KR100699099B1 - 1-?-halo-2,2-difluoro-2-deoxy-d-ribofuranose derivatives and process for the preparation thereof - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 1-α-할로-2,2-다이플루오로-2-데옥시-D-라이보퓨라노스 유도체 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 본 발명의 1-α-할로-라이보퓨라노스 유도체는 고체 상태로 수득되어 젬시타빈(gemcitabine)의 제조를 위한 중간체로서 유용하게 사용될 수 있다. The present invention relates to a 1-α-halo-2,2-difluoro-2-deoxy-D-ribofuranose derivative represented by the following Chemical Formula 1 and a method for preparing the same, and to 1-α-halo of the present invention. Ribofuranose derivatives are obtained in the solid state and can be usefully used as intermediates for the preparation of gemcitabine.
상기 식에서,Where
R1은 벤조일 또는 이고, R 1 is benzoyl or ego,
R2는 이고,R 2 is ego,
R3은 시아노, 할로겐, 카보알콕시, 톨루엔, 니트로, C1-2 알콕시, C1-2 알킬 및 다이알킬 아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이며,R 3 is phenyl unsubstituted or substituted with one or more groups selected from the group consisting of cyano, halogen, carboalkoxy, toluene, nitro, C 1-2 alkoxy, C 1-2 alkyl and dialkyl amino,
X는 Cl, Br 또는 I이다.X is Cl, Br or I.
Description
본 발명은 젬시타빈(gemcitabine)의 제조를 위한 중간체로서 유용하게 사용될 수 있는, 신규한 1-α-할로-2,2-다이플루오로-2-데옥시-D-라이보퓨라노스 유도체, 이의 제조방법 및 이의 제조시 중간체로서 유용한 화합물에 관한 것이다.The present invention is a novel 1-α-halo-2,2-difluoro-2-deoxy-D-ribofuranose derivative, which can be usefully used as an intermediate for the preparation of gemcitabine, the preparation thereof A method and compounds useful as intermediates in the preparation thereof.
젬시타빈은 비소세포폐암(Non Small Cell Lung Cancer : NSCLC)을 치료하는데 널리 사용되는 항암제로서, 라이보퓨라노스 골격을 갖는 뉴클레오사이드이며, 입체화학적으로는 라이보퓨라노스의 1-위치에 사이토신(cytosine)이 β-위치로 배향된 구조를 갖는다.Gemcitabine is an anticancer agent widely used to treat Non Small Cell Lung Cancer (NSCLC), a nucleoside with ribofuranose skeleton, and stereochemically in the 1-position of ribofuranose. cytosine) has a structure oriented in the β-position.
젬시타빈은 하기 반응식 1에 도시한 바와 같이 통상적으로 락톨 화합물(I) 을 이용하여 제조할 수 있는데, 락톨 화합물(I)의 1-하이드록시기는 사이토신과의 직접적인 글라이코실화(glycosylation) 반응이 어려우므로, 1a) 반응성이 뛰어난 이탈기(L)를 도입하여 중간체 화합물(II)을 제조한 다음, 2a) 활성화된 중간체 화 합물(II)을 사이토신과 글라이코실화 반응시킴으로써 제조할 수 있다.Gemcitabine can be prepared using lactol compound (I), as shown in Scheme 1 below, wherein the 1-hydroxy group of lactol compound (I) is difficult to directly glycosylation with cytosine Therefore, 1a) the intermediate compound (II) may be prepared by introducing a highly reactive leaving group (L), and then 2a) glycosylation of the activated intermediate compound (II).
상기 식에서, P는 하이드록시 보호기이고, L은 이탈기를 의미한다.Wherein P is a hydroxy protecting group and L means a leaving group.
반응식 1에서, 글라이코실화 반응 2a)는 주로 SN2 치환반응 메카니즘에 의해 진행되므로, 젬시타빈 등과 같이 사이토신 염기가 β-위치로 배향된 뉴클레오시드를 고수율로 제조하기 위해서는 이탈기(L)가 α-위치로 배향된 α-아노머(anomer)를 고순도로 얻는 것이 중요하다.To in Scheme 1, glycosylation reaction 2a) is so mainly proceeds by the S N 2 displacement reaction mechanism and the cytosine base, such as gemcitabine and a nucleoside β- oriented in position to produce a yield of a leaving group ( It is important to obtain α-anomers with high purity where L) is oriented in the α-position.
따라서, 라이보퓨라노스의 1-위치에 이탈기를 입체선택적으로 도입하는 방법이 지속적으로 연구되어 왔다. Therefore, a method of stereoselectively introducing a leaving group to the 1-position of ribofuranose has been continuously studied.
예를 들면, 미국특허 제 4,526,988 호 및 제 5,453,499 호에는 할로 이탈기가 도입된 1-α-할로-라이보퓨라노스 유도체가 개시되어 있다.For example, US Pat. Nos. 4,526,988 and 5,453,499 disclose 1-α-halo-ribofuranose derivatives incorporating halo leaving groups.
미국 특허 제 4,526,988 호에는, 하기 반응식 2에 도시한 바와 같이 1 당량 이상의 산제거제 존재 하에서 락톨 화합물(III)의 1-하이드록시기를 아세트산 무수물 또는 아세틸 그룹의 또 다른 공급원과 반응시켜 1-아세테이트 유도체 (IV)를 제 조한 다음 약 -50 내지 0 ℃의 저온에서 브롬화수소 또는 염화수소 기체를 서서히 가하여 1-할로 아노머 (V)를 제조하는 방법이 기재되어 있다. 그러나, 이 방법은 입체선택성이 낮아 수득되는 α-할로 아노머의 수율이 낮다는 문제점이 있다. US Pat. No. 4,526,988 discloses 1-acetate derivatives by reacting the 1-hydroxy group of lactol compound (III) with acetic anhydride or another source of acetyl group in the presence of at least one equivalent of an acid scavenger as shown in Scheme 2 below. A process for preparing 1-halo anomer (V) is described by preparing IV) and then slowly adding hydrogen bromide or hydrogen chloride gas at a low temperature of about −50 to 0 ° C. However, this method has a problem in that the yield of α-halo anomer obtained due to low stereoselectivity is low.
상기 식에서, R'는 하이드록시 보호기이고, Ac는 아세틸이고, X는 브로모 또는 클로로이다.Wherein R 'is a hydroxy protecting group, Ac is acetyl and X is bromo or chloro.
한편, 미국특허 제 5,453,499 호에는 반응식 3에 도시한 바와 같이 β-설포네이트 화합물(VI)을 불활성 용매 중에서 할라이드 공급원과 반응시켜 α-할로 아노머(VII)를 β-할로 아노머에 비해 9 :1 내지 10 :1의 고비율로 생성하는 방법이 기재되어 있다.On the other hand, U. S. Patent No. 5,453, 499 discloses that the [alpha] -haloomer (VII) is reacted with a halide source in an inert solvent as shown in Scheme 3: A method of producing at a high ratio of 1 to 10: 1 is described.
상기 식에서, X는 벤조일 등과 같은 하이드록시 보호기이고, R'는 설포네이트이고, Y는 할라이드이다.Wherein X is a hydroxy protecting group such as benzoyl and the like, R 'is sulfonate and Y is halide.
그러나, 출발물질인 β-설포네이트 아노머(화합물 VI)는 예를 들어 미국특허 제5,401,861호에 기재된 바와 같이 대응하는 1-하이드록시 화합물로부터 제조되는데, 이때 α-설포네이트 아노머 및 β-설포네이트 아노머가 1:4의 비율로 생성되므로, α- 및 β-혼합물로부터 순수하게 β-설포네이트 아노머를 분리하는 과정을 고려한다면 비록 상기 반응식 3에서 α-할로 아노머가 9 :1 내지 10:1 (α-아노머 : β-아노머)의 고비율로 수득된다 하더라도 1-하이드록시 화합물로부터 최종 α-할로 아노머(VII)를 수득하는 입체선택적인 비율은 결국 3:1 내외에 불과하다. 또한, 3- 및 5-하이드록시기 보호기로 벤조일기 등이 도입된 반응산물 α-할로 아노머(VII)는 오일상으로 수득되므로, 이를 정제하기 위해 분리 효율이 낮고 비경제적이어서 대량생산에 부적합한 컬럼 크로마토그래피 방법을 이용해야 하는 문제점이 있다. 특히 수득한 오일상은 일반적으로 고체와 달리 취급이나 보관이 어렵다는 문제점이 있어, 1-α-할로 아노머를 이용하여 젬시타빈을 제조하는 방법이 다양하게 개발되지 못하여 왔다. However, the starting material β-sulfonate anomer (Compound VI) is prepared from the corresponding 1-hydroxy compound, for example as described in US Pat. No. 5,401,861, wherein α-sulfonate anomer and β-sulfo Nate anomers are produced in a ratio of 1: 4, so considering the process of purely separating the β-sulfonate anomers from the α- and β-mixtures, the α-halo anomers in Scheme 3 may be 9: 1 to 10: Even if obtained at a high ratio of 1 (α-anomer: β-anomer), the stereoselective ratio of obtaining the final α-halo anomer (VII) from the 1-hydroxy compound is only about 3: 1. . In addition, since the reaction product α-halo anomer (VII) having a benzoyl group or the like introduced as a 3- and 5-hydroxy group protecting group is obtained in an oil phase, the separation efficiency is low and uneconomical to purify it, which is not suitable for mass production. There is a problem of using a column chromatography method. In particular, the oil phase obtained has a problem in that it is difficult to handle or store unlike a solid in general, and a method of preparing gemcitabine using 1-α-halo anomer has not been developed in various ways.
