KR100661871B1 - A quick-acting antifungal drug composition for external use - Google Patents
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Abstract
본 발명은 피부투과력을 향상시키고 피부투과 지연시간을 단축시킨 속효성의 항진균 외용약제 조성물에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 활성성분으로서 염산 터비나핀, 용매로서 알코올, 분산제로서 글리콜류, 피부유연제로서 우레아, 경피투과촉진제로서 테르펜계 화합물, 2가 알코올, 지방산 에스테르 또는 이들의 혼합물을 함유하는 항진균 외용약제 조성물에 관한 것이다.The present invention relates to a fast-acting antifungal external pharmaceutical composition for improving skin permeability and shortening skin permeation delay time. More specifically, the present invention relates to terbina hydrochloride as an active ingredient, alcohol as a solvent, glycol as a dispersant, and urea as a skin softener. The present invention relates to an antifungal external pharmaceutical composition containing a terpene-based compound, a dihydric alcohol, a fatty acid ester, or a mixture thereof as a transdermal penetration promoter.
염산 터비나핀, 항진균제, 외용약제, 경피투과촉진제Terbinapine hydrochloride, antifungal, external preparation, transdermal penetration accelerator
Description
도 1은 본 발명의 실시예 1과 2에 따라 제조된 외용약제, 비교예 1과 2에 따라 제조된 외용약제, 대조약제인 라미실® 스프레이액(노바티스 AG) 및 무조날 스프레이액(한미약품)의 무모쥐 경피투과시험 결과를 나타내는 그래프이다.1 is an external preparation prepared according to Examples 1 and 2 of the present invention, an external preparation prepared according to Comparative Examples 1 and 2, a control agent, Lamisil ® spray liquid (Novatis AG), and an azonal spray liquid (Hanmi Pharmaceutical) This is a graph showing the results of the hairless percutaneous permeability test.
본 발명은 피부투과력을 향상시키고 피부투과 지연시간을 단축시킨 염산 터비나핀을 함유하는 속효성의 항진균 외용약제 조성물에 관한 것이다. The present invention relates to a fast-acting antifungal external pharmaceutical composition containing hydrochloric acid terbinafine which has improved skin penetration and shortened skin penetration delay time.
염산 터비나핀(terbinafine HCl)은 물에 잘 녹지 않는 난용성의 알릴 아민계 항진균제로서, 고형제제로 제조되어 탁월한 치료 효과를 나타내고 있으나 장시간 투여시 전신성 부작용과 위장관 자극 등의 문제가 있다. 따라서 최근에는 이러한 경구투여시의 부작용을 피하고 국소부위의 치료효과를 높이기 위하여 스프레이 형태의 외용 제제로 제형화가 이루어지고 있다. 이러한 외용제에는 유럽특허공보 제0515310B호, 미국특허공보 제6005001호, 제6455592B1호 및 제5696164호, 일본특 허공보 제1996-020527호 및 대한민국 특허공보 제0389671호에서 볼 수 있다. Terbinafine hydrochloride (terbinafine HCl) is a poorly soluble allylamine-based antifungal agent that is insoluble in water, and has been produced as a solid preparation and has excellent therapeutic effects, but has long-term side effects such as systemic side effects and gastrointestinal irritation. Therefore, in recent years, in order to avoid the side effects of oral administration and to increase the therapeutic effect of the topical site has been formulated as a topical preparation in the form of a spray. Such external preparations can be found in European Patent Publication No. 0515310B, US Patent Publication No. 6005001, 6455592B1 and 5696164, Japanese Patent Application Publication No. 1996-020527 and Korean Patent Publication No. 0389671.
상기 유럽특허공보 제0515310B호, 미국특허공보 제6005001호 및 제6455592B1호에서는 공통적으로 용해보조제를 사용하여 난용성인 염산 터비나핀의 용해능력을 향상시켜 제형의 안정화를 이루었으나 약물의 피부투과력이 매우 떨어지는 문제가 있었다. European Patent Publication No. 0515310B, US Patent Publication No. 6005001 and 6455592B1 commonly use dissolution aids to improve the dissolving ability of poorly soluble turbinaline hydrochloride to stabilize the formulation, but the skin permeability of the drug is very high. There was a problem falling.
