KR100670921B1 - Oral tacrolimus formulation and process - Google Patents
Oral tacrolimus formulation and process Download PDFInfo
- Publication number
- KR100670921B1 KR100670921B1 KR1020050062333A KR20050062333A KR100670921B1 KR 100670921 B1 KR100670921 B1 KR 100670921B1 KR 1020050062333 A KR1020050062333 A KR 1020050062333A KR 20050062333 A KR20050062333 A KR 20050062333A KR 100670921 B1 KR100670921 B1 KR 100670921B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- tacrolimus
- macrogol
- solid dispersion
- hydroxystearate
- present
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Physiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
본 발명은 타크롤리무스 경구투여용 제제에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 타크롤리무스를 유효약물로 함유하고, 가용화제로 카프릴로카프로일 마크로골-8 글리세라이드(Caprylocaproyl macrogol-8 glycerides)와 마크로골 15 히드록시스테아레이트가 특정 비율 혼합된 마크로골계 계면활성제를 사용하여 에탄올에 용해시킨 고체분산체로 제제 내의 타크롤리무스의 결정성을 변화시킴으로써 용해도 및 용해속도가 증가되고, 높은 습윤성을 가지며, 제조공정이 용이하고 재현성이 있어 경제적이며, 안정한 특성을 갖는 타크롤리무스 경구투여용 제제에 관한 것이다.The present invention relates to a preparation for oral administration of tacrolimus, and more particularly, containing tacrolimus as an effective drug, and caprylocaproyl macrogol-8 glycerides and macrogol as solubilizers. 15 A solid dispersion dissolved in ethanol using a macrogol surfactant mixed with a specific ratio of hydroxystearate to change the crystallinity of tacrolimus in the formulation, thereby increasing the solubility and dissolution rate, and having high wettability. The present invention relates to a preparation for oral administration of tacrolimus having such easy, reproducible, economical, and stable properties.
타크롤리무스, 카프릴로카프로일 마크로골-8 글리세라이드(Caprylocaproyl macrogol-8 glycerides), 마크로골 15 히드록시스테아레이트, 고체분산체Tacrolimus, Caprylocaproyl macrogol-8 glycerides, Macrogol 15 hydroxystearate, solid dispersion
Description
도 1은 실시예 1 및 시판 제제[프로그랍캅셀, 한국후지사와]의 용출율을 비교한 것이다.FIG. 1 compares the dissolution rate of Example 1 and a commercial formulation [Prograb capsule, Fujisa Korea].
도 2는 실시예 1 ~ 3 및 비교예 1의 용출율을 비교한 것이다.Figure 2 compares the dissolution rates of Examples 1 to 3 and Comparative Example 1.
도 3은 실시예 4 ~ 5 및 비교예 2의 용출율을 비교한 것이다.3 compares the dissolution rates of Examples 4 to 5 and Comparative Example 2.
본 발명은 타크롤리무스 경구투여용 제제에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 타크롤리무스를 유효약물로 함유하고, 가용화제로 카프릴로카프로일 마크로골-8 글리세라이드(Caprylocaproyl macrogol-8 glycerides)와 마크로골 15 히드록시스테아레이트가 특정 비율 혼합된 마크로골계 계면활성제를 사용하여 에탄올에 용해시킨 고체분산체로 제제 내의 타크롤리무스의 결정성을 변화시킴으로써 용해도 및 용해속도가 증가되고, 높은 습윤성을 가지며, 제조공정이 용이하고 재현성이 있어 경제적이며, 안정한 특성을 갖는 타크롤리무스 경구투여용 제제에 관한 것이다.The present invention relates to a preparation for oral administration of tacrolimus, and more particularly, containing tacrolimus as an effective drug, and caprylocaproyl macrogol-8 glycerides and macrogol as solubilizers. 15 A solid dispersion dissolved in ethanol using a macrogol surfactant mixed with a specific ratio of hydroxystearate to change the crystallinity of tacrolimus in the formulation, thereby increasing the solubility and dissolution rate, and having high wettability. The present invention relates to a preparation for oral administration of tacrolimus having such easy, reproducible, economical, and stable properties.
