KR100572957B1

KR100572957B1 - 골 강도를 증가시키기 위한2-메틸렌-19-노르-20(Ｓ)-1α,25-디히드록시비타민 Ｄ3의용도

Info

Publication number: KR100572957B1
Application number: KR1020037000543A
Authority: KR
Inventors: 헥터 에프. 델루카; 코니 엠. 스미스
Original assignee: 위스콘신 얼럼나이 리서어치 화운데이션
Priority date: 2000-07-14
Filing date: 2001-07-10
Publication date: 2006-04-24
Also published as: CN1455672A; KR20030016403A; CN1217664C; EP1301189A2; JP2004505022A; WO2002005823A2; IL153907A0; CA2416194C; NZ537036A; MXPA03000406A; WO2002005823A3; IL153907A; AU7888801A; US20040068129A1; AU2001278888B2; HK1060304A1; US7115594B2; BR0112454A; US20060135493A1; US20060135492A1

Abstract

본 발명은 2-메틸렌-19-노르-20(S)-1α,25-디히드록시비타민 D₃의 약제학적 용도를 제공한다. 상기 화합물은 골에서의 높은 골 칼슘 이동 활성을 나타내는 선택적 활성을 특징으로 한다. 이는 골 형성이 요구되는 질환, 특히 골다공증의 치료를 위한 신규 치료제를 가능하게 한다. 또한, 상기 화합물은 미분화된 세포의 증식을 정지시키고 이들의 분화를 단핵구로 유도하여 항암제로서의 용도 및 건선과 같은 피부 질환의 치료를 위한 용도를 증명하는 명백한 활성을 나타낸다. 또한, 상기 화합물은 관골 치환 및 무릎 치환과 같은 골 치환 수술에 함께 사용될 수 있음을 증명하는 골의 파열 강도 및 붕괴 강도 모두를 증가시킨다.

2-메틸렌-19-노르-20(S)-1α,25-디히드록시비타민 D3, 골 강도, 골 미네랄 밀도, 비타민 D, 골다공증.

Description

골 강도를 증가시키기 위한 2-메틸렌-19-노르-20(Ｓ)-1α,25-디히드록시비타민 Ｄ3의 용도 {Use of 2-Methylene-19-Nor-20(S)-1α,25-Dihydroxyvitamin D3 to Increase Bone Strength}

본 발명은 비타민 D 화합물에 관한 것으로, 더욱 특히 2-메틸렌-19-노르-20(S)-1α,25-디히드록시비타민 D₃의 약제학적 용도에 관한 것이다.

천연 호르몬인 1α,25-디히드록시비타민 D₃, 및 에르고칼시페롤계에서의 그의 동족체, 즉, 1α,25-디히드록시비타민 D₂는 동물과 인간에서 칼슘 항상성의 매우 강력한 조절제로 알려져 있으며, 더욱 최근에 세포 분화에서 이들의 활성이 입증되었다 [Ostrem et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 84, 2610 (1987)]. 1α-히드록시비타민 D₃ 및 1α-히드록시비타민 D₂, 다양한 측쇄 동종화 비타민 및 플루오르화 동족체를 비롯한 이들 대사물의 많은 구조적 동족체가 제조되고 시험되었다. 이들 화합물 중 몇몇에서는 세포 분화 및 칼슘 조절에서 활성이 흥미롭게 분리되는 것으로 나타났다. 이러한 활성에서의 차이는 신성 골이영양증, 비타민 D-내성 구루병, 골다공증, 건선 및 특정 악성종양과 같은 다양한 질환을 치료하는데 유용할 수 있다.

