KR100679111B1 - A sustained release tablet comprising doxazosin - Google Patents
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Abstract
본 발명은 독사조신을 포함하는 서방성 정제에 관한 것으로, 상세하게는 독사조신 메실레이트, 글리세릴 베헤네이트, 폴록사머, 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 포함하는 것을 특징으로 한다.The present invention relates to sustained-release tablets containing doxazosin, and in particular, doxazosin mesylate, glyceryl behenate, poloxamer, and hydroxypropylmethylcellulose.
본 발명의 서방성 정제는 약물을 0차 반응속도로 일정하게 용출시킴으로써, 부작용을 감소시키고 유효혈중농도를 일정하게 장시간 유지시키는 것을 기대할 수 있으며, 고가의 장비가 필요하지 않고 간편한 방법으로 서방성 정제를 제조할 수 있어 경제적으로도 유용하다.The sustained-release tablet of the present invention can be expected to reduce the side effects and to maintain the effective blood concentration constant for a long time by constantly eluting the drug at the zero-order reaction rate, and does not require expensive equipment, the sustained-release tablet in a convenient way It is possible to manufacture the economically useful.
Description
도 1은 본 발명에 따른 독사조신 메실레이트 서방성 정제의 용출율을 나타낸 도이다.1 is a diagram showing the dissolution rate of doxazosin mesylate sustained release tablet according to the present invention.
본 발명은 독사조신을 포함하는 서방성 정제에 관한 것으로, 상세하게는 독사조신 메실레이트, 글리세릴 베헤네이트, 폴록사머, 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 포함하는 것을 특징으로 한다.The present invention relates to sustained-release tablets containing doxazosin, and in particular, doxazosin mesylate, glyceryl behenate, poloxamer, and hydroxypropylmethylcellulose.
독사조신(4-아미노-2-[4-(1,4-벤조디옥산-2-카르보닐)피페라진-1-일]-6,7-디메톡시퀴나졸린)은 α- 아드레날린 수용체의 억제제로서, 고혈압, 양성 전립선 비대에 의한 뇨폐색 및 배뇨 장애 등의 치료에 사용된다.Doxazosin (4-amino-2- [4- (1,4-benzodioxane-2-carbonyl) piperazin-1-yl] -6,7-dimethoxyquinazolin) is an inhibitor of the α-adrenergic receptor It is used to treat urinary obstruction and urination disorder caused by hypertension, benign prostatic hypertrophy.
독사조신은 초기에 독사조신 메실레이트를 2㎎ 또는 4㎎ 함유하는 속방성 정제로 제제화 되었다. 그러나 상기 속방성 정제의 경우 유지용량인 4~16㎎을 초회 투여시 기립성 저혈압을 일으킬 수 있으므로, 이를 방지하기 위하여 상기 속방성 정제의 투여량을 1일 1회 1㎎으로 시작하여 점진적으로 수주간에 걸쳐 4~16㎎의 유지용량으로 증량시키는 방법을 사용한다.Doxazosin was initially formulated as an immediate release tablet containing 2 mg or 4 mg of doxazosin mesylate. However, in the case of the immediate release tablets, the initial dose of 4-16 mg, which is a maintenance dose, may cause orthostatic hypotension. Therefore, the dosage of the immediate release tablets may be gradually increased to 1 mg once a day to prevent this. Use the method of increasing the maintenance dose of 4-16 mg over the day.
따라서, 상기와 같은 불편함을 감소시키기 위해 서방성 제제에 대하여 연구하게 되었으며, 서방성 제제로 삼투압성 방출 조절 제제가 개발되었다. 이는 기존 속방성 제제의 투여로 인한 높은 최초 혈중 농도를 감소시켜 이로 인한 부작용을 많이 줄이면서 신속히 유지용량으로 증가시킬 수 있다는 장점을 가지고 있다.Therefore, in order to reduce such discomfort, the study was conducted on sustained release formulations, and osmotic release control formulations were developed as sustained release formulations. This has the advantage of reducing the initial initial blood concentration due to the administration of the immediate-release preparation, and can be quickly increased to a maintenance dose while reducing a lot of side effects.