타크롤리무스(tacrolimus)는 17-알릴-1,14-디히드록시-12-[2-(4-히드록시-3-메톡시시클로헥실)-1-메틸비닐]-23,25-디메톡시-13,19,21,27-테크라메틸-11,28-디옥사-4-아자트리시클로[22.3.1.04,9]옥타코스-18-엔-2,3,10,16-테트라온, FK506으로 알려져 있는 약물로서 분자량이 882.05인 마크로라이드 락톤 화합물로 면역억제 활성을 갖고 있어서, 장기이식 환자의 이식거부 억제제(Prograf™) 및 아토피성 습진 치료제(Protopic™)로 상품화되었다. 그러나, 타크롤리무스는 물에 대한 용해도가 1 ~ 2 ㎍/ml로 매우 낮아 경구 투여시 흡수율이 매우 낮고, 개체간 변화가 매우 심한 단점이 있다.Tacrolimus is 17-allyl-1,14-dihydroxy-12- [2- (4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl) -1-methylvinyl] -23,25-dimethoxy -13,19,21,27-Techlamethyl-11,28-dioxa-4-azatricyclo [22.3.1.0 4,9 ] octacos-18-ene-2,3,10,16-tetraone The drug known as FK506 has an immunosuppressive activity with a macrolide lactone compound having a molecular weight of 882.05, and has been commercialized as a transplant rejection inhibitor (Prograf ™) and an atopic eczema therapeutic agent (Protopic ™) in organ transplant patients. However, tacrolimus has a very low solubility in water of 1 to 2 μg / ml and thus has low absorption rate during oral administration, and changes between individuals are very severe.
종래에 타크롤리무스(Tacrolimus)의 용해도를 증가시키기 위한 방법으로서, 타크롤리무스(Tacrolimus) 원료를 2종 이상의 계면활성제를 사용하여 가용화하고 있는 의약 조성물과 그의 제조방법[일본 특허 공개 1997-93715]이 공지되어 있으나, 고체분산체의 형성에 있어 유기용매를 사용할 경우 진공건조기를 사용해야 하고, 2종 이상의 가용화제를 사용할 경우 60 ℃ 이상의 온도로 가온해야 하며, 입자의 형성을 위해 밀(Mill)에 의한 분쇄로의 입자 형성 등의 특별한 작업조건에 의한 작업을 필요로 하는 문제가 있다.Conventionally, as a method for increasing the solubility of Tacrolimus, a pharmaceutical composition in which Tacrolimus raw material is solubilized using two or more surfactants and a method for producing the same [Japanese Patent Laid-Open No. 1997-93715] Although it is known, in the case of using an organic solvent in the formation of a solid dispersion, a vacuum dryer must be used, and in the case of using two or more solubilizers, it must be heated to a temperature of 60 ° C. or higher, and the mill is formed to form particles. There is a problem that requires operation by special working conditions such as particle formation in the crushing furnace.
따라서, 조성을 단순화시키면서 현재 시판되고 있는 타크롤리무스 함유 경구투여용 제제와 같은 동등한 약물 방출 효과를 갖는 제형의 개발이 필요한 실정이다.Therefore, there is a need for the development of formulations with equivalent drug release effects, such as tacrolimus-containing oral formulations currently on the market, while simplifying the composition.
