KR100699287B1 - 콜레스테롤 강하제의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 치료가 필요한 환자에게 있어서 지질 수준 또는 지질 비율을 유리하게 변경시키는 데 있어 화합물 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸 (메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일]-(3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염의 특정 경구 투여량 또는 투여량 범위의 용도 뿐만 아니라 그러한 투여량을 포함하는 경구 투여용 상기 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염의 약학 조성물, 및 이 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

콜레스테롤 강하제의 용도{USE OF CHOLESTEROL-LOWERING AGENT}
본 발명은 콜레스테롤 강하제의 용도, 보다 구체적으로 HMG CoA 환원효소 억제제인 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일]-(3R, 5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 및 이것의 약학적으로 허용 가능한 염(이후에는 "본 발명의 약물"이라고 칭하며, 하기 화학식(I)의 칼슘염으로서 예시됨)을 특정 투여량 또는 투여량 범위로 투여하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 본 발명의 약물의 투여량 범위, 개시 투여량 및 투여 형태에 관한 것이다.
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본 발명의 약물은 콜레스테롤 생합성에서 중요한 속도 제한 효소인 3-히드록시-3-메틸글루타릴 CoA 환원효소(HMG-CoA 환원효소)의 억제제로서 유럽 특허 출원 공개 제0521471호와 문헌[Bioorganic and Medicinal Chemistry, 1997, 5(2), 437-444]에 개시되어 있다. 본 발명의 약물은 콜레스테롤과잉혈증, 리포단백질과잉혈증 및 아테롬성경화증의 치료에 유용한 것으로 교시되어 있다. HMG-CoA 환원효소 억제제는 콜레스테롤과잉혈증의 치료에 가장 광범위하게 사용되는 처방 약제이다. 다수의 HMG-CoA 환원효소 억제제는 로바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴, 플루바스타틴, 아토바스타틴 및 세리바스타틴의 약명으로 시판되고 있다(이후에는 집학적 의미로 "스타틴"이라고 칭함). 스타틴 치료의 이점에도 불구하고, 최적치 보다 못한 결과가 현재 시판되는 스타틴의 권장 투여량에 의해 달성되는 효능 및 안전성의 수준에 기인하여 환자에게 달성될 수 있다. 따라서, 지질 수준을 현행 사용되고 있는 스타틴의 유사한 투여량 범위보다 유의적으로 더 큰 정도로 유리하게 변경시키고, 유사하거나 향상된 안전성 프로필을 갖게 되는 대체적인 스타틴의 투여량 범위을 찾는 것이 중요하다.
의외로, 본 발명자들은 콜레스테롤과잉혈증을 지닌 환자에게 본 발명의 약물을 특정 투여량 또는 특정 투여량 범위로 경구 투여하는 경우 본 발명의 약물은 총 콜레스테롤(TC) 및 저밀도 리포단백질 콜레스테롤(LDL-C)을 예기치 못할 정도로 유의적인 유해한 부작용이 전혀 없이 강하시킨다는 점을 밝혀내게 되었다. 본 발명의 약물을 동일한 투여량 또는 동일한 투여량 범위로 투여하는 경우, 또한 본 발명의 약물은 다른 리포단백질 수준을 예기치 못할 유익한 정도로 유의적인 유해한 부작용이 전혀 없이 변경시킨다(예를 들어, 고밀도 지질 콜레스테롤(HDL-C) 수준을 상승시키고, 트리글리세라이드(TG) 수준을 강하시키며, 아포리포단백질 B-100(아포-B) 수준을 강하시킨다). 알라닌 아미노전환효소(ALT) 간 효소 수준의 상승은 다른 HMF-CoA 환원효소 억제제에 기인한 것으로 보고되고 있다. 의외로, 본 발명자들은 본 발명의 약물을 본 명세서에서 논의되는 투여량 또는 투여량 범위로 투여하는 경우 상기 수준들에 있어서 임상적으로 유의적인 상승은 관찰되는 경우가 매우 드물다는 점을 밝혀내게 되었다.
따라서, 본 발명의 한 양태는 본 발명의 약물을 1일 당 5 mg 내지 80 mg으로 투여함으로써 치료가 필요한 환자에게 있어서 LDL-C 수준을 40% 이상 강하, 및/또는 총 콜레스테롤 수준을 30% 이상 강하, 및/또는 트리글리세라이드 수준을 10% 이상 강하, 및/또는 아포리포단백질 B-100 수준을 30% 이상 강하, 및/또는 HDL-C 수준을 5% 이상 상승시키는 방법을 포함한다.
본 발명의 또다른 양태는 본 발명의 약물을 1일 당 5 mg 내지 80 mg으로 투여함으로써 치료가 필요한 환자에게 있어서 콜레스테롤과잉혈증을 치료하는 방법을 포함한다.
본 발명의 또다른 양태는 본 발명의 약물을 1일 당 5 mg 내지 80 mg으로 투여함으로써 치료가 필요한 환자에게 있어서 LDL-C 수준을 40% 이상 강하시키는 방법을 포함한다.
본 발명의 또다른 양태는 본 발명의 약물을 1일 당 10 mg 내지 80 mg으로 투여함으로써 치료가 필요한 환자에게 있어서 LDL-C 수준을 45% 이상 강하시키는 방법을 포함한다.
본 발명의 또다른 양태는 본 발명의 약물을 1일 당 10 mg 내지 80 mg으로 투여함으로써 치료가 필요한 환자에게 있어서 LDL-C 수준을 50% 이상 강하시키는 방법을 포함한다.
본 발명의 또다른 양태는 본 발명의 약물을 1일 당 20 mg 내지 80 mg으로 투여함으로써 치료가 필요한 환자에게 있어서 LDL-C 수준을 55% 이상 강하시키는 방법을 포함한다.
본 발명의 또다른 양태는 본 발명의 약물을 1일 당 40 mg 내지 80 mg으로 투여함으로써 치료가 필요한 환자에게 있어서 LDL-C 수준을 60% 이상 강하시키는 방법을 포함한다.
본 발명의 바람직한 특성은 본 발명의 약물로 치료하기 전 환자의 LDL-C 수준이 절식(물은 허용됨) 12 시간 후 측정했을 때 4.1 mmol/L 이상인 상기 치료 방법을 포함한다.
본 발명의 또다른 양태는 본 발명의 약물을 1일 당 10 mg 내지 80 mg으로 투여함으로써 치료가 필요한 환자에게 있어서 총 콜레스테롤 수준을 30% 이상 강하시키는 방법을 포함한다.
