학 분리방법을 수행하여 (R)- 및 (S)-암로디핀 둘 다 수득하는 것이 목적이라면 광학분할제는 0.4 내지 0.6 몰비 범위, 바람직하기로는 0.5 내지 0.6 몰비 범위로 사용하는 것이 보다 효과적이다.Dibenzoyl-L-tartaric acid or dibenzoyl-D-tartaric acid, which the present invention selects as an optical splitting agent, is used within the range of 0.2 to 0.6 molar ratio based on 1 mole of (R, S) -amlodipine. If the purpose is to obtain an isomer of either (R)-or (S) -amlodipine by performing the optical separation method according to the present invention, the optical splitting agent is in the range of 0.2 to 0.4 molar ratio, preferably 0.2 to 0.3 molar ratio. It is effective to use. However, if the purpose is to obtain both (R)-and (S) -amlodipine by performing the optical separation method, it is more effective to use the optical splitting agent in the range of 0.4 to 0.6 molar ratio, preferably 0.5 to 0.6 molar ratio. .
본 발명이 반응용매로서 선택 사용하는 이소프로판올 용매는, 이소프로판올 단독 용매는 물론이고 이소프로판올을 주용매로 하고 여기에 적당한 조용매를 혼합한 혼합용매로 사용할 수 있다. 이소프로판올에 혼합 사용하게 되는 조용매는 물, 케톤류, 알코올류, 에테르류, 아미드류, 에스테르류, 탄화수소류, 클로로탄화수소류 및 니트릴류 중에서 선택된다. 바람직한 케톤류는 아세톤 및 메틸에틸케톤(MEK)이 포함될 수 있다. 바람직한 알코올류로는 이소프로판올과 같은 C1-C7 포화 알코올이 포함될 수 있다. 바람직한 에테르류로는 디에틸에테르 및 테트라히드로푸란(THF)이 포함될 수 있다. 바람직한 아미드류는 N,N-디메틸포름아미드(DMF), N,N-디메틸아세트아미드(DMAC) 및 N,N'-디메틸프로필렌우레아(DMPU)이 포함될 수 있다. 바람직한 에스테르류로는 에틸 아세테이트(EtOAc)와 같은 아세테이트류가 포함될 수 있다. 바람직한 탄화수소류는 헥산 또는 톨루엔과 같은 C5-C10 탄화수소가 포함될 수 있다. 바람직한 클로로탄화수소류로는 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 및 1,1,1-트리클로로에탄이 포함될 수 있다. 바람직한 니트릴류로는 아세토니트릴 또는 프로피오닐니트릴과 같은 C2-C7 니트릴이 포함될 수 있다. 본 발명에서 사용될 수 있는 조용매를 보다 구체적으로 예시하면, 물, 아세톤, 아세토니트릴, 프로피온니트릴, 디메틸술폭시드, 디메틸아세트아미드, 메틸에틸케톤, 테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 디메틸포름아미드, 헥산, 톨루엔, 메탄올, 에탄올, t-부탄올 및 N,N'-디메틸프로필렌우레아 중에서 선택된다. 또한, 이소프로판올 주용매에 혼합 사용하게 되는 조용매의 최대 사용량은 사용되는 특정 조용매에 따라 변화하며, 당업계의 숙련가는 특정의 각 경우에 있어 침전물을 얻기 위한 적절한 양을 쉽게 달성할 수 있겠으나, 바람직하기로는 이소프로판올 주용매에 대하여 50 부피% 미만의 범위 내에서 혼합 사용되는 것이다. 조용매가 이소프로판올에 대하여 50 부피%를 초과하여 비교적 과량으로 사용하게 되면 암로디핀 염 이성질체간의 용해도 차이가 크지 않아 광학순도가 현저하게 낮아지는 문제가 있다.The isopropanol solvent selected and used by the present invention as the reaction solvent can be used as a mixed solvent in which isopropanol is used as the main solvent as well as isopropanol sole solvent and a suitable cosolvent is mixed therein. The cosolvent to be mixed with isopropanol is selected from water, ketones, alcohols, ethers, amides, esters, hydrocarbons, chlorohydrocarbons and nitriles. Preferred ketones may include acetone and methyl ethyl ketone (MEK). Preferred alcohols may include C 1 -C 7 saturated alcohols such as isopropanol. Preferred ethers may include diethyl ether and tetrahydrofuran (THF). Preferred amides may include N, N-dimethylformamide (DMF), N, N-dimethylacetamide (DMAC) and N, N'-dimethylpropyleneurea (DMPU). Preferred esters may include acetates such as ethyl acetate (EtOAc). Preferred hydrocarbons may include C 5 -C 10 hydrocarbons such as hexane or toluene. Preferred chlorohydrocarbons may include chloroform, dichloromethane, 1,2-dichloroethane and 1,1,1-trichloroethane. Preferred nitriles may include C 2 -C 7 nitriles such as acetonitrile or propionylnitrile. Specific examples of the cosolvent that can be used in the present invention include water, acetone, acetonitrile, propionitrile, dimethylsulfoxide, dimethylacetamide, methylethylketone, tetrahydrofuran, ethyl acetate, dichloromethane and dimethylformamide. , Hexane, toluene, methanol, ethanol, t-butanol and N, N'-dimethylpropyleneurea. In addition, the maximum amount of cosolvent to be mixed with the isopropanol main solvent varies depending on the particular cosolvent used, and a person skilled in the art can easily achieve an appropriate amount to obtain a precipitate in each specific case. Preferably, the mixture is used within a range of less than 50% by volume with respect to the isopropanol main solvent. When the co-solvent is used in an excessive amount in excess of 50% by volume with respect to isopropanol, there is a problem that the optical purity is remarkably lowered because the solubility difference between the amlodipine salt isomers is not large.