이에, 본 발명자들은 상기와 같은 종래기술의 문제점을 해결하기 위하여 예의 노력한 결과, 카프릴로카프로일 마크로골-8 글리세라이드(Caprylocaproyl macrogol-8 glycerides)와 마크로골 15 히드록시스테아레이트를 특정 비율로 혼합한 마크롤계 계면활성제를 에탄올에 20 ~ 30 ℃에서 용해시켜 제조한 고체분산체를 사용하여 타크롤리무스가 적은 양으로도 용해도와 용해속도가 향상되고, 다른 부형제의 첨가 없이도 높은 습윤성을 가지며, 제조공정이 간편하고 단순하고 재현성이 있어서 경제적이며, 가용화를 수행하여 약물의 변성을 방지할 수 있어 안정한 타크롤리무스 경구투여용 제제를 개발함으로써 본 발명을 완성하게 되었다Accordingly, the present inventors have made diligent efforts to solve the problems of the prior art, and as a result, caprylocaproyl macrogol-8 glycerides and
따라서, 본 발명은 타크롤리무스(Tacrolimus)에 카프릴로카프로일 마크로골-8 글리세라이드(Caprylocaproyl macrogol-8 glycerides)와 마크로골 15 히드록시스테아레이트를 혼합한 계면활성제가 함유된 타크롤리무스 함유 고체분산체 조성물 및 이를 이용한 경구투여용 제제를 제공하는데 그 목적이 있다.Accordingly, the present invention provides a tacrolimus-containing solid containing a surfactant in which tacrolimus is mixed with caprylocaproyl macrogol-8 glycerides and
또한, 본 발명은 타크롤리무스에, 카프릴로카프로일 마크로골-8 글리세라이드와 마크로골 15 히드록시스테아레이트를 혼합한 계면활성제를 첨가시키고, 20 ~ 30 ℃에서 에탄올에 용해시켜 고체분산체를 제조하는 방법을 제공하는데 또 다른 목적이 있다.In addition, the present invention is added to tacrolimus, a surfactant mixed with caprylocaproyl macrogol-8 glyceride and
본 발명은 타크롤리무스(Tacrolimus)에 카프릴로카프로일 마크로골-8 글리세라이드(Caprylocaproyl macrogol-8 glycerides)와 마크로골 15 히드록시스테아레이트를 혼합한 계면활성제가 함유된 타크롤리무스 함유 고체분산체 조성물 및 이를 이용한 경구투여용 제제를 그 특징으로 한다.The present invention provides a tacrolimus-containing solid dispersion containing a surfactant in which tacrolimus is mixed with caprylocaproyl macrogol-8 glycerides and
또한, 본 발명은 타크롤리무스에, 카프릴로카프로일 마크로골-8 글리세라이드와 마크로골 15 히드록시스테아레이트를 혼합한 계면활성제를 첨가시키고, 20 ~ 30 ℃에서 에탄올에 용해시켜 고체분산체를 제조하는 방법을 또 다른 특징으로 한다.In addition, the present invention is added to tacrolimus, a surfactant mixed with caprylocaproyl macrogol-8 glyceride and
이와 같은 본 발명을 더욱 상세하게 설명하면 다음과 같다.The present invention will be described in more detail as follows.
본 발명은 타크롤리무스를 유효약물로 함유하고, 가용화제로 카프릴로카프로일 마크로골-8 글리세라이드(Caprylocaproyl macrogol-8 glycerides)와 마크로골 15 히드록시스테아레이트가 특정 비율 혼합된 마크로골계 계면활성제를 사용하여 에탄올에 용해시킨 고체분산체로 제제 내의 타크롤리무스의 결정성을 변화시킴으로써 용해도 및 용해속도가 증가되고, 높은 습윤성을 가지며, 제조공정이 용이하고 재현성이 있어 경제적이며, 안정한 특성을 갖는 타크롤리무스 경구투여용 제제에 관한 것이다.The present invention is a macrogol surfactant containing tacrolimus as an effective drug, caprylocaproyl macrogol-8 glycerides and
본 발명의 유효약물인 타크롤리무스는 물에 대한 용해도가 1 ∼ 2 ㎍/ml로 매우 낮은 난용성 물질로서, 주로 T세포의 활성화 초기 단계에 작용하여 면역반응에 중요한 역할을 하는 사이토카인 유전자의 발현을 저해함으로써, 면역 억제를 효과적으로 하는 약이다.Tacrolimus, an effective drug of the present invention, is a poorly soluble substance having a solubility in water of 1 to 2 ㎍ / ml, and is mainly used for the cytokine gene which plays an important role in the immune response by acting at the initial stage of T cell activation. It is a drug that effectively suppresses immunity by inhibiting expression.