따라서, 본 발명의 목적은 고체상으로 수득되어 재결정 등과 같은 간단한 방법에 의해 고순도로 정제 가능한 1-α-할로-D-라이보퓨라노스 유도체를 제공하는 것이다.Accordingly, it is an object of the present invention to provide a 1-α-halo-D-ribofuranose derivative which is obtained in a solid phase and is highly purified by simple methods such as recrystallization.
본 발명의 다른 목적은 상기 화합물을 입체선택적이면서도 고순도 및 고수율로 제조하는 방법을 제공하는 것이다.Another object of the present invention is to provide a method for preparing the compound in stereoselective, high purity and high yield.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화합물의 제조시 중간체로서 유용한 화합물을 제공하는 것이다. Another object of the present invention is to provide a compound useful as an intermediate in the preparation of the compound.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명에서는 하기 화학식 1의 1-α-할로-2,2-다이플루오로-2-데옥시-D-라이보퓨라노스 유도체를 제공한다: In order to achieve the above object, the present invention provides a 1-α-halo-2,2-difluoro-2-deoxy-D-ribofuranose derivative of the general formula (1):
화학식 1Formula 1
상기 식에서,Where
R1은 벤조일 또는 이고, R 1 is benzoyl or ego,
R2는 이고,R 2 is ego,
R3은 시아노, 할로겐, 카보알콕시, 톨루엔, 니트로, C1-2 알콕시, C1-2 알킬 및 다이알킬 아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이며,R 3 is phenyl unsubstituted or substituted with one or more groups selected from the group consisting of cyano, halogen, carboalkoxy, toluene, nitro, C 1-2 alkoxy, C 1-2 alkyl and dialkyl amino,
X는 Cl, Br 또는 I이다.X is Cl, Br or I.
상기 다른 목적을 달성하기 위하여, 본 발명에서는 In order to achieve the above another object, in the present invention
1) 화학식 2의 1-옥소라이보스 화합물을 환원시켜 화학식 3의 락톨 화합물을 제조하는 단계; 1) reducing the 1-oxo ribose compound of Formula 2 to prepare a lactol compound of Formula 3;
2) 단계 1)에서 얻은 락톨 화합물을 염기 존재하에서 화학식 4의 할로포스페이트 화합물과 반응시켜 화학식 5의 1-포스페이트 퓨라노스 유도체를 제조하는 단계; 및2) reacting the lactol compound obtained in step 1) with a halophosphate compound of formula 4 in the presence of a base to prepare a 1-phosphate furanose derivative of formula 5; And
3) 단계 2)에서 얻은 화합물을 할라이드 공급원과 반응시킨 후 재결정시키는 단계3) reacting the compound obtained in step 2) with a halide source and recrystallizing
를 포함하는, 화학식 1의 1-α-할로-2,2-다이플루오로-2-데옥시-D-라이보퓨라노스 유도체의 제조방법을 제공한다:Provided is a method for preparing 1-α-halo-2,2-difluoro-2-deoxy-D-ribofuranose derivative of Formula 1, comprising:
화학식 1 Formula 1
상기 식에서, R1, R2, R3 및 X는 상기에서 정의한 바와 같고, R4는 메틸, 에틸 또는 페닐, 바람직하게는 페닐이다.Wherein R 1 , R 2 , R 3 and X are as defined above and R 4 is methyl, ethyl or phenyl, preferably phenyl.
상기 또 다른 목적을 달성하기 위하여, 본 발명에서는 화학식 1의 1-α-할로-D-라이보퓨라노스 유도체의 제조시 중간체로서 유용한 화학식 5의 1-포스페이트 퓨라노스 유도체를 제공한다:In order to achieve the above another object, the present invention provides a 1-phosphate furanose derivative of formula (5) useful as an intermediate in the preparation of 1-α-halo-D-ribofuranose derivative of formula (1):
화학식 1 Formula 1
화학식 5Formula 5
상기 식에서, R1, R2, R4 및 X는 상기에서 정의한 바와 같다. Wherein R 1 , R 2 , R 4 and X are as defined above.
이하 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail.
상기 화학식 1의 라이보퓨라노스 유도체에 있어서, R3은 바람직하게는 2-페닐 또는 4-페닐이다.In the ribofuranose derivative of Formula 1, R 3 is preferably 2-phenyl or 4-phenyl.
본 발명의 화학식 1의 라이보퓨라노스 유도체는 3-하이드록시의 보호기로서 바이페닐카보닐기가 도입된 구조라는 데 그 특징이 있다. 아울러, 5-하이드록시의 보호기로서 바이페닐카보닐기가 선택적으로 도입될 수도 있다. Ribofuranose derivative of the general formula (1) of the present invention is characterized in that the biphenyl carbonyl group is introduced as a protecting group of 3-hydroxy. In addition, a biphenylcarbonyl group may be selectively introduced as a protecting group of 5-hydroxy.
이와 같은 구성상 특징으로 인해 본 발명의 라이보퓨라노스 유도체는 고체 상으로 수득되므로 재결정 등과 같은 간단한 정제공정을 통해 99.5% 이상의 고순도로 얻을 수 있다. Due to such a structural feature, the ribofuranose derivative of the present invention is obtained in a solid phase, and thus can be obtained with high purity of 99.5% or more through a simple purification process such as recrystallization.
화학식 1의 1-α-할로-라이보퓨라노스 유도체를 당분야에 공지된 글라코실화 반응을 통해 사이토신과 결합시킴으로써 사이토신이 β-위치로 배향된 젬시타빈을 제조할 수 있다.Gemcitabine with the cytosine oriented in the β-position can be prepared by combining the 1-α-halo-ribofuranose derivative of Formula 1 with cytosine through a glycosylation reaction known in the art.
1-할로 화합물을 사용하여 다음 단계의 글라이코실화 반응을 진행할 때 α- 할로화합물의 순도는 매우 중요하다. 만약 반대 이성체인 β-할로 화합물이 정제되지 않고 혼재할수록 그 양에 반비례하여 글라이코실화 반응의 입체 선택성은 대폭 저감되어 결과적으로 매우 낮은 수율로 β-뉴클레오사이드, 즉 젬시타빈을 얻을 수밖에 없다. 그만큼 α-할로 화합물의 순도는 중요하며, 본 발명에 따른 고순도의 α-할로 화합물을 이용하여 글라이코실화 반응을 진행하면 소망하는 β-뉴클레오사이드인 젬시타빈을 종래 방법에 의한 2 내지 3배에 비해 월등히 향상된 4 내지 14배의 고비율로 수득할 수 있으며, 그에 따라 젬시타빈을 저비용으로 제조할 수 있다.The purity of the α-halo compound is very important when proceeding to the next glycosylation reaction using the 1-halo compound. If the opposite isomer of β-halo compound is mixed without purification, the stereoselectivity of the glycosylation reaction is inversely reduced in proportion to the amount, resulting in β-nucleoside, that is, gemcitabine in a very low yield. The purity of the α-halo compound is important, and when glycosylation is carried out using the high-purity α-halo compound according to the present invention, the desired β-nucleoside gemcitabine is 2 to 3 times by the conventional method. It can be obtained with a high ratio of 4 to 14 times, which is significantly improved compared to that, and thus gemcitabine can be produced at low cost.
또한, 본원 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 고체 상으로 존재하기 때문에 대기 중에 오랫동안 방치하여도 변색되거나 분해되지 않고 고순도를 유지할 정도로 안정성도 갖추고 있어 보관이나 유통에 전혀 문제가 없으므로 종래 오일상 할로 화합물이 갖던 문제점을 해결할 수 있다.In addition, since the compound of Formula 1 according to the present invention is present in a solid phase, it does not discolor or decompose even if left in the air for a long time, and has stability enough to maintain high purity. It can solve the problem.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물의 제조방법은 하기 반응식 4에 도시한 바와 같다.Method for preparing a compound of Formula 1 according to the present invention is as shown in Scheme 4.
상기 식에서, R1, R2, R3, R4 및 X는 상기에서 정의한 바와 같다.Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and X are as defined above.
상기 반응식 2에 도시한 바와 같은 본 발명의 제법의 전체 공정을 개괄적으로 설명하면, 1) 화학식 2의 1-옥소라이보스 화합물을 통상적인 방법으로 환원시켜 1-위치에 α-아노머 및 β-아노머가 혼합된 화학식 3의 락톨 화합물을 제조하고, 2) 얻어진 락톨 화합물을 염기의 존재하에서 화학식 4의 할로 포스페이트 화합물과 반응시켜 화학식 5의 β-아노머가 10배 이상의 고비율로 포함된 1-포스페이트 퓨라노스 유도체를 제조한 다음, 3) 얻어진 1-포스페이트 퓨라노스 유도체를 할라이드 공급원과 반응시킴으로써 본 발명의 최종 목적 화합물인 화학식 1의 1-할로-2-데옥시-2,2-다이플루오로-D-라이보퓨라노스 유도체를 α-아노머가 99.5% 이상 고비율로 포함된 상태로 제조할 수 있다,When the overall process of the production method of the present invention as shown in Scheme 2 is outlined, 1) the 1-oxoribose compound of the formula (2) is reduced by a conventional method to the α-anomer and β- 2) A 1-phosphate containing β-anomer of Formula 5 at a higher ratio of 10 times by reacting the obtained lactol compound with a halo phosphate compound of Formula 4 in the presence of a base. 3) 1-halo-2-deoxy-2,2-difluoro- of the final target compound of the present invention by preparing a furanose derivative and then reacting the obtained 1-phosphate furanose derivative with a halide source. D-ribofuranose derivatives may be prepared in a state where the α-anomer is contained at a high ratio of 99.5% or more.