최근에, 비타민 D 동족체의 새로운 부류, 즉, 소위 19-노르-비타민 D 화합물로서, 비타민 D 시스템에서 전형적인 A-고리 엑소시클릭 메틸렌기 (탄소 19)가 2개의 수소 원자로 치환된 것을 특징으로 하는 화합물이 발견되었다. 이러한 19-노르-동족체 (예를 들어, 1α,25-디히드록시-19-노르-비타민 D₃)의 생물학적 시험에서 세포 분화 유도에서 높은 효능을 갖고, 매우 낮은 칼슘 이동 활성을 갖는 선택적 활성 프로파일을 나타내었다. 따라서, 이들 화합물은 악성 종양의 치료제, 또는 다양한 피부 질환의 치료를 위한 치료제로서 매우 유용하다. 이러한 19-노르-비타민 D 동족체를 합성하는 2가지 상이한 방법이 기재되어 있다 [Perlman et al., Tetrahedron Lett. 31, 1823 (1990); Perlman et al., Tetrahedron Lett. 32, 7663 (1991) 및 DeLuca et al., 미국 특허 제5,086,191호].

미국 특허 제4,666,634호에서, 1α,25-디히드록시비타민 D₃의 2β-히드록시 및 알콕시 (예를 들어, ED-71) 동족체가 추가이(Chugai) 그룹에 의해 골다공증을 위한 강력한 약물 및 항암제로서 기재되고 시험되었다. 또한, 문헌[Okano et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 163, 1444 (1989)] 참조. 또한, 1α,25-디히드록시비타민 D₃의 다른 2-치환된 (히드록시알킬, 예를 들어, ED-120, 및 플루오로알킬기로 치환된) A-고리 동족체가 제조되고 시험되었다 [Miyamoto et al., Chem. Pharm. Bull. 41, 1111 (1993); Nishii et al., Osteoporosis Int. Suppl. 1, 190 (1993); Posner et al., J. Org. Chem. 59, 7855 (1994) 및 J. Org. Chem. 60, 4617 (1995)].

최근에, 1α,25-디히드록시-19-노르-비타민 D₃의 2-치환 동족체, 즉, 2-위치에서 히드록시 또는 알콕시기로 치환된 화합물로서, 흥미롭고 선택적인 활성 프로파일을 나타내는 화합물이 또한 합성되었다 (DeLuca et al., 미국 특허 제5,536,713호). 이들 모든 연구에서 비타민 D 수용체에서 결합 부위가 합성 비타민 D 동족체의 C-2에서 상이한 치환기를 수용할 수 있는 것으로 나타났다.

약리학적으로 중요한 비타민 D 화합물의 19-노르 군을 연구하는 끊임없는 노력으로, 탄소 2 (C-2) 위치에서 메틸렌 치환기의 존재를 특징으로 하는 동족체가 합성되고 시험되었다. 특히 흥미로운 것은 탄소 20 (C-20)에서 메틸기의 비-천연 배열을 특징으로 하는 동족체, 즉, 2-메틸렌-19-노르-20(S)-1α,25-디히드록시비타민 D₃이다. 이러한 비타민 D 동족체가 흥미로운 목표로 생각되는데, 이는 C-2에서 비교적 작은 메틸렌기가 비타민 D 수용체를 방해하지 않기 때문이다. 또한, 1α-히드록시-2-메틸렌-19-노르-비타민 모델에서 수행된 분자 메카니즘 연구에서는 이러한 분자 변형이 시클로헥산디올 고리 A의 배열을 실질적으로 변화시키지는 않는다는 것을 나타낸다. 그러나, 19-노르-비타민 D 탄소 골격에 2-메틸렌기를 도입하는 것은 1α- 및 3β-A-고리 히드록실의 특성을 변화시킨다. 2개의 히드록실 모두 천연 호르몬인 1α,25-(OH)₂D₃의 분자에서의 1α-히드록실기 (생물학적 활성에 결정적임)와 유사하게 엑소시클릭 메틸렌기에 대해 알릴이다.

<발명의 개요>

본 발명은 2-메틸렌-19-노르-20(S)-1α,25-디히드록시비타민 D₃, 그의 생물 학적 활성 및 그의 다양한 약제학적 용도에 관한 것이다.

구조적으로, 상기 19-노르 동족체는 하기 화학식 I을 특징으로 한다.