일본특허공보 제1996-020527호에서는 염산 터비나핀과 살리실산 메틸(mehtyl salicylate), 살리실산 글리콜(glycol salicylate), 크로타미톤(crotamiton) 또는 멘톨(menthol)의 1종 또는 2종 이상을 배합한 조성물을 사용하여 약물의 각질내 저장능력은 향상시켰으나 유효약물이 작용부위에 빠르게 도달하지 못하여 신속한 약물의 발현을 나타내지 못하였다.Japanese Patent Application Laid-Open No. 1996-020527 discloses a composition comprising one or two or more of terbinapine hydrochloride, methyl salicylate, glycol salicylate, crotamiton, or menthol. The drug was used to improve the storage capacity of the drug in the keratin, but the effective drug did not reach the site of action quickly and did not show rapid drug expression.
대한민국 특허공보 제0389671호에서는 침전 방지제 및 피부흡수증강제로서 지방산계열을 사용하여 약물의 피부투과력은 어느 정도 향상되었지만 피부투과 지연시간이 길어서 유효약물이 작용부위에 빠르게 도달하지 못하여 신속한 약물의 발현을 나타내지 못하였다.In Korean Patent Publication No. 0389671, the skin permeability of drugs is improved by using fatty acid series as precipitation inhibitors and skin absorption enhancers, but due to the long skin penetration delay time, effective drugs do not reach the site of action rapidly, resulting in rapid drug expression. I couldn't.
또한, 미국특허공보 제5696164호에서는 손발톱내 약물의 침투를 증가시키기 위하여 우레아를 사용하여 약물의 전달 능력을 향상시켰지만 테르펜류를 사용하여 보다 나은 약물의 피부투과력 및 빠른 침투능력을 증명한 예는 없다. In addition, U.S. Patent No. 5696164 improves the drug delivery ability by using urea to increase the penetration of the drug in the nail, but there is no example of using terpenes to demonstrate better skin penetration and faster penetration. .
이에, 본 발명자들은 상기와 같은 종래 기술의 문제점을 해결하고자 연구를 거듭한 결과, 약물의 용해도와 피부투과력이 우수할 뿐만 아니라 약물의 피부투과 지연시간이 단축된 속효성의 항진균 외용약제 조성물을 제공하고자 한다.Accordingly, the present inventors have conducted research to solve the problems of the prior art as described above, to provide a fast-acting antifungal external pharmaceutical composition that is excellent in the solubility and skin permeability of the drug as well as shortened the skin penetration delay time of the drug. do.
본 발명은 제제의 용해도 및 피부투과력을 향상시키고 피부투과시 약물의 피부투과 지연시간을 단축하여 유효약물이 작용부위에 빠르게 도달되도록 하여 신속한 치료효과를 갖는 항진균 외용약제 조성물을 제공한다.The present invention provides an antifungal external pharmaceutical composition having a rapid therapeutic effect by improving the solubility and skin permeability of the preparation and shortening the skin penetration delay time of the drug during the skin penetration so that the effective drug reaches the action site quickly.
상기와 같은 목적을 달성하고자, 본 발명의 약제 조성물은 활성성분으로서 난용성의 항진균제, 용매로서 알코올, 분산제로서 글리콜류, 피부유연제로서 우레아, 경피투과촉진제로서 테르펜계 화합물(terpens compound), 2가알코올, 지방산 에스테르 또는 이들의 혼합물을 포함한다.In order to achieve the above object, the pharmaceutical composition of the present invention is a poorly soluble antifungal agent as an active ingredient, alcohol as a solvent, glycols as a dispersant, urea as a skin softener, terpens compound as a transdermal penetration accelerator, divalent Alcohols, fatty acid esters or mixtures thereof.
본 발명의 약제 조성물에 적합한 활성성분에는 난용성의 항진균제로서 알릴 아민계인 염산 터비나핀이 바람직하게 사용될 수 있으며, 당업자에 의해 다양한 난용성 항진균제가 사용될 수 있다. 사용되는 활성성분의 함량은 총중량에 대하여 0.5 내지 10 중량%인 것이 바람직하며, 총 중량에 대하여 0.5 내지 3 중량%인 것이 더욱 바람직하다.As the active ingredient suitable for the pharmaceutical composition of the present invention, allyl amine-based turbinin hydrochloride may be preferably used as the poorly soluble antifungal agent, and various poorly soluble antifungal agents may be used by those skilled in the art. The content of the active ingredient used is preferably 0.5 to 10% by weight based on the total weight, more preferably 0.5 to 3% by weight based on the total weight.