본 발명의 또다른 양태는 본 발명의 약물을 1일 당 10 mg 내지 80 mg으로 투여함으로써 치료가 필요한 환자에게 있어서 총 콜레스테롤 수준을 35 % 이상 강하시키는 방법을 포함한다.
본 발명의 또다른 양태는 본 발명의 약물을 1일 당 40 mg 내지 80 mg으로 투여함으로써 치료가 필요한 환자에게 있어서 총 콜레스테롤 수준을 40% 이상 강하시 키는 방법을 포함한다.
본 발명의 또다른 양태는 본 발명의 약물을 1일 당 5 mg 내지 80 mg으로 투여함으로써 콜레스테롤과잉혈증 환자를 치료하여 상기 환자를 권장된 NCEP 가이드라인(또는 다른 승인된 가이드라인) 내로 회복시키는 방법을 포함한다. 권장 NCEP 가이드라인은 본 명세서에 참고 인용하고 있는 국립 콜레스테롤 교육 프로그램-성인 치료 패널(NCEP-ATP: National Cholesterol Education Program-Adult Treatment Panel) II 표적 LDL-C 수준을 의미한다. 이들 가이드라인의 요약은 문헌[JAMA, 6월 16일, 1993-Vol 629, No.23, pp. 3015-3023, 특히 도 1, pp. 3018-3019]에 주어져 있다. NCEP 가이드라인은 입증 기록된 아테롬성경화증과 같은 임상적으로 명백한 관상 심장 질환(CHD)을 지닌 환자가 100 mg/dl 이하의 LDL-C 농도로 적정되어야 한다는 점을 권장하고 있다. 다른 승인된 가이드라인으로는 유럽 아테롬성경화증 협회(EAS: European Atherosclerosis Society) 가이드라인을 들 수 있는데, 이 가이드라인은 그러한 환자에게 있어서 지질을 115 mg/dl의 표적 LDL-C로 적극 조절할 것을 권장하고 있다. 환자가 임상적으로 명백한 CHD를 전혀 갖고 있지 않지만, 그러한 질병에 대한 위험 인자를 2가지 이상 갖고 있는 경우, NCEP 가이드라인은 환자가 130 mg/dl 미만의 LDL-C 농도로 적정되어야 한다는 점을 권장하고 있다. 환자가 임상적으로 명백한 CHD를 전혀 갖고 있지 않지만, 위험 인자를 1가지 갖거나 또는 전혀 갖고 있지 않는 경우, NCEP 가이드라인 표적은 160 mg/dl 미만이다.
본 발명의 또다른 양태는 본 발명의 약물을 1일 당 5 mg 내지 80 mg으로 투여함으로써 트리글리세라이드과잉혈증을 치료하는 방법을 포함한다.
본 발명의 또다른 양태는 본 발명의 약물을 1일 당 5 mg 내지 80 mg으로 투여함으로써 치료가 필요한 환자에게 있어서 고밀도 지질(HDL) 수준을 상승시키는 방법을 포함한다.
본 발명의 또다른 양태는 본 발명의 약물을 1일 당 5 mg 내지 80 mg으로 투여함으로써 치료가 필요한 환자에게 있어서 HDL 수준을 상승 또는 유지시키면서 LDL-C 농도를 강하시키는 방법을 포함한다. HDL 수준을 유지 또는 상승시키면서 LDL-C 수준을 강하시키는 바람직한 수준은 상기 방법에서 주어진 LDL-C 수준의 감소율(%)을 포함한다.
본 발명의 또다른 양태는 본 발명의 약물을 1일 당 5 mg 내지 80 mg으로 투여함으로써 치료가 필요한 환자에게 있어서 아포리포단백질 B 수준을 강하시키는 방법을 포함한다.
본 발명의 또다른 양태는 본 발명의 약물을 1일 당 5 mg 내지 80 mg으로 투여함으로써 치료가 필요한 환자에게 있어서 혼성 과지질혈증을 치료하는 방법을 포함한다.
본 발명의 또다른 양태는 본 발명의 약물을 1일 당 5 mg 내지 80 mg으로 투여함으로써 치료가 필요한 환자에게 있어서 아세롬성경화증을 치료하는 방법을 포함한다.
1일 당 5 mg 내지 80 mg, 1일 당 10 mg 내지 80 mg, 1일 당 20 mg 내지 80 mg 또는 1일 당 40 mg 내지 80 mg의 투여량 범위가 본 명세서에 언급되어 있지만, 또다른 본 발명의 독립 양태인 다른 특정 투여량 범위로는 적당한 것으로서 1일 당 10 mg 내지 80 mg, 1일 당 10 mg 내지 60 mg, 1일 당 10 mg 내지 40 mg, 1일 당 5 mg 내지 40 mg, 1일 당 5 mg 내지 20 mg, 1일 당 10 mg 내지 20 mg, 1일 당 20 mg 내지 60 mg, 1일 당 20 mg 내지 40 mg 및 1일 당 40 mg 내지 60 mg을 들 수 있다.