C-20에서 메틸 치환기에 대한 진한 쐐기형 선은 탄소 20이 S 배열을 갖는다는 것을 나타낸다.

상기 화합물은 바람직하고, 매우 이로운 생물학적 활성 패턴을 나타낸다. 이 화합물은 1α,25-디히드록시비타민 D₃와 유사한 장내 칼슘 수송 활성을 특징으로 하나, 골에서 칼슘을 이동시키는 능력에 있어서는 1α,25-디히드록시비타민 D₃에 비해 매우 높은 활성을 나타낸다. 따라서, 상기 화합물은 그의 칼슘 활성에 있어서 매우 특이적이다. 골로부터 칼슘을 이동시키는 그의 차별적 활성은 골 손실이 주요 관심사인 대사성 골 질환의 치료를 위해 상기 화합물의 생체내 투여를 가능하게 한다. 골에서 상기 화합물의 차별적 활성으로 인해, 상기 화합물은 골 형성이 바람직한 질환, 예컨대 골다공증, 특히 골 교체율이 낮은 골다공증, 스테로이드 유도된 골다공증, 노인성 골다공증 또는 폐경후 골다공증 뿐 아니라 골연화증 및 신성 골이영양증의 치료를 위한 바람직한 치료제가 될 수 있다. 치료는 경피 투여, 경구 투여 또는 비경구 투여로 될 수 있다. 상기 화합물은 조성물 1 gm 당 약 0.1 ㎍ 내지 약 50 ㎍의 양으로 조성물내에 존재할 수 있고, 하루에 약 0.1 ㎍ 내지 약 10 ㎍의 투여량으로 투여될 수 있다.

또한, 본 발명의 화합물은 면역계에서의 불균형을 특징으로 하는 인간 질환, 예를 들어 다발성 경화증, 당뇨병, 이식편대 숙주반응 및 이식거부반응을 비롯한 자가면역 질환의 치료 및 예방; 및 추가로 류마티스양 관절염 및 천식과 같은 염증성 질환의 치료 뿐 아니라 골절 치료 및 골 이식의 개선에 특히 적합하다. 여드름, 탈모증, 건성 피부 (피부 수화 부족), 과도한 피부 처짐 (불충분한 피부 견고성), 불충분한 피지 분비 및 주름과 같은 같은 피부 증상, 및 고혈압은 본 발명의 화합물로 치료할 수 있는 다른 증상들이다.

또한, 상기 화합물은 높은 세포 분화 활성을 특징으로 한다. 따라서, 상기 화합물은 건선 치료를 위한 치료제, 또는 항암제, 특히 백혈병, 결장암, 유방암 및 전립선암에 대한 항암제를 또한 제공한다. 화합물은 조성물 1 gm 당 약 0.01 ㎍ 내지 약 50 ㎍의 양으로 건선 치료용 조성물내에 존재할 수 있고, 하루에 약 0.01 ㎍ 내지 약 10 ㎍의 투여량으로 국소, 경피, 경구 또는 비경구 투여 될 수 있다.

상기 화합물이 골의 분열 강도 (피질 강도) 뿐 아니라 붕괴 강도 (섬유주 강도)를 증가시키는 것이 또한 발견되었다. 따라서, 상기 화합물은 관골 치환, 무릎 치환 등과 같은 골 치환 과정에서 함께 사용될 수도 있다.

도 1은 [³H]-1,25-(OH)₂D₃가 돼지 장의 비타민 D 핵 수용체에 결합하는 것과 경쟁하는 2-메틸렌-19-노르-20(S)-1α,25-디히드록시비타민 D₃, 2-메틸렌-19-노르-1α,25-디히드록시비타민 D₃ 및 1α,25-디히드록시비타민 D₃의 상대 활성을 도시하는 그래프이다.

도 2는 1α,25-디히드록시비타민 D₃와 비교하여 2-메틸렌-19-노르-20(S)-1α,25-디히드록시비타민 D₃의 소장 칼슘 운반 활성을 도시하는 그래프이다.