상기한 제조공정에 따르면, 본 발명은 α-아노머가 고비율로 포함된 화학식 1의 α-할로 아노머를 제조하기 위하여 새로운 구조의 이탈기를 갖는, β-아노머가 고비율로 포함된 화학식 5의 신규한 1-포스페이트 퓨라노스 유도체를 전구체로 사용한다는 점에 기술구성상 특징이 있다.According to the above-described manufacturing process, the present invention has a leaving structure of a new structure in order to prepare the α-halo anomer of the formula (1) containing a high proportion of α-anomer, of the general formula (5) The technical feature is the use of novel 1-phosphate furanose derivatives as precursors.
또한, 화학식 3의 락톨 화합물로부터 화학식 5의 1-포스페이트 퓨라노스 유도체를 제조하는 단계에서 β-포스페이트 아노머가 α-포스페이트 아노머의 10배 이상의 비율로 선택적으로 생성되며, 그 상태(in situ)로 바로 다음 반응을 진행할 경우 화학식 1의 α-할로 아노머가 전단계에서의 β-포스페이트 아노머의 비율과 동일한 비율(β-할로 아노머의 10 배 이상의 비율)로 생성된다는데 그 특징이 있 다.Further, in a step for producing a 1-phosphate furanose derivative of formula (5) from raktol compound of formula (3) it is selectively generated by more than 10 times the rate of β- phosphate cyano meoga α- anomeric phosphate, the state (in situ) When the next reaction proceeds, the α-halo anomer of Formula 1 is produced at the same ratio as that of the β-phosphate anomer in the previous step (more than 10 times of the β-halo anomer).
따라서, 락톨 화합물로부터 3:1(α-아노머 : β-아노머)의 비율로 α-할로 아노머를 생성하던 종래 방법에 비하여 월등히 향상되어 α-아노머가 β-아노머의 10배 이상의 비율로 포함된 α-할로 아노머를 수득할 수 있다는 장점이 있다.Therefore, it is much improved compared to the conventional method of producing the α-halo anomer in the ratio of 3: 1 (α-anomer: β-anomer) from the lactol compound, and the α-anomer is 10 times or more than the β-anomer. There is an advantage that can be obtained α-halo anomer contained.
또한, 종래 방법은 3,5-하이드록시기 보호기로 벤조일을 사용함으로써 α-할로 아노머를 오일상으로 수득하였으나, 본 발명에서는 3-하이드록시 및/또는 5-하이드록시 보호기로 바이페닐카보닐 계열의 화합물을 사용함으로써 화학식 1의 α-할로 아노머를 고체로서 수득할 수 있게 되어, 간단한 정제공정을 통해 99.5% 이상의 고순로 얻을 수 있어 이를 이용하여 글라이코실화 반응을 진행하게 되면 목적하는 β-뉴클레오사이드를 α-뉴클레오사이드에 대해 종래에 비해 월등히 향상된 4 내지 14배의 고비율로 생성할 수 있다.In addition, in the conventional method, α-halo anomer was obtained in the oil phase by using benzoyl as a 3,5-hydroxy group protecting group, but in the present invention, biphenylcarbonyl is used as a 3-hydroxy and / or 5-hydroxy protecting group. By using the compound of the series it is possible to obtain the α-halo anomer of the formula (1) as a solid, can be obtained in a high order of 99.5% or more through a simple purification process to proceed to the glycosylation reaction using the desired β -Nucleosides can be produced at a high ratio of 4 to 14 times that of the α-nucleoside, which is significantly improved over the prior art.
상기 제조공정을 구체적으로 설명하면, 반응식 2의 단계 1)에서, 화학식 2의 1-옥소라이보스 화합물을 미국특허 제 4,526,988 호 및 제 5,464,826 호에 기재된 바와 같은 방법으로 환원반응시킴으로써 화학식 3의 락톨 화합물을 제조할 수 있다.Specifically, in the step 1) of Scheme 2, the 1-oxo ribose compound of Chemical Formula 2 is reduced by the method as described in US Pat. Nos. 4,526,988 and 5,464,826 to the lactol compound of Formula 3 Can be prepared.
출발물질인 화학식 2의 1-옥소라이보스 화합물은 하기 화학식 6의 화합물의 3-하이드록시기를 바이페닐카보닐기로 보호한 후 가수분해하여, 하기 화학식 7의 3R-카복실산염 에난티오머를 고체로 수득하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조할 수 있다. The starting material of the 1-oxo ribose compound of formula (2) is protected by the bihydroxycarbonyl group of the 3-hydroxy group of the compound of formula 6 and then hydrolyzed to a solid 3R- carboxylate enantiomer of formula (7) It may be produced by a method comprising the step of obtaining.
상기 식에서, R2는 상기에서 정의한 바와 같고, R4는 메틸 또는 에틸이고, R5는 C1-3 알킬이며, M은 암모늄(NH4), 나트륨 또는 칼륨이다.Wherein R 2 is as defined above, R 4 is methyl or ethyl, R 5 is C 1-3 alkyl, and M is ammonium (NH 4 ), sodium or potassium.
상기 환원반응에 사용되는 용매로는 테트라하이드로퓨란, 다이에틸 에테르, 다이옥산 등을 예로 들 수 있고, 환원제로는 리튬 알루미늄 하이드라이드, 다이아이소부틸 알루미늄 하이드라이드, 리튬 트라이-tert-부톡시알루미노하이드라이드, 바람직하게는 리튬 트라이-tert-부톡시알루미노하이드라이드를 사용하고, -50 내지 -20 ℃에서 환원제를 첨가한 후 상온으로 승온시켜 1 내지 2시간 동안 반응시키는 것이 바람직하다.Examples of the solvent used in the reduction reaction may include tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, and the like, and the reducing agent may be lithium aluminum hydride, diisobutyl aluminum hydride, lithium tri-tert-butoxy aluminohydride, and the like. Ride, preferably lithium tri-tert-butoxyaluminohydride, and it is preferable to add a reducing agent at -50 to -20 ℃ and then heated to room temperature to react for 1 to 2 hours.
상기 단계에서, 화학식 3의 락톨 화합물은, α-아노머와 β-아노머가 약 1:1 내지 2:1 중량비로 생성되며, 각 이성질체는 컬럼 크로마토그래피 방법을 사용하여 분리하거나 또는 분리하지 않고 그대로 다음 단계 반응을 진행할 수 있다. In this step, the lactol compound of formula 3, α- anomer and β-anomer are produced in a ratio of about 1: 1 to 2: 1 by weight, each isomer is separated or not separated using column chromatography method The next step reaction can proceed.
단계 2)에서는, 단계 1)에서 얻은 화학식 3의 락톨 화합물을 염기 존재 하에 화학식 4의 할로포스페이트 화합물과 반응시킴으로써 화학식 5의 1-포스페이트 퓨라노스 유도체를 제조할 수 있고, 이 때 β-포스페이트 아노머는 α-포스페이트 아노머에 비해 10배 이상의 고비율로 생성된다.In step 2), the 1-phosphate furanose derivative of formula 5 can be prepared by reacting the lactol compound of formula 3 obtained in step 1) with a halophosphate compound of formula 4 in the presence of a base, wherein the β-phosphate anomer It is produced at a higher ratio 10 times higher than the α-phosphate anomer.
본 발명에 따른 포스페이트 이탈기로는 다이메틸포스페이트, 다이에틸포스페이트 또는 다이페닐포스페이트가 사용될 수 있으며, 이 중 다이페닐포스페이트 이탈기가 가장 바람직하다. As the phosphate leaving group according to the present invention, dimethyl phosphate, diethyl phosphate or diphenyl phosphate may be used, of which diphenyl phosphate leaving group is most preferred.
목적하는 β-포스페이트 아노머를, 물, 에탄올, 프로판올, 아이소프로판올, n-뷰탄올, 에틸아세테이트 및 이들의 혼합용매, 바람직하게는 아이소프로판올 또는 물-아이소프로판올 혼합용매 중에서 재결정하여 분리한 후 다음 단계의 반응을 진행하거나 또는 분리하지 않고 α-포스페이트 아노머와의 혼합물 상태로 그대로 다음 단계 반응을 진행할 수 있다. The desired β-phosphate anomer is recrystallized and separated in water, ethanol, propanol, isopropanol, n-butanol, ethyl acetate and a mixed solvent thereof, preferably isopropanol or a water-isopropanol mixed solvent, and then It is possible to proceed with the next step reaction as it is in a mixture with the α-phosphate anomer without proceeding or separating the step reaction.
상기 단계에서 화학식 4의 할로포스페이트 화합물은 화학식 3의 락톨 화합물의 사용량에 대하여 1.1 내지 1.5 몰 당량의 양으로 사용하는 것이 바람직하고, 화학식 4의 할로포스페이트 화합물은 시약으로 구입하거나, 문헌 [Biochem. Preps., 1, 50(1951)] 또는 [J. Chem. Soc., 2921(1949)]에 기재된 바와 같은 공지된 방법에 의해 합성하여 사용할 수 있다. 또한, 반응을 촉진시키기 위해 4-다이메틸아미노피리딘 또는 4-피롤리디노피리딘을 촉매로서 사용할 수 있다.In this step, the halophosphate compound of Formula 4 is preferably used in an amount of 1.1 to 1.5 molar equivalents relative to the amount of the lactol compound of Formula 3, and the halophosphate compound of Formula 4 is purchased as a reagent, or described in Biochem. Preps. , 1, 50 (1951)] or J. Chem. Soc. , 2921 (1949). In addition, 4-dimethylaminopyridine or 4-pyrrolidinopyridine can be used as a catalyst to promote the reaction.
