KR100567001B1 - Cysteine derivatives and metal tricarbonyl complexes thereof, preparation thereof and contrast medium - Google Patents

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Abstract

본 발명은 시스테인 유도체 및 이를 이용한 금속 트리카보닐 착화물, 이들의 제조 방법 및 이들을 포함하는 조영제에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 방사선 핵종과 결합력이 뛰어나고, 생리 활성화 물질과 쉽게 결합할 수 있는 기능기를 포함하고 있는 킬레이트화제인 시스테인 유도체 및 이를 이용한 금속 트리카보닐 착화물, 이들의 제조 방법 및 이들을 포함하는 조영제에 관한 것이다.The present invention relates to cysteine derivatives and metal tricarbonyl complexes using the same, methods for their preparation and contrast agents comprising them. Specifically, the present invention provides a cysteine derivative, which is a chelating agent, and a metal tricarbonyl complex using the same, which are excellent in binding strength with radionuclides, and contain a functional group that can be easily combined with a physiologically active substance. It is about contrast agent.

본 발명에 따라 제조된 시스테인 유도체는 질소, 산소 및 황을 포함하는 트리덴테이트 킬레이트화제로서, 방사성 핵종과의 결합력이 뛰어나고 티올기가 반응성이 뛰어난 기능기로 치환되어 있어 이목적용 킬레이트화제로서 사용할 수 있다. 또한, 상기 시스테인 유도체와 금속 트리카보닐 화합물이 결합된 금속 트리카보닐 착화물은 혈장 안정성이 뛰어나므로 조영제로서 사용할 수 있다.
The cysteine derivative prepared according to the present invention is a tridentate chelating agent containing nitrogen, oxygen, and sulfur. The cysteine derivative has excellent binding force with radionuclides and thiol groups are substituted with functional groups having excellent reactivity. In addition, the metal tricarbonyl complex conjugated with the cysteine derivative and the metal tricarbonyl compound can be used as a contrast agent because of its excellent plasma stability.

시스테인, 금속 트리카보닐, 착화물, 조영제Cysteine, metal tricarbonyl, complexes, contrast agents

Description

시스테인 유도체 및 이를 이용한 금속 트리카보닐 착화물, 이들의 제조 방법 및 이들을 포함하는 조영제{CYSTEINE DERIVATIVES AND METAL TRICARBONYL COMPLEXES THEREOF, PREPARATION THEREOF AND CONTRAST MEDIUM} Cysteine derivatives and metal tricarbonyl complexes using the same, preparation methods thereof, and contrast agents containing them TECHNICAL FIELD [0001] CYTEINE DERIVATIVES AND METAL TRICARBONYL COMPLEXES THEREOF, PREPARATION THEREOF AND CONTRAST MEDIUM             

도 1은 본 발명에 따른 시스테인 유도체의 금속 트리카보닐 화합물에 대한 표지 효율을 비교한 것을 나타낸 것이다.
 Figure 1 shows a comparison of the labeling efficiency of the metal tricarbonyl compound of the cysteine derivative according to the present invention.

본 발명은 시스테인 유도체 및 이를 이용한 금속 트리카보닐 착화물, 이들의 제조 방법 및 이들을 포함하는 조영제에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 방사선 핵종과 결합력이 뛰어나고, 생리 활성화 물질과 쉽게 결합할 수 있는 기능기를 포함하고 있는 킬레이트화제인 시스테인 유도체 및 이를 이용한 금속 트리카보닐 착화물, 이들의 제조 방법 및 이들을 포함하는 조영제에 관한 것이다.
The present invention relates to cysteine derivatives and metal tricarbonyl complexes using the same, methods for their preparation and contrast agents comprising them. Specifically, the present invention provides a cysteine derivative, which is a chelating agent, and a metal tricarbonyl complex using the same, which are excellent in binding strength with radionuclides, and contain a functional group that can be easily combined with a physiologically active substance. It is about contrast agent.

