KR100588810B1 - Soft capsule containing transparent solubilized glimepiride solution as core ingredient - Google Patents
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Abstract
본 발명은 글리메피리드(Glimepiride 이하 글리메피리드)를 가용화하여 투명한 연질캅셀로 하는 제형 및 그의 제법에 관한 것이다. 더욱 상세하게는 글리메피리드 0.1∼3.0 중량%에 친수성 기재인 폴리에틸렌글리콜 400∼600을 40∼75 중량%, 가용화제 및 용출촉진제 12∼44 중량%, 피마자유폴리옥실유도체(Polyoxyethylene Caster Oil Derivatives : 상품명 Cremophor RH40, Cremophor EL)에서 선택된 1종 이상의 안정화제 9∼20 중량% ; 구연산, 아세트산, 젖산에서 선택된 유기산 1∼3 중량%, 적량의 정제수, 농글리세린을 혼합 가용화시킨 내용액을 젤라틴 피막으로 제피시켜 제조된 글리메피리드를 가용화시킨 연질캅셀제를 제공하는 것이다.The present invention relates to a formulation for solubilizing glymepiride (glymepiride) to form a transparent soft capsule, and a method for preparing the same. More specifically, from 0.1 to 3.0% by weight of glymepiride, from 40 to 75% by weight of hydrophilic polyethylene glycol 400 to 600, from 12 to 44% by weight of solubilizers and dissolution accelerators, castor oil polyoxyl derivatives (Polyoxyethylene Caster Oil Derivatives: trade name Cremophor 9-20% by weight of one or more stabilizers selected from RH40, Cremophor EL); It is to provide a soft capsule agent solubilized glymepiride prepared by coating a solution of a solubilized solution of 1-3% by weight of an organic acid selected from citric acid, acetic acid and lactic acid, an appropriate amount of purified water and concentrated glycerin with a gelatin coating.
글리메피리드, 연질캅셀제, 용출, 친수성기제, 가용화제, 내용액Glymepiride, soft capsule, elution, hydrophilic base, solubilizer, liquid
Description
본 발명은 글리메피리드의 용출을 보다 신속하게 향상시킬 수가 있는 제형으로써 글리메피리드를 가용화시킨 내용물을 함유하는 연질캅셀 제형 및 그의 제조방법에 관한 것이다.The present invention relates to a soft capsule formulation containing a content of solubilized glymepiride as a formulation capable of improving the dissolution of glymepiride more rapidly, and a method for producing the same.
글리메피리드는 {1-[[p-[2-(3-에틸-4-메틸-2-옥소-3-피롤린-1-카르복스미돌)에틸]페닐]-설포닐]-3-(트랜스-4-메틸사이클로헥실)우레아} (C24H34N4O 5S : 490.6)로써 제 2세대 설폰요소제로써, 기존의 설폰요소제와는 수용체의 결합부위가 달라 설 폰요소제에서 나타날 수 있는 심혈관계 부작용의 위험의 적고 또한 작용시간이 길어 하루1회 투여로 효과를 볼 수 있는 약제이다.Glymepyride is {1-[[p- [2- (3-ethyl-4-methyl-2-oxo-3-pyrroline-1-carboxmidol) ethyl] phenyl] -sulfonyl] -3- (trans- 4-methylcyclohexyl) urea} (C 24 H 34 N 4 O 5 S: 490.6) as a second-generation sulfone urea, a cardiovascular side effect that may occur in sulfone urea due to a different binding site of receptors from conventional sulfon urea Low risk and long acting time of the drug can be effective once a day administration.
글리메피리드 약물은 글리부리드(영명: Glyvuride), 글리피지드(영명: Glipizide)와 함께 제 2세대 경구용 설폰요소제(Sulfonylurea (SU))의 하나로써 식이요법, 운동요법, 체중감량 등으로만 조절되지 않는 인슐린-비의존성 환자를 위한 치료제로써 인슐린과 동시에 쓸 수 있는 유일한 설포닐우레아로 1995년 FDA의 승인을 받았다.Glymepiride drug is one of the second generation oral sulfonylureas (SU) along with glyvuride (Glyvuride) and glipizide (Glyvuride) and is not controlled solely by diet, exercise and weight loss. Was approved by the FDA in 1995 as the only sulfonylurea to be used concurrently with insulin as a treatment for insulin-independent patients.