반응이 진행됨에 따라 생성되는 유리 산은, 피리딘, 트라이에틸아민, 트라이뷰틸아민, 다이아이소프로필에틸 아민, 메틸피페리딘 등의 염기, 바람직하게는 트라이에틸아민을 사용하여 제거할 수 있으며, 이때 염기는 화학식 3의 락톨 화합물 의 사용량에 대하여 1.2 내지 2.0 몰 당량의 양으로 사용하는 것이 바람직하다. The free acid produced as the reaction proceeds may be removed using a base such as pyridine, triethylamine, tributylamine, diisopropylethyl amine, methylpiperidine, preferably triethylamine, wherein the base Is preferably used in an amount of 1.2 to 2.0 molar equivalents relative to the amount of the lactol compound represented by formula (3).
반응 용매로는 벤젠, 톨루엔, 아세토나이트릴, 테트라하이드로퓨란, 에틸 아세테이트, 메틸렌클로라이드, 클로로포름 또는 에틸 아세테이트, 바람직하게는 톨루엔을 사용하고, 반응온도는 -25 내지 50 ℃가, 반응시간은 2 내지 10시간이 바람직하다. Benzene, toluene, acetonitrile, tetrahydrofuran, ethyl acetate, methylene chloride, chloroform or ethyl acetate, preferably toluene, are used as the reaction solvent, and the reaction temperature is -25 to 50 ° C, and the reaction time is 2 to 10 hours is preferred.
또한, 단계 3)에서, 화학식 5의 1-포스페이트 퓨라노스 유도체를 할라이드 공급원과 반응시킨 후 재결정하여 화학식 1의 1-할로-2,2-다이플루오로-2-데옥시-D-라이보퓨라노스 유도체를 제조할 수 있고, 여기서, β-할로 아노머가 0.5% 미만 함유된 고순도의 α-할로 아노머를 얻을 수 있다. Further, in step 3), the 1-phosphate furanose derivative of formula 5 is reacted with a halide source and then recrystallized to yield 1-halo-2,2-difluoro-2-deoxy-D-ribofuranose of formula 1 Derivatives can be prepared, whereby high purity α-halo anomers containing less than 0.5% of β-halo anomers can be obtained.
본 발명에서 할라이드 공급원으로는 1.0M HCl/초산 용액, 30%-HBr/초산 용액, 30%-HBr/프로피온산 용액, 트라이알킬실릴 할라이드, 리튬 할라이드, 나트륨 할라이드, 세슘 할라이드, 칼륨 할라이드, 테트라알킬암모늄 할라이드 또는 트라이알킬실릴 할라이드-리튬 할라이드 혼합물, 바람직하게는 30%-HBr/초산 용액, 30 %-HBr/프로피온산 용액, 테트라부틸암모늄 아이오다이드, 테트라부틸암모늄 브로마이드, 트라이메틸실릴 아이오다이드, 트라이메틸실릴 브로마이드, 트라이메틸실릴 클로라이드 또는 트라이메틸실릴 클로라이드-리튬 브로마이드 혼합물을 사용할 수 있고, 상기 할라이드 공급원은 화학식 5의 1-포스페이트 퓨라노스 유도체의 사용량에 대하여 5 내지 30 몰 당량, 바람직하게는 10 내지 20 몰 당량의 양으로 사용하는 것이 바람직하다. Halide sources in the present invention include 1.0M HCl / acetic acid solution, 30% -HBr / acetic acid solution, 30% -HBr / propionic acid solution, trialkylsilyl halide, lithium halide, sodium halide, cesium halide, potassium halide, tetraalkylammonium Halide or trialkylsilyl halide-lithium halide mixture, preferably 30% -HBr / acetic acid solution, 30% -HBr / propionic acid solution, tetrabutylammonium iodide, tetrabutylammonium bromide, trimethylsilyl iodide, tri Methylsilyl bromide, trimethylsilyl chloride or trimethylsilyl chloride-lithium bromide mixtures can be used and the halide source is 5 to 30 molar equivalents, preferably 10 to 10, based on the amount of the 1-phosphate furanose derivative of formula (5). Preference is given to using in an amount of 20 molar equivalents.
할라이드 공급원은 1.0M HCl/초산 용액, 30%-HBr/초산 용액, 30%-HBr/프로 피온 산을 사용할 경우에는 원액(neat)으로 사용하고, 이 외의 할라이드 공급원은 메틸렌클로라이드, 다이브로모에탄, 다이클로로에탄, 클로로포름, 테트라하이드로퓨란, 1,4-다이옥산, 아세토나이트릴, N,N-다이메틸포름아마이드, N,N-다이메틸아세트아마이드 등과 같은 용매 중에 녹여서 사용하는 것이 바람직하다.Halide sources are used as neat solutions when 1.0M HCl / acetic acid solution, 30% -HBr / acetic acid solution, 30% -HBr / propionic acid is used, and other halide sources are methylene chloride, dibromoethane, It is preferable to dissolve in a solvent such as dichloroethane, chloroform, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and the like.
반응 용매로는 메틸렌클로라이드, 다이브로모에탄, 다이클로로에탄, 클로로포름 등을 사용하고, 반응은 0 내지 50 ℃, 바람직하게는 10 내지 30 ℃의 온도에서 30분 내지 24시간 동안 수행할 수 있다.Methylene chloride, dibromoethane, dichloroethane, chloroform and the like are used as the reaction solvent, and the reaction may be performed at a temperature of 0 to 50 ° C., preferably 10 to 30 ° C., for 30 minutes to 24 hours.
상기 과정을 통하여 수득한 1-할로 아노머는 α-아노머가 β-아노머의 10배 이상의 비율로 존재하는 혼합물로서 이로부터 α-할로 아노머를 순수한 상태로 수득하기 위해서는 재결정 과정을 통하여 β-할로 아노머를 제거하여야 한다. The 1-halo anomer obtained through the above process is a mixture in which α-anomer is present at a ratio of 10-fold or more of β-anomer. From this, β-halo is obtained through recrystallization to obtain α-halo anomer in a pure state. The anomer must be removed.
재결정 용매로는 메탄올, 에탄올, 아이소프로판올, 아세토니트릴 및 물로 이루어진 군 중에서 선택된 1종 이상, 바람직하게는 아이소프로판올 또는 아이소프로판올-물 혼합용매를 사용하고, 재결정을 통하여 목적하는 화학식 1의 1-α-할로 아노머를 β-아노머가 0.5% 이하 함유된 99.5% 이상의 고순도로 얻을 수 있다.As the recrystallization solvent, at least one selected from the group consisting of methanol, ethanol, isopropanol, acetonitrile and water, preferably isopropanol or isopropanol-water mixed solvent, and 1-? The halo anomer can be obtained with high purity of 99.5% or more containing 0.5% or less of β-anomer.
본 발명의 화학식 5의 1-포스페이트 퓨라노스 유도체를 이용하여 화학식 1의 1-α-할로 아노머를 제조하는 방법은 현재까지 보고된 바 없는 새로운 방법으로서, 상기 세 단계 반응 진행 후 총수율은 65 내지 75%로서, 기존 방법(총수율 약 45% 내외)에 비해 매우 높음을 알 수 있다. The method for preparing 1-α-halo anomer of Formula 1 using the 1-phosphate furanose derivative of Formula 5 of the present invention has not been reported so far, and the total yield after the three-step reaction is 65 From 75%, it can be seen that very high compared to the existing method (about 45% total yield).
이하 하기 실시예에 의하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to the following examples. However, the following examples are only for illustrating the present invention, and the scope of the present invention is not limited thereto.
이하의 제조예 및 실시예에서, -OCOBiPh, 또는 BiPhOCO-는 을 의미한다. In the following Preparation Examples and Examples, -OCOBiPh, or BiPhOCO- is Means.
또한, HPLC는 조작조건으로는 화학식 5의 화합물의 경우 YMC 하이드로스피어 C18 (4.6ㅧ150 mm, 5 ㎛) 칼럼을 사용하였으며, 화학식 1의 화합물은 Capcellpak MG C18 (4.6ㅧ150 mm, 5 ㎛) 칼럼을 사용하였으며, 용출액으로서 화학식 5의 화합물은 인산염완충액과 메탄올을 17:83(v/v)으로 혼합한 용액을, 화학식 1의 화합물은 인산염완충액과 메탄올을 1:4(v/v)로 혼합한 용액을 각각 사용하여 실시하였다. 또한, 인산염완충액은 NaH2PO4 13.8g을 정제수 900 ml에 녹인 다음 인산으로 pH를 2.5로 맞추고 정제수를 가하여 총부피가 1ℓ가 되도록 만든 용액을 사용하였다.In the case of HPLC, YMC hydrosphere C18 (4.6 ㅧ 150 mm, 5 μm) column was used for the compound of Formula 5, and Capcellpak MG C18 (4.6 ㅧ 150 mm, 5 μm) column was used for the compound of Formula 5. As the eluate, the compound of formula 5 was mixed with phosphate buffer and methanol at 17:83 (v / v), and the compound of formula 1 was mixed with phosphate buffer and methanol at 1: 4 (v / v). One solution was used each. In addition, the phosphate buffer solution was dissolved in 900 ml of NaH 2 PO 4 in 900 ml of purified water, the pH was adjusted to 2.5 with phosphoric acid and purified water was added so that the total volume was 1 L.
