KR100754352B1 - The method of preparing emulsion vehicle for poorly soluble drugs - Google Patents

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램버트카렐제이.
콘스탄티니데스파나요티스피.
퀘이스티븐씨.
투스티안알렉산더케이.
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소너스파머슈티칼즈인코포레이티드
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Abstract

실질적으로 에탄올이 없으며 여러가지 경로를 통해 동물 또는 인간에 투여될 수 있는, 하나 이상의 토콜, 공용매를 포함하며 그리고 생체적합성 계면활성제에 의해 안정화된, 치료약물을 위한 부형제 또는 담체로서의 에멀젼을 개시한다. Substantially discloses, one or more protocols, including a co-solvent, and and a biocompatible excipient or emulsions as carriers for, the therapeutic agent stabilized by a surfactant that no ethanol can be administered to animals or humans through a variety of paths. 또한 에멀젼내에 PEG화된 비타민 E를 포함한다. Also it includes a PEG qualified vitamin E in the emulsion. PEG화된 α-토코페롤은 비타민 E의 고리 히드록실에서 숙신산 디에스테르에 의해 부착된 폴리에틸렌 글리콜 서브유닛을 포함하며 토콜에멀젼중에서 1차 계면활성제, 안정제 및 2차 용매로서 작용한다. PEG qualified and α- tocopherol comprises a polyethylene glycol subunits attached by a succinic acid diester at the ring hydroxyl of the vitamin E acts as a primary surfactant, a stabilizer and a secondary solvent in the emulsions protocol.
토코페롤, 폴리에틸렌글리콜, 에멀젼, 종양, TPGS Tocopherol, polyethylene glycol, an emulsion, a tumor, TPGS

Description

난용성 약물용 에멀젼 부형제의 제조방법{THE METHOD OF PREPARING EMULSION VEHICLE FOR POORLY SOLUBLE DRUGS} I The method of the emulsion excipient for poorly soluble drugs {THE METHOD OF PREPARING EMULSION VEHICLE FOR POORLY SOLUBLE DRUGS}

본 발명은 약제분야에 관한 것이다. The present invention relates to pharmaceutical field. 특히, 본 발명은 하나 이상의 토콜이 1차 용매로 사용되는 약제에 관한 것이다. In particular, the invention relates to a medicament, one or more protocols that are used as the primary solvent.

해마다 수백개의 의학적으로 유용한 화합물이 발견되고 있지만, 이들 약물의 임상적인 사용은 오로지 약물송달 부형제가 인체내의 치료표적으로 이들을 운반하도록 개발될 경우에만 가능하다. Although every year in hundreds of medically useful compounds are discovered, the clinical use of these drugs is possible only if a drug delivery vehicle only to be developed to transport them to the therapeutic target in the human body. 이 문제는 이들의 치료표적에 도달하기 위해 정맥내 주사 또는 복용이 요구되지만 수불용성 또는 수난용성인 약물에 특히 중요하다. This problem is particularly important for water-insoluble or poorly water-soluble drugs, but the required injection or intravenous dose to reach their therapeutic target. 이러한 소수성 화합물에 대해, 직접주사는 불가능하거나, 매우 위험할 수 있으며, 용혈, 정맥염, 과민증, 기관파괴 및/또는 사망을 일으킬 수 있다. For these hydrophobic compounds, direct injection may be impossible or highly dangerous, can cause hemolysis, phlebitis, hypersensitivity, organ destruction and / or death. 이러한 화합물은 약사들에 의해 "친유성", "소수성", 또는 가장 복잡한 형태로 "양쪽 소매성(amphiphobic)" 이라 명명되고 있다. Such compounds are referred to as "lipophilic", "hydrophobic", or in the most complex, "both sleeves sex (amphiphobic)" by the pharmacist is named.

이러한 범주중 치료물질의 소수의 예는 이부프로펜, 디아제팜, 그리세오풀빈, 시클로스포린, 코르티손, 프로루킨, 에토포시드 및 파클리탁셀이다. A few examples of therapeutic substances in these categories are ibuprofen, diazepam, so Seo pulbin, cyclosporin, cortisone, Pro rukin, etoposide and paclitaxel, a seed capsule. Kagkadis, KA et al. Kagkadis, KA et al. (1996) PDA J Pharm Sci Tech 50 (5): 317323; (1996) PDA J Pharm Sci Tech 50 (5): 317323; Dardel, O. 1976. Anaesth Scand 20: 221-24. Dardel, O. 1976. Anaesth Scand 20: 221-24. Sweetana, S and MJU Akers. Sweetana, S and MJU Akers. (1996) PDA J Pharm Sci Tech 50 (5): 330-342. (1996) PDA J Pharm Sci Tech 50 (5): 330-342.

수용액으로서 조제될 수 없는 약물을 위한, 에멀젼은 전형적으로 비록 이들이 정맥내 주사로 투여될 수 있도록 이들을 무균 및 무내독소 상태로 만들어야하는 어려운 문제가 있지만 투여하기에 가장 경제적이고 적절하다. Which it can not be prepared for the drug as an aqueous solution, emulsion, though typically they are appropriate and in the best economic administration but is difficult to make them sterile conditions and munae toxins so that they can be administered by intravenous injection. 약제학적 에멀젼용으로 사용된 오일은 전형적으로 트리글리세리드군 예를 들어, 콩기름, 참깨씨기름, 목화씨기름, 잇꽃 기름 등으로 부터의 비누화성 오일이다. The oil is used for pharmaceutical emulsions are typically triglycerides group, for example, soap Mars of oil from soybean oil, sesame seed oil, cottonseed oil, safflower oil, and the like. Hansrani, PK et al., (1983) J. Parenter Sci. Hansrani, PK et al., (1983) J. Parenter Sci. Technol 37:145-150. Technol 37: 145-150. 하나 이상의 계면활성제를 사용하여 에멸션을 안정화시키며, 부형제를 첨가하여 에멀젼에 보다 많은 생친화성, 안정성 및 더욱 작은 독성을 부여한다. Stabilize the myeolsyeon to use the at least one surfactant, by addition of an excipient imparts a more biocompatible, stable and less toxic and more in the emulsion. 달걀 노른자 또는 대두로 부터의 레시틴은 일반적으로 사용되는 계면활성제이다. Lecithin from egg yolks or soybeans is a commonly used surfactant. 무균제조는 제조전에 모든 성분을 완전히 무균처리한후, 모든 제조단계에서 비전염성처리를 함으로써 달성될 수 있다. Sterile manufacturing can be achieved by the completely sterile after treatment with the components before manufacture, non-infectious treatment in all production steps. 그러나, 제조의 개선된 용이성 및 무균성의 보장은 위생제조후의 가열하거나 여과에 의한 최종적인 무균화처리에 의해 얻어진다. However, improved ease of manufacture and ensure sterility Castle is obtained by the final sterilized by heat treatment or filtration after manufacturing hygiene. 불행하게도, 모든 에멀젼이 가열 또는 여과처리에 적합한 것은 아니다. Unfortunately, not all emulsions are suitable for heat or filtration.

안정성은 에멀젼의 크기 및 균질성에 의해 영향받는 것으로 알려져 있다. Stability is known to be affected by the size and homogeneity of the emulsion. 바람직한 에멀젼은 평균 액적 직경 200 나노미터 이하를 갖는 1미크론 미만의 현탁액으로 구성된다. The preferred emulsion consists of a suspension of less than 1 micron with a mean droplet diameter of less than 200 nanometers. 이러한 크기범위의 안정한 분산은 쉽게 얻어지지 않지만, 혈류에서의 더욱 긴 순환이 기대된다는 이점을 갖는다. Stable dispersion of this size range is not easily achieved, but has the advantage that a longer circulation in the bloodstream expectations. 더욱이, 이러한 크기범위의 안정한 분산이 부족하면 세망세포계에 의해 비특이적으로 식세포화된다. Furthermore, if a lack of stable dispersion in this size range are angry macrophages into non-specific by a reticulum cell line. 결과적으로 약물은 아마 그것의 표적에 다가갈 가망성이 더욱 많다. As a result, drugs are probably a lot more promising is to reach its target. 따라서, 바람직한 약물 에멀젼은 표적세포 또는 기관에 의해 활동적으로 섭취되도록 고안될 것이며, RES로 부터 떨어져 표적을 정한다. Thus, a preferred drug emulsion will be designed to be activated by ingestion into the target cell or organ, determined the target away from the RES.

에멀젼중 비타민 E의 사용은 공지이다. The use of vitamin E in emulsions is known. 비타민 E가 소량(예를 들어, 1%미만, Lyons, RT, Pharm Res 13(9): S-226,(1996)"친유성 항독소제 α-토코페롤 및 β-카로틴을 함유하는 주사가능한 오일-인-워터 에멀젼의 조처리물 개발")으로 에멀젼중의 항산화제로서 사용되는 수 많은 예와 더불어, 최초의 원시적인 주사가능한 비타민 E 에멀젼 그 자체는 양에서의 식이적 보충을 위해 그리고 비타민 E 및 이것의 유도체의 약물동태학에 관한 연구를 위해 Hidiroglou가 제조하였다. Vitamin E and a small amount (e.g., less than 1%, Lyons, RT, Pharm Res 13 (9): S-226, (1996) "oleophilic antitoxin claim injection containing α- tocopherol and β- carotene available oil- in-addition can be used as a crude processing water development "of water emulsion) is used as an antioxidant in the emulsions many instances, the first primitive injectable vitamin E emulsions itself for dietary ever replenishment in the amount and vitamin E, and the Hidiroglou were prepared for the study on the pharmacokinetics of a derivative thereof. Hidiroglou M. 및 Karpinski K.(1998) Brit J Nutrit 59:509 - 518. Hidiroglou M. and Karpinski K. (1998) Brit J Nutrit 59: 509 - 518.

마우스에 대한 주사가능한 형태의 비타민 E 는 Kato 및 그 동료들에 의해 제조되었다. Vitamin E in the injectable form of the mouse was prepared by Kato and colleagues. Kato Y., et al.(1993) Chem Pharm Bull 41(3): 599-604. . Kato Y., et al (1993) Chem Pharm Bull 41 (3): 599-604. 미셀용액은 Tween 80, Brij 58 및 HCO-60으로 조제되었다. Micellar solution was prepared in the Tween 80, Brij 58 and HCO-60. 이소프로판올이 공용매로서 사용되었고, 그 다음 진공증발에 의해 제거되었으며: 그 다음 잔류 오일 글래스는 와동하면서 미셀현탁액으로서 물중에 흡수되었다. Isopropanol was used as a co-solvent, and then was removed by vacuum evaporation: The following residual oil glass was absorbed in water as micelles suspension and vortex. 에멀젼은 또한 콩 포스파티디콜린(레시틴) 및 콩기름을 사용하여 비타민 E를 용해함으로써 제조되었다. The emulsion was also prepared by dissolving vitamin E with soy phosphatides di choline (lecithin) and soybean oil. 물이 가해지고 에멀젼은 초음파 처리를 사용하여 제조되었다. Water is applied to the emulsion was prepared using sonication.

1983년에, 비타민 E 에멀젼 E-Ferol이 신생아의 비타민 E 보충 및 요법을 위해 소개되었다. In 1983, it was introduced for vitamin E emulsion E-Ferol neonatal vitamin E supplementation and therapy. Alade SL et al.(1986)Pediatrics 77(4): 593-597. . Alade SL et al (1986) Pediatrics 77 (4): 593-597. 수개월 동안 30 명의 아이가 이 제품의 투여결과로 사망하였으며, 이 제품은 FDA의 명령으로 즉시 회수되었다. 30 children were killed by the administration several months resulting in a product, the product was immediately withdrawn by the FDA command. 25mg/mL를 에멀젼화하기 위해 E-Ferol에 사용된 계면활성제 혼합물은 9% Tween 80 및 1% Tween 20으로 구성되었다. In order to screen a 25mg / mL emulsion the surfactant mixture used in E-Ferol consisted of 9% Tween 80 and 1% Tween 20. 결국 이들 계면활성제의 사용량이 불행한 죽음의 원인이었던 것 같다. Eventually the amount of the surfactant seems to have been the unfortunate cause of death. 이 경험으로 개선된 조제물 및 적절한 생체적합 계면활성제를 선택하는 것과 비경구적 에멀젼중 이들의 양을 주의깊히 감시하는 것의 중요성이 요구되게 되었다. Selecting a pharmaceutical composition and a suitable biocompatible surface active agent to improve the experiences was presented as required to the importance of careful monitoring of these two deeply in the parenteral emulsion.

수난용성 화합물 용해의 대안적인 수단은 비수성환경, 예를 들어 알콜(에탄올과 같은) 디메틸술폭시드 또는 트리아세틴에서의 직접용해이다. An alternative means of dissolving poorly water-soluble compound is dissolved directly in a non-aqueous environment, for example, alcohols (such as ethanol) dimethylsulfoxide or triacetin. PCT 출원 WO 95/11039 에서의 한 예는 에탄올 및 면역업압제 분자 시클로스포린의 조합중 비타민 E 및 비타민 E 유도체 TPGS의 사용을 설명한다. PCT application example in WO 95/11039 describes the use of ethanol and immune-up pressure agent molecule cyclosporin vitamin E and vitamin E derivative TPGS in combination. 미국 특허 5,689,846은 파클리탁셀의 여러가지 알콜용액을 개시한다. U.S. Patent 5,689,846 discloses a variety of alcoholic solution of Paclitaxel. 미국 특허 5,573,781은 에탄올, 부탄올 및 헥산올중 파클리탁셀의 분해 및 에탄올에 비해 부탄올 및 헥산올중에서 송달될 때 파클리탁셀의 항종양 활성에서의 증가를 개시한다. U.S. Patent 5,573,781 discloses an increase in the antitumor activity of paclitaxel when delivered from the butanol and hexanol, as compared to the decomposition of paclitaxel in ethanol, and ethanol, butanol, and hexanol. 알콜-함유 용액은 주의하며 투여될 수 있지만, 이들 용액의 일시주사와 관련된 고통, 혈관자극 및 독성을 피하기 위해 전형적으로 정맥내 점적으로 투여된다. Alcohol-containing solutions can be administered with caution, and although, typically administered by intravenous drip to avoid the pain, vascular irritation and toxicity associated with bolus injection of these solutions.

미국 특허 4,439,432는 토코페롤중의 고농도의 프로게스테론 용액의 제조를 개시한다. U.S. Patent 4,439,432 discloses the production of high concentrations of progesterone solution of tocopherol. 에멀젼은 전신성 프로게스테론 결핍에 대한 피부치료제로서의 사용을 위해, 건선과 같은 국부적인 피부이상을 치료하기 위해 또는 질 적용을 위해 이들 용액으로부터 제조될 수 있다. The emulsion can be prepared from these solutions for local or be applied to treat skin abnormalities such as for use as a skin treatment, and psoriasis of the systemic progesterone deficiency. 이 용액은 또한 경구투여를 위해 캡슐로 제조될 수 있다. The solution may also be made of a capsule for oral administration.

유럽 특허출원 001,851(Akzo NV)은 정상온도에서 액체인 토콜 및 토콜 유도체를 포함하는 오에스트란, 안드로스탄, 및 (19-노르-) 프레그난 계열의 스테로이드 고농축 용액을 개시한다. European Patent Application 001,851 (Akzo NV) is OS Tran, androsta Stan, and (19-Nord -) containing the liquid protocol and protocol derivative at an ordinary temperature discloses a highly concentrated solution of steroid presence geunan series.

PCT 공보 WO 95/21217(Dumex Ltd)는 토코페롤이 실질적으로 물에 불용성인 약물의 용매 및/또는 에멀젼화제로서 특히 국소조제물의 제조를 위해 사용될 수 있다는 것을 개시한다. PCT Publication No. WO 95/21217 (Dumex Ltd) discloses that the tocopherol is a substantially water insoluble solvent for the drug in water and / or can be used in particular for the preparation of topical preparation as emulsifying agents. 고수준의 α-토코페롤을 함유하는 조제물에서 에멀젼화제로서 비타민 E-TPGS의 사용은 명세서(7 내지 8 및 12 쪽)에서 언급된다. As emulsifiers in the preparation containing a high level of α- tocopherol use of Vitamin E-TPGS is referred to in the specification (7 to 8 and 12). 실시예 1 내지 5는 지질층(α-토코페롤), 약물 및 에멀젼화제로서 조제물의 25% w/w 미만의 양으로 비타민 E-TPGS를 포함하는 국부투여용 조제물을 개시하였다. Examples 1 to 5 was added to initiate jijilcheung (α- tocopherol), the drug and the preparation for topical administration containing vitamin E-TPGS in the amount of the preparation is less than 25% w / w of water as a water emulsifying agents.

PCT 공보 WO 97/03651(Danbiosyst UK Ltd)는 적어도 5가지 성분을 포함하는 지질 약물송달 조성물을 개시한다: 치료약물, 비타민 E, 약물과 비타민 E가 용해되는 오일, 안정제(인지질, 레시틴이거나, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체인 폴록사머) 및 물. PCT Publication No. WO 97/03651 (Danbiosyst UK Ltd) discloses a drug delivery composition comprising a lipid at least five ingredients: drugs, vitamin E, where the drug and vitamin E dissolved in oils, stabilizers (phospholipids, lecithin, or poly polyoxyethylene-polyoxypropylene copolymer poloxamer) and water. 개시된 치료약물은 이트라코나졸 및 파클리탁셀이다. The disclosed therapeutic agent is itraconazole and paclitaxel. "치료 에멀젼" 조성물은 치료약물이 존재하는 분산상내에 2가지의 오일, 즉 비타민 E 및 콩기름과 같은 전형적으로 트리글리세리드인 다른 오일을 필요로 한다. "Treatment Emulsion" compositions are two types of oil in the dispersed phase of the present drug treatment, that is, as typically required in the different triglyceride oils, such as vitamin E and soybean oil. 파클탁셀을 사용하는 유일한 작업예인 실시예 16은 또한 비타민 E 및 콩기름을 모두 함유한다. The only work carried out using the towing pakeul paclitaxel Example 16 also contains both vitamin E and soybean oil.

WO 97/03651은 또한 비타민 E활성을 가지는 토콜유도체 및 토코트리에놀이 공보에서 사용된 바와 같이 "비타민 E"의 정의로 간주되는 것을 부수적으로 개시한다. WO 97/03651 also discloses additional to what is believed to be a definition of "vitamin E" as used in this publication protocol derivatives and tocotrienol having vitamin E activity.

PCT 공보 WO 97/22358(Sherman)은 토콜, 토코페롤, 토코트리에놀, 및 이들의 유도체로부터 선택된 친수성 성분을 포함할 수 있는 용매시스템중에 용해된 시클로스포린의 마이크로에멀젼 예비농축물을 개시한다. PCT Publication No. WO 97/22358 (Sherman) discloses a protocol, tocopherol, tocotrienol, and the microemulsion pre-concentrate of the cyclosporin dissolved in a solvent system which can comprise a hydrophilic component selected from the derivatives thereof. α-토코페롤과 더불어, 공보는 또한 β-, δ- 및 γ-토코페롤, 그리고 α-, β-, δ- 및 γ-토코트리에놀 또는 이들의 혼합물을 언급한다. In addition to α- tocopherol, publication also refers to β-, δ- γ-, and tocopherols, and α-, β-, δ- and γ- tocotrienol, or mixtures thereof. 이들 조성물은 또한 친수성용매, 바람직하게는 1000 미만의 평균분자량을 가지는 폴리에틸렌 글리콜 또는 프로필렌 카보네이트를 포함한다. The composition also includes a hydrophilic solvent, preferably polyethylene glycol or propylene carbonate having an average molecular weight of less than 1000. Sherman의 두번째 PCT 공보(WO 98/30204)는 시클로스포린의 마이크로에멀젼 예비농축물을 개시하며 여기에서 용매시스템은 2가지의 소수성 용매를 포함할 수 있으며, 이중 한가지는 토콜, 토코페롤, 토코트리에놀 및 이들의 유도체에서 선택된다. The second PCT Publication (WO 98/30204) in Sherman discloses a microemulsion pre-concentrate of the cyclosporin, and from this solvent system may include two hydrophobic solvents, double One is the protocol, tocopherol, tocotrienol, and these It is selected from the derivatives.

상품명 Pharmosolve TM 라는 이름으로 N-메틸-2-피롤리돈(NMP)이 약학조제물중의 난용성 약물의 용해성을 개선시키기 위해 사용될 수 있으며 이것은 향후 인간에의 적용과 함께 수의학에서의 사용에 대한 최근의 문헌에서 등장하였다. Name Pharmosolve N- methyl-2-pyrrolidone (NMP) in the name of the TM can be used to improve the solubility of poorly soluble drug I in the pharmaceutical preparation, and this is for use in veterinary medicine with the application of the next human It has emerged in recent literature. 더욱이, 수성의 주사가능한 기제 1 내지 5 퍼센트(w/v) 농도로 2,500 내지 100,000 사이의 분자량을 가지는 상품명 Povidone TM 이라는 이름의 폴리비닐피롤리돈(PVP)은 NMP와 함께 공용해제로서 사용될 수 있다. Moreover, the polyvinylpyrrolidone (PVP) with the name trade name Povidone TM has a molecular weight between the injection of an aqueous possible mechanisms of 1 to 5% (w / v) concentration of 2,500 to 100,000 can be used as a common off with NMP . 미국 특허 5,726,181은 항종양 조성물 및 NMP와 고도의 친유성 캄프토테신 유도체를 포함하는 현탁액을 개시한다. U.S. Patent 5,726,181 discloses a suspension containing the anti-tumor composition and the NMP and highly lipophilic camptothecin derivatives.

폴리에틸렌글리콜(PEG) 및 PVP는 파클리탁셀을 포함하는 약물의 용해성 거동을 변경하기 위해 종종 사용되는 2가지의 수용성 중합체의 예이다. Polyethylene glycol (PEG), and PVP are often two examples of water-soluble polymers, which are used to change the solubility behavior of the drug containing paclitaxel. 비록 두 용매 모두에서 파클리탁셀의 용해성이 비교적 높지만, 비경구적 투여에 적합한 희석된 수용액에서 약물의 용해성은 낮으며 희석중 약물이 침전될 가망성이 높다. Although in both the solvent solubility of paclitaxel is relatively high, the solubility of the drug in a dilute aqueous solution suitable for parenteral administration is low a high likelihood to be a precipitation of the drug dilution. PEG 400 및 50 내지 100% PEG 400을 함유하는 물의 혼합물에서, 파클리탁셀의 용해성은 각각 0.2에서 175mg/ml로 변한다. In a mixture of water containing PEG 400 and 50 to 100% PEG 400, solubility of paclitaxel varies from 0.2 to 175mg / ml, respectively. 따라서 다량의 물이 사용되는 경우 파클리탁셀 용 해성은 상당히 낮으며, 예를 들어 물중의 35% PEG 400 및 30% PVP인 경우에는 각각 0.03mg/ml 및 ≤0.3mg/ml이다. Therefore, if a large amount of water was used for the sea component, paclitaxel is quite low, for example, the case of 35% PEG 400 in water, and 30% PVP Each 0.03mg / ml and ≤0.3mg / ml. "폴리에틸렌 글리콜400/물 혼합물중 파클리탁셀의 용해성"(Straubinger, RM Biopharmacuitics of paclitaxcel(Taxol "Solubility of paclitaxel of the polyethylene glycol 400 / water mixture" (Straubinger, RM Biopharmacuitics of paclitaxcel (Taxol

Figure 112001030703581-pct00001
); ); Science and Applications, Taxol Science and Applications, Taxol
Figure 112001030703581-pct00002
중 p.244, 조제물, 활성도 및 약물동태학.(M. Suffness ed.), CRC Press, New York, 1995). From p.244, preparation, activity and pharmacokinetics. (M. Suffness ed.), CRC Press, New York, 1995). PEG-400의 사용은 파클리탁셀에 한정되지 않으며 폴리에틸렌 글리콜에서의 양호한 용해성을 나타내는 다른 치료제(예를 들어 Etoposide)에 적용될 수 있다. The use of PEG-400 is not limited to paclitaxel may be applied to other therapeutic agents exhibit good solubility in polyethylene glycol (e.g. Etoposide). 폴리에틸렌 글리콜 유도체를 포함하는 파클리탁셀의 유도체 형태는 미국 특허 5,614,549에 기술되어 있다. Derivative forms of paclitaxel, comprising a polyethylene glycol derivative are described in U.S. Patent 5,614,549.

불량한 용해성 및 계면활성제와 더불어 알콜(에탄올, 이소프로판올, 벤질알콜 등)과 같은 비수성 용매에서 약물의 약학조성물과의 침전가망성 이외에, 또 하나의 문제점은 이들 용매가 이들의 용기로 부터 독성물질, 예를 들어 가소제를 추출하는 것이다. With poor solubility and surfactant alcohol addition (ethanol, isopropanol, benzyl alcohol and the like), and precipitation likelihood of the pharmaceutical composition of the drug in a non-aqueous solvent, such as, one more problem is these solvents are toxic materials, from those of the container for example, for example to extract the plasticizer. 예를 들어 현재 시판되는 항암약 파클리탁셀에 대한 조제물은 히드록실화 피마자유 및 에탄올의 혼합물로 구성되며, 범용되는 정맥내 주입 튜브 및 백으로부터 디-(2-에틸헥실)-프탈레이트와 같은 가소제를 신속하게 추출한다. For example, the preparation of the anti-cancer drug paclitaxel on the market are hydroxylated castor oil and consists of a mixture of ethanol, from the inner fill tube, and back generally used intravenous di- (2-ethylhexyl) phthalate as plasticizer rapidly extracted. 호흡곤란과 같은 가소제에 대한 해로운 반응이 보고되었고, 부수적인 비용 및 시간이 요구되는 특수한 주입시스템의 사용이 필요하게 되었다. This was reported adverse reactions to plasticizers, such as shortness of breath, it has become necessary to use a special injection system that requires additional cost and time. Waugh, et al.(1991) Am J. Hosp. Waugh, et al. (1991) Am J. Hosp. Pharmacists 48: 1520. Pharmacists 48: 1520.

이들 문제를 비추어, 이상적인 에멀젼 부형제는 저렴하고, 비자극적이며 또는 심지어 영향적이며 본질적으로 고식적이며, 열이나 여과에 의해 최종적으로 무균화될 수 있으며, 제어된 저장조건에서 적어도 1년 동안 안정하며, 광범위한 수불 용성 및 난용성 약물을 수용하며 실질적으로 에탄올이 없는 것이라는 것을 알 수 있다. In view of these problems, an ideal emulsion vehicle is inexpensive, non-irritating, and or an even effect ever is essentially conventional, may be finally sterilized by heat or filtration, and stable for at least 1 year under controlled storage conditions, I subul comprehensive availability and acceptance of poorly soluble drugs, and it can be seen that would not substantially ethanol. 친유성이며 오일에 용해되는 약물이외에, 에멀젼 형태로 지질 및 물에 난용성인 약물을 안정화시킬 부형제가 필요하다. In addition to the lipophilic drug is dissolved in the oil, the excipient is required to stabilize the adult drug sparingly soluble in lipids and in water emulsion.

발명의 개요 Summary of the Invention

이들 요구를 충족시키기 위해, 본 발명은 다음을 포함하는 약학조성물에 관련된다: 수상을 갖거나 갖지 않는 하나 이상의 토콜, 계면활성제 또는 공용매를 포함하는 계면활성제들의 혼합물 및 치료제. To meet these needs, the present invention relates to a pharmaceutical composition comprising: a mixture of therapeutic agent and surface active agent comprising at least one protocol that has the award or no, surfactant or co-solvent. 본 발명의 조성물은 에멀젼형태, 즉 미셀용액 또는 자가-유화 약물 송달시스템일 수 있다. The compositions of the present invention form an emulsion, i.e., micelle solutions or self-emulsifying drug delivery systems may be. 토콜(또는 토코페롤) 분자는 바람직하게는 α-토코페롤이다. Protocol (or tocopherol) molecule is preferably a α- tocopherol. 본 발명 조성물은 대체로 실질적으로 어떠한 1가알콜도 없다. The present invention compositions are generally substantially free of any monohydric alcohol.

공용매는 수용성 중합체, 바람직하게는 폴리에틸렌 클리콜 또는 N-메틸-2-피롤리돈을 갖거나 갖지 않는 폴리비닐피롤리돈을 포함할 수 있다. Co-solvents may include water-soluble polymers, preferably polyvinyl pyrrolidone or without money polyethylene glycol or N- methyl-2-pyrrolidone. 분자량 100 내지 10,000을 갖는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)은 가장 바람직한 공용매이다. Polyethylene glycol having a molecular weight from 100 to 10,000 (PEG) is the most preferred co-solvent. 조제물에 대해 1 중량% 보다 많은 양의 PEG-400이 가장 바람직하다. It is a large amount of the most preferred PEG-400 of less than 1% by weight based on the preparation.