따라서, 불확실함을 피하기 위한 본 발명의 특정 독립 양태는,
(i) 본 발명의 약물을 1일 당 5 mg 내지 20 mg으로 투여함으로써 40% 이상,
(ii) 본 발명의 약물을 1일 당 10 mg 내지 20 mg(바람직하게는 10 mg)으로 투여함으로써 45% 이상,
(iii) 본 발명의 약물을 1일 당 10 mg 내지 20 mg(바람직하게는 10 mg)으로 투여함으로써 50% 이상,
(iv) 본 발명의 약물을 1일 당 20 mg 내지 40 mg으로 투여함으로써 55% 이상, 또는
(v) 본 발명의 약물을 1일 당 40 mg 내지 80 mg으로 투여함으로써 60% 이상 치료가 필요한 환자에 있어서 LDL-C 수준을 강하시키는 방법(1);
(i) 본 발명의 약물을 1일 당 5 mg 내지 10 mg으로 투여함으로써 30% 이상,
(ii) 본 발명의 약물을 1일 당 10 mg 내지 20 mg으로 투여함으로써 35% 이상,
(iii) 본 발명의 약물을 1일 당 20 mg 내지 40 mg으로 투여함으로써 40% 이상, 또는
(iv) 본 발명의 약물을 1일 당 40 mg 내지 80 mg으로 투여함으로써 45% 이상 치료가 필요한 환자에게 있어서 총 콜레스테롤 수준을 강하시키는 방법(2);
(i) 본 발명의 약물을 1일 당 5 mg 내지 80 mg(구체적으로 1일 당 5 mg 내지 40 mg, 보다 구체적으로 1일 당 10 mg 내지 20 mg, 특히 1일 당 10 mg)으로 투여함으로써 5% 이상,
(ii) 본 발명의 약물을 1일 당 5 mg 내지 20 mg으로 투여함으로써 8% 이상, 또는
(iii) 본 발명의 약물을 1일 당 5 mg 내지 10 mg(특히 1일 당 10 mg)으로 투여함으로써 10% 이상 치료가 필요한 환자에 있어서 HDL-C 수준을 상승시키는 방법(3);
(i) 본 발명의 약물을 1일 당 5 mg 내지 80 mg(구체적으로 1일 당 5 mg 내지 40 mg, 보다 구체적으로 1일 당 10 mg 내지 20 mg, 특히 1일 당 10 mg)으로 투여함으로써 30% 이상,
(ii) 본 발명의 약물을 1일 당 5 mg 내지 80 mg(구체적으로 1일 당 5 mg 내지 40 mg, 보다 구체적으로 1일 당 10 mg 내지 20 mg, 특히 1일 당 10 mg)으로 투여함으로써 35% 이상,
(iii) 본 발명의 약물을 1일 당 10 mg 내지 80 mg(구체적으로 1일 당 5 mg 내지 40 mg, 보다 구체적으로 1일 당 10 mg 내지 20 mg, 특히 1일 당 10 mg)으로 투여함으로써 40% 이상,
(iv) 본 발명의 약물을 1일 당 20 mg 내지 80 mg으로 투여함으로써 45% 이상, 또는
(v) 본 발명의 약물을 1일 당 40 mg 내지 80 mg으로 투여함으로써 50% 이상 치료가 필요한 환자에게 있어서 아포리포단백질 B-100 수준을 강하시키는 방법(4); 또는
(i) 본 발명의 약물을 1일 당 5 mg 내지 80 mg(구체적으로 1일 당 5 mg 내지 40 mg, 보다 구체적으로 1일 당 10 mg 내지 20 mg, 특히 1일 당 10 mg)으로 투여함으로써 10% 이상, 또는
(ii) 본 발명의 약물을 1일 당 20 mg 내지 40 mg으로 투여함으로써 20% 이상 치료가 필요한 환자에게 있어서 트리글리세라이드 수준을 강하시키는 방법(5)을 포함한다.
본 발명의 또다른 독립 양태는
(1) 본 발명의 약물을 1일 당 1 mg 내지 5 mg, 보다 구체적으로 1일 당 2.5 mg 내지 5 mg으로 투여함으로써 치료가 필요한 환자에게 있어서 LDL-C 수준을 30% 이상 강하시키는 방법,
(2) 본 발명의 약물을 1일 당 2.5 mg 내지 5 mg으로 투여함으로써 치료가 필요한 환자에게 있어서 총 콜레스테롤 수준을 30% 이상 강하시키는 방법,
(3) 본 발명의 약물을 1일 당 2.5 mg 내지 5 mg으로 투여함으로써 치료가 필요한 환자에게 있어서 HDL-C 수준을 5% 이상 상승시키는 방법,
(4) 본 발명의 약물을 1일 당 2.5 mg 내지 5 mg으로 투여함으로써 치료가 필요한 환자에게 있어서 아포리포단백질 B-100 수준을 30% 이상 강하시키는 방법, 또는
(5) 본 발명의 약물을 1일 당 2.5 mg 내지 5 mg으로 투여함으로써 치료가 필요한 환자에게 있어서 트리글리세라이드 수준을 10% 이상 강하시키는 방법을 포함한다.
본 발명의 또다른 양태는
(1) 본 발명의 약물을 1일 당 1 mg 내지 5 mg으로 투여함으로써 치료가 필요한 환자에게 있어서 LDL-C 수준을 30% 이상 강하시키고, HDL-C 수준을 5%(보다 구체적으로 8%) 이상 상승시키는 방법,
(2) 본 발명의 약물을 1일 당 2.5 mg 내지 10 mg으로 투여함으로써 치료가 필요한 환자에게 있어서 LDL-C 수준을 40% 이상 강하시키고, HDL-C 수준을 5%(보다 구체적으로 8%) 이상 상승시키는 방법,
(3) 본 발명의 약물을 1일 당 5 mg 내지 20 mg으로 투여함으로써 치료가 필요한 환자에게 있어서 LDL-C 수준을 45% 이상 강하시키고, HDL-C 수준을 5%(보다 구체적으로 8%) 이상 상승시키는 방법,
(4) 본 발명의 약물을 1일 당 10 mg 내지 20 mg으로 투여함으로써 치료가 필요한 환자에게 있어서 LDL-C 수준을 50% 이상 강하시키고, HDL-C 수준을 5%(보다 구체적으로 8%) 이상 상승시키는 방법,
(5) 본 발명의 약물을 1일 당 20 mg 내지 40 mg으로 투여함으로써 치료가 필요한 환자에게 있어서 LDL-C 수준을 55% 이상 강하시키고, HDL-C 수준을 5%(보다 구체적으로 8%) 이상 상승시키는 방법, 또는
(6) 본 발명의 약물을 1일 당 40 mg 내지 80 mg으로 투여함으로써 치료가 필요한 환자에게 있어서 LDL-C 수준을 60% 이상 강하시키고, HDL-C 수준을 5%(보다 구체적으로 8%) 이상 상승시키는 방법을 포함한다.
본 발명의 또다른 양태는
(1) 본 발명의 약물을 1일 당 1 mg 내지 5 mg으로 투여함으로써 LDL-C 수준을 30% 이상 강하시키고, 아포리포단백질 B-100 수준을 25% 이상 강하시키는 방법,
(2) 본 발명의 약물을 1일 당 5 mg 내지 20 mg(구체적으로 1일 당 5 mg 내지 10 mg)으로 투여함으로써 LDL-C 수준을 45% 이상 강하시키고, 아포리포단백질 B-100 수준을 35% 이상 강하시키는 방법,
(3) 본 발명의 약물을 1일 당 10 mg 내지 20 mg으로 투여함으로써 LDL-C 수준을 50% 이상 강하시키고, 아포리포단백질 B-100 수준을 40% 이상 강하시키는 방법,
(4) 본 발명의 약물을 1일 당 20 mg 내지 40 mg으로 투여함으로써 LDL-C 수준을 55% 이상 강하시키고, 아포리포단백질 B-100 수준을 45% 이상 강하시키는 방법, 또는
(5) 본 발명의 약물을 1일 당 40 mg 내지 80 mg으로 투여함으로써 LDL-C 수준을 60% 이상 강하시키고, 아포리포단백질 B-100 수준을 50% 이상 강하시키는 방법을 포함한다.