미국 특허 제 4,765,989호, 제 5,208,037호, 제 5,019,397호 등에서는 삼투압성 방출 조절 제제를 개발하여 정제내에서 삼투압에 의해 생긴 압력을 이용하여 정확한 크기의 미세한 구멍을 통하여 일정하게 소화관에서 0차의 방출 패턴을 나타내게 함으로써 장시간에 걸친 균일한 방출을 가능하게 한 바 있다.U.S. Pat. Nos. 4,765,989, 5,208,037, 5,019,397, etc., developed osmotic release control formulations, using the pressure generated by osmotic pressure in tablets to consistently release zero order patterns in the digestive tract through fine pores of the correct size. By making it possible to achieve a uniform release over a long time.
또한, 미국 특허 제 6,210,712호에서는 삼투압성으로 활성적인 친수성 물질(폴리에틸렌 옥사이드)과 활성 물질을 결합한 삼투압성 펌프에 관하여 기재하고 있다. 전체 혼합물은 에틸셀룰로오스(물 투과성)와 히드록시프로필셀룰로오스(투과성)의 혼합물로 코팅되어 있다. 물에 대해 투과하지만 활성 물질에는 투과하지 않는 두번째 코팅은 이러한 완전한 결합에 걸쳐 적용된다. 그러나, 이러한 제형은 활성 물질의 두개의 코팅 및 유출 구멍을 관통해야하는 매우 복잡한 기술을 가지고 있다.In addition, US Pat. No. 6,210,712 discloses an osmotic pump that combines an active material with an osmotically active hydrophilic material (polyethylene oxide). The whole mixture is coated with a mixture of ethylcellulose (water permeability) and hydroxypropylcellulose (permeability). A second coating that is permeable to water but not to the active material is applied over this complete bond. However, such formulations have a very complex technique that must penetrate two coatings and outlet holes of the active material.
이러한 삼투압성 방출 조절 제제는 위장관을 통하여 일정한 비율로 약물이 전달될 수 있다는 장점이 있으나, 이를 제조하기 위해 고가의 제조설비가 필요하 고, 매우 정교한 작업을 요구하는 등 생산 공정이 복잡하고 제조단가가 비싸다는 등의 단점이 있다. 또한 삼투압성 방출 조절기구는 제제 자체에 함유된 약물이 전량 방출되지 않고 용량의 약 10%가 방출기구내에 잔존해 흡수되지 않고 그대로 체외로 배출되므로 생체이용률 측면에서도 효율적이라 할 수 없다.The osmotic release modulating agent has the advantage that the drug can be delivered at a constant rate through the gastrointestinal tract, but it requires expensive manufacturing facilities and requires very sophisticated work to manufacture the complex, and the manufacturing cost is complicated. There are disadvantages such as expensive. In addition, the osmotic release control mechanism is not efficient in terms of bioavailability, since the drug contained in the formulation itself is not released in its entirety and about 10% of the dose remains in the release mechanism and is not absorbed.
따라서, 0차의 방출패턴과 같이 장시간에 걸쳐 균일하고 재현성 있는 방출을 나타내어 약물의 효력을 지속적으로 유지시키며, 제조가 용이하고 경제적인 서방성 제제의 제조를 위해 서방성 매트릭스 기제에 대한 연구가 지속되어 왔다. 특히 서방성 매트릭스 기제로 수불용성 물질인 글리세릴 베헤네이트를 사용하는 방법에 대하여 연구하여 왔다.Therefore, it shows uniform and reproducible release over a long period of time like the zero-order release pattern to maintain the efficacy of the drug continuously, and the study on the sustained-release matrix base for the preparation of an easy-to-manufacturing and economical sustained-release formulation is continued. Has been. In particular, a method of using a water-insoluble substance, glyceryl behenate, as a sustained-release matrix base has been studied.