도 3은 1α,25-디히드록시비타민 D₃와 비교하여 2-메틸렌-19-노르-20(S)-1α,25-디히드록시비타민 D₃의 골 칼슘 이동 활성을 도시하는 그래프이다.

도 4는 1α,25-디히드록시비타민 D₃와 비교하여 2-메틸렌-19-노르-20(S)-1α,25-디히드록시비타민 D₃로 치료한 결과로서 난소적출된 고령의 암컷 래트에서의 골 미네랄 밀도를 도시하는 그래프이다.

도 5는 2-메틸렌-19-노르-20(S)-1α,25-디히드록시비타민 D₃, 2-메틸렌-19-노르-1α,25-디히드록시비타민 D₃ 및 1α,25-디히드록시비타민 D₃의 농도에 따른 함수로 HL-60 세포 분화율을 도시하는 그래프이다.

도 6a는 1α,25-디히드록시비타민 D₃와 비교하여 2-메틸렌-19-노르-20(S)-1 α,25-디히드록시비타민 D₃로 치료한 결과로서 난소적출된 고령의 암컷 래트에서의 골의 복구 및 형성을 도시하는 막대 그래프이다.

도 6b는 1α,25-디히드록시비타민 D₃와 비교하여 2-메틸렌-19-노르-20(S)-1α,25-디히드록시비타민 D₃로 치료한 결과로서 난소적출된 고령의 암컷 래트에서의 골강도의 증가를 도시하는 막대 그래프이다.

도 7은 1α,25-디히드록시비타민 D₃와 비교하여 다양한 투여량의 2-메틸렌-19-노르-20(S)-1α,25-디히드록시비타민 D₃로의 치료 6주 후에, 난소적출된 고령의 암컷 래트에서의 혈청 칼슘 수준을 도시하는 막대 그래프이다.

도 8은 1α,25-디히드록시비타민 D₃와 비교하여 다양한 투여량의 2-메틸렌-19-노르-20(S)-1α,25-디히드록시비타민 D₃에서, 난소적출된 고령의 암컷 래트의 성장을 도시하는 그래프이다.

2-메틸렌-19-노르-20(S)-1α,25-디히드록시비타민 D₃ (본원에서 2MD로 칭함)를 합성하고 시험하였다. 구조적으로, 이러한 19-노르 동족체는 본원에서 상기 기재된 화학식 I을 특징으로 한다.

기본 구조 I을 갖는 2-메틸렌-19-노르-20(S)-1α,25-디히드록시비타민 D₃의 제조는 통상의 일반적인 방법, 즉 화학식 II의 비시클릭 빈다우스-그룬트만(Windaus-Grundmann) 타입 케톤을 화학식 III의 알릴 포스핀 옥시드와 축합시켜 화학식 IV의 상응하는 2-메틸렌-19-노르-비타민 D 동족체를 얻은 다음 이 화합물의 C-1 및 C-3에서 탈보호시키는 방법으로 수행될 수 있다.

상기 화학식 II, III 및 IV에서, Y₁ 및 Y₂ 기는 히드록시 보호기이고, 민감한 임의의 관능기 또는 축합 반응을 방해하는 임의의 관능기는 당분야에 잘 알려진 바와 같이 적절하게 보호되어야 한다는 것도 이해할 것이다. 상기 기재된 방법은 비타민 D 화합물의 제조에 효과적으로 적용되는, 수렴 합성 개념의 응용을 나타낸다 (예를 들어, 문헌[Lythgoe et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 590 (1978); Lythgoe, Chem. Soc. Rev. 9, 449 (1983); Toh et al., J. Org. Chem. 48, 1414 (1983); Baggiolini et al., J. Org. Chem. 51, 3098 (1986); Sardina et al., J. Org. Chem. 51, 1264 (1986); J. Org. Chem. 51, 1269 (1986); DeLuca et al., 미국 특허 제5,086,191호; DeLuca et al., 미국 특허 제5,536,713호] 참조).

화학식 II의 히드린다논은 공지되어 있거나, 공지된 방법으로 제조할 수 있다.