본 발명의 고체분산체 조성물로 사용하기 위한 가용화제로는 카프릴로카프로일 마크로골-8 글리세라이드(Caprylocaproyl macrogol-8 glycerides)를 사용하며 이는 마크로골 계면활성제중 하나로서, 유효약물인 타크롤리무스의 체내흡수율을 증가시켜 주는 역할을 한다.As a solubilizer for use in the solid dispersion composition of the present invention, Caprylocaproyl macrogol-8 glycerides is used, which is one of the macrogol surfactants, which is an effective drug of tacrolimus. It increases the absorption rate in the body.
또한, 본 발명의 고체분산체 조성물로 사용하기 위한 가용화제로는 마크로골 15 히드록시스테아레이트를 사용하며, 이는 마크로골 계면활성제중 하나로서, 유효약물인 타크롤리무스의 용해도를 증가시켜 주며, 체내흡수율을 증가시켜 주는 역할을 한다.In addition, as a solubilizer for use in the solid dispersion composition of the present invention is used
그러나, 가용화제로 상기 계면활성제를 단독으로 사용하여 타크롤리무스에 적용할 경우에는 타크롤리무스의 용해가 거의 이루어지지 않았으나, 상기 2종의 계면활성제를 특정 비율 혼합시켜 사용하면 용해도가 증가함을 확인하였다.However, when applied to tacrolimus by using the surfactant alone as a solubilizer, the dissolution of tacrolimus was hardly achieved, but it was confirmed that the solubility increased when the two surfactants were mixed in a specific ratio. It was.
다시 말하면, 본 발명은 타크롤리무스를 가용화시키기 위하여 상기 마크로골계 계면활성제인 카프릴로카프로일 마크로골-8 글리세라이드와 마크로골 15 히드록시스테아레이트를 1:4 ~ 1:6의 중량비로 혼합 사용하는 것이 바람직하며, 이 범위미만의 경우에는 가용화 효과 즉 용해도 및 체내흡수율을 증가시킬 수 없으며, 범위를 초과할 경우 과립물의 흐름성이 매우 나쁘게 되어 제품으로의 생산시 들러붙는 현상과 흐름성 저하에 따른 질량편차가 심하게 발생되는 문제점이 있다.In other words, the present invention uses the macrogol surfactant, caprylocaproyl macrogol-8 glyceride, and
따라서, 본 발명의 가용화제로는 카프릴로카프로일 마크로골-8 글리세라이드와 마크로골 15 히드록시스테아레이트의 혼합물이 약물과 동시에 체내에 적용되는 수용성 계면활성제로서 약물의 체내 이용률(흡수율)을 증가시키는 역할을 하므로 바람직하며, 또한 유효약물인 타크롤리무스 100 중량부에 대하여 300 ~ 800 중량부 를 사용하는 것이 바람직하다. 만일 가용화제 300 중량부 미만을 사용할 경우에는 용출 효과가 저조하며, 800 중량부를 초과할 경우에는 과립물의 흐름성이 매우 나쁘게 되어 제품으로의 생산시 들러붙는 현상과 흐름성 저하에 따른 질량편차가 심하게 발생되는 문제점이 있다.Accordingly, the solubilizer of the present invention is a water-soluble surfactant in which a mixture of caprylocaproyl macrogol-8 glyceride and
이러한 타크롤리무스와 가용화제의 혼합물을 20 ~ 30 ℃에서 에탄올에 용해시켜 고체융용체를 제조한다. 이때, 에탄올의 사용량은 타르콜리무스 100 중량부에 대하여 250 ~ 400 중량부를 사용하며, 상기 범위를 벗어나면 과량의 용매로 인한 과립물의 입자 형성에 문제가 있어 바람직하지 못하다. 또한, 20 ~ 30 ℃에서 용해하는 공정을 진행하므로 별도의 장치나 공정이 불필요하므로 공정이 단순화되어 매우 경제적이며 산업상 이용 가능성이 우수할 것으로 기대된다.A mixture of such tacrolimus and a solubilizer is dissolved in ethanol at 20 to 30 ° C. to prepare a solid melt. At this time, the amount of ethanol is used 250 to 400 parts by weight based on 100 parts by weight of tarcolimus, if outside the above range is not preferable because there is a problem in the formation of granules due to the excess solvent. In addition, since the process of melting at 20 ~ 30 ℃ proceeds because no separate device or process is required, the process is simplified and is expected to be very economical and excellent industrial availability.