글리세릴 베헤네이트를 서방성 매트릭스 기제로 사용한 서방성 제제의 예로, 대한민국 등록특허 제 10-265467호에 염산 아젤라스틴; 서방출형 매트릭스로서 카스터 왁스, 글리세릴 베헤네이트(콤프리톨 888 ATO), 또는 카스터 왁스와 유드라짓 RS PO와 유드라짓 S 100; 및 이산화규소를 포함하는 염산 아젤라스틴 함유 서방성 정제 및 그 제조방법에 관하여 기재하고 있다.Examples of sustained-release preparations using glyceryl behenate as a sustained-release matrix base include azelastine hydrochloride in Korea Patent No. 10-265467; Castor wax, glyceryl behenate (Comprytol 888 ATO), or castor wax with Eudragit RS PO and Eudragit S 100 as sustained release matrices; And a sustained-release tablet containing azelastine hydrochloride containing silicon dioxide and a method for producing the same.
또한, 대한민국 등록특허 제 10-422418호에는 서방형 매트릭스로 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 글리세릴 베헤네이트, 폴리비닐피롤리돈, 인산일수소칼슘을 사용한 펠로디핀 및 니페디핀과 같은 불용성 약물의 서방형 제제의 제조방법에 관하여 기재하고 있다.In addition, Korean Patent No. 10-422418 discloses sustained-release preparations of insoluble drugs such as hydroxypropylmethylcellulose, glyceryl behenate, polyvinylpyrrolidone, calcium borohydride and felodipine and nifedipine as a sustained release matrix. The manufacturing method of this is described.
또한, 독사조신의 서방성 제제에 관한 기술로, 미국 특허 제 5,849,240호 및 제 5,965,163호에 독사조신과, 35~150℃에서 가용화되는 하나는 친수성이고 다른 하나는 소수성인 두개의 폴리머로 이루어진 매트릭스를 함유하는 작은 과립을 제조하는 공정에 관하여 기재하고 있다. 그러나, 소수성 물질을 함유하는 매트릭스의 경우 한편으로는 방출 그래프가 연속적이지 않고, 다른 한편으로는 단지 활성 물질의 소량만 방출되는 것을 보여준다.Further, a technique relating to sustained-release preparations of doxazosin, comprising US Pat. Nos. 5,849,240 and 5,965,163 containing a matrix of doxazosin and two polymers, one solubilized at 35-150 ° C. and the other hydrophobic. A process for producing small granules is described. However, for matrices containing hydrophobic materials, the release graphs on the one hand are not continuous and on the other hand show that only a small amount of the active material is released.
또한, 미국 특허공개 제 2003/0059467 A1호에서는 독사조신 또는 그의 염과 친수성 매트릭스로 작용하는 폴리에틸렌옥사이드를 포함하는 혼합물을 건·습식 방법으로 제조하여 얻어진 정제 또는 코팅 정제에 관한 서방성 약학적 조성물에 관하여 기재하고 있다.In addition, US Patent Publication No. 2003/0059467 A1 discloses a sustained-release pharmaceutical composition for tablets or coated tablets obtained by preparing a mixture containing doxazosin or a salt thereof and polyethylene oxide acting as a hydrophilic matrix by a dry or wet method. It is described.
상기와 같이, 서방성 매트릭스 기제를 이용한 여러 가지 약물에 대한 서방성 제제는 많이 연구된 반면, 독사조신에 대한 서방성 제제에 관한 연구는 초기 단계에 있다.As described above, while the sustained release formulations for various drugs using the sustained release matrix base have been studied, studies on sustained release formulations for doxazosin are in an early stage.