방사선 영상화는 소량의 방사능 표지화 의약품인 조영제를 체내로 주입한 후 그 분포를 검출함으로써, 특정 병리학적 질환을 찾아내거나 또는 증상 정도를 평가하는 것이다. 상기 조영제는 방사선 핵종에 킬레이트화제(chelating agent)가 배위 결합되어 있는 것으로서, 조영제 제조시에 사용되는 방사선 핵종은 검출의 효율을 최대화하고, 환자에게 흡수되는 방사선량을 최소화시킬 수 있는 요건을 만족해야 한다. 따라서, 감마 방사선을 방출하며, 물리적 반감기가 영상화 시간보다 짧은 방사선 핵종을 사용하게 되고, 통상적으로는 99mTc(99m-테크네튬) 또는 188Re(188-레늄)을 사용한다.Radiation imaging involves the detection of a specific pathological disease or evaluation of symptoms by injecting a small amount of a radiolabeled medicament into the body and then detecting its distribution. The contrast agent is a coordination bond of a chelating agent to the radionuclide. The radionuclide used in the preparation of the contrast agent should satisfy the requirements for maximizing the detection efficiency and minimizing the amount of radiation absorbed by the patient. do. Thus, it emits gamma radiation and uses radionuclides whose physical half-life is shorter than the imaging time, typically using 99m Tc ( 99m- technetium) or 188 Re (188-renium).

99mTc 은 약 140keV에서 감마 방사선을 방출하고, 6 시간의 물리적 반감기를 가지고 있으며, 몰리브덴-99/테크네튬-99m 발생기를 통해 쉽게 취득할 수 있어 조영제 제조시에 방사선 핵종으로 사용되고 있다. 99mTc 을 포함한 조영제의 전구체로서 99mTc과 일산화탄소(CO)가 배위 결합되어 있는 금속 트리카보닐 화합물이 공지되어 있다. Roger Alberto는 생리 식염수에 녹아 있는 99mTcO4 - 과 1기압의 일산화탄소를 직접적으로 반응시켜 물 및 공기중에서 안정한 [99mTc(CO)3(H2O)3 +]를 합성하였다(Alberto R. et al., J. Am. Chem. Soc., 1998, 120, 7987~7988; Egli A et al., J.Nucl. Med., 1999, 40(11), 1913~1917; Alberto R et al., Radiochimica Acta., 1997, 79, 99~103; Alberto R et al., Journal of Organometallic Chemistry, 1995, 493, 119~127; Reigys M et al., Bioorganic and medicinal chemistry letters, 1997, 7(17), 2243~2246.). 또한, 일산화탄소 공급원 및 99mTc의 환원제를 사용하여 공기 중에 안정한 화합물인 [99mTc(CO)3(H2O)3 +]를 합성하는 방법이 공지되어 있다(Alberto R. et al., K. Ortner, et al., J. Am. Chem. Soc., 2001, 123, 3135~3136). The 99m Tc emits gamma radiation at about 140 keV, has a physical half-life of 6 hours, and is readily available through molybdenum-99 / technetium-99m generators and is used as radionuclides in the preparation of contrast agents. As the precursor of a contrast agent, including 99m Tc has a metal tricarbonyl compound with 99m Tc and carbon monoxide (CO) is coordinate bond is known. Roger Alberto synthesized [ 99m Tc (CO) 3 (H 2 O) 3 + ] stable in water and air by directly reacting 99m TcO 4 - dissolved in physiological saline with 1 atm of carbon monoxide (Alberto R. et. al., J. Am. Chem. Soc. , 1998, 120 , 7987-7988 ; Egli A et al., J. Nucl. Med. , 1999, 40 (11) , 1913-1917; Alberto R et al., Radiochimica Acta., 1997, 79 , 99-103 ; Alberto R et al., Journal of Organometallic Chemistry , 1995, 493 , 119-127; Reigys M et al., Bioorganic and medicinal chemistry letters , 1997, 7 (17) , 2243-2246.). It is also known to synthesize [ 99m Tc (CO) 3 (H 2 O) 3 + ], a stable compound in air, using a carbon monoxide source and a 99m Tc reducing agent (Alberto R. et al., K. Ortner, et al., J. Am. Chem. Soc. , 2001, 123 , 3135-3136).

188Re의 경우에도, 금속 트리카보닐 화합물인 [188Re(CO)3(H2O) 3 +]를 물상에서 용이하게 제조할 수 있는 방법이 공지되어 있다(R. Schibli, R. Schwarzbach et al., Bioconjugate Chemistry, 2002, 13, 750~756).Also in the case of 188 Re, a method for easily preparing a metal tricarbonyl compound [ 188 Re (CO) 3 (H 2 O) 3 + ] in water is known (R. Schibli, R. Schwarzbach et. al., Bioconjugate Chemistry , 2002, 13 , 750-756).