본 발명의 용매는 난용성인 활성성분을 녹일 수 있는 것이면 제한없이 사용이 가능하나, 저자극성이며 활성성분인 염산 터비나핀을 용해시키는데 적합한 알코올이 사용되는 것이 바람직하다. 이러한 알코올로는 에탄올, 메탄올, 부탄올, 프로판올, 이소프로판올, 에틸렌글리콜 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있으며, 이중에서 에탄올이 사용되는 것이 바람직하다. 본 발명의 조성물에서 용매의 함량은 조성물의 총중량에 대하여 40 내지 90 중량%인 것이 바람직하며, 총중량에 대하여 60 내지 80 중량%인 것이 더욱 바람직하다.The solvent of the present invention can be used without limitation as long as it can dissolve the poorly soluble active ingredient, but it is preferable to use an alcohol suitable for dissolving turbinaphine hydrochloride, which is hypoallergenic and active ingredient. As such an alcohol, ethanol, methanol, butanol, propanol, isopropanol, ethylene glycol or a mixture thereof may be used, of which ethanol is preferably used. The content of the solvent in the composition of the present invention is preferably 40 to 90% by weight based on the total weight of the composition, more preferably 60 to 80% by weight relative to the total weight.
본 발명에 있어서 분산제는 활성성분의 용액내 분산을 원활히 하고 작용부위에 활성성분이 고루 도포될 수 있도록 하는 성분이면 제한없이 사용할 수 있다. 본 발명의 조성물에서 활성성분인 염산 터비나핀에 적합한 분산제로서 다가알코올인 글리콜류(glycols)가 사용될 수 있으며, 예를들면, 글리세린, 디글리세린, 폴리에틸렌글리콜, 이소부틸렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜 또는 이들의 혼합물 등이 사용될 수 있으며, 이중에서 글리세린이 사용되는 것이 바람직하다. 분산제의 함량은 본 발명의 조성물의 총중량에 대하여 1 내지 30 중량%인 것이 바람직하다.In the present invention, the dispersant may be used without limitation so long as it is a component that facilitates dispersion of the active ingredient in solution and allows the active ingredient to be evenly applied to the active site. Glycols, which are polyhydric alcohols, may be used as a suitable dispersant for the active ingredient turbinapine in the composition of the present invention, for example, glycerin, diglycerine, polyethylene glycol, isobutylene glycol, polypropylene glycol, 1,3-butylene glycol or mixtures thereof and the like may be used, of which glycerin is preferably used. The content of the dispersant is preferably 1 to 30% by weight based on the total weight of the composition of the present invention.
본 발명의 조성물에 있어서 경피투과촉진제는 약물의 피부투과 지연시간을 단축하고 약물이 작용부위에 빠르게 도달하도록 하여 신속한 치료효과를 나타내게 한다. 이러한 경피투과촉진제로는 테르펜계 화합물, 2가 알코올, 지방산 에스테르가 사용될 수 있으며, 바람직하게는 이들로부터 2종 이상이 선택된 혼합물 형태가 사용될 수 있다. 더욱 바람직하게는 테르펜계 화합물과 2가 알코올의 혼합물 또는 테르펜계 화합물과 지방산 에스테르의 혼합물이 사용될 수 있다.In the composition of the present invention, the transdermal penetration accelerator shortens the skin penetration delay time of the drug and allows the drug to quickly reach the site of action, thereby producing a rapid therapeutic effect. As such transdermal penetration promoters, terpene-based compounds, dihydric alcohols, fatty acid esters may be used. Preferably, a mixture form of two or more selected from them may be used. More preferably, a mixture of a terpene compound and a dihydric alcohol or a mixture of a terpene compound and a fatty acid ester may be used.