이러한 약리 작용을 갖는 글리메피리드 약물은 백색의 분말로 유기용매에 조금 용해되며, 물 또는 유성용제에 용해되지 않는 성질이 있다.Glymepiride drug having such a pharmacological action is a white powder, slightly soluble in an organic solvent, and insoluble in water or an oily solvent.
그러나 현재의 글리메피리드 약물은 기존의 제형이 정제로 되어 있는데 정제의 경우에는 약물이 글리메피리드와 같이 난용성의 제제의 경우에는 일반적으로 용출속도 및 용출율이 낮기 때문에 생체 흡수속도 및 생체 흡수속도 및 생체 이용률이 더디어서 약물의 발현에 문제가 있다.However, the current glymepiride drug has a conventional formulation as a tablet. In the case of tablets, in the case of a poorly water-soluble agent such as glymepiride, the dissolution rate and the dissolution rate are generally low. There is a problem with the expression of the drug.
한편 정제와 같은 기존 제형의 경우, 원료의 형상 또는 원료의 결정 형태에 따라 용출속도 및 용출율이 달라지는 등의 문제가 발생하지만 연질캅셀로 하여 가용화하는 경우 이와 같은 문제를 해결할 수 있다.On the other hand, in the case of existing formulations such as tablets, problems such as dissolution rate and dissolution rate vary depending on the shape of the raw material or the crystal form of the raw material, but such problems may be solved when solubilized using a soft capsule.
그러나 글리메피리드 약물을 연질캅셀 제형으로 하여 용출속도와 용출율을 향상시키고자 할 때에는 주성분 약물을 유성 또는 친수성 기제에 현탁시키는 방법으로써는 그 효과가 크지 않기 때문에 보다 용출속도와 용출율을 크게 향상시키기 위해서는 약물을 가용화시켜 연질캅셀의 내용물로 함이 요구되고 있다.However, in order to improve the dissolution rate and dissolution rate by using the glymepiride drug as a soft capsule, the method of suspending the main ingredient drug in an oily or hydrophilic base is not effective. It is required to solubilize the contents of the soft capsule.
특히 글리메피리드와 같은 난용성 약물을 가용화시켜 연질캅셀화 함으로써 생체 이용률을 향상시킨 연질캅셀 제형은 다른 난용성 약물의 경우 국내외적으로 개시된 바 있으며, 그 예로써 은행잎 엑기스 연질캅셀제 및 그의 제조방법(국내특허 제112,624호, 제138,500호, (주)서흥캅셀), 파모티딘을 가용화시킨 내용물을 함유한 연질캅셀제(국내특허 제201,906호, (주)서흥캅셀), 비페닐디메틸디카르복실레이트를 가용화시킨 연질캅셀제(국내특허 제201,907호, (주)서흥캅셀) 등을 들 수 있다.In particular, soft capsule formulations having improved bioavailability by solubilizing poorly soluble drugs such as glymepiride to soften the capsules have been disclosed at home and abroad for other poorly soluble drugs, for example, ginkgo biloba extract soft capsules and methods for preparing the same (domestic patent) Nos. 112,624, 138,500, Seoheung Capsule Co., Ltd., soft capsules containing the content of solubilized pamotidine (Domestic Patent No. 201,906, Seoheung Capsule Co., Ltd.), and solubilization of biphenyldimethyldicarboxylate Soft capsules (Domestic Patent No. 201,907, Seoheung Capsule Co., Ltd.), etc. may be mentioned.
그러나 글리메피리드의 가용화를 통한 연질캅셀 제형의 개발은 상기 개시된 난용성 약물의 경우와는 다른 적절한 가용화 방법이 요구되는 것이다.However, the development of soft capsule formulations via solubilization of glymepiride requires a different solubilization method than the poorly soluble drug disclosed above.
본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 상기와 같이 기존 제형의 용출속도 및 생체 흡수 속도를 보다 향상시켜 당뇨병 환자에게 신속하게 약물의 발현이 나타나게 제형을 개발하기 위한 것으로써, 약물의 인체 흡수율 및 생체 흡수속도가 월등히 향상된 연질캅셀제를 개발하기 위한 것이다.
The technical problem to be achieved by the present invention is to improve the dissolution rate and bioabsorption rate of the existing formulation as described above to develop the formulation so that the expression of the drug quickly to diabetic patients, the human absorption rate and bioabsorption rate of the drug It is to develop an improved soft capsule.