약학 조성물은 음이온성, 비이온성, 양이온성, 및 양성이온성(zwitterionic) 계면활성제를 포함하는 여러가지 양쪽친화성 분자의 첨가에 의해 안정화될 수 있다. The pharmaceutical compositions can be stabilized by anionic, nonionic, cationic, and positive addition of a variety of both an affinity molecule comprising an ionic (zwitterionic) surfactants. 바람직하게는, 이들 분자는 PEG화된 계면활성제 및 선택적으로 PEG화된 α-토코페롤이다. Preferably, these molecules are PEG qualified α- tocopherol PEG qualified as a surfactant, and optionally.

양쪽친화성 분자는 아스코르빌-6-팔미테이트; Both the affinity molecule as ascorbyl-6 palmitate; 스테아릴아민; Stearylamine; 수크로스 지방 산 에스테르, 페길화된 인지질, 여러가지 토콜 유도체 및 폴리옥시프로필렌-폴리옥시에틸렌 글리콜 비이온성 블록 공중합체와 같은 계면활성제를 더 포함한다. Further comprises a surface active agent such as polyoxyethylene glycol nonionic block copolymer-sucrose fatty acid ester, a pegylated phospholipid, various protocols and polyoxypropylene derivatives. 유용한 계면활성제는 또한 폴록사머, 테트록닉, TPGS, 글루타밀 스테아레이트, 페길화된 모노- 및 디글리세리드, 프로필렌 글리콜 모노-/디에스테르, 폴리글리세릴 에스테르, Soutol HS-15, 인지질, 레시틴, 페길화된 인지질, 페길화된 스테롤, 페길화된 콜레스테롤, 및 다른 토콜 에스테르, 수크로스 에스테르, 지방산, 담즙산 및 콘주게이트 담즙산, 비이온성 및 음이온성 계면활성제를 포함한다. Useful surfactants also poloxamer, Tet roknik, TPGS, glutamyl stearate, pegylated mono- and diglycerides, propylene glycol mono- / diesters, polyglyceryl esters, Soutol HS-15, phospholipids, lecithin, Fe and a gilhwa a phospholipid, a sterol gilhwa page, page gilhwa cholesterol, and other protocols esters, sucrose esters, fatty acids, bile acid and conjugated bile acids, non-ionic and anionic surfactants.

치료제는 화학용법제, 항생제(항바이러스성, 항박테리아성, 항기생충성, 항 말라이아원충성, 항진균성), 진통제, 항우울제, 항정신제, 호르몬, 스테로이드, 혈관강장제, 맥관형성 억제제, 시토메신, 시토킨일 수 있다. Treatment chemical usage the antibiotic (antiviral, antibacterial, anti-parasitic, anti-horse rayiah protozoal, anti-fungal), analgesics, antidepressants, antipsychotic agents, hormones, steroids, vascular tonic, angiogenesis inhibitors, cytokines messenger can kinil cytokines.

더욱 이해할 수 있는, 그러나 한정되지 않는, 본 발명에서의 사용에 적합한 약물 형태의 목록이 PCT 출원 WO 98/30205에 수록되어 있다. That can be further appreciated, however, that is not limited, and a list of the drug forms suitable for use in the present invention are listed in the PCT application WO 98/30205.

토콜 기제의 에멀젼은 심장혈관 또는 암치료제를 송달하기 위해 사용될 때 상승적인 생물학적 및 치료학적 효과에 특히 유리하다. The protocol mechanisms emulsion is particularly advantageous in the synergistic biological and therapeutic effects when used to deliver the cardiovascular or cancer.

화학요법제의 송달을 위한 미립자 에멀젼의 부가된 이점은 멤브레인-결합된 약물 송달자인 P-글리코프로틴을 억제함으로써 다약물 내성을 극복하기 위해 에멀젼에 사용된 계면활성제의 광범위한 특성이다. Additional advantages of the particulate emulsion for the delivery of chemotherapeutic agents is the membrane - is a broad characteristics of the surfactant used in the emulsion to overcome the multi-drug resistance by inhibiting the P- glyco protein design combined drug delivery.

본 발명의 에멀젼은 에멀젼 또는 미셀용액 형태일 때 수성매체를 포함할 수 있다. The emulsion of the present invention may comprise an aqueous medium as an emulsion or micellar solution form. 이 매체는 에멀젼을 안정화시키고 조제물에 생체적합성을 부여하는 것을 돕기 위해 여러가지의 첨가제를 포함할 수 있다. The medium may include a variety of additives to assist in stabilizing the emulsion and give the formulation biocompatible.

한 형태로, 본 발명은 α-토코페롤과, 탁소이드, 탁신 및 탁산에서 선택된 화학요법제, 물 및 D-α-토코페롤 폴리에틸렌클리콜 1000 숙시네이트로 이루어지는 약학조성물에 관련된다. In one aspect, the present invention relates to a pharmaceutical comprising a tocopherol and α-, takso Id, the chemotherapeutic is selected from taxanes Thaksin and water and D-α- tocopherol polyethylene glycol 1000 succinate compositions. 또 다른 형태에서, 본 발명은 α-토코페롤, 공용매, 하나이상의 계면활성제, 수상 및 조성물이 에멀젼 또는 미셀용액의 형태이고 용액은 실질적으로 1가 알콜이 없는 치료제를 포함하는 약학조성물에 관련된다. In another aspect the present invention provides α- tocopherol, a co-solvent, at least one surfactant, water and the composition is in the form of an emulsion or micellar solution and the solution is directed to pharmaceutical compositions substantially 1 contains a therapeutic agent with no alcohol.

바람직한 형태에서, 공용매는 폴리에틸렌 글리콜, N-메틸-2-피롤리돈, 폴리비닐-피롤리돈 또는 이들의 혼합물일 수 있다. In a preferred form, co-solvents polyethylene glycols, N- methyl-2-pyrrolidone, polyvinyl-pyrrolidone, or can be a mixture of these.

바람직한 형태에서 계면활성제는 α-토코페롤 유도체이며 폴리에틸렌 글리콜은 100 내지 10,000 가장 바람직하게는 약 200 내지 1000의 분자량을 갖는다. In a preferred form of surfactant is the α- tocopherol derivatives, polyethylene glycol is most preferably 100 to 10,000 has a molecular weight of about 200 to 1000.

바람직한 형태에서 치료제는 탁소이드, 탁신 및 탁산에서 선택된 화학요법제이다. In a preferred form of the therapeutic agent is a chemotherapeutic agent selected from the takso Id, Thaksin and taxane.

본 발명의 약학조성물은 전형적으로 치료제를 공용매중에서 용해하여 치료제 용액을 형성하고; The pharmaceutical compositions of the invention to typically dissolve the therapeutic agent in a co-solvent to form a therapeutic agent solution; 그 다음 하나 이상의 토콜을 하나 이상의 계면활성제와 함께 치료제 용액에 첨가하여 친수성 공용매중에서 치료제의 오일용액을 형성함으로써 형성된다. Then the addition of one or more protocols in the treatment solution with one or more surfactants and is formed by forming an oil solution of the therapeutic agent in a hydrophilic co-solvent. 오일용액은 그 다음 수상과 함께 혼합되어 예비-에멀젼을 형성한다. Oil solution is mixed together and then awards the pre-formed emulsion. IV 송달을 위해 예비-에멀젼은 더욱 균질화되어 미세한 에멀젼을 형성한다. Reserved for the IV delivery-emulsion is further homogenised to form a fine emulsion. 경구송달을 위해, 계면활성제와 함께 공용매중의 치료제의 오일 용액은 전형적으로 젤라틴 캡슐로 싸여진다. For oral delivery, the oil solution of the therapeutic agent of a co-solvent with the surface active agent will typically be enclosed in gelatin capsules.

본 발명 방법의 바람직한 형태에서 치료제는 용매로서 1가 알콜의 사용을 피할 수 있는 폴리에틸렌 글리콜 또는 토콜오일에 직접 용해된다. In a preferred form of the method of the present invention a therapeutic agent is directly dissolved in polyethylene glycol or a monovalent protocol oil that can avoid the use of alcohol as a solvent.

( 발명의 상세한 설명 ) (Detailed Description of the Invention)

본 발명의 완전한 이해를 위해 다음의 정의를 제공한다: For a complete understanding of the present invention provides the following definitions:

토코페롤: 토코페롤은 천연 또는 합성화합물중의 한 패밀리이며 또한 통칭명 토콜 또는 비타민 E로서 알려져 있다. Tocopherols: Tocopherols are a family of natural or synthetic compounds are also collectively known as the protocol name or vitamin E. α-토코페롤은 이 부류의 화합물중 가장 풍부하고 활성적인 형태이며 이것은 다음과 같은 화학구조를 가진다(화학식 I): α- tocopherol is the most abundant of the compound of this class and is the active form which has the chemical structure as follows: (Formula I):

Figure 112001030703581-pct00003

분자는 3개의 구조원소, 페놀알콜을 갖는 크로만 헤드 및 피틸 테일을 포함한다. Molecules chroman having three structural elements, phenol alcohols include the head and tail pitil. 모든 토코페롤 이성체가 크로만 헤드상에 3개의 메틸기를 갖는 것은 아니다. All tocopherol isomers not having three methyl groups on the chroman head. 가장 단순한 이성체는 크로만 고리, 즉 6-히드록시-2-메틸-2-피틸크로만상에 메틸기를 함유하지 않으며 비록 하기에서는 더욱 넓은 부류의 화합물을 나타내기 위해 "토콜들"이라는 용어를 사용하지만 이것은 종종 단순히 "토콜"로서 지칭된다. The simplest isomers chroman ring, that does not contain a methyl group in the starry host 6-hydroxy-2-methyl-TILQUES In the following, although to indicate that the compounds of the wider class of use the term "the protocol" but this is often simply referred to as "protocols". 이부류의 다른 구성원들은 α-, β-, γ-, 및 δ-토코페롤 그리고 토코페롤 아세테이트, 포스페이트, 숙시네이트, 니코티네이트, 및 리놀리에이트와 같은 α-토코페롤 유도체를 포함한다. Other members of this class include a-tocopherol α-, β-, γ-, and δ- tocopherol and acetate, phosphate, succinate, nicotinate, and Li fun α- tocopherol derivatives, such as benzoate. 1차 용매로서 이들을 사용하는 것 이외에, 토코페롤 및 이들의 유도체들은 치료제로서 유용하다. As the primary solvent in addition to the use thereof, tocopherol and derivatives thereof are useful as therapeutic agents.

토코페놀 은 3,7,11 트리-엔 테일을 갖는 것을 제외하고는 토코페롤과 관련된 구조를 가진다. Toko phenol 3,7,11 tree - except that with the yen tail has a structure associated with the tocopherol. d-알파-토코페놀의 구조를 화학식 II에 나타낸다. d- alpha-tocopheryl shows the structure of the phenol in formula II.

Figure 112001030703581-pct00004

다시, 토코페롤의 경우와 같이, 모든 토코페놀 이성체가 크로만 헤드상에 3개의 메틸기를 가지는 것은 아니다. Again, as in the case of tocopherols, not all Toko phenol isomers having three methyl groups on the chroman head. α-, β-, γ-, 및 δ-토코트리에놀이라는 4가지의 주요 토코트리에놀이 있다. There are four main tocotrienol of the α-, β-, γ-, and δ- tocotrienols. 데스메틸토코트리에놀 및 디데스메틸토코트리에놀과 같은 더욱 적은 메틸기를 갖는 유사화합물은 토코트리에놀의 정의내에 포함된다. Similar compounds having fewer methyl groups such as desmethyl-tocotrienol and di-desmethyl-tocotrienol are included within the definition of a tocotrienol.

토코페롤 부류의 구성원은 부가적인 이점을 제공할 수 있으며 특수한 생물학적 기능을 수행할 수 있다. Tocopherol is a member of the class may provide additional benefit and may perform specific biological functions.

게다가, 이들 토코페롤의 사용으로 에멀젼이 낮은 점도를 가질 수 있고, 따라서 더욱 쉽게 생성 및/또는 처리된다. In addition, the use of these emulsion and tocopherol can have a low viscosity and is therefore easier to produce and / or process.

이 기의 바람직한 구성원은 d-γ- 및 d-δ-토코페롤, d-β-, d-δ- 및 d-γ-토코트리에놀을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. Preferred members of this group include the d-γ- and δ- tocopherol-d, d-β-, d-δ- tocotrienol and d-γ-, but are not limited to.

토콜 : 모든 토코페롤 및 토코트리에놀은 기본적으로 가장 간단한 토코페롤, 즉 6-히드록시-2-메틸-2-피틸크로만(종종 "토콜"이라 지칭됨)의 유도체이기 때문에, "토콜"은 여기에서 넓은 의미로 토코페롤과 토코페놀 및 이들의 유도체 패밀리 를 나타내는데 사용된다. Protocol: Since all tocopherol and tocotrienol is basically the simplest tocopherol, i.e., 6-hydroxy-2-methyl-TILQUES only (often referred to as "protocol" as referred to) derivatives, "protocol" has a broad sense here to is used to indicate a tocopherol and tocopheryl phenol and derivatives thereof family. 토콜은 또한 토코페롤 또는 토코페롤 유도체를 포함하며, 크로만 고리상의 6-히드록실에서 에스테르화된 이들의 공통 유도체를 포함한다. Protocol also includes an esterified derivative thereof in the common 6-hydroxyl on the chroman ring, comprising a tocopherol or a tocopherol derivative.

계면활성제 : 화학적 방법에 의해 제조되거나 자연적인 소스 또는 방법으로부터 정제되는 양쪽친화성 분자의 표면 활성부류. Surfactants: Surface active class of both the affinity molecule to be purified from natural sources or produced by the method or a chemical method. 이들은 음이온성, 양이온성, 비이온성, 및 양성이온성일 수 있다. These can be anionic, cationic, nonionic, and zwitterionic. 전형적인 계면활성제는 Emulsions에 기술되어 있다: 이론 및 실습, Paul Becher, Robert E. Krieger 발행, Malabar, Florida, 1965; Typical surfactants are described in Emulsions: Theory and Practice, Paul Becher, Robert E. Krieger issued, Malabar, Florida, 1965; Pharmaceutical Dosage Forms: Dispersed Systems Vol. Pharmaceutical Dosage Forms: Dispersed Systems Vol. I, Martin M. Rigear, 계면활성제 및 본 발명의 양수인 Sonus Pharmaceuticals에 수탁된 미국 특허 제 5,595,723 호. I, Martin M. Rigear, a surfactant, and U.S. Patent entrusted to the assignee of the present invention, Sonus Pharmaceuticals claim No. 5,595,723. 이들 모든 참고데이타는 여기에서 참고로서 포함된다. All of these reference data are incorporated by reference herein.

TPGS : TPGS 및 PEG화된 비타민 E는 폴리에틸렌 글리콜 서브유닛이 비타민 E 분자의 고리 히드록실에서 숙신산 디에스테르에 의해 부착된 비타민 E 유도체이다. TPGS: TPGS and PEG qualified vitamin E is a vitamin E derivative of polyethylene glycol subunits attached by a succinic acid diester at the ring hydroxyl of the vitamin E molecule. TPGS는 D-α-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트(MW=1513)을 나타낸다. TPGS represents a D-α- tocopherol polyethylene glycol 1000 succinate (MW = 1513). TPGS는 화학식 III의 구조를 가지는 비이온성 계면활성제(HLB=16-18)이다: TPGS is a non-ionic surfactant (HLB = 16-18) with the structure of Formula III:

Figure 112001030703581-pct00005

에테르 및 여러가지 화학 부분의 에테르 결합을 포함하는 비타민 E TPGS의 여러가지 화학 유도체들은 비타민 E TPGS의 범위에 포함된다. Ether and various chemical derivatives of vitamin E TPGS including moiety of an ether bond of various chemical parts are included in the scope of the Vitamin E TPGS.

폴리에틸렌 글리콜 : 폴리에틸렌글리콜(PEG)은 화학구조--(CH 2 -CH 2 -O)의 반복 단위로 구성되는 에킬렌글리콜의 친수성 중합형태이다. Polyethylene glycol: Polyethylene glycol (PEG) is the chemical structure of a hydrophilic polymeric form Killen glycol consisting of repeating units of (CH 2 -CH 2 -O). 폴리에틸렌글리콜에 대한 일반식은 HOCH 2 (CH 2 OCH 2 ) n CH 2 -OH 또는 H(OCH 2 OCH 2 ) n OH이다. General equations for the polyethylene glycol HOCH 2 (CH 2 OCH 2) n CH 2 -OH , or is H (OCH 2 OCH 2) n OH . 분자량은 200 내지 10,000에 이른다. The molecular weight amounts to 200 to 10,000. 이러한 여러 형태는 PEG-200, PEG-400등으로서 기술된다. These various forms are described as such as PEG-200, PEG-400.

Figure 112001030703581-pct00006

N-메틸-2-피롤리돈 : N-메틸-2-피롤리돈(NMP)은 다음의 화학구조를 가지는 유기분자이다: N- methyl-2-pyrrolidone: N- methyl-2-pyrrolidone (NMP) is an organic molecule having the chemical structure of:

이 화합물의 GMP급은 Pharmasolve TM 이라는 이름으로 구입될 수 있으며 약학조성물중의 난용성 약물의 용해성을 개선하기 위해 사용된다. GMP grade of the compound can be purchased under the name Pharmasolve TM and in the pharmaceutical compositions I are used to improve the solubility of poorly soluble drugs. 어떤 약물의 강화된 용해성은 분자의 질소 및 카르보닐 반응성 중심과의 복합화 작용으로 기인될 수 있다. Enhanced solubility of a drug which may be due to the nitrogen and the carbonyl function of the composite with a reactive center of the molecule.

폴리비닐 피롤리돈 : 폴리비닐 피롤리돈(PVP) 또는 Povidone은 수용성 중합체이며, 다음 화학구조의 반복단위로 구성된다: Polyvinylpyrrolidone: Polyvinylpyrrolidone (PVP) or Povidone is a water soluble polymer, consists of repeating units of the following chemical structure:

Figure 112001030703581-pct00007

평균 MW는 2500 내지 비경구적 투여를 위해 사용될 수 있는 3×10 6 의 특급 무피로겐 포비돈까지 다양할 수 있다. Average MW may vary from 2500 to express pyrogen-free povidone of 3 × 10 6, which can be used for parenteral administration. 5%w/v 까지의 농도는 난용성 약물을 위한 공용매로서 사용될 수 있다. Concentration of up to 5% w / v is I can be used as a co-solvent for poorly soluble drugs.

폴록사머 또는 플루로닉 : 이것은 다음의 일반구조를 가지는 에틸렌 옥사이드 및 프로필렌 옥사이드의 합성 블록 공중합체이다. A poloxamer or Pluronic: This is the ethylene oxide and synthetic block copolymer of propylene oxide having the general structure.

Figure 112001030703581-pct00008

a 및 b의 값을 기초로 한 다음의 이형체들은 상표명 Pluronic이라는 이름으로 BASF Performance Chemicals(Parsippany, New Jersey)로 부터 구입될 수 있으며 CTFA 명칭 Poloxamer 108, 188, 217, 237, 238, 288, 338, 407, 101, 105, 122, 123, 124, 181, 182, 183, 184, 212, 231, 282, 331, 401, 402, 185, 215, 234, 235, 284, 333, 334, 335, 및 403 으로 지칭된 개면활성제군으로 구성된다. The values ​​of a and b on the basis of the following variants of can be purchased from Performance Chemicals (Parsippany, New Jersey) BASF under the name trade name Pluronic and CTFA name Poloxamer 108, 188, 217, 237, 238, 288, 338 , 407, 101, 105, 122, 123, 124, 181, 182, 183, 184, 212, 231, 282, 331, 401, 402, 185, 215, 234, 235, 284, 333, 334, 335, and 403 consists of a group are even active agent referred to. 가장 일반적으로 사용되는 폴록사머 124, 188, 237, 338 및 407에 대한 a 및 b의 값은 각각 12/20, 79/28, 64/37, 141/44 및 101/56이다. Values ​​of a and b for the most commonly used poloxamers 124, 188, 237, 338 and 407 are respectively 12/20, 79/28, 64/37, 141/44 and 101/56.

Solutol HS-15 : 이것은 BASF(Parsippany, NJ)제 폴리에틸렌 글리콜 660 히드록시스테아레이트이다. Solutol HS-15: This (Parsippany, NJ) BASF is the polyethylene glycol 660 hydroxy stearate. 자유 폴리에틸렌 글리콜 및 이것의 모노에스테르 이외에, 디-에스테르도 또한 검출될 수 있다. In addition to the free polyethylene glycol and its monoesters, di-esters may also be detected. 제작자에 따르면, Soluble HS-15의 전형적인 로트는 대략 30%의 자유 폴리에틸렌 클리콜 및 70%의 폴리에틸렌 글리콜 에스테르를 함유한다. According to the manufacturer, a typical lot of Soluble and HS-15 contains approximately 30% free polyethylene glycol and 70% of polyethylene glycol.

다른 계면활성제 : 본 발명에 유용한 다른 계면활성제는 아스코르빌-6-팔미테이트(Roche Vitamines, Nutley NJ), 스테아릴아민, 및 수크로스 지방산 에스테르(Mitsubishi Chemicals)를 포함한다. Other surfactants: Other surfactants useful in the present invention include ascorbyl-6 palmitate (Roche Vitamines, Nutley NJ), stearylamine, and sucrose fatty acid esters (Mitsubishi Chemicals). 통상의 계면활성제는, 고리 히드록실에 부착된 펩티드 결합된 폴리글루타메이트 및 페길화된 피토스테롤을 포함하는 비타민 E 유도체와 같은, 극성의 친수성 헤드 및 소수성 테일을 가진 화합물을 포함한다. Conventional surfactants, include, compounds having a hydrophilic head and a hydrophobic tail of the same polarity as the vitamin E derivative comprising a peptide bonded poly-glutamate and pegylated phytosterol attached to the ring hydroxyl groups. 다른 펩티드 역시 비타민 E 에 결합될 수 있다. Other peptides may also be combined with vitamin E. 또한 페길화된 인지질은 유용한 계면활성제이다. In addition, a pegylated phospholipid is a useful surface active agent. 페길화된 인지질의 예는 지방 아크릴 사슬이 포화, 불포화될 수 있는 C 6 -C 24 An example of a page gilhwa phospholipid is C 6 -C 24, which may be local acrylic chain is saturated or unsaturated. 지방산, 이들의 혼합물을 포함하는 포스파티딜에탄올아민의 PEG 2000 또는 PEG 5000 유사체를 포함한다. And a PEG 2000 or PEG 5000 analogs of phosphatidylethanolamine, including fatty acids, and mixtures thereof.

친수성-친유성 균형 : 경험적인 방식이 계면활성제를 색인하기 위해 사용되었다. Hydrophilic-lipophilic balance: The empirical method was used to index surfactants. 그 값은 1 내지 45로 여러가지이며 비이온성 계면활성제의 경우에는 약 1 내지 20이다. The value is a number of 1 to 45, and in the case of a non-ionic surfactant is about 1 to 20. 일반적으로 친유성 계면활성제에 대한 HLB는 10 미만이며 친수성 계면활성제에 대한 HLB는 10 보다 크다. HLB for a generally hydrophobic surfactant is less than 10, and the HLB of the hydrophilic surfactant is greater than 10.

생체적합성의 : 이것은 불필요한 독성 또는 생리적인 또는 약학적인 영향없이 생체 기관내에서 또는 이것상에서 수용할 수 있는 방식으로 기능을 수행할 수 있는 것이다. Biocompatible: this is capable of performing unnecessary toxicity or physiological or pharmacological effects functions in such a way that it can be accommodated in the body or on the engine without this.

실질적으로 전무한 1가 알콜 : 이것은 약 1.0%(w/v)미만의 1가 알콜 농도의 1가 알콜을 가지는 조성물이다. 1 is substantially nonexistent with alcohol: This is a composition having a monovalent alcohol in the monohydric alcohol concentration of less than about 1.0% (w / v). 여기에서 사용된 바와 같은, 용어 "1가"알콜은 에탄올, 부탄올, 이소프로판올과 같은 하지만 이들에 한정되지 않는 하나의 히드록실기를 함유하는 알콜이다. As used herein, the term "monovalent" alcohol is an alcohol containing one hydroxyl group are not limited to, such as ethanol, butanol, isopropanol, but these. 용어 "다가" 알콜 또는 "폴리올"은 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)과 같은 하지만 이에 한정되지 않는 2개 이상의 히드록실기를 함유하는 알콜이다. The term "polyhydric" alcohols or "polyol" is ethylene glycol, propylene glycol or polyethylene glycol-containing alcohol, but two or more hydroxyl groups, but not limited to, such as (PEG). PEG는 또한 중합 단위로서 에틸렌 글리콜을 가지는 "폴리글리콜"이다. PEG is also a "polyglycol" having a glycol as a polymerization unit. 여기에서 사용을 위한 다른 적절한 다가 알콜은 에틸렌 글리콜(2개의-OH기), 글리세롤(3개의-OH기), 소르비톨(6개의-OH기) 및 만니톨(6개의-OH기)를 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. Other suitable polyhydric alcohols for use herein include ethylene glycol (2 -OH group), glycerol (group 3 -OH), sorbitol (six -OH groups) and mannitol (group 6 -OH), but this but it is not limited.

에멀젼 : 대체로 직경이 0.1 내지 0.3 미크론이며 분산된 연속상이 정합된 굴절률이 아닐 경우 전형적으로 광학적으로 투명한 액적형태의 2가지의 불혼성 액체의 콜로이드 분산액. Emulsion: generally having a diameter of 0.1 to 0.3 microns if it is not a refractive index matching the dispersed continuous phase typically optically transparent liquid form two kinds of non-colloidal dispersions of the mixed liquid of the. 이러한 시스템은 본 출원 또는 관련 문헌시스템에 의해 일반적으로 정의된 유한한 안정성을 가지며, 이것은 양쪽친화성 분자 또는 점도 강화제의 첨가에 의해 강화될 수 있다. Such a system has a finite stability, generally defined by the application or relevant reference system, which may be enhanced by the addition of both an affinity molecule or a viscosity enhancing agent.

마이크로에멀젼 : 오일 및 물과 같은, 계면활성제 분자의 계면필름에 의해 안정화된, 2가지 불혼성 액체의 열역학적으로 안정한 등방성의 투명한 분산액. Microemulsion: oil and like water, stabilized by an interfacial film of surface active agent molecules, the two light thermodynamically stable isotropically clear dispersion of the mixed liquid. 마이크로에멀젼은 평균 액적직경 200nm 미만, 대체로 10 내지 50nm를 가진다. Microemulsion has an average droplet diameter less than 200nm, usually from 10 to 50nm. 물의 부재상태에서, 오일과 비이온성 계면활성제의 혼합물은 자가-유화 약물송달 시스템(SEDDS; self-emulsifying drug delivery system)로 알려진 투명하고 등방성인 용액을 형성하며 친유성 약물 용해 및 경구흡수 개선에 성공적으로 사용되어 왔다. In water absence of the mixture of the oil and non-ionic surfactants are the self-emulsifying drug delivery systems; successful in improving transparency, known as (SEDDS self-emulsifying drug delivery system) to form an isotropic solution and the lipophilic drug dissolution and oral absorption It has been used.

페길화된 : 페길화된 또는 에톡시화된은 화학결합을 통해 주어진 화합물에 부착된 폴리에틸렌 글리콜 서브유닛을 의미한다. Pegylated: with a pegylated or ethoxylated means a polyethylene glycol subunits attached to a given compound through a chemical bond.

수성매체 : 약학적으로 산성화제, 알칼리화제, 버퍼링제, 킬레이트제, 복합제 및 가용화제, 산화방지제 및 항균성 방부제, 보습제 현탁 및/또는 점도개질제, 삼 투성 및 습윤성 또는 그 밖의 생체적합성 물질과 같은 수용가능한 첨가제를 포함할 수 있는 물-함유 액체이다. Acceptable, such as pharmaceutically acidifying agent, alkalizing agent, buffering agent, a chelating agent, a composite agent and solubilizing agents, antioxidants and antimicrobial preservatives, humectants suspending and / or viscosity modifiers, forest teeming and wetting or other biocompatible materials: an aqueous medium water, which may include a possible additive-containing liquid.