이에, 본 발명자들은 독사조신 메실레이트에, 서방형 매트릭스 기제로 글리세릴 베헤네이트, 폴록사머, 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 사용하여 서방성 정제를 간편하게 제조하였으며, 이 정제에서 유효혈중농도가 장시간 유지되는 것을 확인하고 본 발명을 완성하였다.Thus, the present inventors easily prepared a sustained-release tablet using glyceryl behenate, poloxamer, and hydroxypropylmethylcellulose as a sustained-release matrix base in doxazosin mesylate, and the effective blood concentration was maintained for a long time in the tablet. It confirmed and completed this invention.
본 발명은 약물의 방출속도를 일정하게 유지시킬 수 있는 독사조신을 포함하는 서방성 정제를 제공하고자 한다.
The present invention is to provide a sustained-release tablet containing doxazosin that can maintain a constant release rate of the drug.
본 발명은 독사조신을 포함하는 서방성 정제를 제공한다.The present invention provides a sustained release tablet comprising doxazosin.
이하, 본 발명에 대해 상세히 설명한다.Hereinafter, the present invention will be described in detail.
본 발명의 서방성 정제는 독사조신 메실레이트, 글리세릴 베헤네이트, 폴록사머, 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 포함하는 것을 특징으로 한다.The sustained-release tablet of the present invention is characterized in that it contains doxazosin mesylate, glyceryl behenate, poloxamer, and hydroxypropylmethylcellulose.
본 발명의 독사조신을 포함하는 서방성 정제는 정제 총 중량에 대해 글리세릴 베헤네이트 10~50 중량부, 폴록사머 10~20 중량부, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 5~20 중량부를 포함한다.Sustained release tablets comprising the doxazosin of the present invention include 10-50 parts by weight of glyceryl behenate, 10-20 parts by weight of poloxamer, and 5-20 parts by weight of hydroxypropylmethylcellulose based on the total weight of the tablet.
본 발명의 독사조신을 포함하는 서방성 정제에서 글리세릴 베헤네이트는 수불용성 물질로 서방성의 유도물질, 즉 약물이 제제로부터 방출되는 것을 막는 역할을 한다. 함량은 정제 총 중량에 대해 10~50 중량부가 포함된다. 만약 10 중량부 미만이면 약물의 방출이 너무 빨라지고, 50 중량부 이상이면 약물의 방출이 잘 안되는 단점이 있다.In the sustained-release tablet containing doxazosin of the present invention, glyceryl behenate is a water-insoluble substance and serves to prevent the release of the sustained-release inducer, that is, the drug from the formulation. The content includes 10 to 50 parts by weight based on the total weight of the tablet. If less than 10 parts by weight release of the drug is too fast, if more than 50 parts by weight there is a disadvantage that the release of the drug is not good.
또한, 본 발명의 독사조신을 포함하는 서방성 정제에서 폴록사머는 글리세릴 베헤네이트 구조에 채널(channel)을 형성하여 약물이 용출액에 용해 및 방출되도록 돕는 채널화제(channeling agent)로 작용한다. 매트릭스형 서방성 정제에서 통상적으로 가장 많이 사용되는 채널화제로는 라우릴황산나트륨이 있다. 만일 본 발명에서 폴록사머 대신 라우릴황산나트륨을 사용한다면, 10% 사용시 독사조신 메실레이트의 방출율이 30%를 넘지 못하며, 15% 사용시 독사조신 메실레이트의 방출율이 20%를 넘지 못하는 특이한 현상이 나타난다. 또한, 폴록사머의 경우에도 종래에는 과립형태로만 제공되어 정제 제조시 폴록사머의 함량 균일성에 문제가 야기되었다. 그러나 본 발명에서는 새로운 제품인 미분화된 형태(micronized form)로 사용함으로써 직타가 가능하여 약물을 균일하게 해준다.In addition, in the sustained-release tablet containing the doxazosin of the present invention, the poloxamer forms a channel in the glyceryl behenate structure and acts as a channeling agent to help the drug to be dissolved and released in the eluate. The most commonly used channeling agent in matrix sustained-release tablets is sodium lauryl sulfate. If sodium lauryl sulfate is used instead of poloxamer in the present invention, the release rate of doxazosin mesylate does not exceed 30% when used at 10%, and the release rate of doxazosin mesylate does not exceed 20% when used at 15%. In addition, in the case of poloxamer, it is conventionally provided only in the form of granules, which causes a problem in the uniformity of content of poloxamer in the manufacture of tablets. However, in the present invention, by using a new product in a micronized form (micronized form), it is possible to directly hit the drug evenly.