화학식 III의 필요한 포스핀 옥시드의 제조를 위해, 문헌[Perlman et al., Tetrahedron Lett. 32, 7663 (1991) 및 DeLuca et al., 미국 특허 제5,086,191호]에 기재된 바와 같이 시판되는 (1R,3R,4S,5R)-(-)-퀸산으로부터 쉽게 수득되는 메틸 퀴니케이트 유도체로부터 출발하는 새로운 합성 경로가 개발되었다.

화학식 I의 화합물의 합성의 전체 공정은 전문이 본 명세서에 포함되는 것으로 하는 미국 특허 제5,843,928호 (1998년 12월 1일 허여됨; 발명의 명칭: "2-알킬리덴-19-노르-비타민 D 화합물")에 보다 완전하게 설명 및 기재되어 있다.

2-메틸렌-20(S)-19-노르-1,25-(OH) ₂ D ₃ 의 생물학적 활성

19-노르-1,25-(OH)₂D₃의 20(S) 이성질체의 2-위치에 메틸렌기를 도입하는 것 은 돼지 장의 비타민 D 수용체와의 결합에 거의 영향을 주지 않거나 전혀 영향을 주지 않는다. 표준 1,25-(OH)₂D₃와 비교할 때 상기 화합물은 돼지 수용체에 동일하게 잘 결합하였다 (도 1). 이 화합물이 동일한 생물학적 활성을 가질 것이라는 것은 이러한 결과로부터 예측되었다. 그러나, 놀랍게도 2-메틸렌 및 20(S) 치환은 골에 대해 그의 주요 작용을 나타내는 매우 선택적인 동족체를 생성하였다.

도 2는 2MD가 소장 칼슘 운반을 자극하는데 있어서 천연 호르몬인 1,25-디히드록시비타민 D₃ (1,25(OH)₂D₃)와 유사한 활성을 갖는다는 것을 보여준다.

도 3은 2MD가 골에 대해, 즉 골 칼슘의 이동에 있어서 1,25(OH)₂D₃ 보다 100배 더 강력하다는 것을 분명하게 입증한다.

도 4는 2MD가 혈청 칼슘 농도를 증가시키지 않고 천연 호르몬에 비해 난소적출된 래트에서 골 질량을 증가시키는 데 매우 효과적이라는 것을 보여준다. 이것은 비타민 D 화합물에 대한 전례없는 새로운 발견이다.

도 5는 2MD가 1,25(OH)₂D₃보다 HL-60 분화에 대해 50 내지 100배 더 높은 효능을 발휘하므로, 건선 및 암, 특히 백혈병, 결장암, 유방암 및 전립선암의 치료를 위한 우수한 후보물질이 된다는 것을 나타낸다.

표 1 및 도 6a는 2MD가 주 당 3회 고투여량으로 투여된 1,25(OH)₂D₃와 비교할 때 주 당 2회 32 pmol로 투여되어 난소적출된 고령의 암컷 래트의 골을 회복시키는 데 매우 효과적임을 나타낸다. 주석: 2MD는 대퇴골에서의 회분 비율도 증가시킨다.

표 2 및 도 6b는 2MD가 표 1에 나타낸 동물의 대퇴골에서의 파열 강도 (피질 강도) 및 척추에서의 붕괴 강도 (섬유주 강도)를 증가시킨다는 것을 보여준다.

도 7 및 8은 2MD가 30 pmol/일 이하에서 안전하다는 것을 보여주는, 래트의 6주간의 독성 연구를 나타낸다. 또한, 레서스 원숭이에서, 27 ㎍의 단일 경구 투여량은 혈청 칼슘 농도의 유의한 상승을 유발하지 않으며, 이는 영장류에서 훨씬 더 안전하다는 것을 시사한다.

돼지 장 수용체에 대한 동족체의 경쟁적 결합은 문헌[Dame et al., Biochemistry 25, 4523-4534, 1986]에 기재된 방법에 의해 수행하였다.