치료제 : 이것은 생물학적 활성을 가지는 합성된 천연화합물로서, 오일상에 용해될 수 있고 치료제가 수상보다는 오일상에 우선적으로 용해되는 것을 확실히 하기 위해 적어도 2의 옥타놀-버퍼 분배계수(Log P)를 갖는다. Therapeutic agent: This five priority octanol of at least 2 to insure that dissolved in the oil phase than can be dissolved, and the therapeutic agent is awarded to daily as a synthetic natural compound having the biological activity - a buffer partition coefficient (Log P) . 이것은 펩티드, 비-펩티드 및 뉴클레오티드를 포함한다. This peptide, non-peptide and comprises a nucleotide. 지방산 및 지질 콘주게이트/전구약물과 같은 수용성 분자의 소수성 유도체는 치료제의 범위내에 있다. Fatty acids and lipid-soluble derivative of a hydrophobic molecule such as a conjugate / prodrug is in the range of therapeutic agents.

화학요법제 : 이것은 하나 이상의 암형태에 대해 효과적인 천연 또는 합성 분자, 특히 약간 또는 완전히 친유성이거나 친유성으로 변경될 수 있는 분자이다. Chemotherapeutic agent: This is a molecule in which one or more cancer types effective natural or synthetic molecule for, in particular slightly or completely lipophilic or can be converted to oleophilic. 이 정의는 이들의 작용메커니즘에 의해 세포독성물질(항암제)인 분자, 면역시스템을 자극하는 것(면역자극자) 및 맥관형성의 변조자를 포함한다. This definition includes those to stimulate the molecule, the immune system cytotoxic agents (cancer) by their mechanism of action (Immune Stimulator) and the modulation of angiogenesis. 어느 경우의 결과도 암세포의 성장을 둔화시킨다. Results in any case thereby slowing the growth of cancer cells.

화학요법제는 파클리탁셀 및 집합명사로 탁소이드, 탁신 또는 탁산으로 칭해지는 관련된 분자를 포함한다. The chemotherapeutic agent comprises a molecule associated referred to takso Id, Thaksin taxane or a paclitaxel and set noun. 파클리탁셀의 구조는 하기의 그림에서 보여주고 있다(화학식 VI). The structure of paclitaxel is shown in the figure below (formula VI).

Figure 112001030703581-pct00009

"탁소이드"의 정의내에는 여러가지 변경 및 암세포 성장을 감소시키는데 효험을 보이고 오일(지방상)로의 분할을 나타낼 수 있는 바와 같은 기본 고리구조(탁소이드 핵)에의 부착이 포함되며 이것은 당해분야에서 당업자들에게 공지인 유기화학기법에 의해 구성될 수 있다. And within the definition of "takso id" is included is attached to the basic ring structure (takso Id Nuclear) as described which may represent a division into the various changes and (the area) cancer cells to reduce the growth showed the efficacy five days which those skilled in the art may the be configured by a well-known organic chemistry techniques to. 이들은 2-데벤조일-2-아로일 및 C-2-아세톡시-C-4-벤조에이트 파클리탁셀, 7-데옥시탁솔, C-4 아지리딘 파클리탁셀과 같은 파클리탁셀의 벤조에이트 유도체, 특히 BMS-188797로 알려진 파클리탁셀의 메틸 카보네이트 유도체 뿐만아니라 천연 및 합성 중합체, 특히 지방산, 인지질, 및 글리세리드와 1.2-디아실록시프로판-3-아민과의 여러가지 파클리탁셀 콘주게이트를 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. These are 2-to-benzoyl-2-aroyl and 2-C-acetoxymethyl-4- -C benzoate paclitaxel, 7-deoxy taxol, C-4 ahjiri benzo of paclitaxel, such as Dean benzoate paclitaxel derivatives, in particular, BMS-188797 as methyl carbonate derivative of paclitaxel as well known to include a variety of paclitaxel conjugated with natural and synthetic polymers, in particular fatty acids, phospholipids, glycerides and the 1,2-dia siloxy propane-3-amine, but are not limited to. 탁소이드 핵의 구조를 화학식 VII에 나타나있다. The structure of the nuclear takso Id is shown in formula VII.

Figure 112001030703581-pct00010

본 발명의 범위내에는 파클리탁셀과 구조적인 유사성을 공유하는 천연제품이 포함되며, 즉 이들은 미소관-안정제을 위해 제안된 통상의 약물송달제를 포함한다. Within the scope of the present invention involves a natural product that share structural similarity with paclitaxel, i.e. they microtubule-and a conventional drug delivery claim proposed for anjeongjeeul. 이들 화합물은 에포틸론 A 및 B, 디스코데르몰리드, 노나탁셀 및 엘레우테로빈(Chem. Eng. News 1999, 77(17): 33-36)을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. These compounds are epothilone A and B, disco der mole lead, nonadecyl and paclitaxel elegans woote Robin (Chem Eng News 1999, 77 (17):.. 33-36) include, but are not limited to.

화학요법제는 포도필로톡신과 이들의 유도체 및 유사체를 포함한다. Chemotherapeutics include podophyllotoxin and its derivatives and analogs. 이들 분자의 코어고리구조를 다음의 그림에 나타낸다(화학식 VIII): The core ring structure of these molecules is shown in the diagram below (formula VIII):

Figure 112001030703581-pct00011

본 발명에서 유용한 화학요법제의 또 하나의 중요한 부류는, 다음의 그림에서 그것의 공통 고리구조를 나타낸 캄포테신이며, 하기 분자(화학식 IX)의 효험을 보유하며 친유성 특성을 보존하는 이 기본구조에 대한 변형도 포함된다. The basic structure of yet another important class of the useful chemotherapy in the present invention, the camptothecin showing its common ring structure in the figure below, and have the efficacy of the following molecules (formula IX) preserve the lipophilic properties modifications to be included.

Figure 112001030703581-pct00012

본 발명에서 유용한 화학요법제의 또 하나의 바람직한 부류는 친유성 안트라시클린이며, 이것의 기본 고리구조를 다음 그림(화학식 X)에 나타낸다: Another preferred class of the useful chemotherapy in the present invention is clean when the lipophilic anthracyclines, the basic ring structure of which shows the following figure (formula X):

Figure 112001030703581-pct00013

화학식 X의 적절한 친유성 변경은 고리 히드록실기 또는 당아미노기에서의 치환을 포함한다. Suitable lipophilic change of formula X comprises a substitution at the ring hydroxyl group or sugar amino group.

화학요법제의 또 하나의 중요한 부류는 친유성이거나 또는 당해분야에서 당업자들에게 잘 알려진 분자화학 합성변경에 의해, 예를 들어 조합화학 및 분자 모델링에 의해 친유성으로 될 수 있으며, 다음의 목록에서 도출된다: Taxotere, Amonafide, Illudin S, 6-히드록시메틸아실풀벤 Bryostatin 1,26-숙시닐브리오스타틴 1, Palmitoyl Rhizoxin, DUP 941, Mitomycin B, Mitomycin C, Penclomedine. Another important class of chemotherapeutics are by lipophilic or or well-known molecule chemical synthesis change to those skilled in the art in the art, for example, it may be a lipophilic by combinatorial chemistry and molecular modeling, the following list of It is derived: Taxotere, Amonafide, Illudin S, 6- hydroxymethyl-fulvene acyl Bryostatin 1,26- succinyl brioche statin 1, Palmitoyl Rhizoxin, DUP 941, Mitomycin B, Mitomycin C, Penclomedine. 인터페론 α2b, 맥관생성 억제제 화합물, 염화백금을 가진 2-히드라지노-4.5-디히드로-1H-이미다졸과 같은 소수성 복합물 및 염화백금을 가진 5-히드라지노-3,4-디히드로-2H-피롤, 비타민 A, 비타민 E 및 이것의 유도체, 특히 토코페롤 숙시네이트. Interferon α2b, vascular generation inhibitor compound, 5-hydrazino-3,4-dihydro -2H- pyrrol with hydrophobic complexes, and platinum chloride such as 2-hydrazino -4.5- dihydro -1H- imidazole with platinum chloride , vitamin a, vitamin E and derivatives thereof, particularly tocopherol succinate.

본 발명에 유용한 다른 화합물은 다음을 포함한다: 1,3-비스(2-클로로에틸)-1-니트로수레아("카르무스틴" 또는 "BCNU"), 5-플루오로우라실, 독소루비신("아드리아마이신"), 에피루비신, 아클라루비신, Bisantrene(비스(2-이미다졸렌-2-일히드라존)9,10-안트라센디카르복스알데히드, 미톡스안트론, 메토트렉세이트, 에다트렉 세이트, 무라밀 트리펩티드, 무라밀 디펩티드, 리포폴리사카라이드, 9-bd-아라비노푸라노실아데닌("비다라빈") 및 이것의 2-플루오로 유도체, 레스베라트롤, 레티노산 및 레티놀, Cartenids, 타목시펜. Other compounds useful in the present invention include: 1,3-bis (2-chloroethyl) -1-nitro can LEA ( "carboxylic estramustine" or "BCNU"), 5-fluorouracil, doxorubicin ( " adriamycin "), epirubicin, Oh Cloud ruby ​​sour Bisantrene (bis (2-imidazolidin-2-one hydrazone jolren) anthracene-9,10-dicarboxylic carboxamide aldehyde, US Tox anthrone, methotrexate, glyphosate eda Trek , unevenness tripeptide wheat, wheat mura dipeptide, lipopolysaccharide, 9-bd- arabinofuranosyl adenine ( "Vida Rabin") and its derivatives, 2-fluoro, resveratrol, retinoic acid and retinol, Cartenids, tamoxifen .

본 발명의 적용에 유용한 그 밖의 화합물은 다음을 포함한다: Decarbazine, Lonidamine, Proxantrone, Anthrapyrazoles, Etoposide, Camptothecine, 9-아미노캄프토테신, 9-니트로캄프토테신, 캄프토테신-11("Irinotecan"), Topotecan, Bleomycin, Vinca 알칼로이드 및 이들의 유사체[Vincristine, Vinorelbine, Vindesine, Vintripol, Vinxaltine, Ancitabine], 6-아미노크리센, 및 나벨빈. Other compounds useful in the application of the present invention include the following: Decarbazine, Lonidamine, Proxantrone, Anthrapyrazoles, Etoposide, Camptothecine, 9-amino camptothecin, 9-nitro camptothecin, camptothecin -11 ( "Irinotecan" ), Topotecan, Bleomycin, Vinca alkaloids and their analogs [Vincristine, Vinorelbine, Vindesine, Vintripol, Vinxaltine, Ancitabine], 6- amino-chrysene, and or belbin.

본 발명의 적용에 유용한 다른 화합물은 탁솔, 엘레우테로빈, 사크로딕틴, 디스코데르몰리드 및 에포티올론의 의태물이다. Other compounds useful in the application of the invention is a mimicry of water Fourteen orlon to taxol, Eleanor woote Robin, Sacred Roddick tin, lead and disco der mole. 본 발명에 유용한 다른 화합물은 미소관 표적화제이다. Other compounds useful in the present invention are microtubule targeting agents. 미소관 표적화제는 튜블린이라 불리는 단백질에 결합하여 미소관 중합화를 방지한다. Microtubule targeted agent binds to a protein called tubulin and prevent microtubule polymerization. 대표적인 미소관 결합제는 에포틸론, 엘루테로빈 및 디스코데르몰리드를 포함한다. Representative microtubule binding agent include epothilones, Robin L. ruthenate and lead disco der mole.

발프로산, 타크롤리무스, 라파마이신, 클라리트로마이신, 에리트로마이신, 네오마이신, 바시트라신, 티로트로핀, 소마토스타틴, 테스토스테론, 프로게스테론, 코르티손, 폴리케티드 부류, 퀴놀론 부류, 시프로플록사신, 벤조디아제핀 부류, 디아제팜, 칼시트리올, 클로자핀, 안드로세핀 또한 유용하다. Valproic acid, Tacrolimus, rapamycin, Clary teuroma who, erythromycin, neomycin, bacitracin, tee Trojan pin, somatostatin, testosterone, progesterone, cortisone, polyketide class, quinolone class, ciprofloxacin, benzodiazepine class, diazepam, calcitriol, clozapine, androsta sepin are also useful.

이들 정의를 고려하여, 본 발명은 에멀젼, 미셀용액 또는 실질적으로 에탄올 용매가 없는 자가-유화 약물 송달시스템형태의 약학 조성물에 관련된다. Consideration of these definitions, the present invention is an emulsion, a micellar solution or a substantially self-free ethanol-relates to pharmaceutical compositions in the form of emulsion drug delivery systems.

본 발명 조성물의 치료제는 초기에 공용매중에서 용해된다. Therapeutic compositions of the invention are dissolved in from the initial co-solvent. 오일상의 제조중 에탄올이 처리용매로서 사용될 때의 경우에, 에탄올은 제거되고 실질적으로 무에탄올 조성물이 형성된다. For the production of ethanol when an oil is used as a processing solvent, the ethanol is removed and formed into a substantially ethanol-free composition. 에탄올 농도는 1%(w/v), 바람직하게는 0.5% 미만, 가장 바람직하게는 0.3% 미만이다. Ethanol concentration is 1% (w / v), preferably less than 0.5%, and most preferably less than 0.3%. 치료제는 또한 메탄올, 프로판올, 클로로포름, 이소프로판올, 부탄올 및 펜탄올에 용해될 수 있다. Therapeutic agent may also be dissolved in methanol, propanol, chloroform, isopropanol, butanol and pentanol. 이들 용매는 또한 사용전에 제거된다. These solvents are also removed prior to use.

바람직한 구체예에서, 본 발명의 치료제 조성물은 벤질알콜, 벤질 벤조에이트, 디메틸술폭시드(DMSO), 디메틸아미드(DMA), 프로필렌 글리콜(PG), 폴리에틸렌 글리콜(PEG), N-메틸-2-피롤리돈(NMP) 및 폴리비닐피롤리돈(PVP)과 같은 비휘발성 공용매에 용해될 수 있다. In a preferred embodiment, the therapeutic composition of the present invention is benzyl alcohol, benzyl benzoate, dimethyl sulfoxide (DMSO), dimethyl amides (DMA), propylene glycol (PG), polyethylene glycol (PEG), N- methyl-2 pyrrolidone may be dissolved in a non-volatile co-solvents such as (NMP) and polyvinylpyrrolidone (PVP). NMP 또는 PEG 또는 PVP(표 1)와 같은 수용성 중합체는 특히 바람직하다. Water-soluble polymers such as NMP or PEG or PVP (Table 1) is particularly preferred.

치료제를 용해하기 위해 에탄올과 같은 알콜 보다는 PEG-400을 사용하는 것의 주요 이점/개선점은 치료제 투여전에 휘발성 용매를 제거하거나 희석할 필요가 없다는 것이다. Key benefits / enhancements of using PEG-400, rather than alcohol, such as ethanol to dissolve the drug is that there is no need to remove or dilute the volatile solvent prior to administration of a therapeutic agent. 에멀젼중의 최종 폴리에틸렌 글리콜 수준은 1 내지 50%, 바람직하게는 1 내지 25% 더욱 바람직하게는 1 내지 10%(w/w)로 변할 수 있다. The final level of the polyethylene glycol of the emulsion can vary from 1 to 50%, preferably 1 to 25% and more preferably from 1 to 10% (w / w). 적합한 폴리에틸렌 글리콜 용매는 평균분자량 200 내지 600 바람직하게는 300 내지 400(표 1)을 가지는 것들이다. Suitable polyethylene glycol solvents are those having an average molecular weight of 200 to 600 preferably 300 to 400 (Table 1). 경구투여를 위한 자가-유화된 시스템의 경우에, 고분자량 PEG(1,000-10,000)가 또한 응고제로서 포함되어 단단한 젤라틴 캡슐에 채워질 수 있는 반고체 조제물을 형성할 수 있다. Self for oral administration - the case of the emulsion system, the high molecular weight PEG (1,000-10,000) that may also contain a coagulant to form a semi-solid preparation can be filled in hard gelatine capsules.

저분자량 폴리에틸렌 글리콜의 물리적 특성 Physical properties of the low molecular weight polyethylene glycol 물리적 특성 Physical characteristics PEG 200 PEG 200 PEG 300 PEG 300 PEG 400 PEG 400 PEG 600 PEG 600 분자량 Molecular Weight 190-210 190-210 285-315 285-315 380-420 380-420 570-630 570-630 점도(mPas) Viscosity (mPas) 46-53 46-53 66-74 66-74 85-95 85-95 130-150 130-150 굴절률(25℃) Refractive index (25 ℃) 1.459 1.459 1.463 1.463 1.465 1.465 1.467 1.467 빙점(℃) Freezing point (℃) -50 -50 -16 내지 -12 -16 to -12 -3 내지 8 3 to 8 15 내지 25 15-25

폴리에틸렌 글리콜 또는 다른 비-휘발성 공용매(PVP, NMP)에서 본 발명 치료제의 가용화로 에탄올과 같은 1가 알콜 또는 다른 휘발성 용매에서 본 발명의 치료제를 가용화할 필요성이 사라진다. Polyethylene glycol or other non-necessity to 1, such as ethanol, to solubilize a therapeutic agent of the present invention in a volatile co-solvent (PVP, NMP) solubilizing the therapeutic agent of the present invention in an alcohol or other volatile solvent disappears. 폴리에틸렌 글리콜 또는 N-메틸-2-피롤리돈은 치료상 에멀젼의 사용전에 용매를 제거할 필요성을 제거한다. Polyethylene glycol or N- methyl-2-pyrrolidone and removes the need to remove the solvent prior to use of therapeutically emulsion.

에멀젼중의 최종 폴리에틸렌 글리콜 수준은 1 내지 50%, 바람직하게는 1 내지 25% 더욱 바람직하게는 1 내지 10%(w/w)로 변동할 수 있다. The final level of the polyethylene glycol of the emulsion may be variation of 1 to 50%, preferably 1 to 25% more preferably 1 to 10% (w / w).

본 발명 조성물은 치료약물용 담체로서 토코페롤(바람직하게는 α-토코페롤)을 함유하며, 혈관내, 경구, 근육내, 피부 및 피하경로를 통해 동물 또는 인간에 투여될 수 있다. The invention composition comprises a tocopherol (preferably α- tocopherol) as a carrier for therapeutic drugs, it can be administered to a blood vessel within the oral, intramuscular, animal or a human through the skin and subcutaneous routes. 구체적으로, 에멀젼은 다음의 경로에 의해 제공될 수 있다: 복강내, 동맥내, 관절내, 포내, 경부내, 두개내, 관내, 경막내, 병소내, 소내, 엽내, 벽내, 안내, 수술중, 벽측내, 복막내, 흉막내, 폐내, 수강내, 흉곽내, 수막강내, 고실내, 자궁내, 및 심실내 경피내. Specifically, the emulsion can be provided by the following path: one intraperitoneal, intra-arterial, intra-articular, ponae, neck inside, intracranial, hall, intrathecal, lesions within, sonae, Leaves, intramural, guided surgery my wall cheuknae, intraperitoneal, pleural me, intrapulmonary, take me, my rib cage, intrathecal me, and indoor, intrauterine, and intraventricular transdermally. 본 발명의 에멀젼은 친유성 화합물의 폐송달을 위한 당해분야에서 공지인 적절한 에어로졸 추진장치를 사용하여 분무될 수 있다. The emulsion of the present invention may be sprayed using an appropriate aerosol propulsion device is known in the art for pulmonary delivery of lipophilic compounds.

첫번째 측면에서, 본 발명은 수불용성, 수난용성 치료제, 더 낮은 수용성으로 개질된 치료제 또는 이들의 혼합물을 함유하는 에멀젼의 소수성 분산상으로서 토코페롤의 사용에 관련된다. In the first aspect, the present invention can be a water insoluble, poorly water-soluble therapeutic agent, more hydrophobic dispersed phase of emulsions containing a therapeutic agent, or mixtures thereof modified with low water solubility is related to the use of tocopherol. 바람직한 구체예에서 α-토코페롤이 사용된다. The α- tocopherol are used in the preferred embodiment. 또한 "비타민 E"로 불리는 α-토코페롤은 전형적인 지질오일은 아니다. In addition, α- tocopherol, known as "vitamin E" is not a typical lipid oil. 이것은 대부분의 지질오일, 특히 트리글리세리드 보다 높은 분극성을 나타내며 비누화할 수 없다. This may not be the most saponification of lipid oils, particularly triglycerides indicates a higher more polarized. 이것은 실질적으로 물에 용해되지 않는다. It is not substantially soluble in water.

두번째 측면에서, 본 발명은 자가-유화 시스템 형태인 토코페롤 에멀젼이며 이 시스템은 바람직한 경우 수불용성(또는 수난용성 또는 더 낮은 수용성으로 개질된 수용성 약제 또는 이들의 혼합물)약물의 경구투여를 위해 사용될 수 있다. In a second aspect, the present invention is a self-emulsifying system form of tocopherol emulsion and the system can, if desired a water-insoluble (or poorly water-soluble or more soluble drugs, or mixtures thereof modified with a low water-soluble) can be used for oral administration of the drug . 이 구체예에서, 계면활성제 및 약물 또는 약물 혼합물을 가지는 오일상은 부드럽거나 단단한 젤라틴 캡슐에 싸여질 수 있다. In this embodiment, it can be wrapped with the surface active agent and a drug or drug mixture oil phase soft or hard gelatin capsules. 고분자량 폴리에틸렌 글리콜(MW>1000)과 같은 40 내지 60℃의 융점을 가지는 적절한 응고제 및 상품명 Gelucire(Gattefose Corp, Saint Priest, France)라는 이름으로 구입될 수 있는 것과 같은 글리세리드가 첨가되어 고온에서 단단한 젤라틴 캡슐에 조제물을 채울 수 있다. High molecular weight polyethylene glycols (MW> 1000) and 40 suitable coagulant and trade name having a melting point of from to 60 ℃ Gelucire the glyceride is added, such as can be purchased under the name (Gattefose Corp, Saint Priest, France) hard gelatin at a high temperature, such as It can be filled in a pharmaceutical composition in the capsule. 반고체 조제물은 실온 평형상태에서 형성된다. Semi-solid preparations are formed at room temperature equilibrium. 위와 십이지장에서 젤라틴의 용해중, 오일이 방출되고 자연적으로 평균 액적 직경 2 내지 5 미크론을 가지는 미세한 에멀젼을 형성한다. Above of the dissolution of the gelatin in the duodenum, the oil is released and naturally forms a fine emulsion with an average droplet diameter of 2 to 5 microns. 그 다음 에멀젼은 장의 미세융모에 의해 섭취되고 혈류로 방출된다. The emulsion is then taken up by the intestinal microvilli are released into the bloodstream.

세번째 측면에서, 본 발명은 하나 이상의 토콜, 바람직하게는 α-토코페롤을 함유하는 마이크로에멀젼을 포함한다. In a third aspect, the invention comprises microemulsions containing at least one protocol, preferably α- tocopherol. 마이크로에멀젼은 에멀젼 현탁액이 본질적으로 투명하고 그것에 분산된 극히 작은 크기의 오일/약물의 미세응집체 덕분에 무한히 안정한 에멀젼의 아류를 가리킨다. Microemulsion indicates the subtype of the infinitely stable emulsion due to the fine aggregates in the oil / drug of the extremely small size of the emulsion suspension is essentially clear and dispersed in it.

본 발명의 네번째 측면에서, PEG화된 비타민 E(TPGS)는 비타민 E 에멀젼에서 1차 계면활성제로서 사용된다. In the fourth aspect of the invention, PEG qualified vitamin E (TPGS) is used as a primary surfactant in emulsions of vitamin E. PEG화된 비타민 E는 비타민 E 에멀젼에서 1차 계면활성제, 안정제로서 그리고 또한 보조 용매로서 사용된다. PEG qualified vitamin E is used as a primary surfactant, a stabilizer in an emulsion of vitamin E and also as a co-solvent. 폴리에틸렌 글리콜(PEG)은 또한 본 발명의 에멀젼에서 공용매로서 유용하다. Polyethylene glycol (PEG) is also useful as a co-solvent in the emulsion of the present invention. 특히 폴리에틸렌 글리콜 200, 300, 400 또는 이들의 혼합물이 사용된다. In particular a mixture of polyethylene glycol 200, 300, 400 thereof is used.

본 발명의 에멀젼중 α-토코페롤 및/또는 다른 토콜의 농도는 약 1 내지 약 20%w/w 일 수 있다. The emulsion of α- tocopherol and / or concentration of the other protocol of the present invention may be from about 1 to about 20% w / w. TPGS가 조성물에 존재할 때, TPGS에 대한 토코페롤의 비는 선택적으로 약 1:1 내지 약 20:1이다. When TPGS is present in the composition, the ratio of tocopherol to TPGS is optionally about 1: 1: 1 to about 20.

본 발명의 에멀젼은 아스코르빌-6-팔미테이트, 스테아릴아민, 페길화된 인지질, 수크로스 지방산 에스테르, 여러가지 토콜 유도체 및 폴리옥시프토필렌-폴리옥시에틸렌 글리콜 비이온성 공중합체와 같은 비이온성, 합성 계면활성제 혼합물일 수 있다. The emulsion of the present invention, ascorbyl-6-palmitate, stearylamine, fetch the phospholipids, sucrose fatty acid esters, various protocols derivatives and polyoxyethylene propylene gilhwa neoplasm? - polyoxypropylene non-ionic, such as ethylene glycol non-ionic copolymer, It may be a synthetic surfactant mixture.

본 발명의 에멀젼은 수성매체를 포함할 수 있다. The emulsion of the present invention may comprise an aqueous medium. 수상은 대체적으로 300mOsm의 오스몰농도를 가지며 염화나트륨, 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 알부민, 폴리펩 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. Water can generally have a osmolarity of 300mOsm include sodium chloride, sorbitol, mannitol, polyethylene glycol, propylene glycol albumin, poly peptides, and mixtures thereof. 이 매체는 여러가지 첨가제를 포함하여 에멀젼을 안정화하고 또는 조성물에 생체적합성을 부여하는데 도움을 줄 수 있다. The medium may be used to help stabilize the emulsion, including the various additives and given biocompatibility or to the composition. 수용가능한 첨가제는 산성화제, 알칼리화제, 항균성 방부제, 산화방지제, 버퍼링제, 킬레이트제, 현탁화 및/또는 점도-증가제, 및 삼투성제를 포함할 수 있다. Acceptable additives include acidifying agent, alkalizing agents, antimicrobial preservatives, antioxidants, buffering agents, chelating agents, suspending screen and / or a viscosity-increasing agent may include, and osmotic agent. 바람직하게는, pH, 삼투성을 제어하고 점도를 증가시키는 약제가 포함된다. Preferably, the drug is included to control the pH, permeability, and increase the viscosity. 선택적으로, 적어도 250 mOsm의 삼투성이 점도 또한 증가시키는 소르비톨 또는 수크로스와 같은 약제를 사용하여 얻어진다. Alternatively, obtained by three covered viscosity of at least 250 mOsm also use a medicament, such as for increasing sorbitol or sucrose.

정맥내 주사를 위한 본 발명의 에멀젼은 10 내지 500nm, 바람직하게는 10 내지 200nm 및 가장 바람직하게는 10 내지 100 nm의 입자크기(평균 액적직경)를 가진다. The emulsion of the invention for intravenous injection have from 10 to 500nm, preferably 10 to 200nm and most preferably 10 to particle size (mean droplet diameter) of 100 nm. 정맥내 에멀젼에 대해, 비장 및 간은 500 nm보다 큰 입자를 제거할 것이다. For intravenous emulsions, the spleen and liver will eliminate particles larger than 500 nm.

본 발명의 바람직한 형태는 파클리탁셀, 즉 자궁암 및 다른 암종의 치료에 사용되는 물에 매우 불용성인 시토톡신을 포함한다. A preferred aspect of the present invention include paclitaxel, that is very insoluble in water toxin cytokines used in the treatment of uterine cancer and other carcinomas. 본 발명의 에멀젼 조성물은, 에멀젼 미세액적이 0.2 미크론 미만이고 여과에 의해 최종적으로 무균화될 수 있도록, 현재 처방약으로 구입할 수 있는 것의 4배인 20 mg/mL 까지의 농도로 파클리탁셀을 함유하는 비타민 E, 및 생체적합성 계면활성제로 이루어진 용액을 포함한다. The emulsion composition of the present invention, the emulsion US Tax have less than 0.2 microns and so that it can be finally sterilized by filtration, vitamin E containing paclitaxel at a concentration of 4 times until 20 mg / mL of what is currently available as a prescription drug, and a solution of a biocompatible surface active agent.