테르펜계 화합물로는 멘톨(menthol), 리모넨(limonene), 1,8-시네올(cineol), 리모넨 옥사이드(limonene oxide), 피페리돈(piperidone), 카베올(caveol), 캄파(comphor), 알파피넨(α-pinene), 게라니올(geraniol), 유칼립투스 오일(eucalyptus oil) 등이 사용될 수 있으며, 이중에서 멘톨이 바람직하다. 2가 알코올로는 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 디에틸글리콜, 트리메틸 글리콜 등이 사용될 수 있으며, 이 중에서 프로필렌 글리콜이 바람직하다. 또한, 지방산 에스테르로는 글리세린 모노라우레이트(glycerin monolaurate), 카프릴릭-카프릭 트리글리세라이드(caprylic and capric triglyceride), 이소프로필 팔미테이트(isopropyl palmitate), 부틸 미리스테이트(butyl myristate), 디이소프로필 세바케이트(diisopropyl sebacate), 세틸팔미테이트(cetyl palmitate), 프로필렌 글리콜 팔미테이트 (propylene glycol palmitate) 등이 사용될 수 있으며, 이중에서 디이소프로필 세바케이트가 바람직하게 사용될 수 있다. Terpene compounds include menthol, limonene, 1,8-cineol, limonene oxide, piperidone, piperone, caveol, camphor, alpha Pinene (α-pinene), geraniol (geraniol), eucalyptus oil (eucalyptus oil) and the like can be used, of which menthol is preferred. Ethylene glycol, propylene glycol, diethyl glycol, trimethyl glycol and the like can be used as the dihydric alcohol, and propylene glycol is preferred among these. In addition, fatty acid esters include glycerin monolaurate, caprylic and capric triglyceride, isopropyl palmitate, butyl myristate, diisopropyl Sebacate (diisopropyl sebacate), cetyl palmitate (cetyl palmitate), propylene glycol palmitate (propylene glycol palmitate) and the like can be used, of which diisopropyl sebacate may be preferably used.
본 발명의 조성물에서 경피투과촉진제의 함량은 조성물의 총 중량에 대하여 1.5 내지 25 중량%를 포함하는 것이 바람직하다. 테르펜계 화합물과 2가 알코올의 혼합물 또는 테르펜계 화합물과 지방산 에스테르의 혼합물이 사용되는 경우, 테르펜계 화합물의 함량은 조성물의 총중량에 대하여 0.5 내지 10 중량%인 것이 바람직하고, 1 내지 3 중량%인 것이 더욱 바람직하며, 2가 알코올 또는 지방산 에스테르의 함량은 1 내지 15 중량%인 것이 바람직하고, 2 내지 10 중량%인 것이 더욱 바람직하다.The content of the transdermal penetration promoter in the composition of the present invention preferably comprises 1.5 to 25% by weight based on the total weight of the composition. When a mixture of a terpene compound and a dihydric alcohol or a mixture of a terpene compound and a fatty acid ester is used, the content of the terpene compound is preferably 0.5 to 10% by weight relative to the total weight of the composition, and is 1 to 3% by weight. More preferably, the content of dihydric alcohol or fatty acid ester is preferably 1 to 15% by weight, more preferably 2 to 10% by weight.
본 발명에 있어서 피부유연제는 피부를 유연하게 할 수 있는 것이면 제한없이 사용할 수 있으나, 우레아 및 이의 유도체가 사용되는 것이 활성성분의 피부투과에 방해되는 각질층을 유연하게 하여 활성성분의 침투를 용이하게 하므로, 경피투과촉진제와 함께 약물의 피부투과 지연시간을 단축할 수 있어 바람직하다. 또한, 우레아 및 이의 유도체는 보습효과가 있으며, 경피투과촉진제의 사용양을 감소시킬 수 있어 피부자극을 최소화 할 수 있다. 이러한 피부유연제로 사용되는 우레 아 및 이의 유도체로는 우레아(urea), 1-도데실우레아(1-dodecyl urea), 1,3-디도데실우레아(1,3-didodecyl urea) 등이 있으며, 함량은 조성물의 총중량에 대하여 0.5 내지 20 중량%인 것이 바람직하며, 3 내지 10 중량%인 것이 더욱 바람직하다.In the present invention, the skin softener can be used without limitation as long as it can soften the skin, but since urea and derivatives thereof are used, the stratum corneum that interferes with skin penetration of the active ingredient is softened to facilitate penetration of the active ingredient. In addition, it is preferable to shorten the skin penetration delay time of the drug with a transdermal penetration accelerator. In addition, urea and its derivatives have a moisturizing effect, and can reduce the amount of skin permeation accelerators to minimize skin irritation. Urea and its derivatives used as such skin softeners include urea, 1-dodecyl urea, 1,3-didodecyl urea, and the like. It is preferable that it is 0.5-20 weight% with respect to the total weight of silver composition, and it is more preferable that it is 3-10 weight%.