일반적으로 폴록사머는 친수성 폴리옥시에틸렌과 소수성인 폴리옥시프로필렌으로 구성된 블록 공중합체(block copolymer)로, 모든 폴록사머 종류는 화학적으로 거의 유사한 조성을 가지고 있으며, 폴리옥시에틸렌/폴리옥시프로필렌의 함유 비율에 따라 여러 가지로 구별된다. 본 발명에서 폴록사머의 함량은 정제 총 중량에 대해 10~20 중량부가 포함된다. 만약 10 중량부 미만이면 약물의 방출이 너무 느려지고, 20 중량부 이상이면 타정시 스티킹(sticking)이 발생하여 정제 형성이 잘 안되는 단점이 있다. 본 발명에서 사용된 폴록사머는 미분화된 형태로, 폴록사머 407, 폴록사머 188 또는 폴록사머 388이 바람직하며, 특히 폴록사머 407이 바람직하다.In general, poloxamers are block copolymers composed of hydrophilic polyoxyethylene and hydrophobic polyoxypropylene, and all poloxamer types have a chemical composition which is almost similar to each other. According to different kinds. The content of poloxamer in the present invention includes 10 to 20 parts by weight based on the total weight of the tablet. If less than 10 parts by weight of the drug release is too slow, if more than 20 parts by weight of sticking (sticking) occurs during tableting has a disadvantage of poor tablet formation. The poloxamers used in the present invention are in micronized form, preferably poloxamer 407, poloxamer 188 or poloxamer 388, particularly poloxamer 407.
또한, 본 발명의 독사조신을 포함하는 서방성 정제에서 히드록시프로필메틸셀룰로오스는 수팽윤성 물질로 점도를 조절하여 약물의 방출을 조절하는 역할을 한다. 함량은 정제 총 중량에 대해 5~20 중량부가 포함된다. 만약 5 중량부 미만이면 약물의 방출이 너무 빨라지고, 20 중량부 이상이면 약물의 방출이 잘 안되는 단점이 있다.In addition, in the sustained-release tablet containing doxazosin of the present invention, hydroxypropylmethylcellulose plays a role in controlling the release of drugs by controlling the viscosity with a water-swellable substance. The content includes 5-20 parts by weight based on the total weight of the tablet. If less than 5 parts by weight release of the drug is too fast, if more than 20 parts by weight there is a disadvantage that the release of the drug is not good.
본 발명에 따른 독사조신 메실레이트 서방성 정제는 대조정제인 카두라XL 서방정(한국화이자제약 제품)과 16시간 동안 유사하게 약물이 방출된다.Doxazosin mesylate sustained-release tablet according to the present invention is similar to the drug release Kdura XL sustained-release tablet (product of Pfizer Pharmaceutical Co., Ltd.) for 16 hours.
따라서, 본 발명의 서방성 정제는 생체에 경구 투여할 경우 위장관내에서 약물이 0차 반응속도로 일정하게 용출됨으로써, 부작용을 감소시키고 유효혈중농도를 일정하게 장시간 유지시키는 것을 기대할 수 있다.Therefore, the sustained-release tablet of the present invention can be expected to keep the effective blood concentration constant for a long time by reducing the side effects and constant dissolution of the drug in the gastrointestinal tract at the zero-order reaction rate when orally administered to a living body.