한편, 상기 고체분산체에 약학적으로 허용가능한 통상의 부형제, 결합제, 붕해제, 활택제, 감미제 등을 혼합하여 경구투여용 제제를 제조할 수 있다. 이때, 부형제로는 미결정셀룰로오스, 유당 등이 바람직하고, 결합제로는 포비돈, 히드록시프로필셀룰로오스 등이 바람직하고, 붕해제는 크로스카르멜로오스나트륨, 전분글리콘산나트륨, 카르복시메칠셀룰로오스칼슘 등이 바람직하며, 활택제는 콜로이드성 이산화규소, 스테아린산 마그네슘, 탈크 등이 바람직하다. 또한, 경구투여용 제제로는 정제, 캅셀제, 액제, 현탁성 제제, 과립제 등이 가능하며, 타크롤리무스의 유효용량은 환자의 나이, 질환 정도 등에 따라 다양하나 일반적으로 하루에 0.001 ∼ 1000 mg, 바람직하게는 0.01 ∼ 500 mg, 더욱 바람직하게는 0.1 ∼ 100 mg 용량으로 투여될 수 있다.On the other hand, it is possible to prepare a formulation for oral administration by mixing the pharmaceutically acceptable conventional excipients, binders, disintegrants, lubricants, sweeteners and the like to the solid dispersion. At this time, as an excipient, microcrystalline cellulose, lactose, etc. are preferable, as a binder, povidone, hydroxypropyl cellulose, etc. are preferable, and a disintegrant is croscarmellose sodium, sodium starch glycolate, carboxymethyl cellulose calcium, etc. The lubricant is preferably colloidal silicon dioxide, magnesium stearate, talc or the like. In addition, oral administration preparations may be tablets, capsules, solutions, suspension preparations, granules, and the like. The effective dose of tacrolimus varies depending on the patient's age, disease level, etc., but generally 0.001 to 1000 mg per day, Preferably from 0.01 to 500 mg, more preferably from 0.1 to 100 mg.
본 발명은 타크롤리무스과 마크로골계 계면활성제 중에서 카프릴로카프로일 마크로골-8 글리세라이드(Caprylocaproyl macrogol-8 glycerides)와 마크로골 15 히드록시스테아레이트의 계면활성제를 에탄올에 용해시켜 제조된 고체분산체 조성물을 사용하여 제제 내의 타크롤리무스의 결정성을 변화시킴으로써 용해도 및 용해속도가 증가되고, 높은 습윤성을 가지며, 제조공정이 유동층조립기와 같은 고가의 장비를 사용하지 않고 일반적으로 사용할 수 있는 연합기, 정립기, 믹서(혼합)기를 이용하므로 용이하고 재현성이 있어 경제적이며, 안정한 특성을 갖는 타크롤리무스 경구투여용 조성물의 제공을 가능하게 한다. 특히, 본 발명에 따른 타크롤리무스(Tacrolimus) 고체분산체 조성물은 다음과 같은 효과를 나타낸다. The present invention provides a solid dispersion composition prepared by dissolving a caprylocaproyl macrogol-8 glycerides and a
첫째, 가용화를 수행하여 주성분이 석출되는 현상을 방지할 수 있는 장점이 있다. First, there is an advantage to prevent the phenomenon that the main component is precipitated by performing solubilization.