제조예 1: D-에리트로-2-데옥시-2,2-다이플루오로-펜토퓨라노스-1-울로즈-5-벤조일-3-(4-페닐)벤조에이트(화합물 2)의 제조 Preparation Example 1 Preparation of D-erythro-2-deoxy-2,2-difluoro-pentofuranos-1-ulose-5-benzoyl-3- (4-phenyl) benzoate (Compound 2)
D-에리트로-2-데옥시-2,2-다이플루오로펜토퓨라노즈-1-울로즈-3-(4-페닐)벤조에이트 15.0g을 메틸렌클로라이드 150ml에 용해시키고, 교반하면서 피리딘 6.9ml를 실온에서 적가하였다. 메틸렌클로라이드 40ml에 용해시킨 벤조일 클로라이드 7.4ml를 상기 반응 혼합액에 5 내지 10℃를 유지하면서 서서히 가한 다음, 상온에서 7시간 반응시킨 후 1N-염산 105ml를 가하여 반응액을 중화시켰다. 반응 혼합액에 물을 가하고 유기층을 분리한 다음, 포화 중조액 및 소금물 각 100ml로 순차적으로 세척하고 마그네슘 설페이트로 유기층을 건조한 다음 여과하였다. 여액을 감압하여 용매를 제거하고 미백색의 고체를 수득하였다. 수득한 고체를 에테르-헥산 혼합액(5:1,v/v)으로 재결정하여 백색의 고체상 표제화합물 16.8g(수율: 86%)을 수득하였다.15.0 g of D-erythro-2-deoxy-2,2-difluoropentofuranose-1-ulose-3- (4-phenyl) benzoate was dissolved in 150 ml of methylene chloride, and 6.9 ml of pyridine was stirred with stirring. Dropwise at room temperature. 7.4 ml of benzoyl chloride dissolved in 40 ml of methylene chloride was slowly added to the reaction mixture while maintaining 5 to 10 ° C., and then reacted at room temperature for 7 hours, followed by neutralization of 105 ml of 1N hydrochloric acid. Water was added to the reaction mixture, the organic layer was separated, washed sequentially with 100 ml each of saturated sodium bicarbonate and brine, and the organic layer was dried over magnesium sulfate and filtered. The filtrate was distilled off under reduced pressure to give a white solid. The obtained solid was recrystallized with an ether-hexane mixture (5: 1, v / v) to give 16.8 g of a white solid title compound (yield: 86%).
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 4.90~4.75(ddd,2H), 5.10(dd,1H), 5.87(ddd,1H), 7.65~7.50(m,5H), 7.78~7.67 (m, 3H), 7.81(d,2H), 8.13(d,2H), 8.23(d,2H) 1 H-NMR (300MHz, CDCl 3 ): 4.90 ~ 4.75 (ddd, 2H), 5.10 (dd, 1H), 5.87 (ddd, 1H), 7.65 ~ 7.50 (m, 5H), 7.78 ~ 7.67 (m, 3H ), 7.81 (d, 2H), 8.13 (d, 2H), 8.23 (d, 2H)
융점 (m.p) : 130~131℃Melting Point (m.p): 130 ~ 131 ℃
제조예 2: D-에리트로-2-데옥시-2,2-다이플루오로-펜토퓨라노스-1-울로즈-3,5-다이-(4-페닐)벤조에이트(화합물 2)의 제조 Preparation Example 2 Preparation of D-erythro- 2 -deoxy-2,2-difluoro-pentofuranos-1-ulose-3,5-di- (4-phenyl) benzoate (Compound 2)
D-에리트로-2-데옥시-2,2-다이플루오로펜토퓨라노즈-1-울로즈-3-(4-페닐)벤조에이트 20g을 클로로포름 300ml에 용해시키고, 피리딘 9.5ml를 실온에서 교반하면서 가한 다음, 반응액에 클로로포름 55ml에 용해시킨 벤조일 클로라이드 10.1ml 를 가하였다. 상온에서 6시간 반응 후 1N-염산 140ml을 가하여 반응액을 중화시켰다. 유기층을 물, 중조액 및 소금물 각 150ml로 순차적으로 세척하고 마그네슘 설페이트로 유기층에 함유된 물을 제거한 후 감압하여 용매를 제거하여 미백색 고체를 수득하였다. 수득한 고체를 에틸 아세테이트-헥산 혼합액(3:1,v/v)으로 재결정하여 백색의 고체상으로 표제화합물 21.8g(수율: 72%)을 수득하였다.20 g of D-erythro-2-deoxy-2,2-difluoropentofuranose-1-ulose-3- (4-phenyl) benzoate are dissolved in 300 ml of chloroform, and 9.5 ml of pyridine is stirred at room temperature. Then, 10.1 ml of benzoyl chloride dissolved in 55 ml of chloroform was added to the reaction solution. After 6 hours of reaction at room temperature, 140 ml of 1N hydrochloric acid was added to neutralize the reaction solution. The organic layer was washed sequentially with 150 ml of water, sodium bicarbonate and brine, and the water contained in the organic layer was removed with magnesium sulfate, and then the solvent was removed under reduced pressure to obtain a white white solid. The obtained solid was recrystallized with an ethyl acetate-hexane mixture (3: 1, v / v) to give 21.8 g (yield: 72%) of the title compound as a white solid.
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 4.72~4.79(m,2H), 5.03(q,1H), 5.84~5.76(m,1H), 7.48~7.44(m,6H), 7.72~7.60(m, 8H), 8.15~8.07(m,4H) 1 H-NMR (300MHz, CDCl 3 ): 4.72 ~ 4.79 (m, 2H), 5.03 (q, 1H), 5.84 ~ 5.76 (m, 1H), 7.48 ~ 7.44 (m, 6H), 7.72 ~ 7.60 (m , 8H), 8.15-8.07 (m, 4H)
융점 (m.p) : 137~139℃Melting Point (m.p): 137 ~ 139 ℃
실시예 1: 1-α-브로모-2-데옥시-2,2-다이플루오로-D-라이보퓨라노실-3-벤조일-5-(4-페닐)벤조에이트(화합물 1; R1=벤조일, R2=4-바이페닐카보닐)의 제조 Example 1 1-α-Bromo-2-deoxy-2,2-difluoro-D-rifurfuranosyl-3-benzoyl-5- (4-phenyl) benzoate (Compound 1; R 1 = Benzoyl, R 2 = 4-biphenylcarbonyl)
단계 1) 2-데옥시-2,2-다이플루오로-D-라이보퓨라노실-3-벤조일-5-(4-페닐)벤조에이트(화합물 3)의 제조 Step 1) Preparation of 2-deoxy-2,2-difluoro-D-rifurfuranosyl-3-benzoyl-5- (4-phenyl) benzoate (Compound 3)
리튬 트라이-tert-부톡시알루미노하이드라이드 13.5g을 테트라하이드로퓨란 160ml에 용해시키고 상온에서 30분 교반시킨 후 -40℃로 냉각하였다. 제조예 1에 서 수득한 D-에리트로-2-데옥시-2,2-다이플루오로-펜토퓨라노스-1-울로즈-5-벤조일-3-(4-페닐)벤조에이트 20g을 테트라하이드로퓨란 80ml에 용해시킨 용액을 반응혼합액에 적가한 후 서서히 상온으로 승온시킨 다음 대략 2시간 동안 반응시켰다. 반응이 완결되면 1N-염산 220ml를 반응액에 가하여 과량의 리튬 트라이-tert-부톡시알루미노하이드라이드를 퀀칭(quenching)하고 테트라하이드로퓨란 층을 분리하였다. 수층을 에테르 220ml 로 추출하고 테트라하이드로퓨란 층과 합한 다음 물, 포화 중조액 그리고 소금물 각 220ml로 연속적으로 세척한 다음 마그네슘 설페이트로 건조한 후 여과하여 여액을 감압하여 용매를 제거한 다음 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 담황색 시럽상으로 표제화합물 18.3g(수율: 91%)을 수득하였다.13.5 g of lithium tri-tert-butoxyaluminohydride was dissolved in 160 ml of tetrahydrofuran, stirred at room temperature for 30 minutes, and then cooled to -40 ° C. 20 g of D-erythro-2-deoxy-2,2-difluoro-pentofuranos-1-ulose-5-benzoyl-3- (4-phenyl) benzoate obtained in Preparation Example 1 was added with tetrahydro. The solution dissolved in 80 ml of furan was added dropwise to the reaction mixture, and then slowly warmed to room temperature and reacted for about 2 hours. Upon completion of the reaction, 220 ml of 1N hydrochloric acid was added to the reaction solution to quench excess lithium tri-tert-butoxyaluminohydride and to separate the tetrahydrofuran layer. The aqueous layer was extracted with 220 ml of ether, combined with tetrahydrofuran layers, washed successively with 220 ml of water, saturated sodium bicarbonate and brine, dried over magnesium sulfate, filtered, and the filtrate was removed under reduced pressure to remove the solvent. The residue was then purified by column chromatography. Isolation gave 18.3 g (yield: 91%) of the title compound as a pale yellow syrup.