바람직한 주사가능한 조성물은 다음을 포함한다: 0.1 내지 1.0% 파클리탁셀(1 내지 10mg/ml); A preferred injectable composition comprises: 0.1 to 1.0% of paclitaxel (1 to 10mg / ml); 1 내지 10% PEG 400; 1 to 10% PEG 400; 1 내지 20% 비타민 E; 1 to 20% Vitamin E; 1 내지 10% TPGS 및 0.5 내지 2.5% Poloxamer 407. 또 하나의 바람직한 조성물은 다음을 포함한다: 1.0% 파클리탁셀(10mg/ml), 6% PEG 400, 8% 비타민 E, 5% TPGS, 1% Pluronic F127 및 80% 수용액. 1 to 10% TPGS and 0.5 to 2.5% Poloxamer 407. Another preferred composition comprises the following: 1.0% of paclitaxel (10mg / ml), 6% PEG 400, 8% vitamin E, 5% TPGS, 1% Pluronic F127 and 80% aqueous solution.

자가-유화 시스템을 위한 바람직한 조제물은 다음과 같다: 0.1 내지 20% 파클리탁셀, 10 내지 90% 비타민 E, 10 내지 90% PEG 400 또는 N-메틸-2-피롤리돈, 5 내지 50% TPGS, Polysorbates(Tween 80), Pluronics(Pluronic F127) 또는 Cremophor EL/RH40, Solutol HS-15와 같은 5 내지 50% 2차 친수성 계면활성제. Self-preferred formulations for the emulsion system is as follows: 0.1 to 20% paclitaxel, 10% to 90% of vitamin E, 10 to 90% PEG 400, or N- methyl-2-pyrrolidone, 5 to 50% TPGS, Polysorbates (Tween 80), Pluronics (Pluronic F127) or Cremophor EL / RH40, Solutol 5% to 50% secondary hydrophilic surfactant, such as HS-15. 오일상(비타민 E)은 선택적으로 폴리비닐피롤리돈, 글리세롤 그리고 모노-/디-/ 트리글리세리드 및 모노-디에스테르와 같은 프로필렌 글리콜 에스테르를 함유한다. Contains propylene glycol esters, such as di-ester-oil phase (vitamin E) is optionally polyvinylpyrrolidone, glycerol and mono- / di- / triglycerides, mono. 더욱이, 고분자량 PEG(1,000 내지 10,000 MW) 및 고융점 글리세롤 에스테르가 반고체 지속성을 가지는 조제물을 제공하기 위해 포함될 수 있다. Furthermore, a high molecular weight PEG (1,000 to 10,000 MW) and high-melting-point glycerol ester can be included to provide a pharmaceutical composition having a semi-persistent.

본 발명의 또 다른 구체예는 수주의 치료과정에 걸쳐 하루에 한번 또는 이틀에 한번 정맥내 주사에 의한 PEG화된 비타민 E를 갖거나 갖지 않는 비타민 E 에멀 젼중의 파클리탁셀 거환의 비경구적 투여를 포함하는 암종의 치료방법이다. Another embodiment of the present invention is cancer, including the once a day or two days, once the vein has a PEG qualified vitamin E due to the injection with or without ring going paclitaxel in vitamin E emulsion jyeonjung parenteral administration in the throughout the course of treatment of the order of the treatment. 이러한 방법은 유방, 폐, 피부 및 자궁의 암종 치료를 위해 사용될 수 있다. This method can be used for the treatment of carcinoma of the breast, lung, skin and uterus.

본 발명은 다음과 같은 도면을 참고하면 더욱 잘 이해될 것이다: The present invention With reference to the following figures the same will be better understood:

도 1a는 7℃에서 시간에 따른 파클리탁셀 에멀젼(QWA)의 입자크기를 보여부며; Figure 1a bumyeo show the particle size of a paclitaxel emulsion (QWA) at 7 over time ℃;

도 1b는 25℃에서 시간에 따른 파클리탁셀 에멀젼(QWA)의 입자크기를 보여주며; Figure 1b shows the particle size of a paclitaxel emulsion (QWA) at 25 over time ℃;

도 2는 실시예 5에서 기술하는 바와 같은 에멀젼중의 파클리탁셀의 인테그러티를 보여주는 HPLC 크로마토그램이며; Figure 2 is an HPLC chromatogram showing the integrity of a paclitaxel in an emulsion of the tea as described in Example 5;

도 3a는 4℃에서 시간에 따른 파클리탁셀 에멀젼(QWA)의 파클리탁셀 농도를 보여주며; Figure 3a shows the paclitaxel concentration of a paclitaxel emulsion (QWA) at 4 over time ℃;

도 3b는 25℃에서 시간에 따른 파클리탁셀 에멀젼(QWA)의 파클리탁셀 농도를 보여주며; Figure 3b shows the paclitaxel concentration of a paclitaxel emulsion (QWA) at 25 over time ℃;

도 4는 3가지의 다른 에멀젼으로부터 방출되는 파클리탁셀의 퍼센트를 시간에 따라 보여준다. Figure 4 shows in accordance with the percentage of paclitaxel released from the other of the three emulsion over time. 표시 ●는 Bristol Myers Squibb에서 상업적으로 구입할 수 있는 에멀젼으로부터 시간에 따라 방출되는 파클리탁셀의 퍼센트를 나타낸다. Display ● represents the percentage of paclitaxel released over time from an emulsion with commercially available from Bristol Myers Squibb. 표시 ▲는 실시예 6에 나타낸 바와 같은 6mg/ml 파클리탁셀(QWA)을 함유하는 본 발명의 에멀젼(QWA)으로부터 시간에 따라 방출되는 파클리탁셀의 퍼센트를 나타낸다. Display ▲ represents a 6mg / ml paclitaxel (QWA)% of paclitaxel released over time from an emulsion (QWA) of the present invention containing, as shown in Example 6. 표시 ◇는 실시예 7에 나타낸 바와 같은 7mg/ml 파클리탁셀을 함유하는 본 발명의 에멀 젼(QWB)으로부터 시간에 따라 방출되는 파클리탁셀의 퍼센트를 나타낸다. Display ◇ shows an embodiment 7 7mg / ml percentage of paclitaxel released over time from the immersion emulsion (QWB) of the present invention containing paclitaxel, as shown in.

도 5는 마우스에서 B16 흑색종에 대한 PEG-400/비타민 E/파클리탁셀 에멀젼의 효험을 나타낸다. Figure 5 illustrates the efficacy of PEG-400 / vitamin E / paclitaxel emulsion for the B16 melanoma in mice.

본 발명의 대체적인 원리는 다음의 비제한적인 실시예를 참조함으로써 더욱 충분히 이해될 수 있다. General principles of the invention may be understood more fully by reference to the following non-limiting examples.

실시예 1 Example 1

α-토코페롤중 파클리탁셀의 용해 dissolution of paclitaxel of α- tocopherol

α-토코페롤을 피톨로 제조된 95% 순도의 합성 디-α-토코페롤의 형태로 Sigma Chemical Company(St Louis MO)로 부터 구입하였다. Synthesis di -α- form of tocopherol of 95% purity prepared by the α- tocopherol Capitol were purchased from Sigma Chemical Company (St Louis MO). 이 오일은 호박색이고 매우 점성이 있었다. This oil was amber and very viscous. 파클리탁셀은 Hauser Chemical Research(Boulder CO)로 부터 구매하였으며, 이것은 HPLC에 의해 99.9% 순도였다. Paclitaxel was purchased from Hauser Chemical Research (Boulder CO), which was 99.9% pure by HPLC. 파클리탁셀 200mg을 6mL의 드라이 무수에탄올(Spectrum Chemical Manufacturing Corp. Gardena CA)에 용해하고 1gm의 α-토코페롤에 가하였다. Dissolving 200mg of paclitaxel in dry absolute ethanol 6mL (Spectrum Chemical Manufacturing Corp. Gardena CA) and were added to α- tocopherol of 1gm. 그 다음 잔사가 일정한 질량을 가질 때까지 에탄올을 42℃에서 진공으로 제거하였다. The ethanol was removed in a vacuum at 42 ℃ until the next residue is to have a constant mass. 독립적인 연구는 에탄올 함량이 0.3%(w/v)미만이었다는 것을 보여주었다. Independent studies have shown that it was the ethanol content is less than 0.3% (w / v).

결과의 용액은 투명하고, 호박색이며 매우 점성이 있었으며 α-토코페롤중 200 mg/gm(w/w)의 공칭농도를 가졌다. The resulting solution is transparent, amber and had a nominal concentration of highly viscous was 200 mg / gm (w / w) of α- tocopherol. 더욱 높은 파클리탁셀 농도(400 mg/gm, w/w)가 α-토코페롤중에 용해될 수 있다. Has even higher concentrations of paclitaxel (400 mg / gm, w / w) can be dissolved in the α- tocopherol.

실시예 2 Example 2

α-토코페롤 에멀젼을 제조하기 위해 사용된 음이온성 계면활성제 The anionic surfactant used to prepare the emulsion α- tocopherol

실시예 1에 기술된 바와 같이 제조된 10gm α-토코페롤중의 파클리탁셀 2gm을 다음의 방법에 의해 트리에탄올아민염으로서 아스코르빌 팔미테이트를 사용하여 에멀젼화하였다. Example 1 A paclitaxel 2gm of the produced 10gm α- tocopherol following method was emulsified using ascorbyl palmitate as the triethanolamine salt by the as described. 아스코르브산 20mM로 이루어진 용액을 자유 염기로서 트리에탄올아민을 사용하여 pH 6.8로 버퍼링하여 2x 버퍼를 형성하였다. The 2x buffer was formed by buffering to pH 6.8 with triethanolamine and the solution consisting of 20mM ascorbic acid as the free base. 50 mL의 2x 버퍼를 Waring blender에 배치하였다. To 2x 50 mL of buffer was placed in Waring blender. 음이온 계면활성제인 0.5 gm의 아스코르빌-6-팔미테이트(Roche Vitamins and Fine Chemicals, Nutley NJ)를 가하고 용액을 아르곤하에서 40℃에서 고속으로 2분 동안 혼합하였다. Anionic surfactant were mixed for 2 minutes, the ascorbyl-6-palmitate was added (Roche Vitamins and Fine Chemicals, Nutley NJ) solution of 0.5 gm under argon at 40 ℃ at a high speed. 그 다음 파클리탁셀을 함유하는 α-토코페롤을 계면활성제 및 버퍼와 함께 혼합기에 가하였다. Then the α- tocopherol containing paclitaxel was added to the mixer along with a surfactant and a buffer. 40℃에서 대략 1분후인 조입자의 우유같은 예비에멀젼이 얻어질 때까지 혼합을 계속하였다. At 40 ℃ until the pre-emulsion, such as milk of coarse particles after about one minute is obtained mixing continued. 그 다음 주사용 물을 가하여, 최종 체적이 100ml가 되게 하였다. Then it added to the injectable water, and the final volume is to be 100ml.

프리에멀젼을 공급용기 Microfluidizer Model 110Y(MicroFluidics Inc, Newton MA)으로 운반하였다. The pre-emulsion was delivered to the supply container Microfluidizer Model 110Y (MicroFluidics Inc, Newton MA). 균질화동안 유닛을 대략 60℃의 공정온도를 유지하기 위해 욕에 침적하고, 사용전에 아르곤으로 세척하였다. Immersing the units for homogenizing the bath to maintain a process temperature of approximately 60 ℃ and washed with argon prior to use. 준비작업후, 상호작용 헤드을 가로질러 약 18kpsi의 압력구배로 10분동에 연속하여 에멀젼을 균질화기를 통해 재순환하였다. After preparation, the interaction hedeueul across a row in the weight 10 to the pressure gradient of about 18kpsi was recirculated through a homogenizer for emulsions. 유속은 약 300mL/분 이었고, 이것은 결과적으로 균질화기를 약 25회의 통과량을 가리킨다. The flow rate was approximately 300mL / min, which indicates the result homogenizing an amount of about 25 conference pass.

α-토코페롤 부형제중의 결과의 파클리탁셀 에멀젼을 아르곤하에서 호박색의 약병에 담고 7℃ 및 25℃에서 냉장보관하였다. Paclitaxel emulsion of the results of α- tocopherol excipients under argon contained in amber vials and stored in cold storage 7 ℃ and 25 ℃. 입자크기 및 화학분석을 위해 샘플을 별개의 시간주기로 취하였다. For particle size and chemical analysis were taken samples of the time intervals separately.

Nicomp Model 370 Submicron Particle Sizer(Particle Sizing Systems Inc. Santa Barbara CA)로 얻은 데이타는 에멀젼이 280nm의 평균 입경을 가진다는 것을 보여주었다. Data obtained by the Nicomp Model 370 Submicron Particle Sizer (Particle Sizing Systems Inc. Santa Barbara CA) showed that the emulsion has an average particle diameter of 280nm.

실시예 3 Example 3

PEG화된 비타민 E(TPGS)의 사용 The use of PEG qualified vitamin E (TPGS)

α-토코페롤, PEG화된 비타민 E(TPGS, 비타민-E 폴리옥시에틸렌글리콜-1000-숙시네이트, Eastman Chemical Co., Kingsport TN에서 구입), 및 물에 대한 3성분계 상태도를 제작하였다. α- tocopherol, PEG qualified vitamin E (purchased from TPGS, vitamin -E polyoxyethylene glycol -1000- succinate, Eastman Chemical Co., Kingsport TN), and to prepare a three-component phase diagram for water. TPGS를 42℃에서 우선 용융하였고, 잔부가 α-토코페롤인 1 내지 100%의 TPGS의 다양한 부분으로 α-토코페롤과 중량으로 혼합하였다. TPGS was first melted in a 42 ℃, glass was mixed by adding α- tocopherol from 1 to α- tocopherol and weight of the various parts of the TPGS 100%. 혼합물은 모든 조성에서 혼화성이었다. The mixture was miscible in all compositions. 그 다음 물을 최종의 물 농도가 0에서 97.5%로 단계별로 증가되는 방식으로 각 혼합물에 가하였다. Then water was added in such a way that the final water concentration was increased in stages from 0 to 97.5% for each mixture. 각 단계에서, 혼합물의 상거동을 관찰하였다. At each stage, the phase behavior of the mixture was observed. 적절하게, 와류 및 초음파처리에 의해 혼합하고, 혼합물을 가열 또는 원심분리하여 그것의 상조성을 산정하였다. As appropriate, and mixed by vortex and sonication, heating or centrifugation and the mixture was estimated that of the composition.

비경구적 투여에 적합한 2상 o/w 에멀젼의 넓은 영역이 80%가 넘는 물농도에서 발견되었다. A second suitable for parenteral administration are a wide area of ​​the o / w emulsion was found in over 80% concentration. 형성된 에멀젼은 우유같은 하얀 자유유동 액체였으며 비이온성 계면화활성제에 의해 안정화된 분산 α-토코페롤 미세입자를 함유하였다. Formed emulsion was a white, free-flowing liquids such as milk contained dispersed α- tocopherol microparticles stabilized by non-ionic surfactants screen. 또한 이 영역에서는 약물담체로서 적합할 수 있는 미세에멀젼이 약 1:1이 넘는 오일에 대한 TPGS의 비에서 관찰되었다. Additionally, this region is the fine emulsion that may be suitable as a drug carrier of about 1: TPGS was observed in the ratio of the oil more than 1. 낮은 물 함량에서는 투명한 겔(리버스 에멀젼)을 함유하는 넓은 영역이 나타났다. In the low water content was a large area containing transparent gels (reverse emulsions). 두 영역(높은 물함량 및 낮은 물 함량)을 분리하는 것은 불투명한 비누같은 액체결정이다. Separating the two areas (high water content and low water content) is a liquid crystal, such as an opaque soap.

α-토코페롤과 계면활성제 조합, 예를 들어 비이온성, 음이온성 또는 양이온성 공동-계면활성제(예를 들어 글루타밀 스테아레이트, 아스코르빌 팔미테이트 또는 플루로닉 F-68)을 가지는 TPGS 또는 약물과의 상태도가 유사한 방식으로 제조될 수 있다. α- tocopherol with surfactant combinations, for example, nonionic, anionic or cationic co-surfactant (for example glutamyl stearate, ascorbyl palmitate or Pluronic F-68) or drug with TPGS the state diagram of the can be prepared in a similar manner.

실시예 4 Example 4

파클리탁셀의 정맥내 송달을 위한 α-토코페롤 에멀젼 Α- tocopherol emulsion for intravenous delivery of paclitaxel

다음 조성의 조제물을 제조하였다: To prepare a pharmaceutical composition of the following composition:

파클리탁셀 1.0 gm% Paclitaxel 1.0 gm%

α-토코페롤 3.0 gm% α- tocopherol 3.0 gm%

TPGS 2.0 gm% TPGS 2.0 gm%

아스코르빌-6-팔미테이트 0.25 gm% 0.25 gm% Ascorbyl-6-palmitate

소르비톨 5.0 gm% Sorbitol 5.0 gm%

트리에탄올아민 pH6.8로 As triethanolamine pH6.8

물 100 mL qs로 Water qs to 100 mL

제조방법은 다음과 같다: 합성 α-토코페롤(Roche Vitamins, Nutley NJ), 파클리탁셀(Hauser, Boulder CO), 아스코르빌6-팔미테이트(Aldrich Chemical Co, Milwaukee WI) 및 TPGS를 40 내지 45℃로 가열하면서 10 체적의 무수의 변성되지 않은 에탄올(Spectrum Quality Products, Guardenia CA)에 용해하였다. Preparation method is as follows: the synthesis α- tocopherol (Roche Vitamins, Nutley NJ), paclitaxel (Hauser, Boulder CO), ascorbyl 6-palmitate (Aldrich Chemical Co, Milwaukee WI) and TPGS 40 to 45 ℃ was heated and dissolved in the non-denatured ethanol of 10 volume anhydride (Spectrum Quality Products, Guardenia CA). 그 다음 에탄올을 0.3중량 % 이하로 잔류할 때까지 진공을 사용하여 배출하였다. It was then discharged using a vacuum until the residual ethanol to below 0.3% by weight.

생체적합성 삼투물질 및 버퍼를 함유하는 미리-가온된 수용액을 온건하게 혼 합하면서 가하여 즉시 백색의 우유상을 형성하였다. Previously containing a biocompatible material and osmotic buffer was added and the sum moderately horn to warm the solution to form a white immediately the milk phase. 이 혼합물은 40 내지 45℃로 연속적으로 가온기하면서 10분 동안의 온건한 회전으로 더욱 개선될 수 있다. The mixture is subsequently warmed to a group with 40 to 45 ℃ can be further improved to a moderate rotation for 10 minutes. 그 다음 pH 7에서 이 예비혼합물을 하기와 같이 더욱 에멀젼화하였다. It was then to further emulsion as follows this pre-blend in a pH 7.

40 내지 45℃의 예비혼합물을 44℃에서 12분 동안 26Kpsi로 Avestine C5 균질화기(Avestin, Ottawa Canada)중에서 균질화 하였다. A premix of 40 to 45 ℃ were homogenized in 26Kpsi at 44 ℃ for 12 minutes in Avestine C5 homogenizer (Avestin, Ottawa Canada). 결과의 혼합물은 평균 입자크기 약 200nm를 가지는 α-토코페롤 미세입자를 함유하였다. The resulting mixture was contained α- tocopherol microparticles having a mean particle size of about 200nm. 1 M의 트리에탄올아민(Spectrum Quality Products) 알칼리 용액을 사용하여 pH를 더 조절하였다. The pH is further adjusted using an alkali solution of triethanolamine (Spectrum Quality Products) in 1 M.

에멀젼화 초기단계중 TPGS의 겔화를 피하기 위해, 모든 작업을 40℃가 넘는 온도에서 수행하였으며 혼합물을 함유하는 모든 용기를 덮음으로써 용액이 찬 공기에 노출되지 않도록 주의하였다. In order to avoid gelation of the TPGS during the early stage emulsification, all operations were careful not to be exposed to the cold air as a solution covering all vessels containing the mixture was carried out at more than 40 ℃ temperature. 두번째로, 2% 미만의 TPGS가 일반적으로 예비에멀젼화전에 α-토코페롤 오일중에 용해되어야 하며, 잔부의 TPGS는 예비에멀젼이 제조되기 전에 수성버퍼중에 가장 먼저 용해된다. Secondly, and is less than 2% TPGS should generally dissolved in the oil to the slash-and-burn α- tocopherol pre-emulsion, the balance TPGS is dissolved first in an aqueous buffer before the pre-emulsion is prepared. 용액은 2%가 넘는 TPGS의 농도에서 겔이된다. Solution is a gel at a concentration of more than 2% TPGS.

그 다음 다수의 약병을 4℃ 및 25℃에서 보관함으로써 에멀젼의 물리적인 안정성을 관찰하였다. That by and store a plurality of vials at 4 ℃ and 25 ℃ was observed that the physical stability of the emulsion. 수 개월에 걸쳐, 정기적으로 약병을 꺼내어 입자크기를 측정하였다. Over the months, the vial was taken out on a regular basis to measure the particle size. Nicomp Model 370(Particle Sizing Systems Inc. Santa Barbara CA)으로 측정된 바와 같이 평균입자크기를 도 1에서 2개의 저장온도에 대해 나타낸다. Nicomp Model 370 (Particle Sizing Systems Inc. Santa Barbara CA) the mean particle size, as measured by Figure shows for the two storage temperatures in the first. 입자크기 분포는 2가지 모드였다. The particle size distribution was the two modes.

실시예 5 Example 5

에러! error! 정의되지 않은 북마크, α-토코페롤 에멀젼중 파클리탁셀의 화학적 안 정성 Bookmark not defined, α- tocopherol, chemical stability of paclitaxel in an emulsion

에멀젼화 이후, 실시에 4의 조제물을 Phenosphere CN 컬럼(5 미크론, 150×4.6mm)상의 파클리탁셀에 대해 분석하였다. Emulsified Then, the embodiment 4 of the preparation Phenosphere CN column (5 micron, 150 × 4.6mm) for were analyzed for paclitaxel on. 유동상은 메탄올/물 구배로 구성되며, 1.0 mL/분의 유속을 가졌다. Phase flow consists of a methanol / water gradient, it had a flow rate of 1.0 mL / min. 230nm에 설정된 UV 검출기를 사용하여 파클리탁셀을 검출하고 양을 측정하였다. Using a UV detector set at 230nm was detected and measuring the amount of paclitaxel. 단일 피크가 검출되었으며(도 2), 이것은 Hauser Chemical(Boulder CO)로부터 구입된 천연의 참조 파클리탁셀과 일치하는 보유 시간 및 질량스펙트럼 사진을 가졌다. Was a single peak is detected (FIG. 2), which had a retention time and mass spectrogram that matches the reference of the paclitaxel obtained from Hauser Chemical (Boulder CO) natural.

실시예 4 에멀젼의 화학안정성을 저장동안 HPLC에 의해 측정하였다. Example 4 were determined by HPLC during storage the chemical stability of the emulsion. 도 3의 데이타는 파클리탁셀이 저장온도에 상관없이 적어도 3개월의 기간 동안 에멀젼에 안정하게 남아있는 것을 보여준다. Figure 3 data show that paclitaxel remains stable in the emulsion for at least a period of three months, regardless of storage temperature. 이와 함께, 도 2 및 도 3은 4℃에서 적어도 3개월의 기간동안 저장하였을 때 약물 효험의 성공적인 유지 및 에멀젼 안정성을 나타낸다. In addition, 2 and 3 when stored for at least a period of three months at 4 ℃ shows the successful maintenance and emulsion stability of the drug efficacy.

실시예 6 Example 6

파클리탁셀 에멀젼 조제물 QWA Paclitaxel emulsion formulation QWA

다음의 조성을 가지는, 정맥내 약물송달을 위한 10mg/ml의 파클리탁셀 에멀젼을 실시예 4에 기술된 바와 같이 제조하였다. Having the following composition was prepared as described for emulsion of paclitaxel 10mg / ml for intravenous drug delivery in the fourth embodiment.

파클리탁셀 1.0 gm% Paclitaxel 1.0 gm%

α-토코페롤 3.0 gm% α- tocopherol 3.0 gm%

TPGS 1.5 gm% TPGS 1.5 gm%

아스코르빌-6-팔미테이트 0.25 gm% 0.25 gm% Ascorbyl-6-palmitate

소르비톨 4.0 gm% Sorbitol 4.0 gm%

트리에탄올아민 pH6.8로 As triethanolamine pH6.8

물 100 mL qs로 Water qs to 100 mL

실시예 7 Example 7

파클리탁셀 에멀젼 조제물 QWB Paclitaxel emulsion formulation QWB

다음의 조성을 가지는, 정맥내 약물송달을 위한 10mg/ml의 파클리탁셀의 두번째 에멀젼을 실시예 4에 기술된 바와 같이 제조하였다. Having the following composition was prepared as described for the second emulsion of paclitaxel of 10mg / ml for intravenous drug delivery in the fourth embodiment.

파클리탁셀 1.0 gm% Paclitaxel 1.0 gm%

α-토코페롤 3.0 gm% α- tocopherol 3.0 gm%

TPGS 1.5 gm% TPGS 1.5 gm%

Solutol HS-15 1.0 gm% Solutol HS-15 1.0 gm%

소르비톨 4.0 gm% Sorbitol 4.0 gm%

트리에탄올아민 pH6.8로 As triethanolamine pH6.8

물 100 mL qs로 Water qs to 100 mL

Solutol HS-15는 BASF Corp.(Mount Olive NJ) 제품이다. Solutol HS-15 is a BASF Corp. (Mount Olive NJ) product.

실시예 8 Example 8

10 mg/mL 파클리탁셀 에멀젼 조제물 QWC 10 mg / mL paclitaxel emulsion formulation QWC

10mg/ml 파클리탁셀의 세번째 에멀젼을 공동-계면활성제로서 Poloxamer(BASF Corp, Parsipany NJ)를 사용하여 다음과 같이 제조하였다. A third emulsion of 10mg / ml paclitaxel co-using a Poloxamer (BASF Corp, Parsipany NJ) as a surfactant was prepared as follows.

파클리탁셀 1.0 gm% Paclitaxel 1.0 gm%

α-토코페롤 6.0 gm% α- tocopherol 6.0 gm%

TPGS 3.0 gm% TPGS 3.0 gm%

Poloxamer 407 1.0 gm% Poloxamer 407 1.0 gm%

소르비톨 4.0 gm% Sorbitol 4.0 gm%

트리에탄올아민 pH6.8로 As triethanolamine pH6.8

주사용 물 100 mL qs로 To 100 mL with water for injection qs

이 실시예에서, 1.0mg Poloxamer 407 및 1.0mg 파클리탁셀을 10체적의 에탄올을 가지는 6.0 gm α-토코페롤중에 적절히 가열하면서 용해하였다. In this embodiment, the Poloxamer 407 1.0mg and 1.0mg Paclitaxel was dissolved while heating in 6.0 gm appropriate α- tocopherol with ethanol 10 volumes. 그 다음 에탄올을 진공하에서 제거하였다. Then the ethanol was removed under vacuum. 독립하여, 3.0 gm TPGS 및 4.0 gm 소르비톨을 최종체적 90mL의 주사용 물에 용해함으로써 수성버퍼를 제조하였다. Independently, an aqueous buffer was prepared by dissolving 3.0 gm TPGS and 4.0 gm of sorbitol in water for injection in a final volume of 90mL. 오일 및 물 용액 모두를 45℃로 가온하고 초음파처리로 혼합하여 예비에멀젼을 제조하였다. By heating both oil and water solution to 45 ℃ and mixed by sonication to prepare a pre-emulsion. 진공을 사용하여 균질화처리전에 예비에멀젼으로부터 과량의 공기를 제거하였다. Using vacuum before the homogenization treatment to remove excess air from the pre-emulsion.