둘째, 본 발명의 가용화 방법은 의약품의 제조에 일반적으로 사용되고 있는 스피드 믹서 등 통상적인 기구, 장치를 사용하기 때문에 특수한 가용화 장치나 설비가 필요하지 않다.Secondly, the solubilization method of the present invention does not require any special solubilization device or equipment because it uses conventional apparatuses and devices such as speed mixers which are generally used in the manufacture of medicines.
셋째, 본 발명에 사용된 가용화제는 약물과 동시에 체내에 적용되는 수용성 물질로서 약물의 체내 이용률(흡수)을 증가시키는 역할을 한다.Third, the solubilizer used in the present invention serves to increase the utilization (absorption) of the drug as a water-soluble substance applied to the body at the same time as the drug.
이하, 본 발명은 다음 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail based on the following examples, but the present invention is not limited thereto.
실시예 1 ~ 3 및 비교예 1 : 캅셀제 제조Examples 1 to 3 and Comparative Example 1: Preparation of the capsule
[제조방법][Manufacturing method]
1) 주성분, 가용화제 및 에탄올을 사용하여 고체분산체를 조제하여 20 ~ 30 ℃에서 가용화하였다.1) A solid dispersion was prepared using a main component, a solubilizer and ethanol, and solubilized at 20 to 30 ° C.
2) 부형제, 결합제, 붕해제가 혼합된 연합기에 1)의 가용화된 고체분산체를 투입하여 입자를 형성하였다.2) A solubilized solid dispersion of 1) was introduced into an associative mixture of excipients, binders and disintegrants to form particles.
3) 생성된 과립물을 50 ℃에서 6시간, 또는 유동층건조기로 40 ℃에서 30분간 건조하였다.3) The resulting granules were dried at 50 ° C. for 6 hours or at 40 ° C. with a fluidized bed dryer for 30 minutes.
4) 건조된 과립을 30 Mesh의 정립기를 사용하여 정립하였다. 4) The dried granules were sized using a 30 mesh sizing machine.
5) 정립된 과립을 믹서에 넣고 활택제를 가하여 혼합하였다. 5) The granulated granules were placed in a mixer and mixed with a lubricant.
6) 혼합물을 캅셀 충전기를 사용하여 목표 중량 100 mg으로 캅셀에 충전하였다.6) The mixture was filled into capsules at a target weight of 100 mg using a capsule filling machine.
실시예 4 ~ 5 및 비교예 2: 현탁성 제제 제조Examples 4-5 and Comparative Example 2: Preparation of Suspending Formulations
[제조방법][Manufacturing method]
1) 주성분, 가용화제 및 에탄올을 사용하여 고체분산체를 조제하여 실온에서 가용화하였다.1) A solid dispersion was prepared using the main component, a solubilizer and ethanol, and solubilized at room temperature.
2) 부형제, 감미제가 혼합된 연합기에 상기 1)의 가용화된 고체분산체를 투입하여 입자를 형성하였다.2) The solubilized solid dispersion of 1) was introduced into a coalescing agent mixed with an excipient and a sweetener to form particles.
3) 생성된 과립물을 50 ℃에서 6시간, 또는 유동층건조기로 40 ℃에서 30분간 건조하였다.3) The resulting granules were dried at 50 ° C. for 6 hours or at 40 ° C. with a fluidized bed dryer for 30 minutes.
4) 건조된 과립을 30 Mesh의 정립기를 사용하여 정립하였다. 4) The dried granules were sized using a 30 mesh sizing machine.
5) 정립된 과립을 믹서에 넣고 활택제를 가하여 혼합하였다. 5) The granulated granules were placed in a mixer and mixed with a lubricant.
6) 혼합물을 과립물 충전기를 사용하여 목표 중량 100 g으로 용기에 충전하였다.6) The mixture was charged to a container with a target weight of 100 g using a granule filling machine.