HL-60 전구골수세포가 단핵구로 분화하는 것을 문헌[Ostrem et al., J. Biol. Chem. 262, 14164-14171, 1987]에 기재된 바와 같이 측정하였다.

데이타의 해석

제로 칼슘 식이상에서 래트의 혈청 칼슘을 증가시키는 생체내 시험은 2MD의 조골세포 또는 골 활성에 대한 이해를 제공한다. 투여 반응 그래프는 2MD가 조골세포의 자극을 통해 혈장에서 칼슘을 증가시키는데 있어서 1,25(OH)₂D₃보다 80배 이상 더 높은 효능이 있다는 것을 나타낸다 (도 3). 동시에, 소장 칼슘 운반에 있어서 2MD의 활성은 1,25-(OH)₂D₃와 대략 동등하다 (도 2). 따라서, 이러한 데이타는 2MD가 골에 대하여 선택적인 활성을 갖는다는 것을 보여준다.

2MD는 비타민 D 수용체에 결합하는데 있어서 대략 1,25-(OH)₂D₃만큼의 활성이 있다 (도 1). 그러나, 2MD는 HL-60 전구골수세포를 단핵구로 분화시키는 데 있어서 1,25-(OH)₂D₃보다 10 내지 100배 더 높은 활성을 나타낸다 (도 5). 이 결과는 2MD가 분화를 일으키키고 성장을 억제하는 데 있어서 직접적인 세포 활성을 갖기 때문에 건선에 대해 매우 효과적일 것이라는 것을 시사한다. 또한, 상기 결과는 2MD가 항암제, 특히, 백혈병, 결장암, 유방암 및 전립선암에 대한 항암제로서 상당한 활성을 가질 것임을 의미한다.

그러나, 가장 중요한 결과는 2MD가 도 4 및 도 6, 및 표 1 및 2에 기재된 바와 같이, 난소적출된 고령의 암컷 종축 래트의 골 질량을 회복시키는 데 매우 효과적일 뿐만 아니라, 골 질량을 샴 수술된 (sham-operated) 대조구의 골 질량보다 증가시킨다는 점이다. 이것은 2MD가 골에 대한 동화 작용을 나타내거나 골 형성을 증가시킬 가능성이 매우 높다는 것을 의미한다. 중요하게는, 2MD에 의해 증가된 골 질량은 골 강도에 있어서의 현저한 증가로 해석된다. 대퇴골 골절에 대한 이러한 증가된 강도는 피질 강도를 나타내지만, 척추의 붕괴 골절에 대한 증가된 강도는 섬유주 골 강도를 나타낸다 (표 2, 및 도 6a 및 도 6b). 흥미롭게는, 심지어 회분의 비율도 2MD에 의해 예상외로 더 증가된다. 가장 중요한 것은 본 연구에 사용된 투여량 수준에서 골 질량의 현저한 증가를 나타낸 동물의 혈청 칼슘에는 전혀 변화가 없었다는 점이다. 이는 골 미네랄 함량을 증가시키기 위한 2MD의 사용과 혈청 칼슘의 상승에 있어서의 2MD의 작용 사이에 안전창이 존재한다는 것을 암시한 다.

2가지 다른 경우에 대하여 수행된 예비 안전 시험은 고 칼슘 사료 식이를 공급받은 암컷 래트가 혈청 칼슘을 증가시키거나 신장의 미네랄화를 유발시키지 않으면서 30 pmol/일을 견뎌낸다는 것을 밝혀냈다 (도 7 및 8 참조). 또한, 레서스 원숭이에 대한 예비 연구는, 2MD 화합물이 혈청 칼슘 농도를 눈에 띄게 증가시키지 않으면서 27 ㎍ 정도의 많은 투여량으로 10 kg 레서스 원숭이에게 단일 투여량으로 제공되기 때문에, 영장류가 2MD를 매우 잘 견뎌낸다는 것을 암시한다. 이들 및 다른 시험 결과는 영장류가 2MD를 매우 잘 견딜 것이며, 이는 효능 및 인간의 고칼슘혈증에 대한 위험 사이에 매우 큰 창을 제공할 수 있다는 것을 암시한다.