본 발명의 또다른 양태는
(1) 본 발명의 약물을 1일 1 mg 내지 5 mg을 투여함으로써 LDL-C 수준을 30% 이상 강하시키고, 트리글리세라이드 수준을 10% 이상 강하시키는 방법,
(2) 본 발명의 약물을 1일 5 mg 내지 20 mg(구체적으로 1일 당 5 mg 내지 10 mg)을 투여함으로써 LDL-C 수준을 45% 이상 강하시키고, 트리글리세라이드 수준을 10% 이상 강하시키는 방법,
(3) 본 발명의 약물을 1일 10 mg 내지 20 mg을 투여함으로써 LDL-C 수준을 50% 이상 강하시키고, 트리글리세라이드 수준을 10% 이상 강하시키는 방법,
(4) 본 발명의 약물을 1일 20 mg 내지 40 mg을 투여함으로써 LDL-C 수준을 55% 이상 강하시키고, 트리글리세라이드 수준을 10%(보다 구체적으로 20%) 이상 강하시키는 방법, 또는
(5) 본 발명의 약물을 1일 40 mg 내지 80 mg을 투여함으로써 LDL-C 수준을 60% 이상 강하시키고, 트리글리세라이드 수준을 10%(보다 구체적으로 20%) 이상 강하시키는 방법을 포함한다.
본 발명의 또다른 양태는
(1) 본 발명의 약물을 1일 당 1 mg 내지 5 mg을 투여함으로써 치료가 필요한 환자에게 있어서 HDL-C 수준을 5%(구체적으로 8%, 보다 구체적으로 10%) 이상 상승시키고, 아포리포단백질 B-100 수준을 25% 이상 강하시키는 방법, 또는
(2) 본 발명의 약물을 1일 당 5 mg 내지 80 mg(구체적으로 1일 당 5 mg 내지 40 mg, 보다 구체적으로 1일 당 10 mg 내지 20 mg, 특히 1일 당 10 mg)을 투여함으로써 치료가 필요한 환자에게 있어서 HDL-C 수준을 5%(구체적으로 8%, 보다 구체적으로 10%) 이상 상승시키고, 트리글리세라이드 수준을 10% 이상 강하시키는 방법을 포함한다.
본 발명의 또다른 양태는
(1) 본 발명의 약물을 1일 당 1 mg 내지 5 mg으로 투여함으로써 치료가 필요한 환자에게 있어서 LDL-C 수준을 30% 이상 강하시키고, HDL-C 수준을 5%(보다 구체적으로 8%) 이상 상승시키며, 트리글리세라이드 수준을 10% 이상 강하시키는 방법,
(2) 본 발명의 약물을 1일 당 2.5 mg 내지 10 mg으로 투여함으로써 치료가 필요한 환자에게 있어서 LDL-C 수준을 40% 이상 강하시키고, HDL-C 수준을 5%(보다 구체적으로 8%) 이상 상승시키며, 트리글리세라이드 수준을 10% 이상 강하시키는 방법,
(3) 본 발명의 약물을 1일 당 5 mg 내지 20 mg으로 투여함으로써 치료가 필요한 환자에게 있어서 LDL-C 수준을 45% 이상 강하시키고, HDL-C 수준을 5%(보다 구체적으로 8%) 이상 상승시키며, 트리글리세라이드 수준을 10% 이상 강하시키는 방법,
(4) 본 발명의 약물을 1일 당 10 mg 내지 20 mg으로 투여함으로써 치료가 필요한 환자에게 있어서 LDL-C 수준을 50% 이상 강하시키고, HDL-C 수준을 5%(보다 구체적으로 8%) 이상 상승시키며, 트리글리세라이드 수준을 10% 이상 강하시키는 방법,
(5) 본 발명의 약물을 1일 당 20 mg 내지 40 mg으로 투여함으로써 치료가 필요한 환자에게 있어서 LDL-C 수준을 55% 이상 강하시키고, HDL-C 수준을 5%(보다 구체적으로 8%) 이상 상승시키며, 트리글리세라이드 수준을 10% 이상 강하시키는 방법, 또는
(6) 본 발명의 약물을 1일 당 40 mg 내지 80 mg으로 투여함으로써 치료가 필요한 환자에게 있어서 LDL-C 수준을 60% 이상 강하시키고, HDL-C 수준을 5%(보다 구체적으로 8%) 이상 상승시키며, 트리글리세라이드 수준을 10% 이상 강하시키는 방법을 포함한다.
본 발명의 또다른 양태는
(1) 본 발명의 약물을 1일 당 1 mg 내지 5 mg으로 투여함으로써 치료가 필요한 환자에게 있어서 HDL-C 수준을 5%(구체적으로 8%, 보다 구체적으로 10%) 이상 상승시키고, 아포리포단백질 B-100 수준을 25% 이상 강하시키며, 트리글리세라이드 수준을 10% 이상 강하시키는 방법, 또는
(2) 본 발명의 약물을 1일 당 5 mg 내지 80 mg(구체적으로 1일 당 5 mg 내지 40 mg, 보다 구체적으로 1일 당 10 mg 내지 20 mg, 특히 1일 당 10 mg)으로 투여함으로써 치료가 필요한 환자에게 있어서 HDL-C 수준을 5%(구체적으로 8%, 보다 구체적으로 10%) 이상 상승시키고, 아포리포단백질 B-100 수준을 25% 이상 강하시키며, 트리글리세라이드 수준을 10% 이상 강하시키는 방법을 포함한다.