이와 같이 제조된 금속 트리카보닐 화합물인 [99mTc(CO)3(H2O)3 +] 또는 [188Re(CO)3(H2O)3 +]는 물상에서 안정한 형태로 존재하며, 결합된 물분자는 배위 결합할 수 있는 킬레이트화제가 존재할 경우 금속 트리카보닐 착화물을 형성함으로써 조영제로 사용할 수 있다.
The metal tricarbonyl compound thus prepared [ 99m Tc (CO) 3 (H 2 O) 3 + ] or [ 188 Re (CO) 3 (H 2 O) 3 + ] is present in a stable form in water, The bound water molecules can be used as contrast agents by forming metal tricarbonyl complexes in the presence of coordinating chelating agents.

킬레이트화제에는 방사선 핵종과 쉽게 결합할 수 있는 전자-수용기적 특성(electron-accepting property)을 가진 카르복실기, 하이드록시기, 질소 또는 황이 포함되어 있다.
Chelating agents include carboxyl groups, hydroxyl groups, nitrogen, or sulfur with electron-accepting properties that can readily bind to radionuclides.

황을 포함하는 킬레이트화제는 전자-수용기적 특성이 강하여 방사선 핵종과 안정한 결합을 형성할 수 있으며, 특히 황이 티오에테르(thioether) 형태로 포함되어 있는 경우에는 공기 산화, 가수분해 및 양자화(protonation)에 높은 저항성을 가지고 있는 것으로 알려져 있다(R. Schibli et al., Inorganic chemistry, 1998, 37, 3509~3516). 그러나, 황 단독으로 구성된 킬레이트화제가 방사선 핵종과 결합된 형태인 [99mTcCl(CO)3(S-S)]+의 경우, 히스티딘과 같은 강력한 킬레이트화제에 의해 쉽게 치환 반응이 발생하며 혈장 결합력이 뛰어나게 된다. 또한, 황과 카르복시기만으로 구성된 킬레이트화제가 방사선 핵종과 결합된 형태인 [99mTcCl(CO)3(S-S-O)]의 경우에도 혈장 결합력이 뛰어나 생체외(in vitro) 및 생체내(in vivo)에서 안정성이 유지되지 않는 것으로 나타났다(S. Seifert, J. Kunstler et al., Inorganica Chimica Acta, 2001, 322, 79~86). 또한, 티올기 형태로 구성된 킬레이트화제가 방사선 핵종과 결합될 경우, 외부 조건에 따라 쉽게 이황화 결합(disulfide bond)을 형성함으로써 방사선 핵종과 결합한 후에도 혈장 안정성이 유지될 수 없다.Sulfur-containing chelating agents have strong electron-acceptive properties, which can form stable bonds with radionuclides, especially in the case of sulfur in the form of thioethers, for air oxidation, hydrolysis and protonation. It is known to have high resistance (R. Schibli et al., Inorganic chemistry , 1998, 37 , 3509-3516). However, in the case of [ 99m TcCl (CO) 3 (SS)] + in which the chelating agent composed of sulfur alone is combined with radionuclides, the substitution reaction is easily generated by a strong chelating agent such as histidine and excellent in plasma binding ability. . In addition, in the case of [ 99m TcCl (CO) 3 (SSO)] in which a chelating agent composed of sulfur and carboxyl groups is combined with radionuclide, it has excellent plasma binding ability in vitro . And stability was not maintained in vivo (S. Seifert, J. Kunstler et al., Inorganica Chimica Acta , 2001, 322 , 79-86 ). In addition, when the chelating agent formed in the thiol group form is combined with the radionuclide, plasma stability cannot be maintained even after combining with the radionuclide by easily forming a disulfide bond according to external conditions.