본 발명의 서방성 정제를 제조할 시, 상기 구성성분 외에 미결정셀룰로오스, 인산칼슘, 유당, 전분 등과 같은 통상의 부형제, 스테아린산 마그네슘, 콜로이드성 이산화규소, 탈크 등과 같은 활택제, 및 폴리비닐피롤리돈과 같은 결합제를 포함할 수 있다. 또한 붕해제, 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제를 포함할 수 있다.In preparing the sustained-release tablet of the present invention, in addition to the above components, conventional excipients such as microcrystalline cellulose, calcium phosphate, lactose, starch and the like, glidants such as magnesium stearate, colloidal silicon dioxide, talc and the like, and polyvinylpyrrolidone It may include a binder such as. It may also include disintegrants, absorbents, colorants, flavors and sweeteners.
본 발명에 따른 서방성 정제는 습식법뿐만 아니라 건식법으로도 제조가 가능하다.Sustained release tablets according to the present invention can be prepared not only by the wet method but also by the dry method.
본 발명의 서방성 정제에서 독사조신 메실레이트는 독사조신으로서 하나의 정제당 2~40㎎ 포함할 수 있다. 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하며, 독사조신 메실레이트의 일일 투여량은 4~8㎎/㎏ 이고, 하루 일회 투여하는 것이 바람직하다.Doxazosin mesylate in the sustained-release tablet of the present invention may contain 2-40 mg per tablet as doxazosin. Dosage ranges depending on the patient's weight, age, sex, health condition, diet, time of administration, method of administration, excretion rate and severity of the disease, the daily dosage of doxazosin mesylate is 4 ~ 8mg / ㎏ It is preferable to administer once daily.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.Hereinafter, preferred examples are provided to aid in understanding the present invention. However, the following examples are merely provided to more easily understand the present invention, and the contents of the present invention are not limited by the examples.
실시예 1~3Examples 1-3 : 직타법에 의한 독사조신 메실레이트 서방성 정제의 제조 : Preparation of Doxazosin Mesylate Sustained-Release Tablet by Direct Method
실시예 1Example 1
독사조신 메실레이트 490g, 글리세릴 베헤네이트(Compritol 888 ATO) 9,000g, 폴록사머 407(Lutrol F127 M) 4,500g, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (Metolose 90SH-4000SR) 1,200g, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(Metolose 90SH-100000SR) 1,200g, 미결정셀룰로오스(Avicel pH102) 11,000g, 인산칼슘 1,700g을 혼합기에 넣고 30분간 혼합하였다. 여기에 콜로이드성 이산화규소(Aerosil 200) 910g을 추가로 가하고 5분간 혼합한 후, 10㎜ 펀치를 사용하여 1정당 무게 300㎎, 경도 6~7㎏의 독사조신 메실레이트 서방성 정제를 제조하였다.Doxazosin mesylate 490g, glyceryl behenate (Compritol 888 ATO) 9,000g, poloxamer 407 (Lutrol F127 M) 4,500g, hydroxypropylmethylcellulose (Metolose 90SH-4000SR) 1,200g, hydroxypropylmethylcellulose (Metolose 90SH -100000SR) 1,200g, microcrystalline cellulose (Avicel pH102) 11,000g, calcium phosphate 1,700g was put into the mixer and mixed for 30 minutes. 910 g of colloidal silicon dioxide (Aerosil 200) was further added thereto and mixed for 5 minutes, and then a doxazosin mesylate sustained-release tablet of 300 mg / kg and 6 to 7 kg hardness was prepared using a 10 mm punch.