그러나 연질캅셀 제형으로 할 경우에는 일반적으로 알려진 연질캅셀 내용물의 처방 및 제조 방법인 콩기름, 소맥배아유, 월견초종자유 등과 같은 식물유 또는 중쇄지방산트리글리세라이드(MCT)와 같은 유성의 성질을 갖는 기제에 밀납 등의 현탁화제를 사용하여 주성분 약물을 현탁시키는 방법으로 할 경우에는 난용성 약물일 때에는 약물의 용출속도와 용출율을 크게 향상시키기에는 어려움이 있다.
However, in the case of soft capsule formulations, beeswax in base oils such as vegetable oils such as soybean oil, wheat germ oil, moonshine seed oil, etc., or oily properties such as medium-chain fatty acid triglycerides (MCT), which are commonly prescribed and prepared methods of soft capsule contents In the case of using a suspending agent or the like to suspend the main ingredient drug, it is difficult to significantly improve the dissolution rate and dissolution rate of the drug in the case of poorly soluble drugs.
또한 상기의 일반적인 연질캅셀 내용물 처방 및 제조 방법 보다 다소 진보된 방법으로 알려진 폴리에틸렌글리콜 400∼600 등과 같은 친수성 액상 기제에 폴리에틸렌글리콜 1,500∼6,000 등과 같은 친수성 반고형상 또는 고상의 물질을 혼합하여 주성분 약물을 현탁시키는 방법으로 할 경우에도 상기의 방법보다는 다소 용출속도와 용출율이 좋아질 수도 있지만 그 효과를 크게 기대할 수는 없다.
In addition, the main ingredient drug is suspended by mixing a hydrophilic semisolid or solid substance such as polyethylene glycol 1,500 to 6,000 with a hydrophilic liquid base such as polyethylene glycol 400 to 600, which is known to be a more advanced method than the general soft capsule contents prescription and preparation method. Even in the case of a method of dissolution, the dissolution rate and dissolution rate may be better than the above method, but the effect cannot be greatly expected.
따라서 본 발명의 목적은 글리메피리드 0.1∼3.0 중량%에 친수성 기재인 폴리에틸렌글리콜 400∼600을 40∼75 중량%, 가용화제 및 용출촉진제 12∼44 중량%, 피마자유폴리옥실유도체(Polyoxyethylene Caster Oil Derivatives : 상품명 Cremophor RH40, Cremophor EL)에서 선택된 1종 이상의 안정화제 9∼20 중량% ; 구연산, 아세트산, 젖산에서 선택된 유기산 1∼3 중량%, 적량의 정제수, 농글리세린을 혼합 가용화시킨 내용액을 젤라틴 피막으로 제피시켜 제조된 글리메피리드를 가용화시킨 연질캅셀제를 제공하는 것이다.Therefore, an object of the present invention is 0.1 to 3.0% by weight of glymepiride 40 to 75% by weight of hydrophilic polyethylene glycol 400 to 600, 12 to 44% by weight solubilizer and elution accelerator, castor oil polyoxyl derivatives (Polyoxyethylene Caster Oil Derivatives: 9-20% by weight of one or more stabilizers selected from trade names Cremophor RH40, Cremophor EL); It is to provide a soft capsule agent solubilized glymepiride prepared by coating a solution of a solubilized solution of 1-3% by weight of an organic acid selected from citric acid, acetic acid and lactic acid, an appropriate amount of purified water and concentrated glycerin with a gelatin coating.
이때 상기 가용화제 및 용출촉진제는 라우로글리콜 90 (화학명: 프로필렌글리콜 모노라울레이트), 카프리욜 90 (화학명: 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트), 프로필렌카보네이트, 트란스큐톨-P (화학명: 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르)에서 선택된 1종 이상임을 특징으로 한다.In this case, the solubilizer and the dissolution accelerator are lauroglycol 90 (chemical name: propylene glycol monolaurate), capriol 90 (chemical name: propylene glycol monocaprylate), propylene carbonate, transcutol-P (chemical name: diethylene glycol mono Ethyl ether).