추가적으로, 황 또는 질소를 함유하는 킬레이트화제가 금속 트리카보닐 화합물과 결합하여 금속 트리카보닐 착화물 [M(H2O)L(CO)3]+(M은 99mTc 188Re 또는 Mn 이고, L은 바이덴테이트 리간드)이 될 경우, 상기 착화물은 트리덴테이트(tridentate) 조건하에서도 안정하게 유지될 수 있다. 그러나, 상기 착화물이 생체내로 주입되면 방사선 핵종과 결합되어 있는 물분자와 혈장 단백질이 포함하고 있는 기능기 간에 치환 반응이 일어나 금속 트리카보닐 착화물과 혈장 단백질이 결합된 상태가 됨으로써, 생체 내에서 체류 시간이 길어지게 된다. 그러나 금속 트리카보닐 착화물이 트리덴테이트 킬레이트화제와 결합할 경우, 체내에서 빨리 배출된다는 것이 알려져 있다(R. Schibli, R. La Bella et al., Bioconjugate Chemistry, 2000, 11, 345~351).
Additionally, a chelating agent containing sulfur or nitrogen is combined with a metal tricarbonyl compound to form a metal tricarbonyl complex [M (H 2 O) L (CO) 3 ] + (M is 99m Tc 188 Re or Mn, When L is a bidentate ligand, the complex can remain stable even under tridentate conditions. However, when the complex is injected in vivo, a substitution reaction occurs between the water molecule bound to the radionuclide and the functional group containing the plasma protein, resulting in a state in which the metal tricarbonyl complex and the plasma protein are bound to each other. The residence time will be longer at. However, it is known that metal tricarbonyl complexes release rapidly from the body when combined with tridentate chelating agents (R. Schibli, R. La Bella et al., Bioconjugate Chemistry , 2000, 11 , 345-351). .

또한, 방사선 핵종과 결합되는 킬레이트화제는 생리 활성화 물질과 쉽게 결합할 수 있도록 반응성이 뛰어난 기능기를 포함하고 있어야 한다. 즉 인체의 구성물질의 대부분을 차지하는 단백질의 구성성분인 아미노산과 결합하여 아마이드 결합을 통한 펩티드를 쉽게 형성할 수 있어야 한다. In addition, the chelating agent that is associated with the radionuclide should contain a highly reactive functional group that can be easily combined with a physiologically active substance. That is, it should be able to easily form peptides through amide bonds by combining with amino acids, which are components of proteins that make up most of the human body.

따라서, 방사선 핵종과 결합력이 뛰어나고, 생리 활성화 물질과 쉽게 결합할 수 있는 기능기를 포함하고 있는 킬레이트화제를 개발하고, 이를 금속 트리카보닐 화합물과 결합시킬 수 있는 혈장 안정성이 뛰어난 금속 트리카보닐 착화물의 개발이 요구되고 있다.
Therefore, we have developed a chelating agent which has a high binding ability with a radionuclide and contains a functional group which can be easily combined with a physiologically active substance, and has a plasma stability of a metal tricarbonyl complex having excellent plasma stability which can be combined with a metal tricarbonyl compound. Development is required.

본 발명은 상기 요구에 부응하기 위하여 고안된 것으로서, 본 발명의 목적은 방사선 핵종과 결합력이 뛰어나고, 생리 활성화 물질과 쉽게 결합할 수 있는 기능기를 포함하고 있는 킬레이트화제 및 이를 금속 트리카보닐 화합물과 결합시킨 금 속 트리카보닐 착화물, 이들의 제조 방법 및 이들을 포함하는 조영제를 제공하는 것이다.
The present invention has been devised to meet the above requirements, and an object of the present invention is to provide a chelating agent and a metal tricarbonyl compound which have a high binding force and a functional group capable of easily binding to a physiologically active substance. Metal tricarbonyl complexes, methods for their preparation, and contrast agents containing them are provided.

본 발명은 방사선 핵종과 결합력이 뛰어나고, 생리 활성 물질과 쉽게 결합할 수 있는 기능기를 포함하고 있는 킬레이트화제로서, 하기 화학식 1로 표시되는 시스테인 유도체를 제공한다.The present invention provides a cysteine derivative represented by the following Chemical Formula 1 as a chelating agent having a high binding force with a radionuclide and including a functional group that can easily bind with a bioactive substance.