본 발명에 따른 분리방법을 수행하는 중에는 암로디핀의 디벤조일타르트레이트 염 또는 이의 용매화물이 침전물로서 생성된다. 본 발명의 광학 이성질체 분리과정 중에 생성되는 광활성 암로디핀 염, 구체적으로는 (R)-(+)-암로디핀-헤미-디벤조일-L-타르트레이트, (S)-(-)-암로디핀-헤미-디벤조일-L-타르트레이트, (S)-(-)-암로디핀-헤미-디벤조일-D-타르트레이트, (R)-(+)-암로디핀-헤미-디벤조일-D- 타르트레이트는 각각 신규 물질로서, 이 역시 본 발명의 권리범위에 포함한다.During the separation process according to the invention, the dibenzoyl tartrate salt of amlodipine or solvate thereof is produced as a precipitate. Photoactive amlodipine salts produced during the optical isomeric separation process of the invention, specifically (R)-(+)-amlodipine-hemi-dibenzoyl-L-tartrate, (S)-(-)-amlodipine-hemi-di Benzoyl-L-tartrate, (S)-(-)-amlodipine-hemi-dibenzoyl-D-tartrate, (R)-(+)-amlodipine-hemi-dibenzoyl-D-tartrate, respectively, is a novel substance As such, this is also included in the scope of the present invention.
반응용액으로부터 암로디핀의 염을 분리 수득하는 방법은 당업계에 잘 알려진 방법들, 예를 들면 여과, 원심 분리 또는 디캔테이션 등의 방법을 적용할 수 있다. 그 중에서도 바람직하기로는 여과 또는 원심 분리 방법을 적용하는 것이고, 특히 바람직하기로는 여과 방법이다. 당업계에 잘 알려진 바와 같이, 하나의 광학이성질체 분리에 적용할 수 있는 분리 수득방법은 그의 또 다른 광학이성질체의 분리에도 동일하게 적용할 수 있다.The method for separating and obtaining the salt of amlodipine from the reaction solution may be a method well known in the art, for example, filtration, centrifugation, or decantation. Among them, filtration or centrifugation is preferably applied, and filtration is particularly preferred. As is well known in the art, the separation obtaining method applicable to the separation of one optical isomer is equally applicable to the separation of another optical isomer thereof.
또한, 여과, 원심 분리 또는 디캔테이션 등의 방법으로 분리 수득된 암로디핀의 염 또는 이의 용매화물은 염기로 유리시켜 암로디핀 이성질체를 수득할 수도 있겠으나, 보다 더 순도가 높은 암로디핀 이성질체를 얻기 위해서는 염기로 처리하기 전에 광활성 암로디핀의 염 또는 이의 용매화물을 재결정하는 과정을 추가로 수행할 수도 있다. 재결정 용매는 상기 반응용매로서 설명된 이소프로판올 단독용매 또는 이소프로판올에 특정 조용매가 포함된 혼합용매를 사용할 수도 있다. In addition, a salt of amlodipine or a solvate thereof obtained by separation such as filtration, centrifugation or decantation may be liberated with a base to obtain amlodipine isomers, but in order to obtain higher purity amlodipine isomers, treatment with a base is performed. The process of recrystallizing the salt of the photoactive amlodipine or solvate thereof may be further carried out before. The recrystallized solvent may be an isopropanol single solvent or a mixed solvent in which isopropanol contains a specific cosolvent described as the reaction solvent.
이상의 방법으로 분리 회수된 암로디핀의 염 또는 이의 용매화물은 염기로 처리하여 광학적으로 순수한 암로디핀 유리 염기를 얻는다. 염기는 알칼리금속 또는 알칼리토금속의 수산화물, 산화물, 탄산염, 중탄산염 및 아미드 중에서 선택되며, 바람직하게는 알칼리금속 수산화물 또는 산화물을 사용하는 것이고, 특히 바람직하기로는 수산화나트륨을 사용하는 것이다.The salt of amlodipine or solvate thereof separated and recovered by the above method is treated with a base to obtain an optically pure amlodipine free base. The base is selected from hydroxides, oxides, carbonates, bicarbonates and amides of alkali or alkaline earth metals, preferably using alkali metal hydroxides or oxides, particularly preferably sodium hydroxide.
이상에서 설명한 본 발명에 따른 광학 분리방법에 의하면 고순도 및 고수율로 암로디핀 이성질체를 효율적으로 얻을 수 있다. According to the optical separation method according to the present invention described above it is possible to efficiently obtain the amlodipine isomer with high purity and high yield.