또한 본 발명은 가용화제 및 용출촉진제를 혼합 용해시킨 후 글리메피리드를 투입하여 약 60℃에서 교반 용해시키고, 약 40℃까지 냉각한 후, 안정화제, 친수성기제, 유기산, 정제수 등을 가하여 교반 용해시킨 후 실온으로 냉각하여 내용액을 균질화시킨 후 기포를 제거시켜 내용액을 제조하고 젤라틴 피막을 제피시킴을 특징으로 하는 글리메피리드를 가용화시킨 연질캅셀제의 제조방법을 제공하는 것이다.In the present invention, the solubilizing agent and the elution accelerator are mixed and dissolved, and glymepiride is added and stirred at about 60 ° C, and then cooled to about 40 ° C. After cooling to room temperature to homogenize the contents solution to remove the bubbles to prepare the contents solution to provide a method for producing a soft capsule solubilized glymepire characterized in that the gelatin coating film.
이하 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail.
본 발명의 구성으로써 첫째, 글리메피리드를 가용화시킴과 동시에 특히 용출 율을 향상시키기 위하여 프로필렌글리콜 모노라울레이트, 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트, 프로필렌카보네이트, 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르를 적용한다. 이에 본 발명에서는 상기의 성분을 12∼44 중량%를 사용하여 본 발명의 목적을 달성하였다.As a constitution of the present invention, first, propylene glycol monolaurate, propylene glycol monocaprylate, propylene carbonate, diethylene glycol monoethyl ether is applied to solubilize glymepiride and improve the dissolution rate. In the present invention, the object of the present invention was achieved by using 12 to 44% by weight of the above components.
본 발명의 구성으로써 둘째, 글리메피리드를 가용화시킨 후에 가용화된 약물을 약학적 조성물로써 친수성 기제에 처방함으로써 약물의 분산성과 용출율을 향상시켰다. 이에 본 발명에서 적용하는 친수성기제로써는 연질캅셀에서 적용이 가능한 성분 중에서도 폴리에틸렌글리콜 400∼600, 프로필렌글리콜, 농글리세린, 정제수 등을 포함한다.Second, as a constitution of the present invention, the solubilized drug was prescribed to the hydrophilic base as a pharmaceutical composition after the solubilization of glymepiride, thereby improving the dispersibility and dissolution rate of the drug. The hydrophilic base to be applied in the present invention includes polyethylene glycol 400 to 600, propylene glycol, concentrated glycerin, purified water and the like among the components applicable to the soft capsule.
단 본 발명의 실시예에서는 폴리에틸렌글리콜 400, 농글리세린, 정제수를 40∼75 중량% 사용함으로써 본 발명의 목적을 달성하였다.However, in the embodiment of the present invention by using 40 to 75% by weight of polyethylene glycol 400, concentrated glycerin, purified water to achieve the object of the present invention.
본 발명의 구성으로써 셋째, 글리메피리드를 가용화시킨 후 안정화제로써 pH 조정제인 구연산, 아세트산, 젖산 등을 사용할 수가 있는데 본 발명에서는 구연산을 1∼3 중량% 사용하여 본 발명의 목적을 달성하였다.Third, as a constitution of the present invention, after solubilizing glymepiride, citric acid, acetic acid, lactic acid and the like, which are pH adjusting agents, may be used, but in the present invention, 1 to 3% by weight of citric acid is used to achieve the object of the present invention.
본 발명의 구성으로써 넷째, 글리메피리드를 가용화시킨 후 가용화된 약물과 친수성 기제의 안정화제로써 피마자유폴리옥실 유도체를 사용할 수가 있었는데 본 발명에서는 Polyoxyl 35 castor oil(상품명 Cremophor EL)과 Polyoxyl 40 hydrogenatede castor oil(상품명 Cremophor RH40) 9∼20 중량%를 사용함으로써 본 발명의 목적을 달성하였다.Fourth, as a constitution of the present invention, castor oil polyoxyl derivatives could be used as solubilized drugs and hydrophilic base stabilizers after solubilizing glymepiride. In the present invention, polyoxyl 35 castor oil (trade name Cremophor EL) and polyoxyl 40 hydrogenatede castor oil ( The object of the invention was achieved by using the trade name Cremophor RH40) 9-20% by weight.