7) 상기 제제는 사용 시 물에 현탁시켜 복용할 수 있는 현탁성 제제이다.7) The formulation is a suspension formulation which can be taken by suspension in water when in use.
시험예 1: 용출율 비교Test Example 1: Comparison of Dissolution Rates
탈이온수 900 mL를 용출액으로 사용하였으며, 대한약전 용출시험법 제2법, 매분 100회전으로 60분간 용출시험을 진행하였다. 용출샘플은 매15분 간격으로 60분까지의 용출율을 측정하였다. 용출 샘플의 분석은 15분 간격으로 취한 시험액을 HPLC를 사용하여 분석하였다.900 mL of deionized water was used as the eluent, and the dissolution test was carried out for 60 minutes at 100 revolutions per minute in Method 2 of the Korean Pharmacopoeia Elution Test. The dissolution samples measured dissolution rates up to 60 minutes at intervals of 15 minutes. Analysis of the eluted samples was analyzed by HPLC using test solutions taken at 15 minute intervals.
· 검 출 기 : 자외부흡광광도계(측정파장 : 230 nm)Detector: ultraviolet absorbance photometer (wavelength: 230 nm)
· 칼 럼 : Shisheido CN, 5 ㎛, 150 mm×4.6 mmColumn: Shisheido CN, 5 ㎛, 150 mm × 4.6 mm
· 이 동 상 : 50% 아세토니트릴 Mobile phase: 50% acetonitrile
· 칼럼 온도 : 40 ℃ Column temperature: 40 ℃
· 유 속 : 1.0 mL/분Flow rate: 1.0 mL / min
상기 실시예 1에 따라 제조된 타크롤리무스(Tacrolimus) 가용화 제제에 대하여 수용액 중에서의 용출패턴을 측정해 본 결과, 종래에 시판되고 있는 제품[프로그랍캅셀, 한국후지사와]과 거의 동등한 용출패턴을 나타내었다[도 1].As a result of measuring the elution pattern in the aqueous solution of the tacrolimus solubilizing agent prepared according to Example 1, the elution pattern was almost equivalent to that of a commercially available product [Prograb capsule, Fujisa Korea]. [FIG. 1].
시험예 2: 가용화제 혼합비율에 따른 융출율 비교Test Example 2: Comparison of Melting Rate According to the Solubilizer Mixing Ratio
상기 실시예 1 내지 5 및 비교예 1 및 2의 제제에 대하여 상기 시험예 1과 같이 용출율을 비교한 결과, 카프릴로카프로일 마크로골-8 글리세라이드와 솔루톨 HS 15의 혼합비율이 1:4 ~ 1:6을 벗어난 비교예 1 및 2의 경우 실시예 1 ~ 5에 비해 용출율이 현저히 저조하였다[도 2 및 도 3].As a result of comparing the dissolution rates of the formulations of Examples 1 to 5 and Comparative Examples 1 and 2 as in Test Example 1, the mixing ratio of caprylocaproyl macrogol-8 glyceride and
이상에서 상술한 바와 같이, 본 발명에 따른 타크롤리무스 고체분산체 조성물은 가용화를 수행하여 약물의 변성을 방지할 수 있고, 의약품의 제조에 일반적으로 사용되고 있는 스피드 믹서 등 통상적인 기구, 장치를 사용하기 때문에 특수한 가용화 장치나 설비가 필요하지 않아 매우 경제적이다.As described above, the tacrolimus solid dispersion composition according to the present invention can be solubilized to prevent denaturation of the drug, using a conventional apparatus, such as a speed mixer that is generally used in the manufacture of medicines It is very economical because no special solubilizer or equipment is needed.