이와 같은 본 발명은 다음의 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.Such a present invention will be described in more detail based on the following examples, but the present invention is not limited thereto.
또한, 본 발명에 따른 실시예에서 합성한 화합물의 광학 순도는 키랄 HPLC로 측정하였으며, 분리에 사용되는 HPLC 조건은 다음과 같다 : In addition, the optical purity of the compound synthesized in the Examples according to the present invention was measured by chiral HPLC, HPLC conditions used for separation are as follows:
- 컬럼 : 울트론(Ultron) ES-OVM(Ovomucoid 제품), 15 ㎝Column: Ultron ES-OVM (manufactured by Ovomucoid), 15 cm
- 유속 : 1 ㎖/분Flow rate: 1 ml / min
- 검출 파장 : 360㎚Detection wavelength: 360 nm
- 용출제 : 제이인산나트륨 완충제(20 nM, pH 7)/아세토니트릴(80/20, v/v)Eluent: sodium diphosphate buffer (20 nM, pH 7) / acetonitrile (80/20, v / v)
- 샘플 : 아세토니트릴/물(50/50, v/v)의 혼합용액 0.1 ㎎/㎖에 용해Sample: dissolved in 0.1 mg / ml of a mixed solution of acetonitrile / water (50/50, v / v)
실시예 1. (R,S)-암로디핀으로부터 (S)-(-)-암로디핀-헤미-디벤조일-D-타르트레이트 제조Example 1 Preparation of (S)-(-)-amlodipine-hemi-dibenzoyl-D-tartrate from (R, S) -amlodipine
(R,S)-암로디핀 163.6 g을 아세토니트릴/이소프로판올(1/9)의 혼합용액 3 ℓ에 녹인 후 55 ℃로 가열하며 교반하였다. 아세토니트릴/이소프로판올(1/9, v/v)의 혼합용액 1 ℓ에 녹인 디벤조일-D-타르타르산 35.8 g(0.25 몰 당량)을 가하고 10분간 더 교반하였다. 미리 준비한 0.2 g의 (S)-(-)-암로디핀-헤미-디벤조일-D-타르트레이트(>99.5% d.e.)를 가하고 실온에서 철야 교반시켰다. 고상물을 여과시켜 수집하고, 아세토니트릴/이소프로판올(1/9, v/v)의 혼합용액 500 ㎖로 세척한 후 50 ℃, 진공 중에서 철야 건조시켜 (S)-(-)-암로디핀-헤미-디벤조일-D-타르트레이트 97.6 g(이론적 수율 83%)을 얻었다. 163.6 g of (R, S) -amlodipine was dissolved in 3 L of a mixed solution of acetonitrile / isopropanol (1/9), and stirred with heating to 55 ° C. 35.8 g (0.25 molar equivalent) of dibenzoyl-D-tartaric acid dissolved in 1 L of a mixed solution of acetonitrile / isopropanol (1/9, v / v) was added thereto, followed by further stirring for 10 minutes. 0.2 g of (S)-(-)-amlodipine-hemi-dibenzoyl-D-tartrate (> 99.5% d.e.) prepared in advance was added and stirred overnight at room temperature. The solids were collected by filtration, washed with 500 ml of a mixed solution of acetonitrile / isopropanol (1/9, v / v) and dried overnight in vacuo at 50 ° C. (S)-(-)-amlodipine-hemi- 97.6 g (theoretical yield 83%) of dibenzoyl-D-tartrate were obtained.
융점: 116-118 ℃; C20H25N2O5Cl·0.5[C18H 14O8]에 대한 원소 분석 실측치: C 59.12%, H 5.50%, N 4.62%, 이론치: C 59.23%, H 5.49%, N 4.76%; 키랄 HPLC : 99.2% d.e.Melting point: 116-118 ° C .; Elemental analysis found for C 20 H 25 N 2 O 5 Cl.0.5 [C 18 H 14 O 8 ]: C 59.12%, H 5.50%, N 4.62%, Theoretical: C 59.23%, H 5.49%, N 4.76% ; Chiral HPLC: 99.2% de
실시예 2. (S)-(-)-암로디핀-헤미-디벤조일-D-타르트레이트로부터 (S)-(-)-암로디핀의 제조Example 2. Preparation of (S)-(-)-amlodipine from (S)-(-)-amlodipine-hemi-dibenzoyl-D-tartrate
상기 실시예 1에서 얻은 (S)-(-)-암로디핀-헤미-디벤조일-D-타르트레이트 9 g을 CH2Cl2 90 ㎖ 및 2N NaOH(수용액) 90 ㎖의 혼합용액 중에서 30분 동안 교반시켰다. 이어서, 유기 용액을 분리하고 물로 1회 세척하였다. CH2Cl2를 증류 제거하고, 헥산을 가하여 슬러리화시켰다. 고상물을 여과시켜 수집하고, 50 ℃, 진공 중에서 철야 건조시켜 (S)-(-)-암로디핀 5.76 g(92%)을 얻었다. 9 g of (S)-(-)-amlodipine-hemi-dibenzoyl-D-tartrate obtained in Example 1 was stirred in a mixed solution of 90 ml of CH 2 Cl 2 and 90 ml of 2N NaOH (aqueous solution) for 30 minutes. I was. The organic solution was then separated and washed once with water. CH 2 Cl 2 was distilled off and slurried by addition of hexane. The solid was collected by filtration and dried overnight at 50 ° C. in vacuo to give 5.76 g (92%) of (S)-(-)-amlodipine.