본 발명에서의 글리메피리드를 가용화하여 투명한 내용약물을 조제하는 방법은 먼저 라우로글리콜 90(상품명: Lauroglycol 90)과 프로필렌카보네이트를 혼합한 다음 글리메피리드를 서서히 투입하여 혼합하고, 약 60℃에서 용해시키고 투명하게 완전히 용해된 약물을 서서히 교반하면서 약 40℃까지 냉각한다.In the present invention, a method of preparing a transparent drug by solubilizing glymepiride is first mixed with lauroglycol 90 (trade name: Lauroglycol 90) and propylene carbonate, and then slowly added with glymepiride, and dissolved at about 60 ° C. to make it transparent. The fully dissolved drug is cooled to about 40 ° C. with gentle stirring.
크레모퍼 RH40 (상품명: Cremophor RH40), 폴리에틸렌글리콜 400, 농글리세린 그리고/또는 구연산을 정제수에 용해한 수용액/정제수의 순서로 40℃까지 냉각된 상기의 약물에 투입하여 교반하여 크레모퍼 RH40을 용해시킨다.Cremophor RH40 (trade name: Cremophor RH40), polyethylene glycol 400, concentrated glycerin and / or citric acid are added to the above-mentioned drug cooled to 40 ° C in the order of an aqueous solution / purified water dissolved in purified water, and then stirred to dissolve Cremophor RH40.
완전하게 투명하게 용해된 약물을 서서히 교반하면서 실온으로 냉각한 다음 균질화된 약물을 진공펌프를 사용하여 기포를 제거하여 연질캅셀의 내용물로 한다.The completely transparent dissolved drug is slowly cooled to room temperature with stirring, and then the homogenized drug is removed using a vacuum pump to form the contents of the soft capsule.
본 발명에서의 연질캅셀 피막은 일반적으로 연질캅셀 제조용으로 사용되고 있는 젤라틴과 가소제로써 농글리세린, 디-소르비톨액, 용제로써 정제수를 사용하여 젤라틴 용액을 제조하여 성형후 연질캅셀 제피로 한다. 이 때 연질캅셀 피막 제조시 첨가제로써 차광제, 착색제, 착향제, 보존제 등을 첨가하여도 관계는 없다.In the present invention, the soft capsule film is a gelatin that is generally used for producing soft capsules and a gelatin solution using concentrated glycerin, di-sorbitol solution as a plasticizer, and purified water as a solvent to prepare a gelatin solution after molding. In this case, a light shielding agent, a coloring agent, a flavoring agent, a preservative or the like may be added as an additive in the soft capsule coating.
또한 글리메피리드를 가용화한 내용물을 함유한 연질캅셀의 성형은 기존에 잘 알려진 바와 같은 방법인 로타리식 자동충전기를 사용하여 통상의 충전방법으로 성형한 다음 건조 및 선별공정을 거쳐 본 발명의 발명품으로 한다.In addition, the molding of the soft capsule containing the content of solubilized glymepiride is molded by a conventional filling method using a rotary automatic charger, which is a method well known in the art, and then dried and screened to obtain the inventive product.
이하 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. 그러나 이러한 실시예들로 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.The present invention will be described in more detail with reference to the following examples. However, these examples do not limit the scope of the present invention.
(실시예 1) 연질캅셀제의 제조Example 1 Preparation of Soft Capsule
1캅셀 내용물 550mg 중1 capsule in 550 mg
글리메피리드 1.00mg Glimepiride 1.00mg
프로필렌카보네이트 125.00mg Propylene Carbonate 125.00mg
라우로글리콜90 50.00mg Lauroglycol90 50.00mg
크레모퍼 RH40 115.00mg Cremopher RH40 115.00mg
폴리에틸렌글리콜400 230.00mg Polyethylene Glycol 400 230.00mg
정제수 15.00mg Purified water 15.00mg
농글리세린 14.00mg Concentrated glycerin 14.00 mg
상기의 조성물로 한 약물의 조제방법은 먼저 프로필렌카보네이트 1,250g과 라우로글리콜 90 500g에 글리피리드 10g을 투입하고 혼합한다.In the method of preparing the drug with the composition described above, 1,250 g of propylene carbonate and 10 g of lauroglycol 90 were added and mixed with 10 g of glypiride.
이 혼합물을 약 60℃로 유지한 상태에서 Paddle stirer(교반기)로 약 1,200∼2,000rpm으로 교반하면서 용해를 확인한다. 글리메피리드가 완전히 용해된 것이 확인되면 서서히 교반하면서 약 40℃의 상태로 냉각한다.Dissolution was confirmed while stirring this mixture at about 1,200-2,000 rpm with a paddle stirer (agitator). When it is confirmed that glymepiride is completely dissolved, the mixture is cooled to about 40 ° C. while slowly stirring.