균질화처리를 이미 기술된 Avestine C5에서 수행하였다. Previously described a homogenizing treatment was carried out at Avestine C5. 균질화처리 밸브를 가로지르는 압력차이는 25Kpsi이었고 공급온도는 42 내지 45℃였다. Pressure difference across the valve homogenization process was 25Kpsi feed temperature was 42 to 45 ℃. 균질화기에서 나온 생성물이 50℃의 온도를 초과하지 않도록 칠러(chiller)를 사용하였다. The product obtained from the homogenizer was used as a chiller (chiller) so as not to exceed the temperature of 50 ℃. 균질화처리동안 50 mL/분의 유속이 얻어졌다. The 50 mL / min flow rate were obtained during the homogenization process. 재순환 모드에서 약 20회의 통과후에, 에멀젼은 더욱 흐려졌다. After passing about 20 meetings in recirculation mode, the emulsion is more misty. 샘플을 채취하고 상기와 같이 약병에 넣어 밀봉하였다. Take a sample, which was sealed into a vial as described above. 파클리탁셀의 정맥내 송달을 위한 미세한 α-토코페롤 에멀젼이 얻어졌다. Fine α- tocopherol emulsion for intravenous delivery of paclitaxel was obtained. 에멀젼의 평균입경은 77nm 였다. The mean particle size of the emulsion was 77nm. 0.22 미크론 Durapore 필터(Millipore Corp, Bedford MA)를 통한 무균여과후, 에멀젼을 약병에 채우고 정맥내 주사를 위해 사용될 때까지 4℃ 에서 보관하였다. After aseptic filtration through a 0.22 micron Durapore filter (Millipore Corp, Bedford MA), the emulsion fills the vial until used for intravenous injection and stored at 4 ℃.

실시예 9 Example 9

5 mg/mL 파클리탁셀 에멀젼 조제물 QWC 5 mg / mL paclitaxel emulsion formulation QWC

약물 10mg/ml 대신 5mg/ml을 혼입한 것을 제외하고 실시예 8에서 기술된 바와 같이 부가의 파클리탁셀 에멀젼을 제조하였다. Drug and as described in Example 8, except that a 10mg / ml instead of incorporating a 5mg / ml was added to prepare a paclitaxel emulsion. 에멀젼의 조성은 다음과 같다: The composition of the emulsion is as follows:

파클리탁셀 0.5 gm% Paclitaxel 0.5 gm%

α-토코페롤 6.0 gm% α- tocopherol 6.0 gm%

TPGS 3.0 gm% TPGS 3.0 gm%

Poloxamer 407 1.0 gm% Poloxamer 407 1.0 gm%

소르비톨 4.0 gm% Sorbitol 4.0 gm%

트리에탄올아민 pH6.8로 As triethanolamine pH6.8

주사용 물 100 mL qs로 To 100 mL with water for injection qs

실시예 8에 기술된 바와 같이 균질화처리후, 평균입경 52 nm를 가지는 α-토코페롤 및 파클리탁셀의 다소 흐린 에멀젼을 얻었다. Example 8 After the homogenizing treatment, as described, to obtain a slightly cloudy emulsion of α- tocopherol and paclitaxel with a mean particle size of 52 nm. 0.22 미크론 Durapore 필터(Millipore Corp, Bedford MA)를 통한 무균여과후, 에멀젼을 약병에 채우고 정맥내 주사를 위해 사용될 때까지 4℃에서 보관하였다. After aseptic filtration through a 0.22 micron Durapore filter (Millipore Corp, Bedford MA), the emulsion fills the vial until used for intravenous injection and stored at 4 ℃. 여과중의 약물손실은 1% 미만이었다. Drug loss during the filtration of less than 1%.

실시예 10 Example 10

파클리탁셀 에멀젼 조제물 QWD Paclitaxel emulsion formulation QWD

파클리탁셀의 정맥내 투여를 위한 α-토코페롤의 다섯번째 에멀젼을 다음과 같이 제조하였다: A fifth emulsion of α- tocopherol for intravenous administration of paclitaxel was prepared as follows:

파클리탁셀 0.5 gm% Paclitaxel 0.5 gm%

α-토코페롤 6.0 gm% α- tocopherol 6.0 gm%

TPGS 3.0 gm% TPGS 3.0 gm%

Poloxamer 407 1.5 gm% Poloxamer 407 1.5 gm%

소르비톨 4.0 gm% Sorbitol 4.0 gm%

트리에탄올아민 pH6.8로 As triethanolamine pH6.8

주사용 물 100 mL qs로 To 100 mL with water for injection qs

Roche Vitamines(Nutley, NJ)로 부터 구입한 합성 α-토코페롤 USP-FCC를 이 조제물에 사용하였다. A synthetic α- tocopherol USP-FCC Vitamines purchased from Roche (Nutley, NJ) was used for this preparation. 폴리에틸렌글리콜 200(PEG-200)을 Sigma Chemical Co.로 부터 구입하였다. Polyethylene glycol 200 (PEG-200) was purchased from Sigma Chemical Co..

균질화처리후, 평균입경 60nm를 가지는 다소 흐린 에멀젼을 얻었다. After the homogenization treatment, to obtain a slightly cloudy emulsion having an average particle size of 60nm. 0.22 미크론 Durapore 필터(Millipore Corp, Bedford MA)를 통한 무균여과후, 에멀젼을 약병에 채우고 정맥내 주사를 위해 사용될 때까지 4℃에서 보관하였다. After aseptic filtration through a 0.22 micron Durapore filter (Millipore Corp, Bedford MA), the emulsion fills the vial until used for intravenous injection and stored at 4 ℃. 여과중 약물손실은 1%미만이었다. Drug loss during filtration was less than 1%.

실시예 11 Example 11

TGPS중 파클리탁셀의 용해 및 미셀용액의 제조 Dissolution and preparation of micellar solutions of paclitaxel in TGPS

발명자들은 1.0 TGPS당 약 100mg 약물인 TGPS중의 파클리탁셀의 양호한 용해성을 관찰하였다. Inventors have observed good solubility of paclitaxel in about 100mg of drug per 1.0 TGPS TGPS. 파클리탁셀을 함유하는 TGPS의 미셀용액은 다음과 같이 제조되었다. Micellar solution of TGPS containing paclitaxel was prepared as follows. TGPS중 파클리탁셀의 스톡 용액을 진공하에서 제거될 에탄올을 사용하여 45℃ 에서 1.0gm TPGS중에 90mg 파클리탁셀을 용해함으로써 제조하였다. The stock solution of paclitaxel in TGPS with ethanol is removed in vacuo prepared by dissolving 90mg paclitaxel in TPGS at 1.0gm 45 ℃. 그 다음 파클리탁셀 스톡을 부가의 TGPS로 희석함으로써 일련의 희석물을 제조하여 TPGS중의 파클리탁셀을 0.1, 1, 5, 10, 25, 50, 75 및 90mg/mL의 농도로 얻었다. Then prepare a series of dilutions by diluting the paclitaxel stock with addition of TGPS to obtain paclitaxel in TPGS at 0.1, 1, 5, 10, 25, 50, 75, and the concentration of 90mg / mL. 새로운 시험관을 사용하여 TPGS중 각 100 mg의 파클리탁셀농축액을 0.9mL물에 용해하였다. Using the new test tube was dissolved paclitaxel concentrate for each 100 mg of TPGS in 0.9mL water. 모든 시험관을 45℃에서 와류 및 초음파처리에 의해 혼합하였다. All test tubes were mixed by vortex and sonication in 45 ℃. 0.01, 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 7.5 및 9.0 mg/mL의 최종 파클리탁셀 농도에 상당하는 물중의 투명한 미셀용액을 얻었다. 0.01, 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 7.5 and give a clear micellar solution in water which corresponds to 9.0 mg / mL final paclitaxel concentration.

Nicomp Model 370 laser particle sizer(Particle Sizing Systems Inc. Santa Barbara CA)를 사용하여 용액을 조사하였다. Using a Nicomp Model 370 laser particle sizer (Particle Sizing Systems Inc. Santa Barbara CA) solution was investigated. 대략 10 nm의 입자크기가 얻어졌으며, 이것은 TPGS 및 파클리탁셀의 미셀의 존재와 일치한다. Was obtained, the particle size of approximately 10 nm, which is consistent with the presence of micelles of TPGS and paclitaxel.

2.5mg/mL 까지의 파클리탁셀을 함유하는 TPGS중의 파클리탁셀 미셀용액은 적어도 24시간동안 안정하였고 반면 5.0, 7.5 및 9.0 mg/mL에서는 불안정하였고 약물결정이 신속하게 비가역적으로 생성되었다. Paclitaxel micellar solution of TPGS containing paclitaxel to 2.5mg / mL was stable for at least 24 hours, whereas 5.0, 7.5 and 9.0 mg / mL were unstable in the drug crystals were quickly irreversibly generated. 이들 관찰결과는 파클리탁셀이 에멀젼 입자내에 α-토코페롤-풍부 도메인이 존재할 경우에만 용해된 상태로 잔류한다는 것을 암시한다. These observations are the α- tocopherol paclitaxel in the emulsion particles suggests that residues in the molten state only when the rich domain exists. 따라서, 고농도의 파클리탁셀이 안정화될 수 있는 에멀젼을 생성하기 위해 TPGS에 대한 α-토코페롤의 최적의 비가 요구된다. Therefore, the optimum ratio of α- tocopherol to TPGS is needed in order to produce an emulsion with a high concentration of paclitaxel can be stabilized.

적절한 삼투성 및 pH로 조절될 때, 미셀 용액은 비록 AUC가 낮을 것으로 예상되지만 암환자에게 파클리탁셀의 느린 IV 점적투여에 효과적이다. When adjusted to the proper osmotic and pH, micellar solutions are expected to be lower, although the AUC, but effective for slow IV drip administration of paclitaxel to cancer patients.

α-토코페롤중 TPGS의 유효성은 여러 바람직한 특성들의 상승작용이다. Efficacy of α- tocopherol TPGS is a synergy of several desirable characteristics. 첫번째로, 그것은 파클리탁셀에 대한 그것 자신의 친화성을 가지며, 이것은 아마도 그 것의 분자구조중 소수성부분을 형성하는 α-토코페롤 덕분이다. First, it has its own affinity for paclitaxel, which is probably due to α- tocopherol to form a hydrophobic portion of its molecular structure of things. 두번째로, 물중의 TPGS와 α-토코페롤의 계면장력이 약 10dynes/cm이며, 이 장력은 특히 공동 계면활성제와 함께 사용될 때 자유 α-토코페롤을 에멀젼화하기에 충분하다. Secondly, and the interfacial tension of TPGS with α- tocopherol in water of about 10dynes / cm, a tensile force is sufficient to emulsified free α- tocopherol when used in conjunction with co-surfactants in particular. 세번째로, TPGS와 같은 폴리옥시에틸화된 계면활성제는 당해분야에서 잘 알려진 바와 같이 간 및 비장중에서 입자의 트랩을 극적으로 감소시킴으로써 주사가능한 입자에 대한 "은밀한 피막"으로서 잘 형성된 우수한 특성을 가진다. Third, polyoxyethylated Chemistry surfactants such as TPGS has excellent characteristics is formed well as a "secret coat" for injectable particles, by reducing the trap of the particles dramatically in the liver and spleen, as the art well-known in the art. 그러나 α-토코페롤 에멀젼을 위한 계면활성제로서 TPGS의 예상치 못한 독특한 발견은 단일 분자내에서 세가지 특성 모두의 발견이었다. However, the unexpected discovery of the unique TPGS as a surfactant for α- tocopherol emulsion was found in all three properties in a single molecule. TPGS의 부가적인 이점은 이것이 오일 및 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 용매와의 혼합물중에서 안정한 자가-유화 시스템을 형성한다는 사실이며, 이것은 경구 약물송달을 위한 α-토코페롤과 함께 사용될때 상승작용을 시사한다. An additional advantage of TPGS is that this oil and propylene glycol, and stable characters from the mixture with a solvent such as polyethylene glycol-and that form the emulsion system, this suggests a synergy when used with α- tocopherol for oral drug delivery .

적절한 삼투성 및 pH로 조절될 때, 미셀 용액은 비록 AUC가 낮을 것으로 예상되지만 암환자에게 파클리탁셀의 느린 IV 점적투여에 효과적이다. When adjusted to the proper osmotic and pH, micellar solutions are expected to be lower, although the AUC, but effective for slow IV drip administration of paclitaxel to cancer patients.

실시예 12 Example 12

20 mg/mL 파클리탁셀 에멀젼 조제물 20 mg / mL paclitaxel emulsion formulation

α-토코페롤중의 20 mg/mL 파클리탁셀을 함유하는 조입자 에멀젼을 5% α-토코페롤 및 5% TPGS를 사용하여 실시예 4에 기술된 방법으로, 즉 단순히 농도를 증가시킴으로써 얻었다. The crude emulsion particles containing 20 mg / mL paclitaxel in the α- tocopherol by the method described in Example 4 using 5% α- tocopherol and 5% TPGS, that is obtained by simply increasing the concentration. 단지 더 이상의 농도증가가 임상적으로 유용한 정맥내 에멀젼에 필요치 않기 때문에, 더욱 높은 농도를 시험하고자 하는 노력은 하지 않았다. Because they require only a further increase in the concentration of intravenous emulsion useful clinically, it did not strive to be tested, a higher concentration.

실시예 13 Example 13

α-토코페롤 에멀젼중 다른 PEG 계면활성제의 사용 Use of other PEG surfactants in emulsion α- tocopherol

다양한 다른 페길화된 계면활성제, 예를 들어 Trioton X-100, PEG 25 프로필렌 글리콜 스테아레이트, Brij 35(Sigma Chemical Co), Myrj 45, 52 및 100, Tween 80(Spectrum Quality Products), PEG 25 글리세릴 트리올레이드(Goldschmit Chemical Corp. Hopewell VA)은 α-토코페롤을 에멀젼화하는데 유효하다. Variety of other pegylated surfactants, for example Trioton X-100, PEG 25 propylene glycol stearate, Brij 35 (Sigma Chemical Co), Myrj 45, 52 and 100, Tween 80 (Spectrum Quality Products), PEG 25 glyceryl triol-laid (Goldschmit Chemical Corp. Hopewell VA) is available to the emulsified α- tocopherol.

그러나, 몇몇 다른 페길화된 계면활성제를 사용한 실험은 α-토코페롤 에멀젼중의 파클리탁셀의 안정화에 완전히 실패하였다. However, the experiment was a complete failure to stabilize paclitaxel in the α- tocopherol emulsion with some other pegylated surfactants. TPGS의 독특한 유효성을 나타내기 위해 3가지의 에멀젼을, 각 에멀젼에서 1차 계면활성제로서 TPGS를 Tween 80 및 Myrj 52로 치환한 것을 제외하고, 실시예 9에 기술된 바와 같이 제조하였다. Three of the emulsion to indicate the unique effectiveness of TPGS, was prepared as a negative, and described in Example 9 as a primary surfactant in each of the emulsion that the substitution of TPGS as Tween 80 and Myrj 52. 이들 두 계면활성제는 Tween 80 및 Myrj 52가 TPGS와 본질적으로 동일한 HLB값을 가져 상당히 좋은 α-토코페롤 에멀젼을 생성하기 때문에 선택되었다. These two surfactants were chosen because Tween 80 and Myrj 52 to produce a fairly good α- tocopherol emulsions take the same HLB value as TPGS and per se. 그러나, 5mg/mL 파클리탁셀이 조제물중에 포함될 경우, 예비에멀젼의 제조후 약물의 결정화가 매우 급속히 나타나며, Tween 80 및 Myrj 52의 처리된 에멀젼은 길이가 수미크론에 달하는 막대형(rod-shaped) 입자를 가지며, 파클리탁셀 결정과 일치하는 조입자를 특징으로 한다. However, 5mg / mL paclitaxel is prepared when included in the water, will appear after the production of the pre-emulsion is very rapid crystallization of the drug, Tween 80, and the processed emulsions of Myrj 52 is a length of a bar (rod-shaped) particles up to several microns a has characterized the coarse particles to match the paclitaxel crystals. 0.22 미크론 필터를 1% 미만의 약물손실로 쉽게 통과하는 TPGS 에멀젼과 달리, Tween 및 Myrj 에멀젼은 이 결정질 약물재료의 존재 때문에 여과할 수 없었다. Unlike the TPGS emulsion, which easily pass through a 0.22 micron filter to drug loss of less than 1%, Tween and Myrj emulsions it could not be filtered due to the presence of this crystalline drug material.

TPGS를 가지는 α-토코페롤 파클리탁셀 에멀젼의 예상치 못한 개선에 대한 몇가지 가능한 설명이 있다. There are several possible explanations for the improvement of the unexpected α- tocopherol paclitaxel emulsions with TPGS. 약물은 TPGS중 약 100 mg/mL에 달하는 양호한 용해성을 가진다. The drug has good solubility of approximately 100 mg / mL of TPGS. 아마도 그것은 약물 및 담체의 복합물을 안정화시키는 TPGS 분자중 평 면구조의 α-토코페롤 페놀고리와의 파클리탁셀 벤질 측쇄의 친화성 강도이다. Perhaps it is the strength of the affinity of paclitaxel benzyl side chains with the TPGS and drug molecule of the plane structure of α- tocopherol phenolic ring for stabilizing the complexes of the carrier. α-토코페롤과 PEG 테일간의 숙시네이트 연결자외에도 이 분자의 신규한 특징은 시험된 다른 페길화된 계면활성제와 그것의 구조가 다르다는 것이다. In addition to the succinate linker between the α- tocopherol and PEG tail is a novel feature of this molecule is tested with other pegylated surfactants and different from its structure.

실시예 14 Example 14

폴록사머-기제 α-토코페롤 에멀젼 Poloxamer-α- tocopherol emulsion base

α-토코페롤 6.0 gm% α- tocopherol 6.0 gm%

Poloxamer 407 2.5 gm% Poloxamer 407 2.5 gm%

아스코르빌 팔미테이트 0.3 gm% Ascorbyl palmitate 0.3 gm%

소르비톨 6.0 gm% Sorbitol 6.0 gm%

트리에탄올아민 pH7.4로 As triethanolamine pH7.4

물 100 mL qs로 Water qs to 100 mL

α-토코페롤 에멀젼을 1차 계면활성제로서 Poloxamer 407(BASF)를 사용하여 제조하였다. The α- tocopherol emulsions as a primary surfactant was prepared using Poloxamer 407 (BASF). 백색의 우유같은 에비혼합물을 공급온도를 45℃ 그리고 생성물에 대한 칠러 출구가 15℃로 설정된 C5 균질화기(Avestin, Ottawa Canada)중에서 25 Kpsi로 10분간 연속 재순화하여 균질화하였다. And homogenized by the chiller outlet purified consecutive 10 minutes in a re-C5 homogenizer (Avestin, Ottawa Canada) set to 15 ℃ to 25 Kpsi for the supply temperature of the milky white mixture of EBI to 45 ℃ and product. α-토코페롤 미세입자의 미세한, 무균여과 가능한 에멀젼이 얻어졌다. The fine, sterile filtration possible α- tocopherol emulsion of fine particles was obtained. 그러나, 이 조제물을 파클리탁셀을 사용하여 제조할 경우, 냉장고에서 밤새 보관한 후 파클리탁셀의 침전이 나타나며, 이것은 다시 주 계면활성제로서 TPGS의 우수한 유효성에 뒤지는 것이다. However, when manufacturing this pharmaceutical composition by using paclitaxel, and then stored in the refrigerator overnight to precipitate appears and the paclitaxel, which will again as scouring primary surfactant in superior efficacy of TPGS.

실시예 15 Example 15

냉동건조된 에멀젼 조제물 Freeze-dried emulsion preparations

Maltrin M100(Grain Processing Corporation, Muscatine IA)을 물중의 2x 스톡으로서 실시예 14의 에멀젼에 가하였다. The Maltrin M100 (Grain Processing Corporation, Muscatine IA) was added to the emulsion of Example 14 as a 2x stock in water. 그 다음 등분량을 셸 냉동기에서 동결하고 진공하에서 냉동건조하였다. Was then frozen in a shell freezer and uniformly distributed amount of freeze-dried under vacuum. 물에 녹이는 동안 미세한 에멀젼이 회수되었다. This fine emulsion was recovered for dissolving in water.

냉동건조된 조제물은 냉동건조 제제의 불명료한 보관수명이 바람직한 곳에 효과적이다. Freeze-dried preparation is effective in the indistinct shelf life of the freeze-dried preparation desired location. 만니톨, 알부민 또는 Sigma Chemicals, St.Louis, Mo.제의 PolyPep과 같은 다른 당류를 함유하는 냉동건조 가능한 조제물 또한 제조할 수 있다. Mannitol, albumin, or Sigma Chemicals, St.Louis, available freeze-dried preparation containing other saccharides, such as PolyPep of claim Mo. can also be prepared.

실시예 16 Example 16

α-토코페롤 에멀젼으로부터 파클리탁셀의 체외방출 vitro release of paclitaxel from α- tocopherol emulsion

약물송달 부형제의 하나의 바람직한 특성은 혼입된 약물의 지속적인 방출을 제공하는 것이며, 이것은 개선된 약물동태학 및 효험과 매우 자주 관련된 특성이다. One preferred characteristic of the drug delivery vehicle is to provide sustained release of the entrapped drug, this is very often associated properties and improved pharmacokinetics and efficacy. 특히, 장시간 순환하는 파클리탁셀 에멀젼은 체내의 암자리로의 약물의 송달을 개선시킬 수 있다. In particular, paclitaxel emulsion to circulate for a long time may improve drug delivery to cancer of the seat of the body. 발명자들은 놀랍게도 본 발명의 에멀젼이 현재 유일한 FDA 승인된 파클리탁셀 조제물[Taxol The inventors have surprisingly preparation of the present invention the emulsion is currently the only FDA approved water paclitaxel [Taxol

Figure 112001030703581-pct00014
, Bristol Myers Squibb(BMS), Princeton NJ]에 비해 파클리탁셀의 지속적인 방출을 제공한다는 것을 발견하였다. , It was found that provides a sustained release of paclitaxel compared to Bristol Myers Squibb (BMS), Princeton NJ]. 6mg/mL(QWA) 및 7mg/mL(QWB)의 파클리탁셀 농도를 가지는 에멀젼을 제조하였다. An emulsion having a paclitaxel concentration of 6mg / mL (QWA) and 7mg / mL (QWB) was prepared. 비교로서, Taxol As a comparison, Taxol
Figure 112001030703581-pct00015
은 에탄올:크레모포어 EL 1:1(v/v)에 용해된 6mg/mL의 파클리탁셀을 함유한다. Is ethanol and 1 (v / v) containing paclitaxel of 6mg / mL dissolved in: Crescent mode pore EL 1. 다른 조제물로부터 37℃에서 인산염-버퍼링된 식염수용액(PBS)으로의 체외 방출을 파클리탁셀에 자유롭게 투과할 수 있는 투석 멤브레인(MW 10킬로달톤의 컷-오프)을 사용하여 감시하였다. It was monitored using the (off MW cut of 10 kilodaltons) that can be freely transmitted through the in vitro release of the buffered saline solution (PBS) to the paclitaxel dialysis membrane-phosphate at 37 ℃ from another preparation. 투석 전과 후의 샘플에서 약물의 정량화를 HPLC로 행하였다. Quantification of the drug was performed by HPLC in the samples before and after dialysis. 약물의 방출형상을 퍼센트방출 및 시간에 따라 방출된 파클리탁셀의 농도 모두의 항으로 생성하였다. The shape of the drug release was generated in terms of both the concentration of the released paclitaxel in accordance with the percent release and time. 도 4에서의 자료로부터 알 수 있는 바와 같이, 5% 미만의 파클리탁셀이 에멀젼으로 부터 24시간에 걸쳐 투석되었고, 한편 약 12%가 상용의 BMS 조제물로부터 투석 백의 외부에서 회수되었다. As can be seen from the data in Figure 4, it was dialyzed over 24 hours from a less than 5% of paclitaxel emulsion, while about 12% were recovered in the dialysis bag from the outside of the commercial BMS formulation. 이것은 에멀젼으로부터의 약물방출이 상업적으로 구입할 수 있는 용액에 비해 상당히 느렸다는 것을 나타낸다. This indicates that is significantly slower than in the solution that the drug release from the emulsion was purchased commercially.

실시예 17 Example 17

파클리탁셀을 함유하는 α-토코페롤에멀젼의 생체적합성 Biocompatibility of α- tocopherol emulsions containing paclitaxel

심각한 단일-투여량 독성 연구를 수행하였다. Serious single-dose toxicity studies were performed. 20 내지 25gm의 마우스 각각을 구입하고 승인된 동물시설에서 적응하게 하였다. They were to buy each of the mouse 20 to 25gm and adapt in an approved animal facility. 마우스군(n=3)을 실시예 6에 기술된 바와 같이 제조된 α-토코페롤 에멀젼중의 30 내지 90 mg/kg을 함유하는 조제물을 투여시켰다. Mouse group (n = 3) of Example 6 were administered the preparation containing from 30 to 90 mg / kg of α- tocopherol emulsion prepared as described. 모든 주입은 꼬리정맥 거환에 의해 정맥내로 하였다. All injection was intravenously by bolus tail vein.

비록 모든 주입이 거환 IV 푸시로 행해지지만, 어떠한 사망 또는 즉각적인 독성은 어떠한 복용, 심지어 90mg/kg에서도 관찰되지 않았다. Although all injections performed by bolus IV push, no deaths or immediate toxicity were observed at any dose, even 90mg / kg. 체중에 대한 결과를 표 2에 나타낸다. The results for body weight are shown in Table 2. 군중 가장 많은 체중감소는 17%였으나 모든 군 심지어 90mg/kg에서도 주입후 10일의 기간에 걸쳐 체중이 회복되거나 증가하였다. Crowd most weight loss was 17% increase in all groups, even yeoteuna recovery of weight over a period of 10 days after injection in 90mg / kg or.

부형제 독성연구도 또한 행하였다. Excipients toxicity studies were also line. 약물이 없는 에멀젼이 투여된 동물은 빠르게 성장하였으며, 식염수가 투여되거나 또는 주입되지 않은 동물에 비해 약간 체중이 늘었다. The two animals were administered a drug-free emulsion rapidly growing slightly increased weight compared to animals not administered saline or infusion. 이것은 조제물의 비타민 및 칼로리 함량에 의한 것이었다. This was due to the vitamin and calorie content of the preparation.

발명자들은 부작용이 나타나지 않는 90mg/kg을 초과하는 파클리탁셀에 대한 최고의 수용가능한 복용량(MTD)를 관찰하였다. Inventors have observed the highest acceptable dose (MTD) for paclitaxel of greater than 90mg / kg does not show side effects. 이것은 훨씬 적은 복용량에서 사망이 관측된 보고된 문헌상 최상 값의 2배 이상이었다. This was more than twice the dose of far fewer deaths observed in the reported literature best value. FDA-승인된 Taxol FDA- approved Taxol

Figure 112001030703581-pct00016
조제물은 10 mg/kg의 거환 정맥내 복용의 마우스에서 사망을 유발하였으며, 이 발견은 발명자들의 방법에서 반복되었다. The preparation was induced death in mice in doses of intravenous bolus of 10 mg / kg, a finding was repeated in a method by the inventors. 래트에서, Taxol In rats, Taxol
Figure 112001030703581-pct00017
은 실험된 모든 희석액 및 복용영역에서 치명성이 일정하지 않았다. The schedule was not lethal in all the experiments and taking dilution zone. 역으로, 실시예 6의 조성물은 래트에서 잘 수용되었고, Rhone-Poulenc Rorer에 의해 상용화된 독성이 덜한 파클리탁셀 유사체인 심지어 Taxotere보다 개선된다. Conversely, the composition of Example 6 was well accepted in the rat, it is similar even improved over Taxotere, paclitaxel chain with a less toxic commercially available by Rhone-Poulenc Rorer.

높은 약물내성에 대한 하나의 가능한 설명은 에멀젼이 실시예 16에서의 체외방출 데이타로부터 나타난 바와 같이 약물에 대한 서방 저장소로서 거동하고 있다는 것이다. One possible explanation for the high drug tolerance is that the behavior of a sustained-release depot for the drug as indicated from the in vitro release data in Example 16. The emulsion.

Figure 112001030703581-pct00065

실시예 18 Example 18

파클리탁셀 에멀젼의 효능평가 Efficacy evaluation of paclitaxel emulsion

실시예 6의 파클리탁셀 에멀젼을 무모마우스에서 단계 B16 흑색종 종양에 대한 효능에 대해 평가하였으며 데이타를 표 3에 나타낸다. Example 6 step a paclitaxel emulsion in the hairless mouse B16 were evaluated for efficacy against melanoma tumor shows the data in Table 3. 다시한번 시판제품 Taxol Again commercially available Taxol

Figure 112001030703581-pct00019
을 참고 조제물로서 사용하였다. It was used as a reference preparation. 종양세포를 피하에 투여하고 지시된 복용스케쥴로 종양투여후 4일에 꼬리정맥 주입으로 치료를 시작하였다. After tumor administration by taking the administration of the tumor cells under the skin and direct schedule began treatment with tail vein injection to four days. 효능을 수명의 퍼센트 증가(% ILS)로 나타냈다. It showed a potency increase in percent (% ILS) of life.