실시예 2Example 2
독사조신 메실레이트 490g, 글리세릴 베헤네이트(Compritol 888 ATO) 6,000g, 폴록사머 407(Lutrol F127 M) 3,000g, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(Metolose 90SH-4000SR) 4,500g, 미결정셀룰로오스(Avicel pH102) 15,400g을 혼합기에 넣고 30분간 혼합하였다. 여기에 콜로이드성 이산화규소(Aerosil 200) 610g을 추가로 가하고 5분간 혼합한 후, 10㎜ 펀치를 사용하여 1정당 무게 300㎎, 경도 6~7㎏의 독사조신 메실레이트 서방성 정제를 제조하였다.Doxazosin mesylate 490g, glyceryl behenate (Compritol 888 ATO) 6,000g, poloxamer 407 (Lutrol F127 M) 3,000g, hydroxypropylmethylcellulose (Metolose 90SH-4000SR) 4,500g, microcrystalline cellulose (Avicel pH102) 15,400g Was added to the mixer and mixed for 30 minutes. 610 g of colloidal silicon dioxide (Aerosil 200) was further added thereto, followed by mixing for 5 minutes, and then a doxazosin mesylate sustained-release tablet of 300 mg per tablet and a hardness of 6 to 7 kg was prepared using a 10 mm punch.
실시예 3Example 3
독사조신 메실레이트 490g, 글리세릴 베헤네이트(Compritol 888 ATO) 12,000g, 폴록사머 407(Lutrol F127 M) 6,000g, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(Metolose 90SH-4000SR) 900g, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(Metolose 90SH-100000SR) 900g, 미결정셀룰로오스(Avicel pH102) 4,300g, 인산칼슘 4,300g을 혼합기에 넣고 30분간 혼합하였다. 여기에 콜로이드성 이산화규소(Aerosil 200) 1,110g 을 추가로 가하고 5분간 혼합한 후, 10㎜ 펀치를 사용하여 1정당 무게 300㎎, 경도 6~7㎏의 독사조신 메실레이트 서방성 정제를 제조하였다.Doxazosin mesylate 490g, glyceryl behenate (Compritol 888 ATO) 12,000g, poloxamer 407 (Lutrol F127 M) 6,000g, hydroxypropylmethylcellulose (Metolose 90SH-4000SR) 900g, hydroxypropylmethylcellulose (Metolose 90SH- 100000SR) 900g, microcrystalline cellulose (Avicel pH102) 4300g, calcium phosphate 4300g was put into the mixer and mixed for 30 minutes. 1110 g of colloidal silicon dioxide (Aerosil 200) was further added thereto, followed by mixing for 5 minutes, and then a doxazosin mesylate sustained-release tablet of 300 mg per tablet and a hardness of 6 to 7 kg was prepared using a 10 mm punch.
실시예 4Example 4 : 습식과립압축법에 의한 독사조신 메실레이트 서방성 정제의 제조 : Preparation of Doxazosin Mesylate Sustained-Release Tablet by Wet Granulation Compression Method
독사조신 메실레이트 490g, 글리세릴 베헤네이트(Compritol 888 ATO) 9,000g, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(Metolose 90SH-4000SR) 3,600g, 미결정셀룰로오스(Avicel pH102) 11,600g을 혼합기에 넣고 30분간 혼합하고 에탄올 3ℓ를 사용하여 연합기에서 연합하였다. 이 연합물을 20호체로 과립화하고 50℃에서 45분간 건조한 후 다시 20호체로 사과하였다. 이 사과물에 폴록사머 407(Lutrol F127 M) 4,500g, 탈크 801g을 추가로 가하고 5분간 혼합한 후, 10㎜ 펀치를 사용하여 1정당 무게 300㎎, 경도 6~7㎏의 독사조신 메실레이트 서방성 정제를 제조하였다.Add 490 g of doxazosin mesylate, 9,000 g of glyceryl behenate (Compritol 888 ATO), 3,600 g of hydroxypropylmethylcellulose (Metolose 90SH-4000SR), and 11,600 g of microcrystalline cellulose (Avicel pH102). United in the unit. The association was granulated with No. 20 sieve, dried at 50 ° C. for 45 minutes, and then appled with No. 20 sieve again. 4,500 g of Poloxamer 407 (Lutrol F127 M) and 801 g of talc were added to the apple water and mixed for 5 minutes. Tablets were prepared.