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상기 화학식 1에서, R은 수소, 메틸, 에틸 및 t-부틸로 이루어진 군으로부터 선택되고, Z는 tert-부톡시 카보닐(tert-butoxycarbonyl, Boc) 또는 수소이고, L은 그 말단이 카르복시기, 아민기, 할로겐 원자, 이소티오시아네이트기, 니트릴기, 히드록시기 또는 알킬기인 분자단으로서, 구체적으로 상기 화학식 1의 L은In Chemical Formula 1, R is selected from the group consisting of hydrogen, methyl, ethyl and t-butyl, Z is tert-butoxycarbonyl (Boc) or hydrogen, and L is a carboxyl group or an amine at the terminal thereof. A molecular group that is a group, a halogen atom, an isothiocyanate group, a nitrile group, a hydroxy group, or an alkyl group, specifically, L in Formula 1

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Figure 112003028450297-pat00035
It is selected from the group consisting of.

(상기에서 X는 H, Cl, Br 또는 OH 이고; q은 0∼6의 정수이고; p은 1∼5의 정수이고; R1은 H, CH3 또는 C2H5 이고; R2는 알킬, -(CH2)mCOOH(m은 0~3의 정수 이다) 또는 (o, m, p)-C6H4-Y(Y는 H, Cl, OCH3 또는 COOH)이고; NH-G의 G는 아미노산, 옥트레오타이드(octreotide), 뉴로텐신(neurotensin), 봄베신(bombesin), 단백질 및 항체로 이루어진 군으로부터 선택된다) Wherein X is H, Cl, Br or OH; q is an integer from 0 to 6; p is an integer from 1 to 5; R 1 is H, CH 3 or C 2 H 5 ; R 2 is alkyl ,-(CH 2 ) mCOOH (m is an integer from 0 to 3) or ( o , m , p ) -C 6 H 4 -Y (Y is H, Cl, OCH 3 or COOH); G is selected from the group consisting of amino acids, octreotide, neurotensin, bombesin, proteins and antibodies)

또한, 상기에서

Figure 112005070069450-pat00036
은 아민기에 엽산(folic aicd)이 결합된 것으로, 엽산은 하기의 구조로 나타내어진다.Also, in the above
Figure 112005070069450-pat00036
Folic acid (folic aicd) is bonded to the amine group, folic acid is represented by the following structure.

<엽산><Folic acid>

Figure 112003028450297-pat00037
Figure 112003028450297-pat00037

또한, 상기에서

Figure 112003028450297-pat00038
은 아민기에 비오틴(biotin)이 결합된 것으로, 비오틴은 하기의 구조로 나타내어진다.Also, in the above
Figure 112003028450297-pat00038
Biotin is bonded to an amine group, and biotin is represented by the following structure.

<비오틴><Biotin>

Figure 112003028450297-pat00039
Figure 112003028450297-pat00039

바람직하게는 상기 L은 Preferably L is

Figure 112003028450297-pat00040
;
Figure 112003028450297-pat00041
;
Figure 112003028450297-pat00042
;
Figure 112003028450297-pat00043
;
Figure 112003028450297-pat00044
;
Figure 112003028450297-pat00045
;
Figure 112003028450297-pat00046
및
Figure 112003028450297-pat00047
Figure 112003028450297-pat00040
;
Figure 112003028450297-pat00041
;
Figure 112003028450297-pat00042
;
Figure 112003028450297-pat00043
;
Figure 112003028450297-pat00044
;
Figure 112003028450297-pat00045
;
Figure 112003028450297-pat00046
And
Figure 112003028450297-pat00047

로 이루어진 군으로부터 선택된다.It is selected from the group consisting of.

(상기에서 q와 X는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다)
(Wherein q and X are as defined in Formula 1)

본 발명에 따른 상기 화학식 1의 시스테인 유도체는 시스테인의 질소, 산소 및 황이 금속과 배위 결합을 형성할 수 있어 금속과의 결합력이 뛰어나고, 시스테인 말단에 생체내의 다른 분자들과 쉽게 결합할 수 있는 기능기인 카르복시기, 아민기, 할로겐 원자, 이소티오시아네이트기, 니트릴기, 히드록시기 또는 알킬기 등을 함유하고 있어 이목적용 킬레이트화제(bifunctional chelating agent, BFCA)로서의 역할을 수행할 수 있다. The cysteine derivative of Chemical Formula 1 according to the present invention is a nitrogen, oxygen and sulfur of the cysteine can form a coordination bond with the metal is excellent in binding strength with the metal, and is a functional group that can easily bind to other molecules in vivo at the end of the cysteine It contains a carboxyl group, an amine group, a halogen atom, an isothiocyanate group, a nitrile group, a hydroxy group, or an alkyl group and can serve as a bifunctional chelating agent (BFCA).