융점: 107-109 ℃; C20H25N2O5Cl에 대한 원소 분석 실측치: C 58.64%, H 6.25%, N 6.79%, 이론치: C 58.75%, H 6.16%, N 6.85%; 키랄 HPLC : 99.2 % e.e.Melting point: 107-109 ° C .; Elemental Analysis Found for C 20 H 25 N 2 O 5 Cl: C 58.64%, H 6.25%, N 6.79%, Theory: C 58.75%, H 6.16%, N 6.85%; Chiral HPLC: 99.2% ee
실시예 3. (R,S)-암로디핀으로부터 (S)-(-)-암로디핀-헤미-디벤조일-D-타르트레이트 제조Example 3. Preparation of (S)-(-)-amlodipine-hemi-dibenzoyl-D-tartrate from (R, S) -amlodipine
(R,S)-암로디핀 163.6 g을 아세토니트릴/이소프로판올(1/9, v/v)의 혼합용액 3 ℓ에 녹인 후 55 ℃로 가열하며 교반하였다. 아세토니트릴/이소프로판올(1/9, v/v)의 혼합용액 1 ℓ에 녹인 디벤조일-D-타르타르산 71.6 g(0.5 몰 당량)을 가하고 10분간 더 교반하였다. 미리 준비한 0.2 g의 (S)-(-)-암로디핀-헤미-디 벤조일-D-타르트레이트(>99.5% d.e.)를 가하고 실온에서 18시간 보관하였다. 생성된 고상물을 여과시켜 수집하고, 아세토니트릴/이소프로판올(1/9, v/v) 용액 500 ㎖로 세척하였다. 얻어진 고상물을 50 ℃, 진공 중에서 철야 건조시켜 (S)-(-)-암로디핀-헤미-디벤조일-D-타르트레이트 96.4 g(이론적 수율 78%)을 얻었다. 163.6 g of (R, S) -amlodipine was dissolved in 3 L of a mixed solution of acetonitrile / isopropanol (1/9, v / v) and heated and stirred at 55 ° C. 71.6 g (0.5 molar equivalent) of dibenzoyl-D-tartaric acid dissolved in 1 L of a mixed solution of acetonitrile / isopropanol (1/9, v / v) was added thereto, followed by further stirring for 10 minutes. 0.2 g of (S)-(-)-amlodipine-hemi-dibenzoyl-D-tartrate (> 99.5% d.e.) prepared in advance was added and stored at room temperature for 18 hours. The resulting solids were collected by filtration and washed with 500 ml of acetonitrile / isopropanol (1/9, v / v) solution. The obtained solid was dried overnight at 50 ° C. in vacuo to give 96.4 g (S theoretical yield 78%) of (S)-(-)-amlodipine-hemi-dibenzoyl-D-tartrate.
키랄 HPLC : 90.0% d.e.Chiral HPLC: 90.0% d.e.
실시예 4. (S)-(-)-암로디핀-헤미-디벤조일-D-타르트레이트의 재결정Example 4 Recrystallization of (S)-(-)-Amlodipine-Hemi-Dibenzoyl-D-Tartrate
상기 실시예 3에서 얻은 (S)-(-)-암로디핀-헤미-디벤조일-D-타르트레이트 96.4 g을 이소프로판올 4 ℓ에 열을 가해 녹였다. 미리 준비한 0.2 g의 (S)-(-)-암로디핀-헤미-디벤조일-D-타르트레이트 (> 99.5% d.e.)를 가하고 실온에서 4시간 보관하였다. 생성된 고상물을 여과시켜 수집하고, 이소프로판올 500 ㎖로 세척하였다. 얻어진 고상물을 50 ℃, 진공 중에서 철야 건조시켜 (S)-(-)-암로디핀-헤미-디벤조일-D-타르트레이트 81.8 g(이론적 수율 89%)을 얻었다. 96.4 g of (S)-(-)-amlodipine-hemi-dibenzoyl-D-tartrate obtained in Example 3 was dissolved in 4 L of isopropanol by heating. 0.2 g of (S)-(-)-amlodipine-hemi-dibenzoyl-D-tartrate (> 99.5% d.e.) prepared in advance were added and stored at room temperature for 4 hours. The resulting solids were collected by filtration and washed with 500 ml of isopropanol. The obtained solid was dried overnight at 50 ° C. in vacuo to give 81.8 g (theoretical yield 89%) of (S)-(-)-amlodipine-hemi-dibenzoyl-D-tartrate.
키랄 HPLC : 99.2% d.e.Chiral HPLC: 99.2% d.e.