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 3.89~3.91(d,1H), 4.61~4.81(m,2H), 5.31~5.92(m,2H), 7.26~7.70(m,10H), 8.05~8.16(m,4H) 1 H-NMR (300MHz, CDCl 3 ): 3.89 ~ 3.91 (d, 1H), 4.61 ~ 4.81 (m, 2H), 5.31 ~ 5.92 (m, 2H), 7.26 ~ 7.70 (m, 10H), 8.05 ~ 8.16 (m, 4H)
단계 2) 2-데옥시-2,2-다이플루오로-D-라이보퓨라노실-3-벤조일-5-(4-페닐)벤조일-1β-다이페닐포스페이트(화합물 5)의 제조Step 2) Preparation of 2-deoxy-2,2-difluoro-D-rifurfuranosyl-3-benzoyl-5- (4-phenyl) benzoyl-1β-diphenylphosphate (Compound 5)
단계 1에서 수득한 2-데옥시-2,2-다이플루오로-D-라이보퓨라노실-3-벤조일-5-(4-페닐)벤조에이트 18.3g을 톨루엔 146ml에 용해시키고 트라이에틸아민 6.7ml를 단번에 가한 다음 다이페닐 클로로포스페이트 12.4ml를 톨루엔 37ml에 희석시켜 적가하였다. 4시간 후 1N 염산 48ml를 가하여 잔류 트라이에틸아민을 중화하고 톨루엔 층을 분리한 다음 에테르 48ml로 수층을 추출하였다. 추출된 유기 층을 톨루엔 층과 합한 후, 물, 포화 중조액 및 소금물로 순차적으로 세척한 다음 유기층을 분리하고 마그네슘 설페이트로 건조 및 여과하고 여액의 용매를 감압하에서 농축시켰다. 생성된 고체 혼합물을 양자 핵자기공명(1H-NMR) 기기를 사용하여 분석한 결과, α-포스페이트 아노머 및 β- 포스페이트 아노머가 1 : 10.6의 비율로 생성됨을 확인하였다. 혼합물을 아이소프로판올-물 혼합 용매(혼합비: 3:1, v/v) 중에서 재결정하여 백색의 고체로 표제화합물 26.5g (수율: 87%)을 수득하였다.18.3 g of 2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl-3-benzoyl-5- (4-phenyl) benzoate obtained in step 1 was dissolved in 146 ml of toluene and 6.7 ml of triethylamine. ml was added in one portion, and then 12.4 ml of diphenyl chlorophosphate was added dropwise by diluting in 37 ml of toluene. After 4 hours, 48 ml of 1N hydrochloric acid was added to neutralize the residual triethylamine, the toluene layer was separated, and the aqueous layer was extracted with 48 ml of ether. The extracted organic layer was combined with the toluene layer, washed sequentially with water, saturated sodium bicarbonate and brine, and then the organic layer was separated, dried over magnesium sulfate, filtered and the solvent of the filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting solid mixture was analyzed using a quantum nuclear magnetic resonance ( 1 H-NMR) instrument, and it was confirmed that α-phosphate and β-phosphate anomers were produced in a ratio of 10.6. The mixture was recrystallized in an isopropanol-water mixed solvent (mix ratio: 3: 1, v / v) to give 26.5 g (yield: 87%) of the title compound as a white solid.
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 4.56-4.25(m,3H), 5.80(m,1H), 5.95(t,1H), 7.44-6.98(m,16H), 7.51(d,2H), 7.57(d,2H),7.89(d,2H),8.01(d,2H) 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): 4.56-4.25 (m, 3 H), 5.80 (m, 1 H), 5.95 (t, 1 H), 7.44-6.98 (m, 16 H), 7.51 (d, 2 H), 7.57 (d, 2H), 7.89 (d, 2H), 8.01 (d, 2H)
융점(m.p) : 101~103℃Melting Point (m.p): 101 ~ 103 ℃
HPLC 순도(면적%) : α-포스페이트 아노머 1.76%, β-포스페이트 아노머 98.24%HPLC purity (area%): α-phosphate anomer 1.76%, β-phosphate anomer 98.24%
단계 3) 1-α-브로모-2-데옥시-2,2-다이플루오로-D-라이보퓨라노실-3-벤조일-5-(4-페닐)벤조에이트(화합물 1)의 제조Step 3) Preparation of 1-α-Bromo-2-deoxy-2,2-difluoro-D-rifurfuranosyl-3-benzoyl-5- (4-phenyl) benzoate (Compound 1)
30%-HBr/초산 80.5ml에, 단계 2에서 수득한 2-데옥시-2,2-다이플루오로-D-라이보퓨라노실-3-벤조일-5-(4-페닐)벤조일-1β-다이페닐포스페이트 22.8g을 가하고 상온에서 6시간 반응시켰다. 반응 후 반응액에 메틸렌클로라이드 400ml를 가하여 희석시킨 다음 이 희석액을 얼음물 500ml에 서서히 붓고, 수층을 제거한 다음 메틸렌클로라이드 층을 다시 얼음물로 세척하고, 포화 중조액 및 소금물로 연속적으로 세척하였다. 메틸렌클로라이드 층을 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과한 후 여액을 감압하에서 농축시켰다. 생성된 고체 혼합물을 1H-NMR 기기를 사용하여 분석한 결과, α-브로모 아노머 및 β-브로모 아노머가 10.7 : 1의 비율로 생성되었음을 확인하였다. 혼합물을 아이소프로판올 중에서 재결정하여 백색 고체로 표제화합물 17.0g(수율: 82%)을 수득하였다.To 80.5 ml of 30% -HBr / acetic acid, 2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl-3-benzoyl-5- (4-phenyl) benzoyl-1β- obtained in step 2 22.8 g of diphenylphosphate were added and reacted at room temperature for 6 hours. After the reaction, 400 ml of methylene chloride was added to the reaction mixture, and the mixture was diluted. The diluted solution was slowly poured into 500 ml of ice water, the aqueous layer was removed, and the methylene chloride layer was washed again with ice water, and subsequently washed with saturated sodium bicarbonate and brine. The methylene chloride layer was dried over magnesium sulfate, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting solid mixture was analyzed using a 1 H-NMR instrument to confirm that α-bromo anomer and β-bromo anomer were produced at a ratio of 10.7: 1. The mixture was recrystallized in isopropanol to give 17.0 g (yield: 82%) of the title compound as a white solid.
1H-NMR (300MHz, CDC13): 8.19(d,2H), 8.06(d,2H), 7.73(d,2H), 7.63(d,2H), 7.64-7.41(m,6H), 6.56(d,1H), 5.60(dd.1H) 1 H-NMR (300MHz, CDC1 3 ): 8.19 (d, 2H), 8.06 (d, 2H), 7.73 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.64-7.41 (m, 6H), 6.56 ( d, 1H), 5.60 (dd. 1H)
융점(m.p): 111~112℃Melting Point (m.p): 111 ~ 112 ℃
HPLC 순도(면적%) : α-브로모 아노머 99.74%, β-브로모 아노머 0.26%HPLC purity (area%): 99.74% of α-bromo anomer, 0.26% of β-bromo anomer
실시예 2: 1-α-브로모-2-데옥시-2,2-다이플루오로-D-라이보퓨라노실-3,5-다이-(4- 페닐)벤조에이트(화합물 1; R1=4-바이페닐카보닐, R2=4-바이페닐카보닐)의 제조 Example 2 1-α-Bromo-2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl-3,5-di- (4-phenyl) benzoate (Compound 1; R 1 = 4-biphenylcarbonyl, R 2 = 4-biphenylcarbonyl)
단계 1) 2-데옥시-2,2-다이플루오로-D-라이보퓨라노실-3,5-다이-(4-페닐)벤조에이트(화합물 3)의 제조Step 1) Preparation of 2-deoxy-2,2-difluoro-D-rifurfuranosyl-3,5-di- (4-phenyl) benzoate (Compound 3)
리튬 트라이-tert-부톡시알루미노하이드라이드 8.66g을 테트라하이드로퓨란 120ml에 용해시키고 상온에서 30분 교반시킨 후, -40℃로 냉각하였다. 제조예 2에서 수득한 D-에리트로-2-데옥시-2,2-다이플루오로-펜토퓨라노스-1-울로즈-3,5-다이-(4-페닐)벤조에이트 15g을 테트라하이드로퓨란 100ml에 용해시킨 용액을 반응액에 서서히 적가하고 상온으로 승온한 후 1시간 반응시켰다. 1N-염산 142ml를 반응액에 서서히 적가하여 과량의 리튬 트라이-tert-부톡시알루미노하이드라이드를 퀀칭하고 유기 층을 분리하였다. 수층을 에테르 150ml로 추출하고 유기 층과 합한 다음, 유기 층을 물, 포화 중조액 그리고 소금물 각 150ml로 연속적으로 세척하고 마그네슘 설페이트로 유기층을 건조한 다음 여과하였다. 여액을 감압하에서 제거하고 생성된 고체를 톨루엔에서 재결정하여 백색의 고체로 표제화합물 13.4g(수율: 89%)을 수득하였다.8.66 g of lithium tri-tert-butoxyaluminohydride was dissolved in 120 ml of tetrahydrofuran, stirred at room temperature for 30 minutes, and then cooled to -40 ° C. 15 g of D-erythro-2-deoxy-2,2-difluoro-pentofuranos-1-ulose-3,5-di- (4-phenyl) benzoate obtained in Preparation Example 2 was added to tetrahydrofuran. The solution dissolved in 100 ml was slowly added dropwise to the reaction solution, the temperature was raised to room temperature, and reacted for 1 hour. 142 ml of 1N hydrochloric acid was slowly added dropwise to the reaction solution to quench excess lithium tri-tert-butoxyaluminohydride and separate the organic layer. The aqueous layer was extracted with 150 ml of ether, combined with the organic layer, and the organic layer was washed successively with 150 ml each of water, saturated sodium bicarbonate and brine, dried over magnesium sulfate and filtered. The filtrate was removed under reduced pressure and the resulting solid was recrystallized in toluene to give 13.4 g (yield: 89%) of the title compound as a white solid.