구체적으로, 본 발명에 따른 시스테인 유도체는 시스테인의 아민기에 있는 질소가 치환되지 않은 상태로 되어 있어 금속과 직접 결합을 할 수 있으므로 금속과의 결합력이 뛰어나고, 시스테인 유도체간의 이성체를 형성할 위험이 없어 조영제로 사용할 때 표지 효율이 떨어지지 않는다. 또한, 시스테인 카르복시기에 있는 산소가 치환되지 않은 상태로 되어 있어, 질소와 황에 의한 바이덴테이트 착화물보다 질소, 산소 및 황에 의한 트리덴테이트 착화물의 형성을 가능하게 함으로써 생체내에서 또는 생체외에서 착화물의 안정성을 향상시킬 수 있다. 또한, 시스테인은 분자 구조 내에 금속과 결합할 수 있는 황을 포함하고 있다. 따라서, 본 발명에 따른 시스테인 유도체는 질소, 산소 및 황을 포함하고 있는 트리덴테이트 킬레이트화제로서, 금속과의 결합력이 뛰어나므로 조영제에 사용되는 금속 트리카보닐 화합물과 안정한 결합을 형성할 수 있다.
Specifically, the cysteine derivative according to the present invention is in a state in which the nitrogen in the amine group of the cysteine is not substituted, and thus can be directly bonded to the metal. When used as the labeling efficiency does not fall. In addition, the oxygen in the cysteine carboxyl group is in an unsubstituted state, which enables formation of tridentate complexes by nitrogen, oxygen, and sulfur, rather than bidentate complexes by nitrogen and sulfur, in vivo or in vitro. The stability of the complex can be improved. In addition, cysteine contains sulfur that can bond with metals in the molecular structure. Therefore, the cysteine derivative according to the present invention is a tridentate chelating agent containing nitrogen, oxygen, and sulfur, and has a high binding force with a metal, thereby forming a stable bond with a metal tricarbonyl compound used in a contrast agent.

본 발명은 상기 화학식 1의 시스테인 유도체를 제조하는 방법을 제공한다.The present invention provides a method for preparing the cysteine derivative of Chemical Formula 1.

1. 화학식 1의 화합물 중 Z가 Boc인 시스테인 유도체를 제조하는 방법.1. A process for preparing a cysteine derivative wherein Z is Boc in the compound of Formula 1.

본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 중 Z가 Boc인 시스테인 유도체를 제조하 는 방법은 하기 반응식 1에서 나타내어지는 바와 같이Method for preparing a cysteine derivative wherein Z is Boc in the compound of Formula 1 according to the present invention as shown in Scheme 1 below

(1) 시스테인(화학식 2)의 카르복시기(-COOH)를 에스테르(-COOR) 형태로, 아민기(-NH2)를 -NHBoc 형태로 변형시키는 단계(단계 1); 및(1) transforming a carboxyl group (-COOH) of cysteine (Formula 2) into an ester (-COOR) form and an amine group (-NH 2 ) into an -NHBoc form (step 1); And

(2) 상기 단계 1에서 제조한 화합물(화학식 3)에 카르복시기, 아민기, 할로겐 원자, 이소티오시아네이트기, 니트릴기, 히드록시기 또는 알킬기를 포함하는 알킬레이션 시약을 첨가하여 시스테인 유도체(화학식 1)를 제조하는 단계(단계 2)로 이루어진다.(2) a cysteine derivative (Formula 1) by adding an alkylation reagent including a carboxyl group, an amine group, a halogen atom, an isothiocyanate group, a nitrile group, a hydroxy group, or an alkyl group to the compound prepared in Step 1 It is made of a step (step 2).