실시예 5. 여액으로부터 (R)-(+)-암로디핀-헤미-디벤조일-D-타르트레이트의 회수Example 5 Recovery of (R)-(+)-Amlodipine-hemi-dibenzoyl-D-tartrate from Filtrate
상기 실시예 3에서 (S)-(-)-암로디핀-헤미-디벤조일-D-타르트레이트를 회수하고 남은 여액은 다음과 같이 처리하였다.In Example 3, (S)-(-)-amlodipine-hemi-dibenzoyl-D-tartrate was recovered and the remaining filtrate was treated as follows.
여액에 미리 준비한 0.2 g의 (R)-(+)-암로디핀-헤미-디벤조일-D-타르트레이 트(>99.5 % d.e.)를 가하고 실온에서 2시간 교반하였다. 전체 부피가 약 1/5이 되도록 용매를 증류 제거하고 이소프로판올을 2 ℓ 더 가한 후 5 ℃에서 4시간 보관하였다. 생성된 고상물을 여과시켜 수집하고, 50 ℃, 진공 중에서 철야 건조시켜 (R)-(+)-암로디핀-헤미-디벤조일-D-타르트레이트 78.9 g(이론적 수율 67%)을 얻었다.To the filtrate, 0.2 g of (R)-(+)-amlodipine-hemi-dibenzoyl-D-tartreat (> 99.5% d.e.) prepared in advance was added and stirred at room temperature for 2 hours. The solvent was distilled off so that the total volume was about 1/5, 2 L of isopropanol was added, and the mixture was stored at 5 ° C for 4 hours. The resulting solid was collected by filtration and dried overnight at 50 ° C. in vacuo to yield 78.9 g (theoretical yield 67%) of (R)-(+)-amlodipine-hemi-dibenzoyl-D-tartrate.
융점: 116-118 ℃; C20H25N2O5Cl·0.5[C18H 14O8]에 대한 원소 분석 실측치: C 59.15%, H 5.54%, N 4.58%, 이론치: C 59.23%, H 5.49%, N 4.76%; 키랄 HPLC : 97.4 % d.e.Melting point: 116-118 ° C .; Elemental analysis found for C 20 H 25 N 2 O 5 Cl.0.5 [C 18 H 14 O 8 ]: C 59.15%, H 5.54%, N 4.58%, Theoretical: C 59.23%, H 5.49%, N 4.76% ; Chiral HPLC: 97.4% de
실시예 6. (R)-(+)-암로디핀-헤미-디벤조일-D-타르트레이트로부터 (R)-(+)-암로디핀의 제조Example 6. Preparation of (R)-(+)-amlodipine from (R)-(+)-amlodipine-hemi-dibenzoyl-D-tartrate
상기 실시예 5에서 얻은 (R)-(+)-암로디핀-헤미-디벤조일-D-타르트레이트 9 g을 CH2Cl2 90 ㎖ 및 2N NaOH(수용액) 90 ㎖의 혼합용액 중에서 30분 동안 교반시켰다. 이어서, 유기 용액을 분리하고 물로 1회 세척하였다. CH2Cl2를 증류 제거하고, 헥산을 가하여 슬러리화시켰다. 고상물을 여과시켜 수집하고, 50 ℃, 진공 중에서 철야 건조시켜 (R)-(+)-암로디핀 5.69 g(수율 91%)을 얻었다. 9 g of (R)-(+)-amlodipine-hemi-dibenzoyl-D-tartrate obtained in Example 5 was stirred in a mixed solution of 90 ml of CH 2 Cl 2 and 90 ml of 2N NaOH (aqueous solution) for 30 minutes. I was. The organic solution was then separated and washed once with water. CH 2 Cl 2 was distilled off and slurried by addition of hexane. The solids were collected by filtration and dried overnight at 50 ° C. in vacuo to give 5.69 g (91%) of (R)-(+)-amlodipine.
키랄 HPLC : 97.4 % e.e.Chiral HPLC: 97.4% e.e.
실시예 7. (R,S)-암로디핀으로부터 (R)-(+)-암로디핀-헤미-디벤조일-L-타르트레이트 제조Example 7 Preparation of (R)-(+)-Amlodipine-Hemi-Dibenzoyl-L-Tartrate from (R, S) -Amlodipine
(R,S)-암로디핀 163.6 g을 아세토니트릴/이소프로판올(1/9, v/v)의 혼합용액 3 ℓ에 녹인 후 55 ℃로 가열하며 교반하였다. 아세토니트릴/이소프로판올(1/9, v/v)의 혼합용액 1 ℓ에 녹인 디벤조일-L-타르타르산 35.8 g(0.25 몰 당량)을 가하고 10분간 더 교반하였다. 미리 준비한 0.2 g의 (R)-(+)-암로디핀-헤미-디벤조일-L-타르트레이트(>99.5% d.e.)를 가하고 실온에서 철야 교반시켰다. 고상물을 여과시켜 수집하고, 아세토니트릴/이소프로판올(1/9, v/v)의 혼합용액 500 ㎖로 세척한 후 50 ℃, 진공 중에서 철야 건조시켜 (R)-(+)-암로디핀-헤미-디벤조일-L-타르트레이트 90.0 g(이론적 수율 77%)을 얻었다. 163.6 g of (R, S) -amlodipine was dissolved in 3 L of a mixed solution of acetonitrile / isopropanol (1/9, v / v) and heated and stirred at 55 ° C. 35.8 g (0.25 molar equivalent) of dibenzoyl-L-tartaric acid dissolved in 1 L of acetonitrile / isopropanol (1/9, v / v) mixed solution was added thereto, followed by further stirring for 10 minutes. 0.2 g of (R)-(+)-amlodipine-hemi-dibenzoyl-L-tartrate (> 99.5% d.e.) prepared in advance was added and stirred overnight at room temperature. The solids were collected by filtration, washed with 500 ml of a mixed solution of acetonitrile / isopropanol (1/9, v / v) and dried overnight in vacuo at 50 ° C. to give (R)-(+)-amlodipine-hemi- 90.0 g of dibenzoyl-L-tartrate were obtained (theoretical yield 77%).