이하, 본 발명의 실시예에서 상세히 설명하고자 한다. 그러나, 하기 실시예는 본 발명의 예시이며 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다. Hereinafter, it will be described in detail in the embodiment of the present invention. However, the following examples are illustrative of the invention and do not limit the scope of the invention.
실시예 1 ~ 7Examples 1-7
하기 표 1의 조성비에 따라 염산 터비나핀을 에탄올에 용해시킨 후 나머지 성분들을 차례대로 혼합하고 완전히 용해시켜 외용액제를 제조하였다.According to the composition ratio of Table 1, turbinate hydrochloride was dissolved in ethanol, and then the remaining components were mixed in order and completely dissolved to prepare an external solution.
비교예 1 및 2Comparative Examples 1 and 2
하기 표 2의 조성비에 따라 염산 터비나핀을 에탄올에 용해시킨 후 나머지 성분들을 차례대로 혼합하고 완전히 용해시켜 외용액제를 제조하였다.According to the composition ratio of Table 2, turbinate hydrochloride was dissolved in ethanol, and the remaining components were sequentially mixed and completely dissolved to prepare an external solution.
시험예 1 : 시험관내 경피투과시험Test Example 1 In Vitro Dermal Permeation Test
본 발명에서 외용액제의 피부투과정도를 비교하기 위하여 무모쥐(hairless mouse)를 이용한 시험관내 경피투과시험을 실시하였다. 본 시험에서 시험약제들로는 실시예 1, 실시예 2, 비교예 1 및 비교예 2에서 제조된 외용액제를 사용하였고 대조약제로는 시판되는 라미실® 스프레이액(Lamisil® spray, Norvatis AG) 및 무조날 스프레이액(Mujonal spray, 한미약품)을 사용하였다. 시험관내 경피투과시험 조건은 다음과 같다.In order to compare the skin permeability of the external preparation in the present invention, an in vitro transdermal permeation test using a hairless mouse was performed. Test agent in this test include the Example 1, Example 2, Comparative Example 1 and Comparative Example 2 was used as an external-use liquid preparation prepared in a contrast agent is ramisil commercially available ® spray (Lamisil ® spray, Norvatis AG) and atonal day Spray solution (Mujonal spray, Hanmi Pharmaceutical) was used. In vitro transdermal penetration test conditions are as follows.