이 혼합물을 약 40℃로 유지한 상태에서 크레모퍼 RH40 1,150g, 폴리에틸렌글리콜 400 2,300g, 정제수 150g, 농글리세린 140g의 순서로 순차적으로 투입하고 교반하면서 크레모퍼 RH40의 용해를 확인한다.While maintaining the mixture at about 40 DEG C, 1,150 g of Cremopher RH40, 2,300 g of Polyethylene Glycol 400, 150 g of purified water, and 140 g of concentrated glycerin were sequentially added and stirred to confirm the dissolution of Cremopher RH40.
크레모퍼 RH40이 완전히 용해된 것이 확인되면 서서히 교반하면서 실온의 상태로 냉각한 다음 진공펌프를 사용 기포를 제거하여 10,000캅셀 분량의 연질캅셀 내용물로 한다.When it is confirmed that Cremoper RH40 is completely dissolved, it is cooled to room temperature with gentle stirring, and then a vacuum pump is used to remove bubbles to obtain 10,000 capsules of soft capsule contents.
본 실시예에서의 연질캅셀 피막의 제조는 일반적으로 알려진 방법으로 젤라틴-가소제 피막 용액을 제조하여 1캅셀당 젤라틴 150mg, 농글리세린 50mg, D-소르비톨액 15mg이 되게 한다.In the present embodiment, the soft capsule film is prepared by a known method of preparing a gelatin-plasticizer film solution so that the amount of gelatine is 150 mg, concentrated glycerin 50 mg, and D-sorbitol solution 15 mg per capsule.
본 실시예에서의 가용화제제의 연질캅셀 제조는 일반적으로 사용하고 있는 로타리식 자동충전기를 이용하여 통상의 충전방법으로 OVAL 10 Type, 내용물 충전 량 550mg으로 성형한 다음 건조 및 선별공정을 거쳐 시제품을 제작하고 다음의 실시예 3에서 용출율 평가를 하였다. In the present embodiment, the soft capsule preparation of the solubilizing agent is molded into OVAL 10 Type and the content filling amount of 550mg by a conventional filling method using a rotary type automatic charger which is generally used, and then a prototype is produced by drying and sorting. The dissolution rate was evaluated in the following Example 3.
(실시예 2) 연질캅셀제의 제조Example 2 Preparation of Soft Capsule
1캅셀 내용물 550mg 중1 capsule in 550 mg
글리메피리드 1.00mg Glimepiride 1.00mg
프로필렌카보네이트 125.00mg Propylene Carbonate 125.00mg
라우로글리콜90 50.00mg Lauroglycol90 50.00mg
크레모퍼 RH40 115.00mg Cremopher RH40 115.00mg
폴리에틸렌글리콜400 215.00mg Polyethylene Glycol 400 215.00mg
정제수 15.00mg Purified water 15.00mg
구연산 15.00mg Citric Acid 15.00mg
농글리세린 14.00mg Concentrated glycerin 14.00 mg
상기의 조성물로 한 약물의 조제방법은 먼저 프로필렌카보네이트 1250g과 라우로글리콜90 500g에 글리피리드 10g을 투입하고, 혼합한다.In the method of preparing the drug with the above composition, 10 g of glipilide is first added to 1250 g of propylene carbonate and 500 g of lauroglycol, and mixed.
이 혼합물을 약 60℃로 유지한 상태에서 Paddle stirer(교반기)로 약 1,200∼2,000rpm으로 교반하면서 용해를 확인한다. 글리메피리드가 완전히 용해된 것 이 확인되면 서서히 교반하면서, 약 40℃의 상태로 냉각한다.Dissolution was confirmed while stirring this mixture at about 1,200-2,000 rpm with a paddle stirer (agitator). When it is confirmed that glymepiride is completely dissolved, the mixture is cooled to about 40 ° C while stirring slowly.
이 혼합물을 약 40℃로 유지한 상태에서 크레모퍼 RH40 1,150g, 폴리에틸렌글리콜 400 2,150g, 농글리세린 140g의 순서로 순차적으로 투입하고 교반하면서 크레모퍼 RH40의 용해를 확인한다.While maintaining the mixture at about 40 DEG C, 1,150 g of Cremoper RH40, 2,150 g of Polyethyleneglycol 400, and 140 g of concentrated glycerin were sequentially added and stirred to confirm dissolution of Cremopher RH40.