다음의 결과가 표 3에서의 데이터에서 도출된다: a) 약 10%의 증가된 수명이 10mg/kg Q2Dx4로 Taxol The following results are derived from the data in Table 3: a) an increased life span of about 10% Taxol to 10mg / kg Q2Dx4

Figure 112001030703581-pct00020
을 투여함으로써 얻어졌고, b)%ILS 값은 30, 40 또는 50mg/kg Q2Dx4로 파클리탁셀의 α-토코페롤 에멀젼을 투여함으로써 30 내지 50%로 증가하였으며, c)에멀젼이 30, 50 및 70mg/kg Q4Dx3로 투여될 때 좋은 복용반응이 관찰되되며 더불어 70mg/kg에서 약 80% ILS가 관찰되며, d)4일에 단 한번 복용된 90mg/kg에서 조차 약 36% ILS였다. It was obtained by administering a, b)% ILS values ​​are 30, was increased to 40 or 50mg / kg Q2Dx4 with 30 to 50% by administration of α- tocopherol emulsion of paclitaxel, c) the emulsion is 30, 50 and 70mg / kg Q4Dx3 when administered in addition to being observed, and a good dose response is about 80% ILS observed at 70mg / kg, d), even in the four days 90mg / kg once a dose was about 36% ILS. 이들 데이터는 본 발명의 에멀젼이 파클리탁셀의 효능을 실질적으로 개선시킬 가능성을 명백하게 나타낸다. These data clearly indicate the potential to substantially improve the efficacy of the paclitaxel emulsion of the present invention.

실시예 19 Example 19

파클리탁셀 에멀젼의 효능평가 Efficacy evaluation of paclitaxel emulsion

실시예 6, 7 및 8(각각 QWA,QWB 및 QWC)의 에멀젼을 마우스에서 B16 흑색종에 대한 효능에 대해 비교하였고; Example 6, were compared for efficacy against B16 melanoma in mice The emulsion of 7 and 8 (each QWA, QWB and QWC); Taxol Taxol

Figure 112001030703581-pct00021
을 참고 조제물로서 다시 사용하였다. The reference was again used as the preparation. 실시예 18의 것과 본질적으로 동일한 방법을 사용하였다. Carried out as in Example 18 were used the same way in nature. 이 연구로부터의 데이터를 표 3에 요약하였다. Data from this study are summarized in Table 3. 효능을 다음과 같이 나타내었다: a)퍼센트 종양성장 억제(%T/C, 여기에서 T 및 C는 각각 처리동물 및 대조동물을 나타낸다); Shows the effects as follows: a) percent tumor growth inhibition (% T / C, where T and C represent the treated animals and control animals, respectively); b)종양성 장 지연값(TC), 및 c) 3.32x 종양 배가 시간에 대한 TC 값의 비로서 정의되는 Log 세포 죽임(log cell kill). b) longitudinal sheet-positive delay value (TC), and c) Log cell death (log cell kill), which is defined as the ratio of the TC value for the 3.32x tumor doubling time. 이 특이한 종양모델에 대한 후자의 패라미터는 1.75일이 되도록 계산되었다. The latter parametric meter for this particular tumor model was calculated to be 1.75 days. 표 4의 결과로부터 알 수 있듯이, 모든 효능의 측정: 종양 성장억제, 종양 성장 지연값 및 Log 세포 죽임은 특히 에멀젼이 매 4일마다 70mg/kg으로 복용될 경우 Taxol As it can be seen from the results in Table 4, in all efficacy measurements: If the tumor growth inhibition, tumor growth delay value and the Log cell death in particular emulsion to be taken as 70mg / kg every 4 days Taxol
Figure 112001030703581-pct00022
에 대한 약물송달 부형제로서 α-토코페롤 에멀젼의 우수한 효능을 나타낸다. As a drug delivery vehicle to exhibit excellent efficacy of α- tocopherol emulsion. 실시예 16에서 설명된 바와 같이, 이 증가된 효능은 개선된 약물 생체적합성 및/또는 유지된 방출의 결과일 것이다. Example As described in 16, this increased efficacy is the result of improved drug biocompatibility and / or maintaining release.

Figure 112001030703581-pct00066

a SEM= 평균의 표준에러 a SEM = standard error of the mean

b % ILS= 수명의 %증가=[(TC)/C]x100 여기에서: b% ILS =% increase in life span = [(TC) / C] x100 where:

T=처리동물의 평균 생존 T = mean survival of treated animals

C=대조동물의 평균 생존 C = mean survival of control animals

NCI 표준에 따른 50%보다 큰 ILS 값은 중대한 항-종양 활성을 나타낸다. ILS values ​​greater than 50% according to the NCI standards, significant anti-tumor activity indicates a.

Figure 112001030703581-pct00024

종양 배가 시간은 1.75일이 되도록 계산된다. Tumor doubling time was calculated to be 1.75 days.

%T/C= 종양성장억제(15 일)=(처리군의 종양 중간무게/대조군의 종양 중간무게)X 100 % T / C = tumor growth inhibition (15) = (tumor weight of the middle / intermediate tumor weight of the control group of treated group) X 100

TC= 종양성장 지연값= 처리군(T) 및 대조군(C) 종양이 소정의 크기(항상 750 내지 1000mg)에 이르는 중간시간. TC = tumor growth delay value = treatment group (T) and control group (C) tumors to reach a predetermined size intermediate time (normally 750 to 1000mg).

Log 세포 죽임=(TC값)/(3.32x종양 배증 시간) Log cell killed = (TC value) / (3.32x tumor doubling time)

실시예 20 Example 20

α-토코페롤/Tagat TO 혼합물의 자가-유화 α- tocopherol / Tagat TO mixture of self-emulsifying

α-토코페롤 2.0gm 및 Tagat TO(Goldschmidt Chemical Corp, Hopewell VA) 800mg을 함께 용해하였다. The α- tocopherol 2.0gm and Tagat TO (Goldschmidt Chemical Corp, Hopewell VA) 800mg was dissolved together. 약 80mg의 오일상 혼합물을 시험관에 옮긴후 물을 가하였다. Move the oil phase mixture to approximately 80mg into the test tube and water was added. 온건하게 손으로 혼합하자, 풍부한 우유상 에멀젼이 즉시 발생하였고, 이것은 계면활성제-오일 혼합물이 수성매체에의 노출중 자발적으로 에멀젼을 형성하는 약물송달 시스템으로서 제시된 "자가-유화 시스템"과 일치하였다. Let moderately mixed by hand, was abundant milk-phase emulsion is immediately generated, this surface active agent were consistent with the "emulsification system self" proposed as drug delivery systems to the oil mixture to form an emulsion by spontaneously during exposure to the aqueous medium.

실시예 21 Example 21

파클리탁셀을 함유하는 자가-유화 조제물 Self containing paclitaxel-emulsifying formulation

파클리탁셀 50mg/ml를 실시예 1에 기술된 방법으로 α-토코페롤중에서 제조하였다. Paclitaxel a 50mg / ml was prepared in the manner as described in Example 1 α- tocopherol. Tagat 20%(w/w)을 가하였다. Tagat was added 20% (w / w). 결과의 혼합물은 투명하고, 점성있고 호박색이었다. The resulting mixture was clear, viscous and had an amber. 오일상 혼합물 100mg의 양을 시험관으로 옮겼다. O amount of daily mixture was transferred to a test tube, 100mg. 와류 혼합을 하면서, 1mL의 물을 가하는 동안 미세한 에멀젼이 얻어졌다. While the vortex mixing, a fine emulsion was obtained while applying a 1mL of water.

실시예 22 Example 22

파클리탁셀의 자가-에멸션화 조성물 Of paclitaxel self-emyeol syeonhwa composition

파클리탁셀 50mg/ml를 실시예 1에 기술된 방법으로 α-토코페롤중에서 제조하였다. Paclitaxel a 50mg / ml was prepared in the manner as described in Example 1 α- tocopherol. 진공하에서 에탄올을 제거한 후, 20% TPGS 및 10% 폴리옥시에틸렌글리콜 200(Sigma Chemical Co)를 중량으로 가하였다. After removal of the ethanol under vacuum, 20% TPGS and 10% polyoxyethylene glycol 200 (Sigma Chemical Co) were added by weight. 그 다음 20mL의 탈이온수를 37℃에서 100mg의 오일상 혼합물에 가함으로써 본 시스템의 자가-유화가 수행되었다. Followed by the addition of 20mL of deionized water at 37 ℃ the oil phase mixture of 100mg of the self-system - the emulsion was carried out. 온건하게 혼합하는 동안, Malvern Mastersizer(Malvern Instruments, Worcester MA)로 2 미크론의 평균입경, 및 10 누적분포의 90%가 10미크론 미만을 나타내는 미세한 에멀젼 입자로 구성된 얇은 에멀젼이 형성되었다. While moderately mixing, a thin emulsion consisting of fine emulsion particles showing a Malvern Mastersizer average particle diameter of 2 to (Malvern Instruments, Worcester MA) microns, and 10% of the cumulative distribution of less than 90 to 10 microns were formed.

실시예 23 Example 23

α-토코페롤의 Etoposide 에멀젼 조제물 Preparation of α- tocopherol Etoposide emulsion water

에토포시드 4mg(Sigma Chemical Co)을 다음의 계면활성제-오일 혼합물중에 용해하였다: The etoposide 4mg (Sigma Chemical Co), and then the surface active agent were dissolved in the oil mixture:

에토포시트 4 mg Etoposide sheet 4 mg

α-토코페롤 300 mg 300 mg α- tocopherol

TPGS 50 mg TPGS 50 mg

폴록사머 407 50 mg 50 407 mg Poloxamer

에탄올 및 온건한 가온을 사용하여 투명한 호박색 약물용액을 오일에서 형성하였다. With ethanol and moderate heating to form a clear amber solution of drug in oil. 그 다음 에탄올을 진공하에서 제거하였다. Then the ethanol was removed under vacuum.

45℃에서 초음파처리를 사용하여 4% 소르비톨 및 100mg TPGS를 함유하는 물 4.5mL를 가함으로써 예비에멀젼을 형성하였다. In 45 ℃ using sonication by adding 4.5mL of water containing 4% sorbitol and 100mg TPGS to form a pre-emulsion. 입자크기는 Emulsiflex 1000(Avestin, Ottawa Canada)에서 처리함으로써 더욱 감소하였다. Particle size was further reduced by processing in the Emulsiflex 1000 (Avestin, Ottawa Canada). Emulsiflex 1000 본체를 한 쌍의 5mL 주사기와 조립하고 전체 장비를 사용전에 45℃로 가열하였다. Assembling a main body and a pair of Emulsiflex 1000 5mL syringes and were heated to 45 ℃ the entire machine, prior to use. 그 다음 5mL의 에멀젼을 그것에 손으로 대략 10회 통과시켰다. Then passed approximately 10 times by hand to 5mL of the emulsion on it. α-토코페롤 부형제중의 자유 유동성의, 실용적인 에토포시드 에멀젼이 얻어졌다. Is the free flowing of α- tocopherol excipient, practical etoposide emulsion was obtained.

발명자들은 α-토코페롤중에 용해된 형태의 에토포시드가 상기 실시예들의 방법을 적합시킴으로써 경구투여 형태로서 또한 사용될 수 있다는 것을 주목한다. It has noted that, by a form of etoposide was dissolved in α- tocopherol suitable method of the above embodiments can also be used as oral dosage forms.

실시예 24 Example 24

α-토코페롤중의 Ibuprofen 또는 Griseofulvin의 용해 Dissolution of Ibuprofen or Griseofulvin in the α- tocopherol

이부프로펜은 진통제이며, 위를 자극할 위험이 있다면 필요시 주사에 의해 투여될 수 있다. Ibuprofen is a pain reliever, there is a risk of stimulating the above can be administered by injection when required. 다음의 α-토코페롤중의 이부프로펜 용액은 정맥내 투여를 위해 에멸션화될 수 있다. Ibuprofen solution of the following α- tocopherol may be emyeol syeonhwa for intravenous administration.

12 mg의 결정질 Ibuprofen (Sigma Chemicals)을 용매 없이 120 mg의 α-토코페롤중에서 온건하게 가열함으로써 용해하였다. The crystalline Ibuprofen (Sigma Chemicals) of 12 mg was dissolved by heating in a moderately α- tocopherol 120 mg of the absence of a solvent. 비타민 E중의 결과의 10% 이부프로펜 용액은 실시예 4, 6, 7, 8 또는 22에 기술된 방법에 의해 에멸션화 될 수 있다. Vitamin E 10% ibuprofen solution of the results of can be emyeol syeonhwa by the method described in Example 4, 6, 7, 8 or 22.

항진균성 화합물 그리세오풀빈 12 mg을 우선 3 mL의 무수에탄올에 용해한후; Antifungal compound draw was dissolved Seo pulbin 12 mg of 3 mL of absolute ethanol to the first; 180 mg의 α-토코페롤을 가하고 에탄올을 진공상태에서 온건하게 가열하면서 제거하였다. Α- tocopherol was added to the 180 mg was removed while moderately heating the ethanol in vacuo. α-토코페롤중의 결과의 그리세오풀빈용액은 투명하고 실시예 4, 6, 7, 8 또는 22에 기술된 방법에 의해 에멀젼화될 수 있다. Seo pulbin draw the resulting solution of α- tocopherol may be emulsified by the method described in Example 4 and the transparent, 6, 7, 8 or 22.

실시예 25 Example 25

비타민 E 숙시네이트 에멀젼 조제물 Vitamin E succinate emulsion formulation

비타민 E 숙시네이트가 림프종 및 백혈병의 치료를 위한 그리고 암의 화학적예방을 위한 치료제로서 제시되었다. Vitamin E succinate has been suggested as a therapeutic agent for the chemoprevention of cancer and for the treatment of lymphoma and leukemia. 다음은 α-토코페롤중의 비타민 E의 에멀젼화를 위한 조성물 및 방법이다. The following is a composition and method for the emulsification of vitamin E in the α- tocopherol. 수크로스 에스테르 S 1170은 Mitsubishi Kagaku Foods Corp, Tokyo Japan의 제품이다. Sucrose ester S 1170 is a product of Mitsubishi Kagaku Foods Corp, Tokyo Japan. 자유산으로서 비타민 E 숙시네이트를 ICN Biomedicals, Aurora, OH.로부터 백색분말로서 구입하였다. As a free acid was obtained as a white powder, vitamin E succinate from ICN Biomedicals, Aurora, OH.. 플루로닉과 같은 다른 계면활성제, 및 α-토코페롤과 α-토코페롤 숙시네이트와 더불어 TPGS 포함하는 에멀젼은 치료제를 가지거나 가지지 않는 것 모두 유사한 방법으로 제조될 수 있다. The flu, with other surfactants, and α- tocopherol and α- tocopherol succinate, such as nick emulsion containing TPGS may all be different, or it does not have a therapeutic agent to be prepared in a similar manner.

α-토코페롤 8 gm and 비타민 E 숙시네이트 0.8 gm을 둥근바닥 플라스크중의 에탄올에서 함께 용해하였다. 8 gm of α- tocopherol and vitamin E succinate 0.8 gm of carbonate round bottom flask was dissolved together in ethanol. 용매를 제거한 후 100 mL의 수성버퍼를 가하였다. After removal of the solvent is an aqueous buffer in 100 mL. 알칼리성 버퍼는 2% 글리세롤, 10 mM 트리메탄올아민, 및 0.5 gm % 수크로스 에스테르 Sl170로 구성된다. Alkaline buffer is composed of 2% glycerol, 10 mM tree methanol amine, and 0.5 gm% sucrose ester Sl170. 2분 동안 혼합한후, 예비에멀젼을 Avestin Model C-5 균질화기로 운반하고 58 ℃의 공정 공급온도에서 약 12분 동안 균질화하였다. After mixing for 2 minutes and then carrying the pre-emulsion groups Avestin Model C-5 homogenizer and homogenization in the process feed temperature of 58 ℃ for about 12 minutes. 상호반응 헤드를 가로지르는 압력차이는 25 내지 26 kpsi였다. Pressure across the interaction head was a difference of 25 to 26 kpsi. 균질화처리중 pH를 주의깊게 관찰하고, 요구에 따라 pH 7.0으로 조절하였다. Observing the pH carefully during homogenizing treatment, and was adjusted to pH 7.0 according to the requirements. 공정중 산소를 차단하는데 주의하였다. Note in the process was to block oxygen. 미세한 백색 에멀젼이 얻어졌다. The fine white emulsion was obtained.

실시예 26 Example 26

에스테르중의 α-토코페롤 수준 Α- tocopherol level of the ester

상업적으로 구입할 수 있는 에스테르: 토코페롤-아세테이트, -숙시네이트, 니코티네이트, -포스페이트 및 TPGS중의 α-토코페롤의 수준은 판매상에 의해 제공되거나 또는 HPLC에 의해 측정되었다. With commercially available esters: tocopherol-acetate-succinate, nicotinate, - phosphates and levels of α- tocopherol in TPGS was measured by or provided by a vendor or HPLC. 이들 용액중의 자유 α-토코페롤 농도는 1.0% 미만, 대체로 0.5% 미만이었다. Free α- tocopherol concentrations in these solutions was less than 1.0%, usually less than 0.5%.

실시예 27 Example 27

Resveratrol 에멀젼 조제물 Resveratrol emulsion formulation

Resveratrol은 포도껍질의 추출물로서 맨처음 발견된 암의 화학예방제이다. Resveratrol is a chemical prophylaxis of cancer first discovered as an extract of grape skins. 이것은 식이 보충물로서 제안되었다. This was proposed as a dietary supplement.

Resveratrol은 Sigma Chemical Co.에서 구입하였다. Resveratrol was purchased from Sigma Chemical Co.. 비록 이것이 에탄올에 난용성이지만 10 mg의 resveratrol, 100 mg의 α-토코페롤, 100 mg의 TPGS 및 에탄 올을 가하자 투명한 용액이 급속히 형성된다. Although this is but sparingly soluble in ethanol gahaja to 10 mg of resveratrol, α- tocopherol, TPGS and ethanol 100 mg of 100 mg of a clear solution formed rapidly. 에탄올을 제거하자 투명한 호박색 오일이 남았다. Let's remove the ethanol, a clear amber oil remained.

Resveratrol의 오일상 용액은 상기 실시예의 여러가지 방법에 의해 경구 송달을 위한 자가-유화 시스템으로서 조제될 수 있다. An oily solution of a self-Resveratrol is for oral delivery by the various methods the exemplary embodiment may be prepared as an emulsion system.

실시예 28 Example 28

Muramyl 디펩티드 조제물 Muramyl dipeptide preparations

무라밀 디펩티드는 미코박테리아로부터 유도되며 무라밀 펩티드 미콜산 및 리포폴리사카라이드를 대표하는 효험있는 면역자극제이다. Mill Village dipeptide is the efficacy in immune stimulant that is derived from mycobacterial unevenness representing the wheat peptide US cholic acid and lipopolysaccharide. 예를 들어, 이들은 암을 표적으로 제거하는 면역시스템을 자극함으로써 암의 치료에서, 특히 항암 백신과 관련하여 사용된다. For example, it stimulates the immune system to reject cancer targets are used in reference to the treatment of cancer, in particular anti-cancer vaccine. 더욱 최근에, 합성유사체 무록타신이 박테리아성 벽추출물의 비특이성 부작용을 감소시키기 위해 제시되었다. More recently, synthetic analogs murok rider has been proposed to reduce the non-specific side effects of the bacterial wall extracts.

N-아세틸무라밀-6-O-스테로일-1-알라닐-d-이소글루타민을 Sigma Chemical Co.로부터 구입하고 10 mg을 100 mg의 α-토코페롤 및 80 mg의 TPGS중에서 용해하였다. Buy l-alanyl-glutamine isopropyl -d- as N- acetyl-mura wheat -6-O- Ste from Sigma Chemical Co. were dissolved in 10 mg of α- tocopherol and 80 mg of 100 mg TPGS. 에탄올을 공용매로서 사용하여 디펩티드의 용해를 보조하고, 진공하에서 증류에 의해 제거하여, α-토코페롤 및 계면활성제중의 투명한 용액을 얻었다. Using ethanol as co-solvents assist in the dissolution of the dipeptide, and removing by distillation in vacuo to give a clear solution of α- tocopherol and surfactant.

약물의 이 오일용액은 상기 실시예들의 여러가지 방법에 의해 비경구적 투여를 위해 에멀젼화 될 수 있다. Yi oil solution of the drug can be emulsified for parenteral administration by the various methods of the above embodiments.

실시예 29 Example 29

알콜-함유 에멀젼 Alcohol-containing emulsion

PCT WO 95/11039의 교시를 파클리탁셀의 경구투여에 적합시키기 위한 시도 중, 다음의 조제물이 제작되었다. In an attempt to fit the teachings of PCT WO 95/11039 to the oral administration of paclitaxel, the following formulation was produced in the.

파클리탁셀 0.125 gm Paclitaxel 0.125 gm

α-토코페롤 0.325 gm α- tocopherol 0.325 gm

TPGS 0.425 gm TPGS 0.425 gm

에탄올 0.125 gm Ethanol, 0.125 gm

전과 같이, 파클리탁셀을 에탄올을 사용하여 α-토코페롤 및 TPGS중에 용해한후, 에탄올을 진공하에서 제거하였다. By paclitaxel, as before, with ethanol and then dissolved in α- tocopherol and TPGS, to remove the ethanol under vacuum. 건조 중량으로 잔류 에탄올은 3 mg (0.3% w/w)미만이었다. By dry weight of the residual ethanol was less than 3 mg (0.3% w / w). 그 다음 새로운 무수에탄올 0.125 gm을 조제물에 되채웠다. The following are charged to 0.125 gm of absolute ethanol in the new preparation. 혼합후, 젤라틴 갭슐로서 경구투여에 대한 조제물 적합성을 다음 시험에 의해 모사하였다. After mixing, a gelatin gaepsyul was simulated by a pharmaceutical composition for oral administration in compliance with the following test. 100 mg분량의 자유-유동 오일을 37℃에서 20 mL의 물에 가하고 와류믹서를 사용하여 온건하게 혼합하였다. 100 mg portions of the free-flow five days at 37 ℃ added to 20 mL of water and mixed moderately with a vortex mixer. 미세한 에멀젼이 얻어졌다. This fine emulsion was obtained. 그러나 20분 후, 현미경 검사는 로제트에서 다수의 결정성장을 보여주었으며, 이것은 파클리탁셀 침전의 특징이다. However, after 20 minutes, microscopy has showed a large number of crystal growth in a rosette, which is a characteristic of paclitaxel precipitation. 다량의 약물이 결정 형태로 십이지장으로 유입되고 십이지장에서 그것은 그것의 물리적 형태로 인해 섭취되지 않기 때문에, 이 조성물은 파클리탁셀의 경구투여에 적합하지 않다고 결론지어졌다. Since a large amount of the drug in crystalline form is introduced into the duodenum in duodenal it does not consume due to its physical form, the composition was concluded not suitable for oral administration of paclitaxel. 발명자들은 α-토코페롤에 대한 TPGS의 높은 비와 함께 과량의 에탄올이 이 조제물로부터 관측된 약물의 결정화의 원인이라고 생각한다. The inventors think that the reason for the observed crystallization of the drug from the excess ethanol, this preparation with a high ratio of TPGS to α- tocopherol.

실시예 30 Example 30

알콜-함유 α-토코페롤 에멀젼 Alcohol-containing emulsion α- tocopherol

PCT WO 95/11039의 교시를 파클리탁셀의 정맥내투여에 적합시키기 위한 시도 중, 다음의 조제물이 제작되었다. In an attempt to fit the teachings of PCT WO 95/11039 to the intravenous administration of paclitaxel, the following formulation was produced in the.

파클리탁셀 0.050 gm Paclitaxel 0.050 gm

α-토코페롤 0.100 gm α- tocopherol 0.100 gm

레시틴 0.200 gm Lecithin, 0.200 gm

에탄올 0.100 gm Ethanol, 0.100 gm

부탄올 0.500 gm Butanol 0.500 gm

전과 같이, 파클리탁셀을 에탄올을 사용하여 α-토코페롤 및 TPGS중에 용해한후, 에탄올을 진공하에서 제거하였다. By paclitaxel, as before, with ethanol and then dissolved in α- tocopherol and TPGS, to remove the ethanol under vacuum. 건조 중량으로 잔류 에탄올은 2 mg (0.5% w/w)미만이었다. By dry weight of the residual ethanol was less than 2 mg (0.5% w / w). 그 다음 새로운 무수에탄올 0.100 gm 및 n-부탄올 0.500 gm을 조제물에 되채웠다. Then it was charged back the new anhydrous ethanol, 0.100 gm, and n- butanol, 0.500 gm on the preparation. 투명한 오일이 얻어졌다. The clear oil was obtained. 주사농축물을 식염수와의 혼합물의 표준 약학실시에 의해 투여에서의 생체적합성에 대해 시험하였다. The injection concentrate was tested for biocompatibility in administration by standard pharmaceutical practice of admixture with a sodium chloride solution. 약 200 mg의 오일을 20 mL의 식염수에 넣고 혼합하였다. An oil of about 200 mg were mixed into a saline solution of 20 mL. 불용성물질의 큰 플레이크가 즉시 생성되었고 물질의 가장 큰 양이 시험관 벽상에 농후한 퇴적물을 형성하였다. The larger flakes of insoluble material was produced immediately to form the largest amount of material enriched in the test tube walls sediment. 혼합물은 어떠한 경로에 의해서도 비경구적 투여에 명백하게 부적합하였으며, 발명자들은 그래서 이것이 조제물에 함유된 약물의 동일성과 무관하다고 생각한다. The mixture was clearly unsuitable for parenteral administration by any route, the inventors think that this is so regardless of the identity of the drug contained in the preparation. 시행착오를 거쳐 발명자들은 레시틴이 이것의 낮은 HLB (약 4) 때문에 α-토코페롤에 대한 계면활성제로서 좋지 않은 선택이라는 것을 알았다. Because of trial and error it found that lecithin is its low HLB (around 4) found that the selection is not good as a surfactant for the α- tocopherol. 비경구적 투여에 적합한 미세한 에멀젼에 대해 여기에 기술된 다른 성공적인 예들은 모두 높은 HLB의 계면활성제를 사용하여 제조되었다. Other successful examples for fine emulsions suitable for parenteral administration described herein were all prepared using a surfactant of high HLB. 이들 계면활성제는 TPGS(HLB 17 근처), 폴록사머 407(HLB 약 22) 및 Tagat TO(HLB 약 14.0)를 포함한다. These surfactants comprises (HLB around 17), TPGS, Poloxamer 407 (HLB about 22) and Tagat TO (HLB about 14.0). 전반적으로, 발명자들은 α-토코페롤 에멀젼화 가 HLB > 10, 바람직하게는 12 보다 큰 주 계면활성제를 사용하여 가장 잘 수행되는 것을 발견하였다. Overall, the inventors have found that the α- tocopherol emulsification is HLB> 10, preferably best carried out using a large primary surfactant than 12. 레시틴은 비록 공용매로서 사용될 수 있지만 이 부류에 있지는 않다. Although lecithin can be used as a co-solvent, but this is not in a category. 비교로, 트리글리세리드의 전형적인 o/w 에멀젼은 HLB 7 내지 12의 계면활성제로 제조되며, 이것은 α-토코페롤 에멀젼이, 또한 α-토코페롤중 친지질 및 약극성 친지질 약물의 용해성을 선호하는 요소인, α-토코페롤의 분극성 및 극도의 소수성 덕분에 유일한 부류라는 것을 나타낸다. In comparison, typical o / w emulsions of triglycerides are made with surfactants of HLB 7 to 12, which is α- tocopherol emulsion, the addition element to favor the solubility of lipophilic and about the polar lipophilic drugs of α- tocopherol It indicates that this is the only class in minutes, thanks to the polarity and extreme hydrophobicity of the α- tocopherol. Emulsions: Theory and Practice , 2nd Ed. Emulsions: Theory and Practice, 2nd Ed . p. p. 248 (1985)를 참조한다. Refer to 248 (1985).

실시예 31 Example 31

발명에 유용한 다양한 조제물(표 5)을 다음과 같이 제조한다: Various preparations (Table 5) useful in the invention are prepared as follows:

Figure 112001030703581-pct00025

조제물 A - 분할 계면활성제 Formulation A - division surfactant

1) 1.25g TPGS 및 1.01g Pluronic F127을 가열 및 교반에 의해 주사용 물 79.00g에 용해하였다. 1) 1.25g to 1.01g TPGS and Pluronic F127 was dissolved in 79.00g of water for injection by heating and stirring.