본 발명의 또다른 양태는
(1) 본 발명의 약물을 1일 당 1 mg 내지 5 mg으로 투여함으로써 치료가 필요한 환자에게 있어서 LDL-C/HDL-C 지질의 비율을 2.2 이하로 감소시키는 방법,
(2) 본 발명의 약물을 1일 당 5 mg 내지 10 mg으로 투여함으로써 치료가 필요한 환자에게 있어서 LDL-C/HDL-C 지질의 비율을 2.0 이하로 감소시키는 방법,
(3) 본 발명의 약물을 1일 당 20 mg 내지 40 mg으로 투여함으로써 치료가 필요한 환자에게 있어서 LDL-C/HDL-C 지질의 비율을 1.5 이하로 감소시키는 방법,
(4) 본 발명의 약물을 1일 당 80 mg으로 투여함으로써 치료가 필요한 환자에게 있어서 LDL-C/HDL-C 지질의 비율을 1.2 이하로 감소시키는 방법,
(5) 본 발명의 약물을 1일 당 1 mg 내지 5 mg으로 투여함으로써 치료가 필요한 환자에게 있어서 비HDL-C/HDL-C 지질의 비율을 2.6 이하로 감소시키는 방법,
(6) 본 발명의 약물을 1일 당 5 mg 내지 10 mg 이하로 투여함으로써 치료가 필요한 환자에게 있어서 비HDL-C/HDL-C 지질의 비율을 2.2 이하로 감소시키는 방법,
(7) 본 발명의 약물을 1일 당 20 mg 내지 40 mg으로 투여함으로써 치료가 필요한 환자에게 있어서 비HDL-C/HDL-C 지질의 비율을 2.0 이하로 감소시키는 방법,
(8) 본 발명의 약물을 1일 당 1 mg 내지 5 mg으로 투여함으로써 치료가 필요한 환자에게 있어서 비HDL-C/HDL-C 지질의 비율을 1.5 이하로 감소시키는 방법,
(9) 본 발명의 약물을 1일 당 1 mg 내지 5 mg으로 투여함으로써 치료가 필요한 환자에게 있어서 TC/HDL-C 지질의 비율을 3.6 이하로 감소시키는 방법,
(10) 본 발명의 약물을 1일 당 5 mg 내지 10 mg으로 투여함으로써 치료가 필요한 환자에게 있어서 TC/HDL-C 지질의 비율을 3.3 이하로 감소시키는 방법,
(11) 본 발명의 약물을 1일 당 20 mg 내지 40 mg으로 투여함으로써 치료가 필요한 환자에게 있어서 TC/HDL-C 지질의 비율을 3.0 이하로 감소시키는 방법, 또는
(12) 본 발명의 약물을 1일 당 80 mg으로 투여함으로써 치료가 필요한 환자에게 있어서 TC/HDL-C 지질의 비율을 2.5 이하로 감소시키는 방법을 포함한다.
본 명세서에서 언급되어 있는 방법에서 본 발명의 약물의 특히 적당한 개시 투여량은 1일 당 5 mg 또는 10 mg, 특히 1일 당 10 mg이다. 본 발명의 약물의 개시 이후 및/또는 적정시에는 지질 수준을 분석할 수 있으므로 투여량을 조절할 수 있다. 그러므로, 본 발명의 또다른 양태는 본 발명의 약물을 1일 당 5 mg 또는 10 mg의 개시 투여량으로 투여했을 때 상기 정의한 방법, 예를 들면 본 발명의 약물을 1일 당 5 mg 또는 10 mg으로 투여함으로써 치료가 필요한 환자에게 있어서 LDL-C 수준을 40% 이상 강하시키는 방법이다. 본 발명의 또다른 양태는 본 발명의 약물을 5 mg 또는 10 mg의 개시 투여량으로 치료가 필요한 환자, 예를 들면 160 mg/dl 이상의 LDL-C 수준을 갖고 있고, 만성 심장 질환(CHD) 또는 말초 혈관 질환(PVD)을 전혀 갖고 있지 않으며, 위험 인자를 1개 갖거나 또는 전혀 갖고 있지 않는 환자, 130 mg/dl 이상의 LDL-C 수준을 갖고 있고, CHD 또는 PVD를 전혀 갖고 있지 않으며, 위험 인자를 2개 이상 갖고 있는 환자, 또는 100 mg/dl 이상의 LDL-C 수준을 갖고 있고, 임상적으로 명백한 CHD 또는 PCD를 갖고 있는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 투여 섭생법을 포함한다. 본 발명의 약물을 1일 당 5 mg 또는 10 mg의 개시 투여량으로 투여함으로써 유리하게 치료를 받게 되는 또다른 특정 환자 군의 예로는 LDL-C 수준이 ＞ 4 mmol/L인 환자 군 및/또는 TC 수준이 ＞ 5 mmol/L인 환자 군 및/또는 HDL-C 수준이 ＜ 1 mmol/L인 환자 군 및/또는 TG 수준이 ＞ 2 mmol/L인 환자 군을 들 수 있다. 본 발명의 약물의 1일 당 5 mg 또는 10 mg의 개시 투여량은 의외로 다른 스타틴의 개시 투여량과 비교했을 때 보다 우수한 효능 및 필적하거나 보다 우수한 안전성 프로필을 갖고 있으므로, 특히 유리하다.
본 발명의 방법을 실시할 경우, 본 발명의 약물은 약학 조성물의 형태로 환자에게 투여한다. 그러므로, 본 발명의 또다른 양태는 본 발명의 약물 5 mg 내지 80 mg을 약학적으로 허용 가능한 부형제 또는 희석제와 함께 포함하는 약학 조성물이다. 또다른 본 발명의 독립 양태인 이러한 특정 약학 조성물은 본 발명의 약물, 예를 들면 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg 및 80 mg을 약학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체와 함께 포함한다. 약학 조성물은 통상적인 투여 단위 형태, 예를 들면 정제 또는 캅셀의 형태로 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명의 또다른 양태는 상기 주어진 양으로 본 발명의 약물을 함유하는 정제 또는 캅셀을 포함한다. 본 발명의 조성물은 해당 기술 분야에 알려져 있는 통상의 약학 부형제를 이용하여 통상의 절차에 의해 얻을 수 있다. 본 발명의 약물은 1일 1회 단일 투여량으로 투여한다.
상기 언급한 각 치료 방법의 경우에 대하여 본 발명의 또다른 양태는 상기 치료 방법에 사용하기 위한 약제의 제조에 구체적으로 제시된 양으로서 사용되는 본 발명의 약물의 용도를 포함한다.
본 발명의 약물은 비스[(E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산] 칼슘염인 것이 바람직하다. 본 발명의 약물 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg 또는 80 mg의 각 투여량(또는 이것을 포함하는 약학 조성물)이 본 명세서에서 언급되는 경우, 이것은 화학식(I)의 칼슘염 5.2 mg, 10.4 mg, 20.8 mg, 41.6 mg 및 83.2 mg의 각 투여량(또 는 이것을 포함하는 약학 조성물)을 포함한다. 그러한 투여량(또는 조성물)은 투여할 경우 유리산 형태 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg 및 80 mg의 각 등가량을 제공하도록 계산된다.