융점: 115-117 ℃; C20H25N2O5Cl·0.5[C18H 14O8]에 대한 원소 분석 실측치: C 59.17%, H 5.65%, N 4.64%, 이론치: C 59.23%, H 5.49%, N 4.76%; 키랄 HPLC : 98.5% d.e.Melting point: 115-117 ° C .; Elemental analysis found for C 20 H 25 N 2 O 5 Cl.0.5 [C 18 H 14 O 8 ]: C 59.17%, H 5.65%, N 4.64%, Theoretical: C 59.23%, H 5.49%, N 4.76% ; Chiral HPLC: 98.5% de
실시예 8. (R)-(+)-암로디핀-헤미-디벤조일-L-타르트레이트로부터 (R)-(+)-암로디핀의 제조Example 8. Preparation of (R)-(+)-amlodipine from (R)-(+)-amlodipine-hemi-dibenzoyl-L-tartrate
상기 실시예 7에서 얻은 (R)-(+)-암로디핀-헤미-디벤조일-L-타르트레이트 9 g을 CH2Cl2 90 ㎖ 및 2N NaOH 수용액 90 ㎖의 혼합용액 중에서 30분 동안 교반시켰다. 이어서, 유기 용액을 분리하고 물로 1회 세척하였다. CH2Cl2를 증류 제거하고, 헥산을 가하여 슬러리화시켰다. 고상물을 여과시켜 수집하고, 50 ℃, 진공 중에서 철야 건조시켜 (R)-(+)-암로디핀 5.81 g(93%)을 얻었다.9 g of (R)-(+)-amlodipine-hemi-dibenzoyl-L-tartrate obtained in Example 7 was stirred in a mixed solution of 90 ml of CH 2 Cl 2 and 90 ml of 2N NaOH aqueous solution for 30 minutes. The organic solution was then separated and washed once with water. CH 2 Cl 2 was distilled off and slurried by addition of hexane. The solid was collected by filtration and dried overnight at 50 ° C. in vacuo to give 5.81 g (93%) of (R)-(+)-amlodipine.
융점: 108-110 ℃; C20H25N2O5Cl에 대한 원소 분석 실측치: C 58.57%, H 6.37%, N 6.76%, 이론치: C 58.75%, H 6.16%, N 6.85%; 키랄 HPLC : 98.7 % e.e.Melting point: 108-110 ° C .; Elemental Analysis Found for C 20 H 25 N 2 O 5 Cl: C 58.57%, H 6.37%, N 6.76%, Theory: C 58.75%, H 6.16%, N 6.85%; Chiral HPLC: 98.7% ee
실시예 9. (R,S)-암로디핀으로부터 (R)-(+)-암로디핀-헤미-디벤조일-L-타르트레이트의 제조Example 9 Preparation of (R)-(+)-Amlodipine-Hemi-Dibenzoyl-L-Tartrate from (R, S) -Amlodipine
(R,S)-암로디핀 4.09 g을 아세토니트릴/이소프로판올(1/9, v/v)의 혼합용액 100 mL에 녹인 후 50 ℃로 가열하며 교반하였다. 아세토니트릴/이소프로판올(1/9, v/v)의 혼합용액 50 mL에 녹인 디벤조일-L-타르타르산 1.79 g(0.5 몰 당량)을 가하고 실온에서 10분간 더 교반하였다. 미리 준비한 0.002 g의 (R)-(+)-암로디핀-헤미-디벤조일-L-타르트레이트(>99.5% d.e.)를 가하고 실온에서 18시간 교반하였다. 생성된 고상물을 여과시켜 수집하고 50 ℃, 진공 중에서 철야 건조시켜 (R)-(+)-암로디핀-헤미-디벤조일-L-타르트레이트 2.88 g(이론적 수율 98%, 키랄 HPLC 97.6 % d.e.)을 얻었다.4.09 g of (R, S) -amlodipine was dissolved in 100 mL of a mixed solution of acetonitrile / isopropanol (1/9, v / v) and heated and stirred at 50 ° C. 1.79 g (0.5 molar equivalent) of dibenzoyl-L-tartaric acid dissolved in 50 mL of a mixed solution of acetonitrile / isopropanol (1/9, v / v) was added thereto, followed by further stirring at room temperature for 10 minutes. 0.002 g of (R)-(+)-amlodipine-hemi-dibenzoyl-L-tartrate (> 99.5% d.e.) prepared in advance was added and stirred at room temperature for 18 hours. The resulting solids were collected by filtration and dried overnight in vacuo at 50 ° C., 2.88 g of (R)-(+)-amlodipine-hemi-dibenzoyl-L-tartrate (98% theoretical yield, 97.6% de chiral HPLC) Got.