1H-NMR (300MHz,CDCl3) : 3.45(s,1H), 3.8(s), 4.85~4.50(m,3H), 5.8~5.4(m,2H), 7.49~7.43(m,6H), 7.71~ 7.61(m,8H), 8.18~8.12(m,4H) 1 H-NMR (300MHz, CDCl 3 ): 3.45 (s, 1H), 3.8 (s), 4.85 ~ 4.50 (m, 3H), 5.8 ~ 5.4 (m, 2H), 7.49 ~ 7.43 (m, 6H), 7.71 ~ 7.61 (m, 8H), 8.18 ~ 8.12 (m, 4H)
m.p : 156-158℃m.p: 156-158 ℃
단계 2) 2-데옥시-2,2-다이플루오로-D-라이보퓨라노실-3,5-다이-(4-페닐)벤조일-1β-다이페닐포스페이트(화합물 5)의 제조Step 2) Preparation of 2-deoxy-2,2-difluoro-D-rifurfuranosyl-3,5-di- (4-phenyl) benzoyl-1β-diphenylphosphate (Compound 5)
단계 1에서 수득한 2-데옥시-2,2-다이플루오로-D-라이보퓨라노실-3,5-다이-(4-페닐)벤조에이트 13g을 톨루엔 130ml 및 메틸렌클로라이드 100ml의 혼합용매에 용해시키고 트라이에틸아민 5.1ml를 가한 다음, 실온에서 다이페닐 클로로포스페이트 7.6ml를 적가하였다. 5시간 후 감압하에서 용매를 제거하고 생성된 고체를 메틸렌클로라이드 130ml에 용해시킨 다음 1N 염산 65ml를 가하였다. 유기층을 분리하고, 물, 중조액 및 소금물로 순차적으로 세척한 다음 마그네슘 설페이트로 건조하였다. 여과 후 감압하에서 용매를 제거하여 생성된 고체 혼합물을 1H-NMR 기기를 사용하여 분석한 결과, α-포스페이트 아노머 및 β-포스페이트 아노머가 1 : 10.8의 비율로 생성됨을 확인하였다. 혼합물을 아이소프로판올 중에서 재결정하여 백색 고체상으로 표제화합물 15.6g(수율: 83%)을 수득하였다.13 g of 2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl-3,5-di- (4-phenyl) benzoate obtained in step 1 was added to a mixed solvent of 130 ml of toluene and 100 ml of methylene chloride. After dissolving and adding 5.1 ml of triethylamine, 7.6 ml of diphenyl chlorophosphate was added dropwise at room temperature. After 5 hours, the solvent was removed under reduced pressure, and the resulting solid was dissolved in 130 ml of methylene chloride, and 65 ml of 1N hydrochloric acid was added thereto. The organic layer was separated, washed sequentially with water, sodium bicarbonate and brine and dried over magnesium sulfate. After the filtration, the solvent was removed under reduced pressure, and the resulting solid mixture was analyzed using a 1 H-NMR instrument. As a result, it was confirmed that the α-phosphate anomer and the β-phosphate anomer were produced at a ratio of 1: 10.8. The mixture was recrystallized in isopropanol to give 15.6 g (yield: 83%) of the title compound as a white solid.
1H-NMR (300MHz,CDCl3): 4.70-4.40(m,3H), 5.90(m,1H), 6.08(t,1H), 7.70~7.08(m,24H), 8.15~8.04(dd,4H) 1 H-NMR (300MHz, CDCl 3 ): 4.70-4.40 (m, 3H), 5.90 (m, 1H), 6.08 (t, 1H), 7.70 ~ 7.08 (m, 24H), 8.15 ~ 8.04 (dd, 4H )
m.p : 145-147℃m.p: 145-147 ℃
HPLC 순도(면적%) : α-포스페이트 아노머 1.29%, β-포스페이트 아노머 98.71%HPLC purity (area%): α-phosphate anomer 1.29%, β-phosphate anomer 98.71%
단계 3) 1-α-브로모-2-데옥시-2,2-다이플루오로-D-라이보퓨라노실-3,5-다이-(4-페닐)벤조에이트(화합물 1)의 제조Step 3) Preparation of 1-α-Bromo-2-deoxy-2,2-difluoro-D-rifurfuranosyl-3,5-di- (4-phenyl) benzoate (Compound 1)
단계 2에서 수득한 2-데옥시-2,2-다이플루오로-D-라이보퓨라노실-3,5-다이-(4-페닐)벤조일-1β-다이페닐포스페이트 13g을 30%-HBr/초산 83.2ml에 용해시키고 상온에서 7시간 동안 반응시킨 다음 반응액에 얼음물 50ml를 붓고 석출된 고체를 여과하였다. 수득한 고체를 1H-NMR 기기를 사용하여 분석한 결과, α-브로모 아노머 및 β-브로모 아노머가 10.9 : 1의 비율로 생성됨을 확인하였다. 고체를 에탄올 중에서 재결정하여 백색 고체로 표제화합물 8.45g(수율: 83%)을 수득하였다.13 g of 2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl-3,5-di- (4-phenyl) benzoyl-1β-diphenylphosphate obtained in step 2 was added with 30% -HBr /. After dissolving in 83.2 ml of acetic acid and reacting at room temperature for 7 hours, 50 ml of ice water was poured into the reaction solution, and the precipitated solid was filtered. The obtained solid was analyzed using a 1 H-NMR instrument, and it was confirmed that α-bromo anomer and β-bromo anomer were produced at a ratio of 10.9: 1. The solid was recrystallized in ethanol to give 8.45 g (yield: 83%) of the title compound as a white solid.
1H-NMR (300MHz,CDCl3): 4.89~4.22(m.3H), 5.62(dd,1H), 6.55(d,1H), 7.73~7.42(m,14H), 8.63~8.11(dd,4H) 1 H-NMR (300MHz, CDCl 3 ): 4.89 ~ 4.22 (m.3H), 5.62 (dd, 1H), 6.55 (d, 1H), 7.73 ~ 7.42 (m, 14H), 8.63 ~ 8.11 (dd, 4H )
융점(m.p): 151-153℃Melting Point (m.p): 151-153 ° C
HPLC 순도(면적%) : α-브로모 아노머 99.67%, β-브로모 아노머 0.33%HPLC purity (area%): α-bromo anomer 99.67%, β-bromo anomer 0.33%
실시예 3: 1-α-브로모-2-데옥시-2,2-다이플루오로-D-라이보퓨라노실-3-벤조일-5-(4-페닐)벤조에이트의 제조 Example 3 Preparation of 1-α-Bromo-2-deoxy-2,2-difluoro-D-rifurfuranosyl-3-benzoyl-5- (4-phenyl) benzoate
리튬 트리-tert-부톡시알루미노하이드라이드 6.5g을 테트라하이드로퓨란 100ml에 용해시키고 상온에서 30분 교반한 후 -40℃로 냉각시켰다. 제조예 1에서 수득한 D-에리트로-2-데옥시-2,2-다이플루오로-펜토퓨라노스-1-울로즈-5-벤조일-3-(4-페닐)벤조에이트 10g을 테트라하이드로퓨란 50ml에 용해시킨 용액을 반응혼합액에 적가하고 서서히 상온으로 승온시킨 다음 동 온도에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응이 완결되면 1N-염산 120ml를 반응액에 가하여 반응액에 남아 있는 과량의 리튬 트리-tert-부톡시알루미노하이드라이드을 분해시키고 테트라하이드로퓨란 층을 분리하였다. 수층을 에테르 150ml로 추출하고 테트라하이드로퓨란 층과 합한 다음 물, 포화 중조액 및 소금물 150ml로 연속적으로 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조하였다. 여과 후 여액을 감압하에서 용매를 제거하고 10.5g의 시럽상 잔사를 수득하였다. 6.5 g of lithium tri-tert-butoxyaluminohydride was dissolved in 100 ml of tetrahydrofuran, stirred at room temperature for 30 minutes, and then cooled to -40 ° C. 10 g of D-erythro-2-deoxy-2,2-difluoro-pentofuranos-1-ulose-5-benzoyl-3- (4-phenyl) benzoate obtained in Preparation Example 1 was added to tetrahydrofuran. The solution dissolved in 50 ml was added dropwise to the reaction mixture, and gradually warmed to room temperature, and then reacted at the same temperature for 2 hours. When the reaction was completed, 120 ml of 1N hydrochloric acid was added to the reaction solution to decompose excess lithium tri-tert-butoxyaluminohydride remaining in the reaction solution, and the tetrahydrofuran layer was separated. The aqueous layer was extracted with 150 ml of ether and combined with a tetrahydrofuran layer, washed successively with 150 ml of water, saturated sodium bicarbonate and brine and dried over magnesium sulfate. After filtration the filtrate was removed under reduced pressure to give 10.5 g of syrupy residue.
톨루엔 100ml를 시럽상 잔사에 가하여 용해시키고 트리에틸아민 4.0ml를 단번에 가한 다음 다이페닐 클로로포스페이트 6.4ml를 톨루엔 30ml에 희석시켜 적가 하였다. 4시간 반응 후 1N 염산 30ml를 가하여 잔류 트리에틸아민을 중화하고 톨루엔 층을 분리한 다음 에테르 30ml로 수층을 추출하였다. 추출한 에테르 층을 톨루엔 층과 합한 후 물, 포화 중조액 및 소금물로 순차적으로 세척한 다음 마그네슘 설페이트로 건조하였다. 이어서, 여과 후 감압하에서 여액의 용매를 제거하고 14.9g의 1-포스페이트 혼합물을 시럽상으로 수득하였다. 이 혼합물을 H-NMR 기기를 사용하여 분석한 결과, α-포스페이트 아노머 및 β-포스페이트 아노머가 1 : 10.3의 비율로 생성되었음을 확인하였다. 100 ml of toluene was added to the syrupy residue to dissolve, 4.0 ml of triethylamine was added at once, and 6.4 ml of diphenyl chlorophosphate was diluted in 30 ml of toluene and added dropwise. After 4 hours of reaction, 30 ml of 1N hydrochloric acid was added to neutralize residual triethylamine, the toluene layer was separated, and the aqueous layer was extracted with 30 ml of ether. The extracted ether layer was combined with the toluene layer, washed sequentially with water, saturated sodium bicarbonate and brine, and dried over magnesium sulfate. Subsequently, after filtration, the solvent of the filtrate was removed under reduced pressure and 14.9 g of 1-phosphate mixture was obtained in syrup form. The mixture was analyzed using an H-NMR instrument to confirm that α-phosphate and β-phosphate anomers were produced in a ratio of 10.3.