실험예Experimental Example : 용출시험 : Dissolution test
상기 실시예 1에 따라 제조된 독사조신 메실레이트 서방성 정제로부터 약물의 용출 양상을 대한약전 일반시험법의 용출시험법중 제2법(패들법)을 이용하여 측정하였다.The dissolution pattern of the drug from the doxazosin mesylate sustained release tablet prepared according to Example 1 was measured using the second method (paddle method) of the dissolution test method of the Korean Pharmacopoeia General Test Method.
시험액으로는 대한약전 붕해시험법의 제1액 900 ㎖를 사용하였으며, 패들의 회전속도는 75 rpm으로 하였다. 정해진 시간에 따라 용출액을 취하고 여과한 후 여액중 독사조신 메실레이트의 함량을 고속액체크로마토그래피법로 측정하였다. 대조정제로 카두라XL 서방정(한국화이자제약 제품)을 사용하였다.As the test solution, 900 mL of the first solution of the KEPCO disintegration test was used, and the rotation speed of the paddle was 75 rpm. After the eluate was taken and filtered according to a predetermined time, the content of doxazosin mesylate in the filtrate was measured by high performance liquid chromatography. Kadura XL sustained-release tablets (manufactured by Pfizer Pharmaceuticals) were used as major adjustment agents.
결과는 도 1에 나타내었다.The results are shown in FIG.
도 1에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 독사조신 메실레이트 서방성 정제는 대조정제인 카두라XL 서방정과 16시간 동안 유사하게 방출됨을 확인하였다.As shown in Figure 1, the doxazosin mesylate sustained-release tablet according to the present invention was confirmed to be released similarly to the large-controlling Kadura XL sustained-release tablet for 16 hours.
본 발명의 서방성 정제는 약물을 0차 반응속도로 일정하게 용출시킴으로써, 부작용을 감소시키고 유효혈중농도를 일정하게 장시간 유지시키는 것을 기대할 수 있으며, 고가의 장비가 필요하지 않고 간편한 방법으로 서방성 정제를 제조할 수 있어 경제적으로도 유용하다.The sustained-release tablet of the present invention can be expected to reduce the side effects and to maintain the effective blood concentration constant for a long time by constantly eluting the drug at the zero-order reaction rate, and does not require expensive equipment, the sustained-release tablet in a convenient way It is possible to manufacture the economically useful.
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Citations (4)
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|---|---|---|---|---|
| KR19990071505A (en) * | 1995-11-21 | 1999-09-27 | 무어 제임스 더블유 | Pharmaceutical preparations |
| US6190692B1 (en) | 1997-01-29 | 2001-02-20 | Cesare Busetti | Time-specific controlled release capsule formulations and method of preparing same |
| KR20040032141A (en) * | 2000-02-09 | 2004-04-14 | 노파르티스 인터내셔널 파마슈티칼 리미티드 | Pharmaceutical combinations |
| KR20050093986A (en) * | 2004-03-17 | 2005-09-26 | 주식회사종근당 | Pharmaceutical pellet compositions for controlled release |
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Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR19990071505A (en) * | 1995-11-21 | 1999-09-27 | 무어 제임스 더블유 | Pharmaceutical preparations |
| US6190692B1 (en) | 1997-01-29 | 2001-02-20 | Cesare Busetti | Time-specific controlled release capsule formulations and method of preparing same |
| KR20040032141A (en) * | 2000-02-09 | 2004-04-14 | 노파르티스 인터내셔널 파마슈티칼 리미티드 | Pharmaceutical combinations |
| KR20050093986A (en) * | 2004-03-17 | 2005-09-26 | 주식회사종근당 | Pharmaceutical pellet compositions for controlled release |
Also Published As
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