약학 조성물
하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명을 제한하기 위한 것이 아니다. 그리고, 본 발명에 사용하기 적당한 약학 투여 형태는 하기 정의한 바와 같다.
캅셀 mg
본 발명의 약물 5.0
락토오스 42.5
옥수수 전분 20.0
미결정질 셀룰오로스 32.0
예비 젤라틴화된 전분 3.3
합성 히드로탈사이트 1.1
마그네슘 스테아레이트 1.1
본 발명의 약물을 1 mg, 2.5 mg 또는 10 mg을 함유하는 캅셀은 총 충전 중량 105 mg을 적절히 유지하도록 락토오스를 적거나 많은 양으로 사용하여 유사하게 얻을 수 있다.
바람직한 그러한 제제는 본 발명의 약물이 비스[(E)-7-(4-(4-플루오로페닐)- 6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일]-(3R,5S)-3,5-디히드로헵트-6-엔산]칼슘염인 제제이다.
본 발명을 예시하기 위해, 무작위 선정된 투여량-반응의 대응군(parallel-group) 연구를 일차적인 콜레스테롤과잉혈증을 갖고 있는 환자에게 있어서 비스[(E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]-피리미딘-5-일]-(3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산] 칼슘염(이후에는 ZD4522라고 칭함) 및 아토바스타틴(ATORV)을 사용하여 실시하였다.
제1 목적
본 시험의 제1 목적은 ZD4522의 투여량과 플라시보에 관한 기준선 값으로부터 LDL-C의 감소율(%) 사이의 투여량-반응 관계를 평가하는 것이었다.
제2 목적
본 시험의 제2 목적은, LDL-C 수준에 미치는 투여량 10 mg과 80 mg의 아토바스타틴의 효과를 평가하고, HDL-C, TG, TC, 아포리포단백질 A-1, 아포리포단백질 Lp(a), 아포리포단백질 B-100 및 LDL-C의 수준에 미치는 ZD4522 및 아토바스타틴의 효과를 평가(간접 방법에 의함)하며, 6 주 치료 기간에 걸쳐 경구 투여량 1 mg, 2.5 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg 및 40 mg의 ZD4522(캅셀 제제)의 약동력학을 평가하고, 플라시보와 비교하여 ZD4522의 내성 및 안전성을 평가하는 것들을 포함하였다.
시험 설계
6 주 식이 실시 기간 후, 환자를 표시한 상태로 제공하는 아토바스타틴 투여군(10 mg 또는 80 mg) 또는 플라시보 또는 6가지 중 1가지의 ZD4522 투여군(미지의 상태로 제공됨)에 대하여 무작위 분류하였다. 시험의 미지 부분에 대한 분석은 제1 목적을 위해 착수하였다. 공지의 아토바스타틴 군은 이러한 환자 집단에 있어서 입증된 콜레스테롤 강하제의 개시 투여량 및 최고 투여량에 대한 추가 데이터를 얻기 위한 것이었다.
시험 플랜
병원에 총 10회 방문하였다. 이들 방문 중 3회 방문은 플라시보 조절된 식이 실시 기간 동안(-6 주, -2 주 및 -1 주)에 하고, 5회 방문은 치료 단계 동안(0 주 = 무작위 선정 방문, +1 주, +2 주, +4 주 및 +6 주)에 하며, 2회 방문은 사후 검사시(+8 주 및 + 10 주)에 하였다.
환자의 수
샘플 크기를 기준으로 한 제1 종점은 기준선으로부터 LDL-C(LDL 콜레스테롤) 값의 감소율(%)로 표시된다. 각 군에서 9개의 샘플 크기는 2개의 군 사이에서 평균 25% 차이를 검출할 수 있는 90% 힘을 갖는데, 이것는 양쪽의 유의 수준이 0.05인 2개 군 t-테스트를 이용하는 경우 통상의 표준 편차가 15%임을 가정한 것이다. 이를 군 당 12명 환자로 확대하여 90% 이상의 힘을 유지시키면서 플라시보에 대한 군의 복수 비교를 조정하였다(모의 실험에 근거함). 또한, 이 샘플 크기는 대부분의 투여량 범위에 있어 10% 미만인 신뢰 구간의 폭을 지닌 LDL-C의 감소율(%)에 대한 투여량-반응 곡선의 평가를 유도한다.
시험에 포함시키기 위한 기준
식이 실시 기간과 관련하여, 환자는
(1) 절식 LDL 콜레스테롤 수준(＞ 4.14 mmol/L, ＜ 6.21 mmol/L),
(2) 절식 트리글리세라이드 수준(＜ 3.39 mmol/L),
(3) 남성 환자, 연령 18세 내지 70세, 여성 환자 연령 50세 내지 70세.
(4) 2년 이상 동안 월경 부재와 난포 자극 호르몬(FSH), 황체형성 호르몬(LH) 및 에스타라디올(oestradiol)의 폐경기 범위 수준(국소적 실험 범위를 이용함),
(5) 체중 지수 ≤30 kg/m2의 기준들을 모두 총족해야 한다.
시험의 무작위 선정된 치료 단계와 관련하여, 환자는
(6) 무작위 선정 이전의 -2 주 및 -1 주에 측정한 절식 LDL 콜레스테롤 수준이 ＞ 4.14 mmol/L, ＜ 5.69 mmol/L이고, 하한치가 상한치의 15% 이내에 있으며,
(7) 무작위 선정 이전의 -6 주, -2 주 및 -1 주에 측정한 절식 TG가 ＜ 3.39 mmol/L이고,
(8) 미국 심장 협회 단계-1 식이와의 순응성을 입증하기 위해 무작위 선정 이전 -2 주 및 -1 주에 측정한 식품 기록 비율 점수(FRR: Food Record Rating Score)가 ≤ 15인 기준들을 모두 충족해야 한다.
시험에 배제시키기 위한 기준
하기 열거한 기준 중 임의의 기준은 시험으로부터 배제시키기 위한 기준으로서 간주한다.
(1) 콜레스테롤 강하 약물을 사용하는 환자(이러한 치료제는 식이 실시 기간의 개시로부터 적어도 4 주전에 중단해야 함. 프로부콜을 복용하는 환자는 이 시험 에 참가하기 12주 전에 중단시켜야 함).
(2) 다른 HMG-CpA 환원효소 억제제에 대한 심각한 반응 또는 과민감성 반응의 내역.
(3) 불안정한 안지나, 심근 경색, 일과성 허혈 발작(TIA), 뇌혈관 발작(CVA)과 같은 활성 동맥 질환을 가진 환자 또는 시험 참가 6개월 이내에 관상 동맥 회로 이식술(CABG) 또는 3개월 이내에 혈관조형술 경험이 있는 환자.