이어서, 시럽상 1-포스페이트 혼합물에 30%-HBr/초산 57.2ml를 가하고 상온에서 7시간 반응시켰다. 반응 후 반응액에 메틸렌클로라이드 280ml를 가하여 희석시킨 다음 이 희석액을 얼음물에 붓고, 메틸렌클로라이드 층을 분리한 다음 다시 얼음물로 세척하고, 포화 중조액 및 소금물로 연속적으로 세척하였다. 메틸렌클로라이드 층을 마그네슘 설페이트로 건조 및 여과한 후 여액을 감압하에서 농축시켜 고체를 수득하였다. 얻어진 고체를 1H-NMR 기기를 사용하여 분석한 결과, α-브로모 아노머 및 β-브로모 아노머가 10.5 : 1의 비율로 생성되었음을 확인하였다. 혼합물을 이소프로판올 중에서 재결정하여 백색 고체로 표제화합물 8.0g(총수율: 70%)을 수득하였다.Subsequently, 57.2 ml of 30% -HBr / acetic acid was added to the syrup-like 1-phosphate mixture, and the mixture was reacted at room temperature for 7 hours. After the reaction, 280 ml of methylene chloride was added to the reaction mixture, and the mixture was diluted. The diluted solution was poured into iced water, the methylene chloride layer was separated, washed with iced water, and washed with saturated sodium bicarbonate and brine continuously. The methylene chloride layer was dried over magnesium sulfate and filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give a solid. The obtained solid was analyzed using a 1 H-NMR instrument, and it was confirmed that α-bromo anomer and β-bromo anomer were produced at a ratio of 10.5: 1. The mixture was recrystallized in isopropanol to give 8.0 g (total yield: 70%) of the title compound as a white solid.
1H-NMR 및 융점 데이터는 상기 실시예 1의 단계 4에 따른 화합물의 데이터와 동일하였다. 1 H-NMR and melting point data were the same as those of the compound according to step 4 of Example 1 above.
HPLC 순도(면적%) : α-브로모 아노머 99.51%, β-브로모 아노머 0.48%HPLC purity (area%): 99.51% of α-bromo anomer, 0.48% of β-bromo anomer
실시예 4: 1-α-아이오도-2-데옥시-2,2-다이플루오로-D-라이보퓨라노실-3-벤조일-5-(4-페닐)벤조에이트의 제조 Example 4 Preparation of 1-α-iodo-2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl-3-benzoyl-5- (4-phenyl) benzoate
메틸렌클로라이드 40ml에 아이오도트라이메틸실란 5.6ml를 가한 다음 실시예 1의 단계 3에서 수득한 2-데옥시-2,2-다이플루오로-D-라이보퓨라노실-5-(4-페닐)벤조일-3-벤조일-1β-다이페닐포스페이트 1.8g을 가하였다. 상온에서 0.5시간 교반하여 반응을 완결하였다. 반응액을 빙냉하에서 포화중조액 100ml에 서서히 적가하고, 0.5시간 동안 교반한 후 메틸렌클로라이드 층을 분리하였다. 메틸렌클로라이드 층을 마그네슘설페이트로 건조한 후 감압하에서 농축시켰다. 생성된 고체를 1H-NMR 기기를 사용하여 분석한 결과, α-아이오도 아노머 및 β-아이오도 아노머가 14.2 : 1의 비율로 생성되었음을 확인하였다. 고체를 아이소프로판올 중에서 재결정하여 미백색 고체로 표제화합물 1.36g(수율: 92%)을 수득하였다.5.6 ml of iodotrimethylsilane was added to 40 ml of methylene chloride, followed by 2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl-5- (4-phenyl) obtained in Step 3 of Example 1. 1.8 g of benzoyl-3-benzoyl-1β-diphenylphosphate was added. The reaction was completed by stirring at room temperature for 0.5 hours. The reaction solution was slowly added dropwise to 100 ml of saturated sodium bicarbonate under ice cooling, stirred for 0.5 hour, and then separated from the methylene chloride layer. The methylene chloride layer was dried over magnesium sulfate and then concentrated under reduced pressure. The resulting solid was analyzed using a 1 H-NMR instrument, and it was confirmed that α-iodo anomer and β-iodo anomer were produced at a ratio of 14.2: 1. The solid was recrystallized in isopropanol to give 1.36 g (yield 92%) of the title compound as an off white solid.
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 8.24(d,2H), 8.06(d,2H), 7.74(d,2H), 7.66(d,2H), 7.64-7.43(m,6H), 6.93(d,1H), 5.60(dd.1H), 4.86∼4.68(m,3H) 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): 8.24 (d, 2H), 8.06 (d, 2H), 7.74 (d, 2H), 7.66 (d, 2H), 7.64-7.43 (m, 6H), 6.93 ( d, 1H), 5.60 (dd. 1H), 4.86-4.68 (m, 3H)
HPLC 순도(면적%) : α-아이오도 아노머 99.81%, β-아이오도 아노머 0.18%HPLC purity (area%): α-iodo anomer 99.81%, β-iodo anomer 0.18%
비교예 1: 1-α-아이오도-2-데옥시-2,2-다이플루오로-D-라이보퓨라노실-3,5-다이벤조에이트의 제조 Comparative Example 1 : Preparation of 1 -α-iodo-2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl-3,5-dibenzoate
미국 특허 제 5,453,499 호에 기재된 방법에 따라 하기와 같이 표제 화합물을 제조하였다.The title compound was prepared according to the method described in US Pat. No. 5,453,499 as follows.
2-데옥시-2,2-다이플루오로-D-라이보퓨라노실-3,5-다이벤조일-1-β-(p-브로모벤젠)설포네이트 1g에 80ml의 테트라하이드로퓨란 및 80ml의 테트라부틸암모늄 아이오다이드를 가하고, 약 3.5시간 후 환류 온도에서 1H-NMR 분광법으로 측정한 결과, α- 및 β-아노머가 10:1의 비율로 포함된 표제화합물이 생성되었다.To 1 g of 2-deoxy-2,2-difluoro-D-rifurfuranosyl-3,5-dibenzoyl-1-β- (p-bromobenzene) sulfonate, 80 ml of tetrahydrofuran and 80 ml Tetrabutylammonium iodide was added and measured by 1 H-NMR spectroscopy at reflux temperature after about 3.5 hours to give the title compound containing α- and β-anomers in a ratio of 10: 1.
이어서, α-아노머를 분리하기 위하여, 반응 혼합물을 냉각시키고 다이클로로메탄 및 물로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기층을 1N-염산, 탄산 나트륨, 포화 염화 나트륨 및 물로 세척한 후, 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 생성된 용액을 농축시켜 오일상 잔사를 수득하고, 크로마토그래피(실리카겔, 톨루엔/헥산 2:1)를 수행하여 표제 화합물 302mg(수율: 45%)을 수득하였다.The reaction mixture was then cooled and diluted with dichloromethane and water to separate the α-anomer. The layers were separated and the organic layer was washed with 1N hydrochloric acid, sodium carbonate, saturated sodium chloride and water and then dried over magnesium sulfate. The resulting solution was concentrated to give an oily residue and chromatographed (silica gel, toluene / hexane 2: 1) to give 302 mg (yield: 45%) of the title compound.
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 8.12(m,4H), 7.72-7.4(m,6H), 6.92(d,1H), 5.60(dd,1H), 4.91-4.62(m,3H) 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): 8.12 (m, 4H), 7.72-7.4 (m, 6H), 6.92 (d, 1H), 5.60 (dd, 1H), 4.91-4.62 (m, 3H)
본 발명의 1-α-할로-2,2-다이플루오로-2-데옥시-D-라이보퓨라노스 유도체는 3-하이드록시 보호기로 바이페닐카보닐기가 도입된 구조로서 고체 상태로 수득되어 대량생산에 적합한 재결정 등과 같은 간단한 정제과정을 통해 용이하게 분리 및 수득할 수 있어, 젬시타빈을 제조하기 위한 중간체로서 유용하게 사용될 수 있다. The 1-α-halo-2,2-difluoro-2-deoxy-D-ribofuranose derivative of the present invention is a structure in which a biphenylcarbonyl group is introduced as a 3-hydroxy protecting group, obtained in a solid state, It can be easily separated and obtained through a simple purification process such as recrystallization suitable for production, and can be usefully used as an intermediate for preparing gemcitabine.
또한, 본 발명에 따른 1-α-할로-2,2-다이플루오로-2-데옥시-D-라이보퓨라노스 유도체 제조방법은 β-아노머가 고비율로 포함된 신규한 1-포스페이트 퓨라노스 유도체를 사용함으로써 1-할로 퓨라노스의 α-아노머를 β-아노머에 대해 종래 방법에 비하여 월등히 향상된 10배 이상의 고비율로 수득할 수 있다. In addition, the method for preparing 1-α-halo-2,2-difluoro-2-deoxy-D-ribofuranose derivatives according to the present invention is a novel 1-phosphate furanose containing β-anomer in high proportion. By using the derivatives, α-anomers of 1-halofuranos can be obtained with a high ratio of 10 times higher than the conventional method for β-anomers.
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