크레모퍼 RH40이 완전히 용해된 것이 확인되면 서서히 교반하면서 실온의 상태로 냉각한 다음 정제수 150g에 구연산 150g을 용해한 혼합물을 투입하고 교반한다.When it is confirmed that Cremofur RH40 is completely dissolved, the mixture is cooled to room temperature with gentle stirring, and then a mixture of 150 g of citric acid dissolved in 150 g of purified water is added and stirred.
상기의 혼합물을 진공펌프를 사용, 기포를 제거하여 10,000캅셀 분량의 연질캅셀 내용물로 한다. The above mixture is used as a vacuum capsule using a vacuum pump to obtain 10,000 capsules of soft capsule contents.
본 실시예에서의 연질캅셀 피막의 제조는 일반적으로 알려진 방법으로 젤라틴-가소제 피막 용액을 제조하여 1캅셀당 젤라틴 150mg, 농글리세린 50mg, D-소르비톨액 15mg이 되게 한다.In the present embodiment, the soft capsule film is prepared by a known method of preparing a gelatin-plasticizer film solution so that the amount of gelatine is 150 mg, concentrated glycerin 50 mg, and D-sorbitol solution 15 mg per capsule.
본 실시예에서의 가용화제제의 연질캅셀 제조는 일반적으로 사용하고 있는 로타리식 자동충전기를 이용하여 통상의 충전방법으로 OVAL 10 Type, 내용물 충전량 550mg으로 성형한 다음 건조 및 선별공정을 거쳐 시제품을 제작하고 다음의 실 시예 3에서 용출율 평가를 하였다. In the present embodiment, the soft capsule preparation of the solubilizing agent is molded into an OVAL 10 Type and a content filling amount of 550 mg by a conventional filling method using a rotary automatic charger, which is generally used, and then a prototype is produced by drying and sorting. Dissolution rate was evaluated in Example 3 below.
(비교예 1)(Comparative Example 1)
비교예의 실험은 글리메피리드를 연질캅셀 내용물로써 가장 널리 사용되고 있는 방법인 식물유에 왁스류를 혼합하여 현탁시키는 방법으로 하였고, 다음과 같이 연질캅셀 샘플을 제조하여 비교하였다. Experiment of the comparative example was a method of suspending the mixture of wax in vegetable oil, which is the method most widely used as the soft capsule content as a soft capsule, a soft capsule sample was prepared and compared as follows.
1캅셀 내용물 550mg중1 capsule contents in 550 mg
글리메피리드 1.00mg Glimepiride 1.00mg
콩기름 489.00mg Soybean oil 489.00mg
백납 35.00mg White lead 35.00mg
레시틴 25.00mg Lecithin 25.00mg
상기의 조성물로 한 연질캅셀 내용물의 조제는 콩기름 4,890g과 백납 350g, 레시틴 250g을 혼합, 약 70℃ 가온한 후 서서히 냉각한 후 글리메피리드 10g을 투입, 교반기를 사용하여 충분히 균질화, 탈포함으로써 10,000 캅셀 분량의 비교 샘플 내용물로 한다.To prepare the contents of the soft capsule containing the composition described above, 4,890 g of soybean oil, 350 g of white lead, and 250 g of lecithin were mixed, warmed to about 70 ° C., and then cooled slowly. Use the contents of the comparative sample in the quantity.
이하 젤라틴 피막 용액의 제조와 연질캅셀 샘플은 상기의 실시예 1의 방법과 동일하게 제조하였고, 이 샘플을 갖고 실시예 1, 2에서 제조한 시제품과 다음의 실시예 3에서 용출율의 비교 실험을 하였다. Hereinafter, the preparation of the gelatine coating solution and the soft capsule sample were prepared in the same manner as in Example 1, and the comparative tests of the dissolution rates in the prototypes prepared in Examples 1 and 2 with this sample and the following Example 3 were performed. .
(실시예 3) 용출율 실험 및 비교 평가Example 3 Dissolution Rate Experiment and Comparative Evaluation
용출율의 비교평가는 본 발명에 적용하는 글리메피리드 약물을 수용성기제에 가용화시킨 연질캅셀제(실시예 1, 실시예 2)와 비교 실험군으로써 글리메피리드를 현탁시킨 연질캅셀제(비교예 1)과 현재 시판되고 있는 시판정제 1를 가지고 실험하였다. The comparative evaluation of the dissolution rate is a commercially available soft capsule (Comparative Example 1) and a commercially available soft capsule agent (Comparative Example 1) in which glymepiride is suspended as a comparative experimental group. Experiment with Tablet 1.