(4) 유일한 악성 종양이 기저세포 피부암 또는 편평세포 피부암인 환자를 제외한 악성 종양의 병력을 가진 환자. 시험 참가 이전에 3개의 연속 정상 자궁 경부 도말 견본이 기록되지 않지만 자궁 경부 형성장애증의 병력을 갖고 있는 여성 환자.
(5) 비조절된 고혈압증(심이완 혈압 ≥95 mmHg). 연구 개시 이전 3개월부터 연구 전반에 걸쳐 안정한 투여량으로 유지되는 한 배제되지 않은 티아지드 이뇨제 및 베타 차단제를 복용하고 있는 환자.
(6) 혈장 지질 수준의 변경과 관련된 질환으로 공지되어 있는 진성 당뇨병 및/또는 다른 대사 내분비 질환(-6 주에 측정한 TSH가 ＞ 1.5배 ULN으로서 정의되는 비조절된 갑성선기능부전증, 신증 증후군을 가진 환자).
(7) 공지된 동형접합 가족성 콜레스테롤과잉혈증 또는 공지된 유형 III 콜레스테롤과잉혈증(가족성 이상베타리포단백질혈증).
(8) 하기 표에 상세히 기재된 현행 약제의 용도.
허용되지 않은 약제
약물의 분류 일반명
항생제/항균제 에리트로마이신 기제 에리트로마이신 에틸 숙시네이트, 아세틸 설피속사졸 리팜피신 플루코나졸 케타코나졸 이트라코나졸
항간질제/항우울제 페니토인 페노바비톤 플루옥세틴 카베마제핀
여드름 치료제 이소트레티노인
항궤양성 약물 시메티딘 시사프리드
전신성 스테로이드 트리암시놀론 아세토나이드 트리암시놀론 디아세테이트 베타메타손 소듐 포스페이트 배타메타손 아세테이트 히드로코르티손 히드로코르티손 아세테이트 히드로코르티손 소듐 포스페이트 히드로코르티손 소듐 숙시네이트 코르티손 아세테이트 덱사메타손 덱사메타손 아세테이트 덱사메타손 소듐
항부정맥약 디곡신
항응고제 와파린
항히스타민제 아스테마이졸 테르페나딘
전신성 스테로이드 포스페이트 프레드니솔론 메틸프레드니솔론 메틸프레드니솔론 아세테이트 메틸프레드니솔론 소듐 숙시네이트 프레드니솔론 테부테이트 프레드니솔론 소듐 포스페이트 메틸테스토스테론 플루옥시메스테론 임의의 호르몬 대체 치료제(HRT)
경구용 저혈당제 톨부타미드

지질 조절제 니아신/니코틴산 프로부콜 피실륨 제제 클로피브레이트 콜레스티라민 콜레스티폴 히드로클로라이드 겜피브로질 로바스타틴 프라바스타틴 소듐 심바스타틴 플루바스타틴
면역억제제 림프구 면역 글로불린 Rho(D) 면역 글로불린 아자티오판 소듐 뮤로모나브-CD3 시클로스포린

(9) 알콜 및/또는 약물 남용의 내역.
(10) 4회 방문에서 무작위 선정하기 이전의 임의 시간에 간 효소(ALT, AST, γGT, ALP)의 상승 또는 빌리두빈 ＞ = 1.5배 ULN에 의해 정의되는 바와 같은 활성 간 질환 또는 간 기능부전을 지닌 환자.
(11) 무작위 선정하기 이전에 혈청 크레아티닌 ＞ 180 μmol/L를 지닌 환자.
(12) 식이 실시 기간 중 배역을 정하기 이전 3개월 미만의 또다른 연구에 참가.
(13) -6 주 및 -1 주에 측정한 혈청 CK ＞ 3배 ULN(1회 방문 및 3회 방문).
(14) 임상적으로 유의적인 안과 비정상(단순한 굴절 오차는 허용됨).
(15) 무작위로 선정된 약제를 복용하는 환자는 본 연구에 재참석하지 못한다.
(16) 전문가 의견에 의해 본 연구에 대한 환자의 안전성 및 성공적 참여를 손상시키는 심각하거나 또는 불안정한 의학적 또는 심리학적 증상을 갖고 있는 환자.
(17) 호르몬 대체 치료제(HRT)를 복용하고 있는 환자.
(18) 디곡신 및/또는 쿠마린 항응고제를 복용하고 있는 환자.
시험 방법
요약
환자들에게는 1일 1회 본 연구 약물을 복용하도록 하고 저녁 식사 후 3 시간 이내에는 금지시켰다. 방문 1회, 2회, 3회, 4회, 6회, 7회, 8회, 9회 및 10회에, 시험 환자는 12시간 동안 절식(물은 허용됨)한 후 병원에 이를 보고하고, 혈액을 뽑아 절식 지질을 측정하였다. 환자들로부터 혈액학 및 임상적 생화학 평가를 위한 뇨 샘플과 혈액 샘플을 얻었다. 지질 및 임상적 생화학 측정이 동일 방문에 행해지는 경우, 1개의 샘플만을 취하였다. 방문 4회, 6회, 7회 및 8회에 약동력학적 샘플을 수집하였다. 모든 방문에 체중, 혈압 및 박동수를 측정하고, 기록하였다. 방문 1회 및 10회에 ECG를 수행하였다.
이용된 분석 실험은 연구 기관(The Centres for Disease Control and Prevention and the National Heart, Lung and Blood Institute]의 표준화 프로그램에 의해 명시된 바와 같이 지질 분석의 표준화가 입증된 것이다.
분석
(a) 다음과 같은 지질, 즉 LDL-C, HDL-C, TG, TC, 아포 A-I, 아포 A-II, Lp(a), 아포 B, LDL-C의 농도를 측정하였다(프리에데발트 방정식 및 β-정량화 방 법).
(b) 생화학
다음과 같은 물질, 즉 AST, ALT, CK1, γGT, ALP 및 총 빌리루빈, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 염화물, 인산염, 중탄산염 크레아티닌, 절식 혈당 및 혈청 티록신(T4) 및 티로이드 자극 호르몬(TSH)의 농도를 측정하였다.
외과술로 불임한 여성인 아닌 한, 환자들은 방문 1회에 FSH, LH 및 에스트라디올의 측정 값에 의해 폐경기 후 상태를 확인하였다.