Claims (3)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR1020050062333A KR100670921B1 (en) | 2005-07-11 | 2005-07-11 | Oral tacrolimus formulation and process |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR1020050062333A KR100670921B1 (en) | 2005-07-11 | 2005-07-11 | Oral tacrolimus formulation and process |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20070007609A KR20070007609A (en) | 2007-01-16 |
KR100670921B1 true KR100670921B1 (en) | 2007-01-19 |
Family
ID=38010165
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020050062333A KR100670921B1 (en) | 2005-07-11 | 2005-07-11 | Oral tacrolimus formulation and process |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
KR (1) | KR100670921B1 (en) |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6326401B1 (en) * | 1998-01-15 | 2001-12-04 | Immunotech | Formulation for the oromucosal, in particular pernasal, route |
US6551615B1 (en) * | 2001-10-18 | 2003-04-22 | M/S. Strides Arcolab Limited | Dexibuprofen-containing soft gelatin capsules and process for preparing the same |
KR20040055669A (en) * | 2002-12-20 | 2004-06-26 | 폴리켐 에스.아. | Cyclosporin-based pharmaceutical compositions |
KR20060045210A (en) * | 2004-11-12 | 2006-05-17 | 주식회사종근당 | The injection of tacrolimus |
-
2005
- 2005-07-11 KR KR1020050062333A patent/KR100670921B1/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6326401B1 (en) * | 1998-01-15 | 2001-12-04 | Immunotech | Formulation for the oromucosal, in particular pernasal, route |
US6551615B1 (en) * | 2001-10-18 | 2003-04-22 | M/S. Strides Arcolab Limited | Dexibuprofen-containing soft gelatin capsules and process for preparing the same |
KR20040055669A (en) * | 2002-12-20 | 2004-06-26 | 폴리켐 에스.아. | Cyclosporin-based pharmaceutical compositions |
KR20060045210A (en) * | 2004-11-12 | 2006-05-17 | 주식회사종근당 | The injection of tacrolimus |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR20070007609A (en) | 2007-01-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11129815B2 (en) | Solid dispersions comprising tacrolimus | |
EP1982702B1 (en) | Sirolimus formulation | |
KR100678824B1 (en) | Amorphous taclolimus solid dispersion having an enhanced solubility and pharmaceutical composition comprising same | |
EP0943327B1 (en) | Medicinal composition | |
EP2802314B1 (en) | A method for producing stable, amorphous hybrid nanoparticles comprising at least one protein kinase inhibitor and at least one polymeric stabilizing and matrix- forming component. | |
EP2167033B1 (en) | Once daily oral dosage form comprising tacrolimus | |
EP2548556B1 (en) | Method for improving dissolvability of anticoagulant | |
KR101243938B1 (en) | Sustained-release formulation containing Tacrolimus as an active ingredient | |
NZ542273A (en) | Use of a pharmaceutical composition comprising collodial silicon dioxide | |
KR100486016B1 (en) | The solid dispersion and manufacturing process for the rapid dissolution of tacrolimus | |
EP3120871B1 (en) | Solid dispersion | |
JP7224337B2 (en) | 3-fluoro-4-[7-methoxy-3-methyl-8-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-2-oxo-2,3-dihydro-imidazo[4,5-c]quinoline -1-yl]-benzonitrile containing pharmaceutical formulations | |
KR100670921B1 (en) | Oral tacrolimus formulation and process | |
KR101441450B1 (en) | Eprosartan solid dispersant improved bioavailability, its fabrication method and the use | |
KR102485766B1 (en) | Pharmaceutical Composition Comprising Pioglitazone with Enhanced Bioavailability | |
KR101956586B1 (en) | Pharmaceutical composition and preparation method thereof | |
KR100704008B1 (en) | Oral drug comprising cilnidipine and manufacturing method | |
KR20240024419A (en) | Crystalline form of pyrimidine-4-carboxamide compound and oral pharmaceutical formulation containing the same | |
KR100711220B1 (en) | Oral pharmaceutical composition comprising tarcrolimus and method thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A201 | Request for examination | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
GRNT | Written decision to grant | ||
FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20120106 Year of fee payment: 6 |
|
LAPS | Lapse due to unpaid annual fee |