2) 0.533g 파클리탁셀을 75℃에서 혼합(저 전단)에 의해 6.354g PEG400에 용해하였다. 2) was dissolved in 6.354g PEG400 by mixing (low shear) with 0.533g of paclitaxel in 75 ℃.

3) 3.992g TPGS 및 8.490g 비타민 E를 가하고, TPGS가 용융하여 혼합물이 균질하게 보일때까지 45℃에서 혼합(저 전단)하였다. 3) 3.992g and 8.490g TPGS was added to vitamin E, TPGS melt mixture by mixing at 45 ℃ is just visible to homogeneity (low shear). 이 오일상은 단계 4로의 불완전한 이동을 고려하여 약간 과량에 상당한다. Considering this oil phase incomplete move to Step 4, to a bit corresponding to the excess amount.

4) 수상(단계 1)을 45℃로 가열하고, 45℃ 오일상(단계 2+3)을 1분에 걸쳐 부으면서 중간 전단(실험용 혼합 모터)에서 혼합하였다. 4) were mixed in water (step 1) and heated to 45 ℃, 45 ℃ oil phase (Phase 2 + 3) to pour over 1 min medium shear (laboratory mixing motor). 혼합을 2분 이상 계속하여 미정제 에멀젼을 형성하였다. Continue mixing for 2 minutes to form a crude emulsion.

5) 에멀젼을 22Kpsi 피크 스트로크 압력에서 1시간 동안 연속 재순환 모드로 Avestin C5에서 균질화하였다. 5) were homogenized in Avestin C5 of the emulsion in a continuous recycle mode for 1 hour at 22Kpsi peak pressure stroke.

6) 표에 나타낸 실제 양 및 퍼센트는 단계 4 동안 오일상의 불완전한 이동을 정정한 것이다. 6) The actual amount and percentage shown in the table is to correct the imperfect movement on the stage 4 while the oil.

분할 계면활성제를 이용하는 이런 방법은 오일상에서 특정 계면활성제의 용해성이 제한되는 경우 유용하다. This method of using a split surface active agent is useful when the solubility of the particular surfactant restriction on the oil.

조제물 B - 오일상중의 모든 계면활성제 Formulation B - all the surfactant in the oil phase

1) 1.066g 파클리탁셀을 75℃에서 혼합(저 전단)에 의해 12.887g PEG400에 용해하였다. 1) were dissolved in 12.887g PEG400 by mixing (low shear) with 1.066g of paclitaxel in 75 ℃.

2) 10.739g TPGS 및 2.157g Pluronic F127을 가하고, 두 계면활성제가 완전히 용융/용해될때까지 50 내지 60℃에서 혼합(저 전단)하였다. 2) 10.739g TPGS and 2.157g Pluronic F127 was added, were both surface active agent are mixed at 50 to 60 ℃ until completely melted / dissolved (low shear).

3) 17.176g 비타민 E를 가하고, 혼합물이 균질하게 보일때까지 45 내지 50℃에서 혼합(저 전단)하였다. 3) were added to 17.176g of vitamin E, mixed in a mixture of 45 to 50 ℃ is just visible to homogeneity (low shear).

4) 단계 1-4에서 생성된 오일상 21.8g을 중간 전단(실험용 혼합 모터)에서 혼합하면서 1분에 걸쳐 79.5g 물에 가하였다. 4) The oil phase 21.8g produced in step 1-4 with mixing at medium shear (laboratory mixing motor) was added to 79.5g of water over 1 min. 혼합을 총 3분 동안 계속하여 미정제 에멀젼을 형성하였다. Continue mixing for a total of 3 minutes to form a crude emulsion.

5) 에멀젼을 22Kpsi 피크 스트로크 압력에서 30분간 연속 재순환 모드로 Avestin C5에서 균질화하였다. 5) were homogenized in Avestin C5 as an emulsion 30 minutes in continuous recycle mode 22Kpsi peak pressure stroke.

공정처리의 전체적 견지에서 보면, 오일상중에 모든 계면활성제를 갖는다는 이점이 있다. In light of the overall treatment process, there is an advantage is in the oil phase has any surfactant. 예비-에멀젼의 분산 및 이어지는 균질화가 모두 용이해지고, TPGS와 같은 고융점 계면활성제의 잠재적 겔화를 피할 수 있다. The pre-dispersed and the subsequent homogenization of the emulsion becomes both easier, it is possible to avoid the gelling potential of the high melting surfactants such as TPGS.

실시예 32 Example 32

Etoposide 에멀젼 Etoposide emulsion

Etoposide 2mg/ml을 포함한 비타민 E 에멀젼(6.0% 비타민 E, 3.5% TPGS, 6.0% PEG400, 8% Pluronic F-127)을 다음과 같이 제조하였다: A vitamin E emulsion (6.0% vitamin E, 3.5% TPGS, 6.0% PEG400, 8% Pluronic F-127), including Etoposide 2mg / ml was prepared as follows:

1) Etoposide 0.1044g을 PEG400 3.1435g에 용해하였다(65℃에서 5분). 1) was dissolved in PEG400 Etoposide 0.1044g 3.1435g (at 65 ℃ 5 minutes).

2) TPGS 2.0447g 및 비타민 E 3.1563g을 가하고, 완전히 용해할때까지 혼합하였다. 2) TPGS was added to 2.0447g and 3.1563g vitamin E, and mixed until completely dissolved.

3) 오일상을 44℃에서 Pluronic F-127 0.5g을 포함한 주사용 물 42.4g(수상은 오일상과 혼합하기 전에 끓여서 기체를 제거하였다)과 혼합하고, 예비-에멀젼을 간단한 초음파처리에 의해 형성하였다. 3) five daily at 44 ℃ use state including Pluronic F-127 0.5g water, 42.4g (Water was removed by boiling the gas prior to mixing with the oil phase), and mixed and pre-formed with a simple emulsion is sonicated It was.

4) 22 내지 24Kpsi로 Avestin CS에서 균질화하여, 미세한 에멀젼을 형성하였다. 4) 22 to 24Kpsi by homogenization in Avestin CS, to form a fine emulsion.

실시예 33 Example 33

Etoposide 에멀젼 Etoposide emulsion

PEG300을 함유하고 Etoposide 2mg/ml를 조합한 α-토코페롤 에멀젼을 다음과 같이 제조하였다. Containing PEG300 and α- tocopherol emulsion was prepared by combining the Etoposide 2mg / ml as follows:

우선 Etoposide를 PEG300에 용해하였다(72℃에서 10분). First of Etoposide was dissolved in PEG300 (at 72 ℃ 10 minutes). 다음에, TPGS 및 비타민 E를 약물 용액에 가하였다. Next, it was added and Vitamin E TPGS in the drug solution. 수상(Poloxamer 407을 함유한 WFI)은 사용하기 전에 끓여서 기체를 제거하였다. Water (WFI one containing Poloxamer 407) was removed by boiling the gas prior to use. 예비-에멀젼을 45℃에서 물 45g에 오일상 5g을 첨가하여 제조하였다. The pre-emulsion was prepared from 45 ℃ O was added to 5g daily in 45g water. 3분간 혼합한 후, 예비-에멀젼을 30분간 25Kpsi에서 균질화하여 미세한 에멀젼을 생성하였다. After mixing for 3 minutes, the pre-homogenized to an emulsion for 30 minutes 25Kpsi gave the fine emulsion. 에멀젼의 최종 조성을 아래에 나타낸다: It is shown in the following final composition of the emulsion:

성분 조성(%, w/w) Composition (%, w / w)

Etoposide 0.2 Etoposide 0.2

비타민 E 3.0 Vitamin E 3.0

TPGS 1.5 TPGS 1.5

PEG300 3.0 PEG300 3.0

Poloxamer 407 1.0 Poloxamer 407 1.0

WFI(주사용 물) 92.3 WFI (water for injection) and 92.3

실시예 34 Example 34

추가의 주사용 파클리탁셀 에멀젼을 표 6에 나타낸다. It shows an additional injection of the paclitaxel emulsion are shown in Table 6.

Figure 112001030703581-pct00026

실시예 35 Example 35

본 발명의 유용한 여러가지 자가-유화 에멀젼의 조성을 표 7에 나타낸다. Useful various parties of the present invention are shown in Table 7, the composition of the oil emulsion.

Figure 112001030703581-pct00067

표 7에 설명된 에멀젼을 다음과 같이 합성하였다. The emulsions described in Table 7 were synthesized as follows.

SEFP-1 SEFP-1

Paclitaxel 및 PEG 400을 60 내지 67℃에서 함께 가열하고, 약물이 PEG에 용해될때까지 교반하였다(15분). Heating with Paclitaxel and PEG 400 at 60 to 67 ℃, and the mixture was stirred until the drug is dissolved in PEG (15 minutes). 다음에, TPGS 및 Pluronic F127을 가하고, 10 내지 15분간 70℃에서 교반하여 계면활성제를 용해시켰다. Next, it was added to TPGS and Pluronic F127, to dissolve the surfactant was stirred at 70 ℃ 10 to 15 minutes. 마지막으로, 비타민 E(α-토코페롤)를 가하고, 혼합물이 투명하고 균질해질때까지 55℃에서 5 내지 10분간 혼합하였다. Finally, the added vitamin E (α- tocopherol), at 55 ℃ was mixed for 5 to 10 minutes until the mixture becomes transparent and homogeneous. 수상으로 희석하여 미세한 에멀젼을 얻을 수 있다. And diluted with Water is possible to obtain a fine emulsion.

SEFP-2 SEFP-2

우선 Paclitaxel 및 PEG400을 45분간 65 내지 75℃에서 교반하고, TPGS를 가하고 교반을 또 30분간 계속하여 3 성분 모두를 완전히 용해시켜 투명한 용액을 생성하였다. First was stirred for Paclitaxel and PEG400 at 65 to 75 ℃ 45 minutes, it was added to TPGS and stirring continued again for 30 minutes to completely dissolve all three components, generating a clear solution. 마지막으로, Solutol HS-15 및 비타민 E를 가하고, 55℃에서 약 5분간 혼합하여 투명한 균질 액체를 얻었다. Finally, Solutol HS-15 and was added to vitamin E, mixed for 5 minutes at 55 ℃ to obtain a transparent homogeneous liquid. 수상으로 희석하여 미세한 에멀젼을 얻을 수 있다. And diluted with Water is possible to obtain a fine emulsion.

실시예 36 Example 36

추가의 파클리탁셀의 자가-유화 에멀젼 조성을 표 8에 나타낸다. Additional paclitaxel self-emulsifying emulsion composition are shown in Table 8.

Figure 112001030703581-pct00068

SEFP-3 및 SEFP-4를 우선 60 내지 70℃(<30분)에서 저 전단 혼합에 의해 Solutol HS-15 + PEG400에 파클리탁셀을 용해시켜 제조하고, 다음에 TPGS 및 α-토코페롤을 가하고, 간단히 혼합하여 투명한 용액을 형성하였다. SEFP-3 and 4 a first-SEFP from 60 to 70 ℃ (<30 minutes) prepared by dissolving paclitaxel in Solutol HS-15 + PEG400 by low shear mixing, was added to TPGS and α- tocopherol in the following, simply mixing to form a clear solution. 실온에서는 TPGS 고화가 관찰될 수 있지만, 37℃에서는 투명한 액체로 남아있다. Although the TPGS can be observed to solidify at room temperature, in 37 ℃ remains a clear liquid.

SEFP-3 및 SEFP-4를 희석하여 에멀젼의 입자 크기를 다음과 같이 측정하였 다: SEFP-3 또는 SEFP-4 0.2ml를 5분간 교반 막대를 사용하여 저 전단 혼합함으로써 37℃에서 인산 완충된 식염수 100ml에 희석하였다. SEFP-3 and it was SEFP-4 was diluted by measuring the particle size of the emulsion as follows: a: SEFP-3 or 4-SEFP 0.2ml of phosphate buffered saline at 37 ℃ by low shear mixing for 5 minutes using a stirring rod It was diluted to 100ml. 에멀젼을 빠르게 형성하고, 이것의 입자 크기를 Malvern Mastersizer에 의해 측정하였다. Rapidly form an emulsion, and the particle size of which was measured by a Malvern Mastersizer. SEFP-3 및 SEFP-4의 부피 평균 직경이 각각 2.49 및 1.55㎛인 것을 알았다. A volume mean diameter of SEFP-3 and SEFP-4 proved to be respectively 2.49 and 1.55㎛.

효과적인 자가-유화 시스템에 대한 결과의 에멀젼의 평균 액적 직경은 10㎛ 미만, 바람직하게는 5㎛ 미만이어야 한다. Effective self-the average droplet size of the resulting emulsion to emulsion systems under 10㎛, preferably should be less than 5㎛.

실시예 37 Example 37

페길화된 인지질을 포함한 파클리탁셀 에멀젼 Paclitaxel emulsion containing pegylated phospholipids

에멀젼을 포함한 DMPE-PEG 2000 (디미리스토일 포스파티딜 에탄올아민-폴리에틸렌 글리콜 2000)을 제조하였다(표 9). It was prepared (polyethylene glycol 2000 di-myristoyl-phosphatidylethanolamine) (Table 9), DMPE-PEG 2000 containing the emulsion. 존재시, Paclitaxel을 우선 75℃에서 저 전단 혼합에 의해 PEG400에 용해하였다. The presence of, first, at 75 ℃ Paclitaxel was dissolved in PEG400 by low shear mixing. 다른 성분을 가하고, 간단히 혼합하여(TPGS를 용융시킨 후, 그리고 DMPEG-2의 경우에는 P 407) 투명한 용액을 형성하였다. Was added to the other components, by simply mixing (after melting the TPGS, and in the case of 2, the P-DMPEG 407) to form a clear solution. 진공을 적용하여 유화전에 오일상에서 기체를 제거하고, 오일상을 45℃에 이르게 하였다. Applying a vacuum to remove the gas on an oil prior to emulsification, and O were brought daily to 45 ℃. 물을 15분간 끓여서 기체를 제거한 후, 또한 45℃에 이르게 하였다. After the removal of water for 15 minutes by boiling gas, and it was brought to 45 ℃. 2개 상을 저 내지 중간 전단에서 45℃에서 혼합하여 예비-에멀젼을 형성하였다. In the low to medium shear to the two-phase mixed at 45 ℃ pre-emulsion was formed. 조제물 DMPE-PEG-P2, DMPE-PEG-P3 및 DMPE-PEGP-4에 대해, 이것을 오일상에 따뜻한 물을 단순히 첨가하고, 초음파처리하면서 손으로 휘저어 달성하였다. For the preparation DMPE-PEG-P2, DMPE-PEG-P3 and DMPE-PEGP-4, this O simply added to warm water in day-to-day, which was accomplished by hand stirring and sonication. DMPE-PEG2 용 예비-에멀젼을 실험용 혼합 모터로 교반하면서 물에 오일상을 부어서 제조하였다. For pre-DMPE PEG2 - While stirring the emulsion mixture to the experimental motor was prepared by pouring the five daily in water. 예비-에멀젼을 즉시 20 내지 22Kpsi 피크 스트로크 압력에서 Avestin C5 균질화기 에서 균질화하여 200nm 미만의 평균 액적 직경 및 99% 누적 분포를 갖는 미세한 에멀젼을 생성하였다. The pre-homogenized immediately in Avestin C5 homogenizer at 20 22Kpsi peak stroke the pressure of the emulsion was produced a fine emulsion having a mean droplet diameter and 99% cumulative distribution of less than 200nm.

Figure 112001030703581-pct00069

실시예 37 Example 37

효능 데이타 Efficacy data

조제물 D(표 6)를 실시예 18 및 실시예 19에 설명된 바와 같은 마우스에서 B16 흑색종에 대한 효능에 대해 평가했고, 이 데이타를 도 5에 요약한다. Preparation of the water D (Table 6) for Example 18 and Example 19, the mouse as described in was evaluated for efficacy against B16 melanoma, a summary of this data in Fig. 비교 효능 데이타는 표 10에 나타낸다. Compare efficacy data are given in Table 10.

Figure 112001030703581-pct00070

% T/C = 종양 성장 억제(처리군 중간 종양 중량/대조군 중간 종양 중량) x 100 % T / C = tumor growth inhibition (treated groups medium tumor weight / the intermediate control group tumor weight) x 100

TC = 종양 성장 지연값(처리군(T) 및 대조군(C) 종양이 소정의 크기(>750mg )에 도달하는 중간 시간) TC = tumor growth (medium and the approach to the treatment group (T) and control group (C) tumors on a given size (> 750mg)) delay value,

Log 세포 죽임 = (TC 값)/(3.32 x 종양 배증 시간) 종양 배증 시간은 1.75일이 되도록 계산됨 Log cell killed = (TC value) / (3.32 x tumor doubling time) Tumor doubling time was calculated to be 1.75 days

표 4의 데이타와 일치된, 종양 성장 억제, 종양 성장 지연 및 Log 세포 죽임에 의한 효능 평가는 Taxol The match data in Table 4, efficacy evaluation by killing tumor growth inhibition, tumor growth delay and the Log cell Taxol

Figure 112001030703581-pct00031
을 능가하는 조제물 D의 중대한 개선을 표시한다. Paragraph marks a significant improvement in water D to surpass.

실시예 38 Example 38

물리적 안정성 데이타 Physical stability data

조제물 D의 물리적 안정성을 저장시의 잠재적 입자 크기 변화에 의해 평가했고, 이 데이타를 표 11에 나타낸다. Preparation of physical stability of the water D was evaluated by the potential change of the particle size during storage, it represents the data in Table 11.

Figure 112001030703581-pct00071

입자 크기를 Nicomp 370 서브-미크론 입자 크기 분석기를 사용하여 측정하였다. A particle size Nicomp 370 Sub-micron particle size was measured using a spectrometer. 표 11의 데이타로부터 알 수 있는 바와 같이, 입자의 평균 액적 직경 또는 99% 누적 분포에서 중대한 변화는 관찰되지 않았다. As can be seen from the data in Table 11, it was observed a significant change in mean droplet size or the 99% cumulative distribution of the particles. 후자의 파라미터는 주로 입자 응집 및 성장의 표시자로서 사용된다. The latter parameter is commonly used as an indicator of particle aggregation and growth. 게다가, 침전 또는 다른 큰 변화는 저장 동안 관찰되지 않았다. In addition, precipitation or other significant changes were observed during storage. 장기간 안정성이 진행중이다. Long-term stability is in progress.

실시예 39 Example 39

화학적 안정성 Stability

조제물 D(표 6)의 화학적 안정성을 실시예 5의 과정을 사용하여 HPLC에 의해 모니터했고, 이 데이타를 표 12에 나타낸다. The chemical stability of the formulation D (Table 6) Using the procedure of Example 5 was monitored by HPLC, it shows the data in Table 12. HPLC를 파클리탁셀 및 분해물의 농도를 정량하기 위해 이용한다. It uses the HPLC to quantify the concentrations of paclitaxel and degradation products. 표 12에서, 약물 농도는 약물 효능과 동등하다. In Table 12, the drug concentration is equivalent to drug efficacy.

Figure 112001030703581-pct00033

조제물 D의 약물 효험이 이들 저장 조건하에서 변하지 않고 유지된다는 것이 이 데이타로부터 명백하다. Drug efficacy of the preparation is that the D remain unchanged under these storage conditions, it is apparent from this data.

게다가, 약물의 분해가 이 저장 시간 동안 관찰되지 않았다. Furthermore, no degradation of the drug was observed during the storage time.

실시예 40 Example 40

PEG300 또는 NMP를 함유하는 에멀젼 Emulsion containing PEG300 or NMP

PEG300 또는 NMP(N-메틸-2-피롤리돈)을 함유하고 10mg/ml 파클리탁셀을 포함한 α-토코페롤 에멀젼을 표 13에 나타낸다. Containing PEG300 or NMP (N- methyl-2-pyrrolidone), and represents the α- tocopherol emulsions containing 10mg / ml paclitaxel in Table 13.

Figure 112001030703581-pct00034

두 경우에, 우선 파클리탁셀을 저 전단 혼합하면서 용매(PEG300 또는 NMP)에 용해시켰다. In both cases, the first paclitaxel with low shear mixing to dissolve in the solvent (PEG300 or NMP). PEG300을 사용한 것은 용해를 빠르게하기 위해 60℃로 가열했지만, NMP를 사용한 조제물은 실온에서 몇분이면 약물을 충분히 용해시켰다. The use of PEG300, but heating to 60 ℃ to speed up the dissolution, the preparation using the NMP is then thoroughly dissolved drug is a few minutes at room temperature. 다음에, 나머지 성분(물을 제외하고)을 가하고, 혼합물을 저 전단 혼합하면서 60 내지 65℃로 가열하여 고체 계면활성제를 용융시키고 균질의 투명한 용액을 생성하였다. Next, it was added to the remaining components (except water), heating the mixture at 60 to 65 ℃ with low shear mixing to melt the solid surfactant and, generating a clear solution homogeneous. 이 용액을 45℃에 이르게 한 후, 45℃ 물을 그것에 가하였다. Then leads to the solution to 45 ℃, was added a 45 ℃ water on it. 결과의 혼합물을 중간 전단하에 처리하여 조제물 D(표 6)의 예비-에멀젼과 외관이 매우 유사한, 농후 흰색 미정제 에멀젼을 생성하였다. By treating the resultant mixture under medium shear preliminary preparation of D (Table 6), - the emulsion and the appearance is very similar, and generate dense white crude emulsion. 이들 에멀젼을 고압에서 더 균질화하여 미세한 에멀젼을 생성할 수 있다. These emulsions may be further homogenized at high pressure create a fine emulsion.

실시예 41 Example 41

조제물 D(QW8184)의 대규모 제조 Large-scale production of preparation D (QW8184)

이전 실시예에 설명된 것들과 유사한 과정을 사용하여, 조제물 D(표 6)를 다음의 조성을 갖는 2 x 2L 서브-로트로 대규모 제조하였다(음영 영역은 에멀젼의 기름 및 수상 함량을 표시한다). Using the procedure similar to those described in previous examples, the formulation D (Table 6) 2 x 2L sub having the following composition were large-scale production in the lot (the shaded area represents the oil and water content of the emulsion) .

Figure 112001030703581-pct00072

예비-에멀젼의 제조를 위해서, 서브-로트 1의 오일상 416.8g 및 서브로트 2의 오일상 413.2g을 주사용 물 1580g과 혼합하였다(46℃에서 5분). For the manufacture of the emulsion, the sub-prepare the oil phase of 413.2g 416.8g Lot 1 of the oil phase and the sub-lot 2 weeks was mixed with water using 1580g (at 46 ℃ 5 minutes). 균질화에 의해서, 소규모일 때의 조제물 D의 평균 액적 직경(표 11)과 매우 유사한, 약 70nm의 평균 액적 직경을 갖는 미세한 에멀젼을 생성하였다. By homogenization, it is very similar to the average drop in the preparation of D when the small diameter (Table 11), was produced a fine emulsion having a mean droplet diameter of about 70nm. 이 규모화된 조제물을 0.2 미크론 필터를 통해 여과하여 더 무균처리하였다. It is a scaling of the preparation was filtered to give more sterile through a 0.2 micron filter.

실시예 42 Example 42

약물-미함유 에멀젼의 용혈 활성 평가 Drug-hemolytic activity evaluation of the US-containing emulsion

파클리탁셀의 부재하에 대규모(2.5L)의 조제물 D를 다음 조성으로 실시예 41에 설명된 바와 같이 제조하였다. D for the preparation of large scale (2.5L) in the absence of paclitaxel was prepared as described in Example 41 with the following composition.

Figure 112001030703581-pct00036

예비-에멀젼의 제조를 위해서, 오일상 496.7g을 주사용 물 2000g과 혼합하였다 (46℃에서 5분). The pre-order the production of the emulsion, the oil phase was mixed with 496.7g primary use water 2000g (at 46 ℃ 5 minutes). 균질화 및 필터 살균하고, 이 조제물을 다음 과정을 사용하여 인간 혈액과의 총 용혈 반응에 대해 평가하였다. Homogenizing and sterilizing filters, and this preparation, using the following procedure was evaluated for total hemolytic reactions with human blood.

지원자의 건강한 혈액을 Vacutainer 막대로 헤파린을 사용하여 수집하였다. A healthy volunteer blood was collected using a heparin Vacutainer bar. 혈장은 처음에 담황색이었고, 용혈 현상에 대해 음성이었다. Plasma was initially pale yellow, were negative for hemolysis phenomenon. 몇방울의 전혈 및 약물-미함유 에멀젼을 함께 커버글래스 아래에 두고 수분간 현미경으로 관찰하였다. A few drops of whole blood, and the drug-containing emulsion with a non-observed to leave for several minutes under a microscope cover glass. 접촉하고 있는 동안, 적혈구(RBC)는 정상적혈구로 남아있었다. While in contact, red blood cells (RBC) were left in a normal red blood cells. 에멀젼 입자의 명백한 응집은 나타나지 않았다. Apparent aggregation of the emulsion particles was not observed. 혈소판 또는 WBC 형태에서의 그로스 변화도 주목되지 않았다. Not even notice the change in gloss platelets or WBC form. 다음에, 시험 튜브에서 전혈 및 부형제를 1:1 및 5:1(v/v)로 혼합하였다. Next, the whole blood and excipients in the test tube 1 was mixed with 1 (v / v): 1 and 5. 대조군으로서, 전혈을 주사용 식염수와 1:1로 혼합하였다. As a control, the whole blood injectable saline and 1: 1 were mixed in. 모든 혼합물을 37℃에서 인큐베이션하고, 10 및 30분에서 시험하였다. Incubating the mixture all at 37 ℃, which was tested at 10 and 30 minutes. 3개 튜브 모두의 상청액은 담황색이었고 투명하였다. Supernatants of all three tubes were transparent was pale yellow. 에멀젼 부형제와 혈액 사이에 즉각적 총체적인 용혈 반응이 없음 을 이 연구로부터 결론지을 수 있다. No immediate overall hemolytic reaction between the emulsion excipient and blood can be concluded from this study. RBC의 계면활성제-유도 용혈 현상에 대한 문헌의 몇몇 보고와는 달리, 이것은 적혈구 멤브레인의 형태가 에멀젼에 존재하는 계면활성제에 의해 교란되지 않음을 시사한다. RBC of surfactant, unlike some reports in the literature for inducing hemolysis phenomenon, which suggests that the shape of the red blood cell membrane is not disturbed by the surfactants present in the emulsion.

실시예 43 Example 43

물리적 안정성 데이타 Physical stability data

표 16은 4℃ 또는 25℃에서 9개월 저장시의 실시예 41의 대규모 조제물의 장기간 안정성을 나타낸다. Table 16 at 4 ℃ or 25 ℃ 9 gaewol large scale preparation of Example 41 during storage of the water denotes the long-term stability. 이것은 적어도 이 저장 시간 동안 평균 방울 직경 및 99% 누적 분포가 각각 약 65 및 150nm인 그것의 초기 값으로부터 주목할만하게 변하지 않았다는 것을 증명하며, 이 에멀젼은 여전히 명세서의 범위내에 있다. This proves that not changed, and notably at least noticeable from the stored time-average droplet diameter and 99% cumulative distribution of about 65 and 150nm of its initial value for each of, the emulsion was still within the specification.

Figure 112001030703581-pct00073

실시예 44 Example 44

화학적 안정성 Stability

파클리탁셀 효능 및 공지된 분해물의 수준에 관한 실시예 41의 대규모 조제물의 9개월 화학적 안정성 데이타를 표 17 및 표 18에 나타낸다. Paclitaxel efficacy and shows an embodiment 41 9 months stability data, large-scale preparation of the water on the level of known degradation products are shown in Table 17 and Table 18. 이들 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 약물 효험 또는 공지된 분해물의 수준에 중대한 변화는 없었고, 이 생성물은 여전히 두 저장 온도에서 명세서의 범위내에 있다. As can be seen from these results, significant changes in the levels of drug efficacy or had no known degradation products are, this product is still in the two storage temperatures in the specification.

Figure 112001030703581-pct00038

Figure 112001030703581-pct00039

실시예 45 Example 45

효능 평가 Efficacy Assessment

실시예 41의 조제물을 실시예 18, 실시예 19 및 실시예 37에 기술된 바와 같은 B16 흑색종에 대한 효능에 대해 평가했고, 그 결과를 표 18에 요약한다. Example 41 subjected to the preparation of Example 18 to Example 19 were carried out and evaluated for efficacy against B16 melanoma as described in Example 37, it summarizes the results are shown in Table 18.