이러한 결과들은 2MD가 항골다공증 요법을 위한 우수한 후보물질이고 자가면역 질환, 암 및 건선과 같은 다수의 다른 증상에 유용할 수 있음을 나타낸다.

처리 목적을 위해, 화학식 I으로 정의된 본 발명의 화합물은 당분야에 공지된 통상적인 방법에 따라 무독성 용매 중의 용액제로서, 적당한 용매 또는 담체 중의 에멀젼, 현탁액제 또는 분산액제로서, 또는 고체 담체와 함께 환제, 정제 또는 캡슐제로서 약제학적으로 사용할 수 있도록 제형화할 수 있다. 이러한 임의의 제형은 약제학적으로 허용되는 다른 무독성 부형제, 예컨대, 안정화제, 항산화제, 결합제, 착색제, 유화제 또는 풍미 개선제도 함유할 수 있다.

본 발명의 화합물은 경구, 국소, 비경구 또는 경피 투여할 수 있다. 상기 화합물은 주사에 의해, 정맥내 관주 또는 적당한 멸균 용액에 의해, 소화관을 통한 액체 또는 고체 투여 형태로, 또는 크림, 연고, 패치 또는 경피 투여에 적합한 유사한 비히클의 형태로 투여하는 것이 유리하다. 1일 당 0.1 ㎍ 내지 10 ㎍의 본 발명의 화합물의 투여량이 치료 목적에 적합하고, 당분야에 잘 공지된 바와 같이 이러한 투여량은 치료할 질환, 그의 심각도 및 대상체의 반응에 따라 조절할 수 있다. 본 발명의 화합물은 작용 특이성을 나타내기 때문에, 각각은 단독으로 투여되거나, 또는 다양한 정도의 골 미네랄 이동 및 칼슘 수송 자극이 유리한 것으로 밝혀진 경우 등급화된 투여량의 다른 활성 비타민 D 화합물, 예를 들어, 1α-히드록시비타민 D₂ 또는 D₃ 또는 1α,25-디히드록시비타민 D₃와 함께 투여할 수 있다.

건선 및 다른 악성종양의 상기 치료에 사용하기 위한 조성물은 활성 성분으로서 상기 화학식 I으로 정의된 유효량의 2-메틸렌-20(S)-19-노르-비타민 D 화합물 및 적당한 담체를 포함한다. 본 발명에 따라 사용하기 위한 이러한 화합물의 유효량은 조성물 1 gm 당 약 0.01 ㎍ 내지 약 50 ㎍이고, 약 0.1 ㎍/일 내지 약 10 ㎍/일의 투여량으로 국소, 경피, 경구 또는 비경구 투여할 수 있다.

본 발명의 화합물은 크림, 로션, 연고, 국소 패치, 환제, 캡슐제 또는 정제, 또는 약제학적으로 허용되는 무독성 용매 또는 오일 중의 용액제, 에멀젼, 분산액제 또는 현탁액제와 같은 액상 형태로 제형화할 수 있고, 이러한 제제는 약제학적으로 허용되는 다른 무독성 또는 유익한 성분, 예컨대, 안정화제, 항산화제, 유화제, 착색제, 결합제 또는 풍미 개선제도 추가로 함유할 수 있다.

본 발명의 화합물은 전구골수세포가 정상 대식세포로 분화하는 데 영향을 주기에 충분한 양으로 투여하는 것이 유리하다. 상기 투여량이 적당하고, 당분야에 잘 알려진 바와 같이 주어진 투여량이 질환의 심각도 및 대상체의 증상과 반응에 따라 조절될 수 있다는 것을 이해해야 한다.

따라서, 본 발명의 제형은 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 활성 성분 및 임의로 다른 치료 성분을 포함한다. 상기 담체는 제형의 다른 성분들과 상용가능 하고 그의 수용자에게 해롭지 않다는 의미에서 "허용되야" 한다.