글리메피리드의 용출시험은 B.P.와 대한약전의 용출시험법 제2법(Paddle법)에 따라 인공1액 900ml를 가지고 100rpm으로 30분간 실시하였으며, 액체크로마토그래프 실험법으로 시험하였다. The dissolution test of glymepiride was carried out for 30 minutes at 100 rpm with 900 ml of artificial 1 solution according to B.P. and the method 2 (Paddle method) of the Korean Pharmacopoeia, and tested by liquid chromatography test method.
결과는 (표 1)과 같다.The results are shown in Table 1.
상기의 실험 결과로 알 수 있듯이 본 발명의 조성물과 제조 방법으로 제조한 실시예 1, 2는 용출시험 시작 5분 70% 이상의 용출율을 나타냈으며, 이는 비교예 1 및 시판정제에 비하여 현저하게 용출속도가 빠른 결과를 얻었다. As can be seen from the experimental results, Examples 1 and 2 prepared by the composition and the preparation method of the present invention showed a dissolution rate of 70% or more at the start of the dissolution test 5 minutes, which is significantly higher than the dissolution rate of Comparative Example 1 and commercially available tablets Got quick results.
용출시험 완료(40분 경과) 후의 용출율도 실시예가 시판정제보다 거의 같거나 9∼10% 높은 결과를 얻었다. The dissolution rate after completion of the dissolution test (40 minutes elapsed) also showed that the examples were almost the same as those of commercial tablets, or 9 to 10% higher.
다음은 본 발명의 조성물과 제조 방법으로 제조한 실시예 1, 2의 시제품을 가지고 함량 안정성 시험을 하여 글리메피리드 약효의 안정성을 평가하였다.Next, the content stability test was carried out with the prototypes of Examples 1 and 2 prepared by the composition and the preparation method of the present invention to evaluate the stability of the glimepiride drug efficacy.
안정성 시험은 가속조건 35℃, RH 75%의 가속조건에서 6개월간 실시하였다The stability test was conducted for 6 months under accelerated conditions of 35 ° C and 75% RH.
함량시험은 액체크로마토그래프법으로, 이동상은 인산이수소나트륨, 아세토니트릴, 물(0.5g:500ml:500ml)로 혼합한 후, 20% 인산으로 pH를 2.5∼3.5로 조절한 것이며, 유속은 1.0ml/min으로 하고, 흡수파장 228nm에서 HPLC로 측정한다.The content test is a liquid chromatograph method, the mobile phase is mixed with sodium dihydrogen phosphate, acetonitrile, water (0.5g: 500ml: 500ml), the pH is adjusted to 2.5-3.5 with 20% phosphoric acid, the flow rate is 1.0 It is set as ml / min and measured by HPLC at an absorption wavelength of 228 nm.
실험결과는 (표 2)와 같다. The experimental results are shown in (Table 2).
상기 안정성 시험 결과, 본 발명의 조성물과 제조 방법으로 제조한 실시예 1, 2의 시제품 모두 만족할 만한 품질 상에 안정성을 유지하는 것을 알 수 있었다.As a result of the stability test, it was found that both the prototypes of Examples 1 and 2 produced by the composition of the present invention and the production method maintain stability on satisfactory quality.
본 발명의 효과는 글리메피리드를 프로필렌카보네이트, 라우로글리콜 90 등의 용제에 가용화한 후 폴리에틸렌글리콜 400 등의 친수성 기제에 혼합한 하고 크레모퍼 RH40등의 계면활성제와 구연산 등의 pH 조정제를 사용하여 함량 안정성과 용출율을 기존의 정제보다 높인 투명한 내용물을 함유한 연질캅셀 제형을 개발할 수 있었다.
The effect of the present invention is solubilization of glymepiride in a solvent such as propylene carbonate, lauroglycol 90, and then mixed with a hydrophilic base such as polyethylene glycol 400 and content stability using a surfactant such as Cremopher RH40 and a pH adjuster such as citric acid. Soft capsule formulations containing transparent contents with higher dissolution rates than conventional tablets could be developed.
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