실시예 10. (R)-(+)-암로디핀-헤미-디벤조일-L-타르트레이트로부터 (R)-(+)-암로디핀의 제조Example 10 Preparation of (R)-(+)-amlodipine from (R)-(+)-amlodipine-hemi-dibenzoyl-L-tartrate
상기 실시예 9에서 얻은 (R)-(+)-암로디핀-헤미-디벤조일-L-타르트레이트 2 g을 CH2Cl2 20 ㎖ 및 2N NaOH(수용액) 20 ㎖의 혼합용액 중에서 30분 동안 교반시켰다. 이어서, 유기 용액을 분리하고 물로 1회 세척하였다. CH2Cl2를 증류 제거하고, 헥산을 가하여 슬러리화시켰다. 고상물을 여과시켜 수집하고, 50 ℃, 진공 중에서 철야 건조시켜 (R)-(+)-암로디핀 1.28 g(92%)을 얻었다. 2 g of (R)-(+)-amlodipine-hemi-dibenzoyl-L-tartrate obtained in Example 9 was stirred in a mixed solution of 20 ml of CH 2 Cl 2 and 20 ml of 2N NaOH (aqueous solution) for 30 minutes. I was. The organic solution was then separated and washed once with water. CH 2 Cl 2 was distilled off and slurried by addition of hexane. The solid was collected by filtration and dried overnight at 50 ° C. in vacuo to yield 1.28 g (92%) of (R)-(+)-amlodipine.
융점: 108-110 ℃; 키랄 HPLC : 97.8 % e.e.Melting point: 108-110 ° C .; Chiral HPLC: 97.8% e.e.
실시예 11. 여액으로부터 (S)-(-)-암로디핀-헤미-디벤조일-L-타르트레이트의 회수Example 11 Recovery of (S)-(-)-Amlodipine-hemi-dibenzoyl-L-tartrate from Filtrate
상기 실시예 9에서 (R)-(+)-암로디핀-헤미-디벤조일-L-타르트레이트를 회수하고 남은 여액은 다음과 같이 처리하였다.(R)-(+)-Amlodipine-hemi-dibenzoyl-L-tartrate was recovered in Example 9, and the remaining filtrate was treated as follows.
미리 준비한 0.002 g의 (S)-(-)-암로디핀-헤미-디벤조일-L-타르트레이트(>99.5 % d.e.)를 가하고 실온에서 2시간 교반하였다. 전체 부피가 약 1/5이 되도록 용매를 증류 제거하고 이소프로판올을 50 mL 더 가한 후 5 ℃에서 4시간 보관하였다. 고상물을 여과시켜 수집하고 50 ℃, 진공 중에서 철야 건조시켜 (S)-(-)-암로디핀-헤미-디벤조일-L-타르트레이트 1.76 g(이론적 수율 60%)을 얻었다.0.002 g of (S)-(-)-amlodipine-hemi-dibenzoyl-L-tartrate (> 99.5% d.e.) prepared in advance was added and stirred at room temperature for 2 hours. The solvent was distilled off so that the total volume was about 1/5, and 50 mL of isopropanol was added thereto, and then stored at 5 ° C for 4 hours. The solid was collected by filtration and dried overnight at 50 ° C. in vacuo to yield 1.76 g (theoretical yield 60%) of (S)-(−)-amlodipine-hemi-dibenzoyl-L-tartrate.
융점: 114-116 ℃; C20H25N2O5Cl·0.5[C18H 14O8]에 대한 원소 분석 실측치: C 59.10%, H 5.52%, N 4.59%, 이론치: C 59.23%, H 5.49%, N 4.76%; 키랄 HPLC : 97.5 % d.e.Melting point: 114-116 ° C .; Elemental analysis found for C 20 H 25 N 2 O 5 Cl.0.5 [C 18 H 14 O 8 ]: C 59.10%, H 5.52%, N 4.59%, Theoretical: C 59.23%, H 5.49%, N 4.76% ; Chiral HPLC: 97.5% de
실시예 12. (S)-(-)-암로디핀-헤미-디벤조일-L-타르트레이트로부터 (S)-(-)-암로디핀의 제조Example 12 Preparation of (S)-(-)-amlodipine from (S)-(-)-amlodipine-hemi-dibenzoyl-L-tartrate
상기 실시예 11에서 얻은 (S)-(-)-암로디핀-헤미-디벤조일-L-타르트레이트 1 g을 CH2Cl2 10 ㎖ 및 2N NaOH(수용액) 10 ㎖의 혼합용액 중에서 30분 동안 교반시켰 다. 이어서, 유기 용액을 분리하고 물로 1회 세척하였다. CH2Cl2를 증류 제거하고, 헥산을 가하여 슬러리화시켰다. 고상물을 여과시켜 수집하고, 50 ℃, 진공 중에서 철야 건조시켜 (S)-(-)-암로디핀 0.64 g(92%)을 얻었다. 1 g of (S)-(-)-amlodipine-hemi-dibenzoyl-L-tartrate obtained in Example 11 was stirred in a mixed solution of 10 ml of CH 2 Cl 2 and 10 ml of 2N NaOH (aqueous solution) for 30 minutes. Let. The organic solution was then separated and washed once with water. CH 2 Cl 2 was distilled off and slurried by addition of hexane. The solid was collected by filtration and dried overnight at 50 ° C. in vacuo to give 0.64 g (92%) of (S)-(−)-amlodipine.