Figure 112001030703581-pct00074

a : % T/C = (처리군의 중간 종양 중량/대조군의 중간 종양 중량) x 100 a:% T / C = (tumor weight by weight of the middle / intermediate tumors in the control group of treated group) x 100

b : % TGI = 100 - (% T/C) b:% TGI = 100 - (% T / C)

c : TC = 종양 성장 지연값(처리군(T) 및 대조군(C)가 정해진 크기(>750mg)에 도달하는 중간 시간) c: TC = tumor growth (medium and the approach to the treatment group (T) and control group (C) has a fixed size (> 750mg)) delay value,

d : Log 세포 죽임 = (TC 값)/(3.32 x 종양 배증 시간) d: Log cells killed = (TC value) / (3.32 x tumor doubling time)

모든 효능의 종료점까지, QW8184는 Taxol To the end point of all efficacy, QW8184 is Taxol

Figure 112001030703581-pct00041
의 MTD를 포함하거나 또는 상당히 초과하지만 내성이 있는 투여량으로 마우스에서 우수한 항종양 활성을 나타냈다. Including the MTD, or considerably greater than, but exhibited excellent anti-tumor activity in mice at a dose that is resistant. 그러한 효과는 이전의 주사가능한 파클리탁셀 에멀젼에 대해서는 보고되지 않았다. Such effects have not been reported for the previous injectable emulsion of paclitaxel. MTD는 정확한 독성 연구로부터 측정된 최대 내성 투여량이다. The MTD is the maximum tolerated dose determined from the precise toxicity studies.

실시예 46 Example 46

효능 평가 Efficacy Assessment

인간 난소 종양 이종이식편 IGROV-1에 대한 QW8184(실시예 41)의 항종양 활성은 기준 조제물로서 시제품인 Taxol Human ovarian tumor xenograft anti-tumor activity of QW8184 (Example 41) for IGROV-1 is the prototype as a reference preparation Taxol

Figure 112001030703581-pct00042
을 사용하였다. It was used. 무모마우스 숙주에서 피하 적으로 성장한 종양으로부터 수집된 IGROV-1 인간 난소 암종의 단편을 무모마우스에 투관침에 의해 피하적으로 이식하였다. Subcutaneous Typically the IGROV-1 fragment of the human ovarian carcinoma collected from tumor growth in the hairless mouse host were implanted with subcutaneous manner by trocar on hairless mouse. 종양이 대략 5 x 5mm 크기였을 때, 동물을 귀에 꼬리표가 달린 종양을 지니는 마우스가 군 당 9 마리씩 함유된 처리 및 대조군으로 나누었다. When tumors were a approximately 5 x 5mm in size, the mice having a tumor a tag with an animal ear divided into a treatment and control group contained 9 rats per group. QW8184를 20, 40 및 60mg/kg으로 q3dx5, q4dx5 및 qdx5 스케쥴에 따라 정맥내 투여하였다. The QW8184 to 20, 40 and 60mg / kg according to the q3dx5, q4dx5 schedule qdx5 and were administered intravenously. Taxol Taxol
Figure 112001030703581-pct00043
을 최대 내성 투여량인 20mg/kg으로 동일한 스케쥴에 따라 정맥내 투여하였다. It was administered intravenously according to the same schedule as the maximum resistance of 20mg / kg dose. 매주 2번 마우스의 중량을 재고, 종양 측정은 1일을 시작으로 캘리퍼스에 의해 행하고, mg 종양 중량으로 환산했다. Weighed weekly 2 mice, tumor measurement was carried out by the caliper 1 day to the start, it was converted to mg tumor weight. 대조군 종양이 대략 1gr에 도달했을 때 실험을 종료하고, 종양을 절제하여 중량을 재고 군 당 평균 종양 중량을 계산하였다. The average tumor weight of control tumors per experiment is terminated when substantially reached 1gr and group weighed by resection of the tumor was calculated. 이 데이타를 표 20에 요약한다. Summarize the data in Table 20.

Figure 112001030703581-pct00044

q3dx5 또는 q4dx5 스케쥴에 따른 20, 40 및 60mg/kg으로의 QW8184의 투여는 모든 투여량에서 거의 100% 종양 성장 억제를 가져왔고, 각각 2, 8 및 7, 그리고 3, 9 및 8 마리의 완전 종양 반응을 가진다. Administration of QW8184 of the 20, 40 and 60mg / kg according to the q3dx5 or q4dx5 schedule has been almost get a 100% tumor growth inhibition in all doses, respectively. 2, 8 and 7, and 3, 9, and complete tumor of 8 It has a reaction. 비교로, Taxol In comparison, Taxol

Figure 112001030703581-pct00045
의 투여는 2개 스케쥴 에 대해 3 마리의 완전 종양 반응을 가져왔다. The administration brought a complete tumor response of three against two schedules. qdx5 스케쥴에 대해서, QW8184 및 Taxol With respect to the schedule qdx5, QW8184 and Taxol
Figure 112001030703581-pct00046
의 항종양 활성은 유사하였다. Of the anti-tumor activity it was similar. 그러나, QW8184는 중독성 사망이 없음에 따라 더 내성이 있었고, 반면 Taxol However, QW8184 were more resistant in accordance with no toxic deaths, while Taxol
Figure 112001030703581-pct00047
은 6 마리의 중독성 사망이 기록되었다. It was recorded addictive deaths of six. QW8184는 투여 스케쥴과 관계없이 투여량-의존 방식에서 IGROV-1 인간 난소 이종이식편 모델에 대해 매우 활성이었고, Taxol QW8184 the dose, regardless of the dosing schedule - was very active for the IGROV-1 human ovarian xenograft model in a dependent manner, Taxol
Figure 112001030703581-pct00048
보다 더 내성이 있었다. There were more than tolerant.

실시예 47 Example 47

약물동태학 연구 Pharmacokinetic studies

실시예 41의 조제물(QW8184)의 약물동태학을 래트에서 1회 10mg/kg 정맥내 투여시에 기준 조제물로서 Taxol Example 41 of the preparation (QW8184) pharmacokinetic Taxol as a reference preparation at the time of administration once 10mg / kg intravenously in rats

Figure 112001030703581-pct00049
을 사용하여 측정하였다. It was measured using. 약물을 3시간 주입(Taxol 3 hour infusion of the drug (Taxol
Figure 112001030703581-pct00050
) 또는 거환 투여(QW8184)로서 수컷 또는 암컷 래트에 정맥내 투여하였다. ) Or it was administered intravenously to male or female rats as a bolus dose (QW8184). 혈액 샘플을 투여량 투여 후 0 내지 72시간 수집하고, 혈장을 원심분리에 의해 제조하고 LC/MS/MS 검출기를 갖는 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)법을 사용하여 파클리탁셀 농도에 대해 분석하였다. After blood sample collection dose administration from 0 to 72 hours, plasma was prepared by centrifugation and analyzed for paclitaxel concentration using high performance liquid chromatography (HPLC) with an LC / MS / MS detector method. 약물동태학 분석을 모델 독립적 방법을 사용하여 평균 복합 혈장 농도-시간 프로필에 대해 수행하였다. The pharmacokinetic analysis using model-independent methods composite average plasma concentration-time profiles was performed on. 유도된 약물동태학 파라미터를 표 21에 나타낸다. It shows the pharmacokinetic parameters derived in Table 21. 측정된 약물동태학 파라미터는 다음과 같았다: The measured pharmacokinetic parameters were as follows:

T max : 최대 혈장 수준(C max )에 도달하는데 필요한 시간 T max: time required to reach maximum plasma levels (C max)

C max : 약물의 최대 혈장 농도 C max: maximum plasma concentration of the drug

AUC 0-t : 시간 0에서 혈장 샘플 수집의 종료 시간 t까지 혈장 농도-시간 곡선하의 비-외삽 영역 AUC 0-t: time to end time t of plasma Plasma samples are collected at 0, the concentration-time curve under non-extrapolated area

AUC 0-∞ : 시간 0에서 무한대까지 혈장 농도-시간 곡선하의 외삽 영역 AUC 0-∞: plasma concentration from time zero to infinity-time curve extrapolated area under

K e : 제거 속도 상수 K e: elimination rate constant,

T 1/2 : 제거 반감기 T 1/2: elimination half-life

V d : 분포 부피 V d: volume of distribution

CL : 혈장 클리어런스 CL: plasma clearance

V ss : 정상상태에서의 분포 부피 V ss: The volume of distribution at steady state

Figure 112001030703581-pct00051

QW8184의 정맥내 거환투여 후의 C max 및 AUC 0-∞ 값은 모두 Taxol C max and AUC 0-∞ values after intravenous bolus administration in the QW8184 Both Taxol

Figure 112001030703581-pct00052
의 정맥내 주입 후의 상응하는 값보다 상당히 높았다. Venous significantly higher than the corresponding values ​​after infusion. 혈장에서 파클리탁셀의 말기 T 1/2 는 2개 처리에 대해 유사하였다. Terminal T 1/2 of paclitaxel in plasma were similar for the 2 treatment. 조직 결합은 정상상태에서의 분포 부피(V ss )의 차이로부터 표시되는 바와 같이 QW8184 보다 Taxol Tissue binding than Taxol QW8184 as indicated from the difference in volume of distribution (V ss) at steady state
Figure 112001030703581-pct00053
에서 더 광범위하였다. It was broader in. 파클리탁셀의 약물동태학 파라미터에서의 중대한 차이는 수컷 및 암컷 동물간에 관찰되지 않았다. Significant differences in the pharmacokinetic parameters of paclitaxel were observed between male and female animals.

실시예 48 Example 48

정맥내 투여를 위한 파클리탁셀의 토코트리엔올 에멀젼 Toko tree of paclitaxel yen come emulsion for intravenous administration

다음의 5mg/mL 파클리탁셀을 함유하는 토코트리엔올 에멀젼을 제조했고, 이것은 마우스에서 정맥내 암 치료요법에 적합하다. Was prepared following the 5mg / mL come emulsion Toko triene containing paclitaxel, which is suitable for intravenous cancer therapy in mice.

Gold Tri-E Gold Tri-E

Figure 112001030703581-pct00054
토코트리엔올 농축물을 Golden Jomalina Food Industries (Kuala Lumpur, Malaysia)로부터 입수했다. Toko triene was obtained the concentrate coming from the Golden Jomalina Food Industries (Kuala Lumpur, Malaysia). 붉은 빛을 띤 갈색 오일의 HPLC 분석은 4개의 주요한 피크를 나타냈다. HPLC analysis of a reddish brown oil showed four major peaks. 대부분의 부분에서 약 20%의 잔류 d-α-토코페롤 함량으로 인해, 발명자들의 오일에 대한 추정 αTE는 ~0.3이다. Because the most part of the remaining d-α- tocopherol content of about 20%, the estimation of the oil by the inventors is αTE is 0.3. 그것을 2부의 δ-토코페롤(Sigma Chemicals)로 희석하여 αTE를 0.1로 조정하였다. By diluting it with two portions of δ- tocopherol (Sigma Chemicals) it was adjusted to 0.1 αTE. 약물 오일 용액을 우선 가열 및 초음파처리하면서 PEG-400에 파클리탁셀을 용해시킴으로써 제조하였다. While the drug oil solution first heating and sonication were prepared by dissolving the paclitaxel in PEG-400. 다음에, TPGS 및 토코트리엔올 오일을 가하였다. Next, we have five days to come TPGS and Toko tree yen. 마지막으로, poloxamer를 가하고 72℃에서 용융시켜 균질 투명한 호박색 기름을 얻었다. Finally, the poloxamer was added and melted at 72 ℃ to obtain a homogeneous transparent amber oil. 혼합물을 rotevap에서 진공하에 기체를 제거하고, 사용할 때까지 45℃에 유지하였다. The mixture was removed under vacuum at rotevap gas, maintain the 45 ℃ until use.

Figure 112001030703581-pct00075

5mM 시트레이트 TEA 버퍼(pH 6.8) 40mL로 구성된 수상을 첨가 전에 45℃에 이르게 하였다. TEA 5mM citrate buffer (pH 6.8) 40mL Water was added before leads to 45 ℃ consisting of. 첨가시 결과의 혼합물을 격렬하게 혼합하여 플라스크 벽상의 어떤 점착성 오일을 유리시켰다. Vigorously mixing the mixture of the addition of the result was glass which the viscous oil in the flask walls. 다음에, 이 현탁액을 공급 용기에 두고, 연속 재순환하면서 10분간 C5 균질화기에서 처리하였다. Next, the suspension was placed in the supply container, it was treated for 10 minutes at C5 homogenizer while continuously recycled. 처리 조건은 45℃ 공급 온도, 20Kpsi 처리 압력, 120mL/분 흐름 속도였다. Processing condition was 45 ℃ supply temperature, 20Kpsi processing pressure, 120mL / min flow rate. 22℃로 설정한 열 교환기를 출구 포트에 두어 균질화기에서 발생된 과잉의 열을 제거하였다. A heat exchanger set at 22 ℃ to remove the excess heat of the generated from a couple of a homogenizer at the outlet port. 공급 용기의 온도는 정상상태 균질화 동안 44℃로 측정되었다. Temperature of the supply container was measured to be 44 ℃ during steady-state homogeneous.

처리 후, 생성물을 수집하고 실온으로 냉각하였다. After processing, the product was collected and cooled to room temperature. 다음에, 에멀젼을 마지막에 0.2um 필터를 통해 여과하여 무균처리했으며, 에멀젼은 Nicomp 370 광자 상관 분광광도계상에서 측정했을 때 ~70nm의 평균 입자 크기를 갖는다. Next, the emulsion was filtered through a 0.2um filter to the end was sterile, the emulsion has an average particle size of ~ 70nm, as measured on a Nicomp 370 photon correlation spectrophotometer. 취급의 편의를 위해서, Gen tamycin 15ug/mL을 방부제로서 가하였다. For ease of handling, the Gen tamycin 15ug / mL was added as a preservative.

그것의 낮은 점도의 결과로서, 토코트리엔올 부화 부분(Gold Tri-E)의 사용은 이 에멀젼을 오일상으로서 d,l-α-토코페롤(Roche Vitamins)을 사용하여 만들어진 비슷한 에멀젼보다 실질적으로 더욱 처리하기 쉽게 만들었다. As a result of its low viscosity, Toko trien use of all hatched portion (Gold Tri-E) is substantially greater than a similar emulsion produced by the emulsion as oily, use the d, l-α- tocopherol (Roche Vitamins) It made it easier to handle.

실시예 49 Example 49

정맥내 투여를 위한 파클리탁셀의 δ-토코페롤 에멀젼 Paclitaxel δ- tocopherol emulsion for intravenous administration

소규모 혼합물은 조제물 개발에 있어 가치가 있다. Small mixture may be worth developing in preparation. 이 실시예에서, ~0.0의 αTE 함량을 갖는 d-δ-토코페롤을 90% 순도로 Sigma Chemical로부터 구입했다. In this embodiment, the d-δ- tocopherol having αTE content of ~ 0.0 was purchased from Sigma Chemical at 90% purity. 약 물 용액을 다음 표에 따라서 각각의 혼합물로 제조하였다. The drug solution in the following table were prepared according to each mixture.

Figure 112001030703581-pct00056

탈수 에탄올을 사용하여 우선 약물 결정을 용해하였다. Using dehydrated ethanol to dissolve the first drug crystals. 다음에, 샘플을 중량측정시 모든 에탄올이 제거될 때까지 rotevap 상의 진공하에 두었다. In the next, until all ethanol is removed, as measured by weight of the sample it was placed under vacuum on rotevap. 모든 샘플을 냉각하고 조사하였다. All samples were cooled and examined. 각 샘플은 무거운 호박색 오일의 δ-토코페롤 중의 파클리탁셀 용액으로 구성되어 있었고, 시각적으로 투명하였다. Each sample was composed of a paclitaxel solution of δ- tocopherol heavy amber oil which was transparent visually. 계산된 기름중의 파클리탁셀 농도를 아래에 나타낸다. It shows the paclitaxel concentration in the calculated oil below.

Figure 112001030703581-pct00057

이들 오일/약물 혼합물에 50mg TPGS 및 10mg Poloxamer 407을 계면활성제로서 가하였다. A TPGS 50mg and 10mg Poloxamer 407 in their oil / drug mixture was added as a surfactant. PEG-400 60mg을 오스몰라이트로서 가하였다. The PEG-400 was added as a 60mg osmolarity light. 혼합물을 가열하면서 용해하여 황금색 오일을 형성하였다. It was dissolved while heating the mixture to form a golden yellow oil. 이들 기름의 αTE 함량은 TPGS 계면활성제가 선택적으로 고려되는 경우 0.08 αTE 유니트이고, 토코페롤 오일상 단독으로 측정에 사용되는 경우 0.0 αTE 유니트이다. αTE content of these oils is 0.0 αTE unit when TPGS and 0.08 αTE unit when the surface active agent that is selectively taken into account, the use tocopherols in the oil phase alone measured.

다음에, 이 오일-약물 농축물을 45℃로 냉각하고, 온수 850㎕를 가하였다. Next, the oil-drug concentrate was cooled to 45 ℃, was added to the hot water 850㎕. 마이크로팁 초음파처리 혼(horn)을 사용하여, 조입자의 예비-에멀젼을 제조하였다. Using a micro-tip sonication horn (horn), a preliminary coarse particles, was prepared an emulsion. 현미경 조사는 입자가 실질적으로 10㎛ 직경 미만인 농후 현탁액을 나타냈고, 이것은 균질화기에서 더 처리하고, pH 및 삼투 강도의 조정, 및 최종적인 무균처리 여과로 비경구용 주사에 적합해진다. Microscopic examination showed that the particles are substantially smaller than the diameter 10㎛ enriched suspension, it becomes suitable for parenteral injection as a further processed in homogenizer to, pH, adjustment of the osmotic strength, and the final sterile filtration.

실시예 50 Example 50

정맥내 투여를 위한 파클리탁셀의 메틸카르보네이트 유도체(BMS-188797)의 에멀젼 조제물 Methyl carbonate derivatives, the preparation of the emulsion (BMS-188797) of paclitaxel for intravenous administration

BMS-188797을 우선 에탄올에 용해하고, 다음에 α-토코페롤, Myvacet 9-45(존재할 때), TPGS, poloxamer 407 및 PEG400을 가하고 고온(약 60℃)에서 혼합하였다. BMS-188797 was dissolved in ethanol first, α- tocopherol in the following, Myvacet 9-45 (when present), was added to TPGS, PEG400, and poloxamer 407 were mixed in a high-temperature (about 60 ℃). 다음에, 에탄올을 고온에서 진공하에 제거하여 약물을 포함한 투명한 오일상을 얻었다. Next, ethanol at elevated temperature to remove in vacuo to give a clear oil phase containing the drug. 이어서, 이것을 45℃에서 주사용 물과 혼합하여 예비-에멀젼을 제조하였다. Then, it is mixed with water for injection at 45 ℃ pre-emulsion was prepared. 최종 에멀젼은 온도를 35에서 45℃ 사이로 유지하면서 19 내지 20Kpsi로 10 내지 15분간 Avestin C5 균질화기에서 균질화함으로써 제조하였다. The final emulsion while maintaining the temperature at 35 to between 45 ℃ 10 to 15 minutes at 19 to 20Kpsi were prepared by homogenization in Avestin C5 homogenizer. 일부의 대표적 에멀젼의 조성을 아래 표에 나타낸다. The composition of portion of a representative emulsion are shown in the table below. 이들 에멀젼의 평균 액적 직경 및 99% 누적 분포는 각각 0.1 및 0.2㎛ 미만으로 측정되었다. Average droplet diameter and 99% cumulative distribution of these emulsions was measured to less than 0.1 and 0.2㎛ respectively. 이들 에멀젼은 여과하여 무균처리할 수 있고, 실온에서 안정하며, 동물에서 충분히 내성이 있으며, 효능이 있다. These emulsions may be filtered and sterilized, and stable at room temperature, and is sufficiently resistant animals, the efficacy.

Figure 112001030703581-pct00058

실시예 52 Example 52

클라리트로마이신의 에멀젼 조제물 Emulsion Preparation of Clary, who teuroma water

매크롤리드 항생제인 클라리트로마이신을 Wockhardt(Delhi, India)로부터 자유 염기로서 구입하였다. Every scroll lead antibiotic Clarita teuroma who were purchased as the free base from Wockhardt (Delhi, India). 비타민 E 숙시네이트(VESA)를 Eastman(Freeport TN)으로부터 구입하였다. Vitamin E succinate (VESA) were purchased from Eastman (Freeport TN). Abitec(Janesville WI)로부터 Capmul MCM을; The Capmul MCM from Abitec (Janesville WI); BASF(Parsippany NJ)로부터 Poloxamer F127을; The Poloxamer F127 from BASF (Parsippany NJ); Spectrum Chemicals(Gardenia CA)로부터 PEG400을; The PEG400 from Spectrum Chemicals (Gardenia CA); 그리고 Sigma Chemic als(St Louis MO)로부터 d-δ-토코페롤을 구입하였다. And it was obtained the d-δ- tocopherol Chemic als from Sigma (St Louis MO). d-δ- 토코페롤 및 Capmul MCM으로 구성된 오일상을 2부의 δ-토코페롤을 사용하여 제조하였다. An oil phase consisting of d-δ- tocopherol and Capmul MCM 2 were prepared using a δ- tocopherol portion. 오일상의 αTE는 0.0이다. A αTE the oil phase is 0.0. 다음에, 계면활성제 및 클라리트로마이신을 아래 표에 나타낸 바와 같이 가하였다. Next, a surface active agent and who Clarita teuroma was added as indicated in the table below. 드라이 에탄올을 사용하여 70℃에서 성분들을 용해하고, 다음에 에탄올을 진공하에 제거하였다. Using dry ethanol dissolving the components in a 70 ℃, and then the ethanol was removed in vacuo to.

Figure 112001030703581-pct00059

5mM 시트레이트 TEA 버퍼(pH 6.8) 40mL로 구성된 수상을 첨가 전에 45℃에 이르게 하였다. TEA 5mM citrate buffer (pH 6.8) 40mL Water was added before leads to 45 ℃ consisting of. 첨가시 결과의 혼합물을 격렬하게 혼합하여 플라스크 벽상의 어떤 점착성 기름을 유리시켰다. Vigorously mixing the mixture of the addition of the result was glass which viscous oil in the flask walls. 다음에, 이 현탁액을 공급 용기에 두고, 연속 재순환하면서 3분간 C5 균질화기(Avestin, Ottawa CA)에서 처리하였다. Next, the suspension was placed in the supply vessel, and treated in succession with recycled three minutes C5 homogenizer (Avestin, Ottawa CA). 처리 조건은 45℃ 공급 온도, 20Kpsi 처리 압력, 120mL/분 유속이었다. Processing condition was 45 ℃ supply temperature, 20Kpsi processing pressure, 120mL / min flow rate. 22℃로 설정한 열교환기를 출구 포트에 두어 균질화기에서 발생된 과잉의 열을 제거하였다. A heat exchanger set at 22 ℃ group to remove the excess heat generated in the couple of a homogenizer at the outlet port. 공급 용기의 온도는 정상상태 균질화 동안 44℃로 측정되었다. Temperature of the supply container was measured to be 44 ℃ during steady-state homogeneous.

처리 후, 생성물을 수집하고 실온으로 냉각하였다. After processing, the product was collected and cooled to room temperature. 다음에, 에멀젼을 0.2um 필터를 통해 최종적으로 여과하여 무균처리했으며, 에멀젼은 Nicomp 370 광자 상관 분광광도계상에서 측정했을 때 52nm미만의 평균 입자 크기를 가졌다. Next, the emulsion was filtered through a 0.2um filter was finally sterile, emulsion had an average particle size of less than 52nm, as measured on a Nicomp 370 photon correlation spectrophotometer.

Claims (34)

  1. (a) 파클리탁셀과 폴리에틸렌 글리콜을 조합하여 제 1의 파클리탁셀-함유 용액을 제공하는 단계; Providing a solution comprising - (a) a combination of paclitaxel and paclitaxel in a first polyethylene glycol; And
    (b) 제 1의 파클리탁셀-함유 용액에 토코페롤/폴리에틸렌 글리콜 유도체, 폴리옥시프로필렌-폴리옥시에틸렌 비이온성 블록 공중합체, 및 토코페롤을 가하여 제 2의 파클리탁셀-함유 용액을 제공하는 단계 (B) a first paclitaxel-containing solution tocopherol / polyethylene glycol derivative, polyoxypropylene in - providing a solution containing - a polyoxyethylene non-ionic block copolymers, and addition of tocopherol paclitaxel in the second
    를 포함하며, 에탄올을 제거하는 단계를 포함하지 않는 파클리탁셀-함유 용액의 제조방법. , Comprising a paclitaxel does not include the step of removing the ethanol-production method of the phosphorus-containing solution.
  2. (a) 파클리탁셀과 폴리에틸렌 글리콜을 조합하여 제 1의 파클리탁셀-함유 용액을 제공하는 단계; Providing a solution comprising - (a) a combination of paclitaxel and paclitaxel in a first polyethylene glycol;
    (b) 제 1의 파클리탁셀-함유 용액에 토코페롤/폴리에틸렌 글리콜 유도체, 폴리옥시프로필렌-폴리옥시에틸렌 비이온성 블록 공중합체, 및 토코페롤을 가하여 제 2의 파클리탁셀-함유 용액을 제공하는 단계; Providing a solution containing (b) a paclitaxel of 1-addition of a polyoxyethylene non-ionic block copolymer, and tocopherol paclitaxel in the second-tocopherol / polyethylene glycol derivative, polyoxypropylene-containing solution; And
    (c) 제 2의 파클리탁셀-함유 용액과 수상을 혼합하여 파클리탁셀-함유 에멀젼을 형성하는 단계 (C) a second paclitaxel-forming emulsions containing - a mixture of paclitaxel-containing solution and water
    를 포함하며, 에탄올을 제거하는 단계를 포함하지 않는 파클리탁셀-함유 에멀젼의 제조방법. , Comprising a paclitaxel does not include the step of removing the ethanol-method of preparing a composition containing an emulsion.
  3. 제 2 항에 있어서, 에멀젼을 균질화하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법. 3. The method of claim 2, further comprising the step of homogenizing the emulsion.
  4. (a) 수 불용성인 치료제와, 디메틸 술폭시드, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, N-메틸-2-피롤리돈 및 폴리비닐피롤리돈에서 선택되는 공용매를 조합하여 치료제-함유 용액을 제공하는 단계; (A) the number and insoluble therapeutic agent, dimethyl sulfoxide, benzyl benzoate, a combination of a co-solvent selected from propylene glycol, sorbitol, mannitol, polyethylene glycols, N- methyl-2-pyrrolidone and polyvinyl pyrrolidone providing a solution containing-agents; And
    (b) 제 1의 치료제-함유 용액에 알파-토코페롤, 델타-토코페롤, 감마-토코페롤, 베타-토코트리에놀, 델타-토코트리에놀, 감마-토코트리에놀, 데스메틸토코트리에놀 및 디데스메틸토코트리에놀에서 선택되는 토콜 및 알파-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트를 포함하는 계면활성제를 가하여 치료제/토코페롤-함유 용액을 제공하는 단계 Alpha-containing solution - - (b) The therapeutic agent of the 1-tocopherol, delta-tocopherol, gamma-tocopherol, beta-tocotrienol, delta-tocotrienol, gamma-tocotrienol, desmethyl-tocotrienol, and di-desmethyl protocol and alpha is selected from the tocotrienol- adding a surface active agent comprising a tocopherol polyethylene glycol succinate therapeutic agent / tocopherol - providing a solution containing
    를 포함하며, 에탄올을 제거하는 단계를 포함하지 않는 치료제/토코페롤-함유 용액의 제조방법. And it includes a therapeutic agent that does not include the step of removing the ethanol / tocopherol-process for producing a phosphorus-containing solution.
  5. 제 4 항에 있어서, 5. The method of claim 4,
    (c) 치료제/토코페롤-함유 용액과 수상을 혼합하여 예비-에멀젼을 형성하는 단계; Forming an emulsion by mixing the solution and the water-containing pre - (c) a therapeutic agent / tocopherol; And
    (d) 예비-에멀젼을 균질화하여 에멀젼을 형성하는 단계 (D) pre-homogenized to an emulsion to form an emulsion
    를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법. The method characterized in that it further comprises.
  6. 제 4항 또는 제 5항에 있어서, 치료제는 파클리탁셀인 것을 특징으로 하는 방법. 5. The method of claim 4 or claim 5, wherein the therapeutic agent is characterized in that the paclitaxel.
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