혈액학
모든 혈액 성분을 계수하는데, 다음과 같은 것들, 즉 적혈구 수, 헤모글로빈, 헤마토크리트, 백혈구 세포수, 혈소판, 적혈구 세포 분배 폭, 차별적인 백혈구 수(%)(대형 비염색된 세포(%)를 포함함), 평균 소체 부피, 평균 소체 헤모글로빈, 평균 소체 헤모글로빈 농도를 측정하였다. 응집 선별은 방문 1회와 10회에만 수행하였다.
뇨 분석
방문 1회, 3회, 4회, 5회, 6회, 7회, 8회, 9회 및 10회에, 10 ml 중간 유체 뇨 샘플에 대하여 뇨 분석을 수행하고, 랩스틱스/딥스틱스를 이용하여 다음과 같은 것들, 즉 pH, 글루코스, 혈액, 케톤, 단백질 및 빌리루빈을 병원에서 시험하였다.
결과
결과 1
연구 대상 항목 6 주째 측정한 LDL-C의 평균 강하율(%)(프리에데발트 방법)
플라시보 8
ZD4522 1 mg 36
ZD4522 2.5 mg 43
ZD4522 5 mg 45
ZD4522 10 mg 52
ZD4522 20 mg 59
ZD4522 40 mg 63
아토바스타틴 10 mg 44
아토바스타틴 80 mg 59

결과 2
연구 대상 항목 지질 파라미터(6 주째 측정한 기준선으로부터 평균 변화율(%))
TC TG HDL-C 아포-B
플라시보 -5.3 -1.7 +2.8 -2.8
ZD4522 1 mg -25.3 -16.9 +8.8 -28.8
ZD4522 2.5 mg -30.8 -12.3 +8.8 -34.6
ZD4522 5 mg -32.9 -34.8 +13.2 -37.6
ZD4522 10 mg -36.7 -12.0 +13.7 -42.3
ZD4522 20 mg -41.9 -26.2 +9.2 -48.9
ZD4522 40 mg -46.1 -25.5 +9.4 -54.6
아토바스타틴 10 mg -32.0 -13.6 +6.8 -36.4
아토바스타틴 80 mg -46.1 -30.7 -3.2 -50.2

<주> 결과 2에서, + 값은 지질 파라미터 수준의 증가율(%)을 나타내고, - 값은 지질 파라미터 수준의 평균 감소율(%)을 나타낸다.
결과 3
연구 대상 항목 지질 비율(6 주째 측정한 평균 값)
비HDL-C/HDL-C TC/HDL-C LDL-C/HDL-C
플라시보 4.3 5.3 3.8
ZD4522 1 mg 2.5 3.5 2.2
ZD4522 2.5 mg 2.5 3.5 2.1
ZD4522 5 mg 2.2 3.2 1.9
ZD4522 10 mg 2.2 3.2 1.8
ZD4522 20 mg 1.8 2.8 1.4
ZD4522 40 mg 1.5 2.5 1.3
아토바스타틴 10 mg 2.5 3.5 2.1
아토바스타틴 80 mg 2.1 3.1 1.7
결과 4
기준선으로부터 총 콜레스테롤의 변화율(%)에 미치는 각 연구 대상 항목의 효과는 하기 도 1에 주어진다. 투여는 6 주 기간 중 초기 식이 실시 이후 기준선에서 상기 임상 프로토콜에 따라 개시하였다. 투여는 기준선 이후 6 주에서 중단하였다.
결과 5
기준선으로부터 LDL 콜레스테롤의 변화율(%)에 미치는 각 연구 대상 항목의 효과(피리에데발트 방정식 계산)는 하기 도 2에 주어진다. 투여는 6 주 기간 중 초기 식이 실시 이후 기준선에서 상기 임상 프로토콜에 따라 개시하였다. 투여는 기준선 이후 6 주에서 중단하였다.
결과 6
기준선으로부터 HDL 콜레스테롤 변화율(%)에 미치는 각 연구 대상 항목의 효과는 하기 도 3에 주어진다. 투여는 6 주 기간 중 초기 식이 실시 기간 이후 기준선에서 상기 임상 프로토콜에 따라 개시하였다. 투여는 기준선 이후 6 주에서 중단하였다.
결과 7
기준선으로부터 아포리포단백질 B-100 변화율(%)에 미치는 각 연구 대상 항목의 효과는 하기 도 4에 주어진다. 투여는 6 주 기간 중 초기 식이 실시 이후 기준선에서 상기 임상 프로토콜에 따라 개시하였다. 투여는 기준선 이후 6 주에서 중단하였다.
결과 8
기준선으로부터 트리글리세라이드 변화율(%)에 미치는 각 연구 대상 항목의 효과는 하기 표 5에 주어진다. 투여는 6 주 기간 중 초기 식이 실시 이후 기준선에서 상기 임상 프로토콜에 따라 개시하였다. 투여는 기준선 이후 6 주에서 중단하였다.
단기간 또는 장기간의 대안 시험 또는 추가 시험, 예를 들면 CHD 또는 PVD의 내역을 갖거나 또는 이것에 대한 위험 인자를 갖고 있는 콜레스테롤과잉혈증을 지닌 환자에게 있어서 본 발명의 약물의 선택된 투여량 및 비교 측정제로서 시판되고 있는 스타틴(예, 아토바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴)의 선택된 투여량을 사용하는 무작위 선정된 이중 맹검의 임의 플라시보 대조된 시험은, 예를 들면 혈청 전환아미노효소 수준의 측면에서 LDL-C 및 다른 지질 또는 리포단백질의 분획의 변화율 및 본 발명의 약물의 안전성을 측정하는 경우 본 발명의 약물을 사용하여 본 발명을 입증할 수 있다는 점을 이해해야 한다.







Claims (21)

  1. 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 5mg 내지 10mg의 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일]-(3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산을 유리산 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 형태로 포함하며, 또 1일 1회의 단일투여량으로 경구투여하기에 적합한 고콜레스테롤혈증 치료용 약학조성물.
  2. 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 5.2mg 내지 10.4mg의 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일]-(3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 칼슘염을 포함하며, 또 1일 1회의 단일투여량으로 경구투여하기에 적합한 고콜레스테롤혈증 치료용 약학조성물.
  3. (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일]-(3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염을 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 혼합하는 단계를 포함하는 청구항 제1항의 약학조성물 제조방법.
  4. (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일]-(3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염을 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 혼합하는 단계를 포함하는 청구항 제2항의 약학조성물 제조방법.
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