경구 투여에 적합한 본 발명의 제형은 각각 예정된 양의 활성 성분을 함유하는 캡슐제, 샤세, 정제 또는 로젠지와 같은 분리된 단위 형태; 산제 또는 과립제의 형태; 수성 액체 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액의 형태; 또는 유중수 에멀젼 또는 수중유 에멀젼의 형태일 수 있다.

직장 투여를 위한 제형은 활성 성분, 및 코코아 버터와 같은 담체가 혼입된 좌약제 또는 관장제 형태일 수 있다.

비경구 투여에 적합한 제형은 바람직하게는 수용자의 혈액과 등장성인 활성 성분의 멸균 유성 또는 수성 제제를 포함하는 것이 편리하다.

국소 투여에 적합한 제형에는 바르는 약, 로션, 도포제(applicant), 유중수 또는 수중유 에멀젼 (예컨대, 크림, 연고 또는 페이스트)와 같은 액체 또는 반액체 제제; 적제(drop)와 같은 용액제 또는 현탁액제; 또는 분무제가 포함된다.

천식 치료의 경우, 분무기 또는 분사기에 의해 투여되는, 산제, 자가-추진 또는 분무 제형의 흡입이 이용될 수 있다. 이 제형은 투여될 때 바람직하게는 10 내지 100 μ의 입자 크기를 갖는다.

제형은 편리하게는 투여 단위 형태로 제공할 수 있고 제약학 분야에 잘 알려진 임의의 방법에 의해 제조할 수 있다. 용어 "투여단위"는 단일의, 즉, 활성 화합물 자체 또는 활성 화합물과 고체 또는 액체의 약제학적 희석제 또는 담체와의 혼합물을 포함하는 물리적 및 화학적으로 안정한 단위 투여량으로서 환자에게 투여될 수 있는 단일 투여량을 의미한다.

Claims

유효량의 하기 화학식 I의 2-메틸렌-19-노르-20(Ｓ)-1α,25-디히드록시비타민 Ｄ₃ 및 제약상 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는, 골 강도를 증가시키기 위한 제약 조성물.

<화학식 I>
제1항에 있어서, 상기 골 강도가 피질 강도인 제약 조성물.
제1항에 있어서, 상기 골 강도가 섬유주 강도인 제약 조성물.
제1항에 있어서, 경구 투여를 위한 제약 조성물.
제1항에 있어서, 비경구 투여를 위한 제약 조성물.
제1항에 있어서, 경피 투여를 위한 제약 조성물.
제1항에 있어서, 2-메틸렌-19-노르-20(Ｓ)-1α,25-디히드록시비타민 Ｄ₃를 0.1 ㎍ 내지 10 ㎍의 일일 투여량으로 포함하는 제약 조성물.
유효량의 하기 화학식 I의 2-메틸렌-19-노르-20(Ｓ)-1α,25-디히드록시비타민 Ｄ₃를 골 강도의 증가를 요하는 인간이 아닌 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 골 강도를 증가시키는 방법.

<화학식 I>
제8항에 있어서, 상기 골 강도가 피질 강도인 방법.
제8항에 있어서, 상기 골 강도가 섬유주 강도인 방법.
제8항에 있어서, 2-메틸렌-19-노르-20(Ｓ)-1α,25-디히드록시비타민 Ｄ₃가 경구 투여되는 방법.
제8항에 있어서, 2-메틸렌-19-노르-20(Ｓ)-1α,25-디히드록시비타민 Ｄ₃가 비경구 투여되는 방법.
제8항에 있어서, 2-메틸렌-19-노르-20(Ｓ)-1α,25-디히드록시비타민 Ｄ₃가 경피 투여되는 방법.
제8항에 있어서, 2-메틸렌-19-노르-20(Ｓ)-1α,25-디히드록시비타민 Ｄ₃가 일일 0.1 ㎍ 내지 10 ㎍의 투여량으로 투여되는 방법.
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