5~7주령의 무모쥐 복부의 피부를 적출하여 프란즈 셀(franz-cell)에 접하도록 하였고 각 셀은 4.71 ㎠의 투과면적과 16 ㎖의 용적을 갖으며 36 ±5℃의 온도를 유지하였다. 수용기(receptor cell) 용액은 20% 에탄올을 충진 하였으며, 시험약제 및 대조약제는 1 ㎖ 해당량을 무모쥐 피부위에 도포한 후 600rpm의 조건 하에서 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 19 및 24시간 경과시 마다 수용기의 용액 300 ㎕ 를 채취하고 다시 동일량의 20% 에탄올 수용액을 충진 하였다. 채취된 시간에 따른 용액중의 염산 터비나핀의 함량을 분석하기 위하여 HPLC (고성능 액체크로마토그래 피)를 이용하였고 분석조건에서 칼럼은 캅셀팩(capcell pak)C18 (4.6 mm ⅹ 150 mm), 검출파장은 280nm, 이동상은 아세토니트릴(acetonitrile):인산염 완충액(PH 7.8):테트라히드로퓨란(tetrahydrofuran)=65:25:10을 사용하였고 유속은 2 ㎖/min에 샘플의 주입량은 50 ㎕로 하였다. 각 시험약제와 대조약제의 피부투과속도의 관계는 하기 표 3 및 도 1에 나타내었다. 염산 터비나핀의 피부투과속도를 도 1의 그래프의 기울기로부터 구하였고 약물의 피부투과 지연시간을 상기 그래프의 기울기 X축 접점으로부터 구하였다. The skin of abdominal rats 5-7 weeks old was extracted and contacted with the franz-cell, and each cell had a transmission area of 4.71 cm 2 and a volume of 16 ml and maintained at a temperature of 36 ± 5 ° C. Receptor cell solution was filled with 20% ethanol, test drug and control drug were applied 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, After 19 and 24 hours, 300 μl of the solution in the receiver was taken and again filled with the same amount of 20% aqueous ethanol solution. HPLC (High Performance Liquid Chromatography) was used to analyze the content of terbinaline hydrochloride in the solution over time, and the column under the conditions of detection was capsule pak C18 (4.6 mm ⅹ 150 mm). The wavelength was 280 nm, and the mobile phase was acetonitrile: phosphate buffer (PH 7.8): tetrahydrofuran (65:25:10), and the flow rate was 2 ml / min. The relationship between the skin penetration rate of each test drug and the control drug is shown in Table 3 and FIG. 1. The skin penetration rate of hydrochloric acid terbinafine was determined from the slope of the graph of FIG. 1 and the skin penetration delay time of the drug was obtained from the slope X-axis contact point of the graph.
상기의 표 3 및 도 1에서 보듯이 실시예 1과 2에서 제조된 외용액제의 염산 터비나핀 피부투과속도는 대조약제인 라미실® 스프레이액(대조예 2)보다 약 17배 이상 높고 무조날 스프레이액(대조예 1)보다 약 7배 이상 높으며, 지연시간 또한 두 대조약제 및 비교약제보다 약 2배 이상 짧아 유효약물이 작용부위에 빠르게 투과되어 신속한 치료효과를 나타낼 수 있다. 또한, 경피투과촉진제가 포함되지 않은 피부유연제로서 우레아만을 함유한 비교예 1에서 제조된 외용액제의 경우에는 실시예에 비해서 매우 낮은 피부투과율 뿐만 아니라 지연시간 또한 2배 이상 길어 짐을 알 수 있었고, 비교예 2에서 피부유연제로서 우레아를 함유하지 않고, 경피투과촉진제만 함유된 경우에 피부투과력은 향상되었으나 실시예 1 및 2에 비해서 약 2배 이상의 지연시간이 걸리므로 작용부위로 유효약물의 조달속도가 떨어짐을 알 수 있었다. Hydrochloric terbinafine skin permeation rate of the external-use solutions prepared as shown in the above Table 3 and Fig. 1 in Examples 1 and 2 is higher than about 17 times that of the control drug is ramisil ® spray solution (Control Example 2) atonal day spray It is about 7 times higher than the liquid (Comparative Example 1), and the delay time is also about 2 times shorter than the two control agents and the comparative drug, so that the effective drug is rapidly penetrated into the site of action, thereby showing a rapid therapeutic effect. In addition, in the case of the external preparation prepared in Comparative Example 1 containing only urea as a skin softener that does not contain a transdermal permeation accelerator, it was found that not only a very low skin permeability but also a delay time was more than two times longer than the example. In Example 2, skin permeability was improved when urea was not contained as a skin softener and only percutaneous permeation accelerator was added. However, compared to Examples 1 and 2, it took about twice as much delay time, so the effective drug procurement speed was increased. I could see the fall.
본 발명의 외용약제 조성물은 염산 터비나핀을 함유하는 속효성의 항진균제 조성물을 제공함으로써 빠르고 우수한 피부투과력을 가지며 피부투과 지연시간을 단축하여 약물이 빠르게 작용부위에 도달되므로 신속한 치료효과를 나타낸다.
The topical pharmaceutical composition of the present invention has a fast and excellent skin permeability by providing a fast-acting antifungal composition containing hydrochloric acid terbinapine, and shortens the skin penetration delay time, thereby exhibiting a rapid therapeutic effect.
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