융점: 107-109 ℃; 키랄 HPLC : 97.5 % e.e.Melting point: 107-109 ° C .; Chiral HPLC: 97.5% e.e.
실험예. 반응용매 및 광학분할제 선택에 따른 생성된 염의 광학순도 비교Experimental Example Comparison of Optical Purity of Salts Prepared by Reaction Solvent and Optical Splitter
상기 실시예 1에 따른 제조방법을 반복 수행하여 암로디핀의 염을 제조하되, 다만 반응용매 및 광학분할제를 다음 표 1에 나타낸 바와 같이 다양화하여 실시하였다. 반응용매의 혼합비(%)는 부피%를 의미한다.By repeating the preparation method according to Example 1 to prepare a salt of amlodipine, but was carried out by varying the reaction solvent and the optical splitting agent as shown in Table 1 below. The mixing ratio (%) of the reaction solvent means volume%.
상기 표 1의 결과에 의하면, 본 발명의 방법에 따라 반응용매로서 이소프로 판올 또는 이소프로판올 함유 혼합용매를 사용하고, 광학분할제로서 디벤조일-D-타르타르산 또는 디벤조일-L-타르타르산을 사용하는 경우, 생성되는 광활성 암로디핀 염의 광학순도가 비교적 일정하게 유지됨을 알 수 있다.According to the results of Table 1, in the case of using isopropanol or an isopropanol-containing mixed solvent as a reaction solvent and dibenzoyl-D-tartaric acid or dibenzoyl-L-tartaric acid as an optical splitting agent according to the method of the present invention It can be seen that the optical purity of the resulting photoactive amlodipine salt remains relatively constant.
또한, 광학분할제로서 디벤조일-D-타르타르산 또는 디벤조일-L-타르타르산을 사용하면서 반응용매로서 이소프로판올을 대신하여 에탄올을 사용하게 되면 본 발명이 목적하는 광활성 암로디핀 염의 광학 순도가 크게 낮아진 결과를 나타내었는 바, 이로써 알콜계 용매 중에서도 이소프로판올 용매 중에서의 광활성 암로디핀 염의 용해도 차이가 현저하기 때문이다. In addition, when ethanol is used in place of isopropanol as a reaction solvent while using dibenzoyl-D-tartaric acid or dibenzoyl-L-tartaric acid as an optical splitting agent, the optical purity of the photoactive amlodipine salt of the present invention is greatly reduced. This is because the solubility difference of the photoactive amlodipine salt in the isopropanol solvent among the alcohol solvents is remarkable.
따라서, 본 발명에 따른 광학 분리방법을 수행함에 있어 반응용매와 광학분할제의 선택이 매우 중요함을 알 수 있다.Therefore, it can be seen that the selection of the reaction solvent and the optical splitting agent is very important in carrying out the optical separation method according to the present invention.
이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명에서는 (R,S)-암로디핀을 광학 분리함에 있어 반응용매로서 비점이 낮은 이소프로판올 용매와 광학분할제로서 디벤조일-L-타르타르산 또는 디벤조일-D-타르타르산을 사용하므로써 생성되는 광활성 암로디핀 염의 용해도 차이를 이용하여 각각의 광학 이성질체를 효율적으로 분리해낼 수 있다. 특히 반응 중간체로 생성되는 광학활성 암로디핀 디벤조일타르트레이트 염 또는 이의 용매화물을 이소프로판올 용매로 재결정한 후에 염기로 유리시키면 보다 높은 광학순도의 암로디핀 이성질체를 얻을 수 있다.As described above, in the present invention, by using dibenzoyl-L-tartaric acid or dibenzoyl-D-tartaric acid as an isopropanol solvent having a low boiling point as a reaction solvent and an optical splitting agent in optical separation of (R, S) -amlodipine. The solubility differences of the resulting photoactive amlodipine salts can be used to efficiently separate each optical isomer. In particular, the optically active amlodipine dibenzoyl tartrate salt or solvate thereof produced as a reaction intermediate is recrystallized with an isopropanol solvent and then liberated with a base to obtain higher optical purity amlodipine isomers.
따라서, 본 발명은 (R,S)-암로디핀의 광학 이성질체를 분리하는 산업적으로 유용한 광학 분리방법이다.Accordingly, the present invention is an industrially useful optical separation method for separating the optical isomers of (R, S) -amlodipine.
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