Figure 112003028450297-pat00048
Figure 112003028450297-pat00048

(상기에서 R과 L은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다)
(Wherein R and L are as defined in Formula 1)

(단계 1)(Step 1)

단계 1은 시스테인의 카르복시기(-COOH)를 에스테르(-COOR) 형태로, 아민기(-NH2)를 -NHBoc 형태로 변형시키는 단계이다. Step 1 is a step of transforming the carboxy group (-COOH) of the cysteine to the ester (-COOR) form, the amine group (-NH 2 ) to -NHBoc form.

카르복시기 보호는 카르복시기와 알콜의 에스테르화 반응을 통하여 카르복시기를 에스테르기로 전환시키는 것으로, 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 t-부틸 에스테르로 전환시킨다. 상기 에스테르화 반응은 통상적인 방법으로 수행할 수 있는데, 시스테인과 알콜을 혼합한 후, 산 촉매 하에서 수행한다. Carboxylic protection is the conversion of carboxyl groups to ester groups via esterification of carboxyl groups with alcohols, preferably with methyl, ethyl or t-butyl esters. The esterification reaction can be carried out in a conventional manner, after mixing the cysteine and alcohol, it is carried out under an acid catalyst.

아민기를 -NHBoc형태로 변형시킬 경우에는 시스테인(화학식 2)에 t-부톡시카보닐 무수물(tert-butoxycarbonyl anhydride, (Boc)2O)을 반응시킨다.
When the amine group is transformed into -NHBoc, t-butoxycarbonyl anhydride (Boc) 2 O is reacted with cysteine (Formula 2).

(단계 2)(Step 2)

단계 2는 상기 단계 1에서 제조된 화합물에 카르복시기, 아민기, 할로겐 원자, 이소티오시아네이트기, 니트릴기, 히드록시기 또는 알킬기 등를 포함하는 알킬레이션(alkylation) 시약을 첨가하여 시스테인 유도체를 제조하는 단계이다. 상기 알킬레이션 시약은 카르복시기, 아민기, 할로겐 원자, 이소티오시아네이트기, 니트릴기, 히드록시기 또는 알킬기 등을 함유하는 할라이드(halide)이다. 상기 치환은 상기 단계 1에서 제조된 화합물에 알킬레이션 시약을 첨가한 후, 염기 조건하에서 수행할 수 있다. 바람직하게는 염기로서 트리에틸아민(TEA), 탄산 수소나트륨(NaHCO3) 또는 탄산 칼륨(K2CO3) 등을 사용한다.
Step 2 is a step of preparing a cysteine derivative by adding an alkylation reagent including a carboxyl group, an amine group, a halogen atom, an isothiocyanate group, a nitrile group, a hydroxy group or an alkyl group to the compound prepared in step 1 . The alkylation reagent is a halide containing a carboxyl group, an amine group, a halogen atom, an isothiocyanate group, a nitrile group, a hydroxy group, an alkyl group, or the like. The substitution may be performed under basic conditions after addition of an alkylation reagent to the compound prepared in Step 1. Preferably triethylamine (TEA), sodium hydrogen carbonate (NaHCO 3 ) as base Or potassium carbonate (K 2 CO 3 ), or the like.

2. 화학식 1의 화합물 중 Z가 수소인 시스테인 유도체를 제조하는 방법. 2. A process for preparing a cysteine derivative wherein Z in the compound of formula 1 is hydrogen.

본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 중 Z가 수소인 시스테인 유도체를 제조하는 방법은 하기 반응식 2에서 나타내어지는 바와 같이Method for preparing a cysteine derivative wherein Z is hydrogen in the compound of formula 1 according to the present invention as shown in Scheme 2 below

(1) 시스테인(화학식 2)의 카르복시기와 아민기를 보호기로 보호하는 단계;(단계 1) (1) protecting the carboxyl group and amine group of cysteine (Formula 2) with a protecting group; (step 1)                     

(2) 상기 단계 1에서 제조된 화합물(화학식 4)에 카르복시기, 아민기, 할로겐 원자, 이소티오시아네이트기, 니트릴기, 히드록시기 또는 알킬기를 포함하는 알킬레이션 시약을 첨가하여 시스테인의 티올기가 치환된 중간체(화학식 5)를 제조하는 단계;(단계 2)및(2) a thiol group of cysteine is substituted by adding an alkylation reagent including a carboxyl group, an amine group, a halogen atom, an isothiocyanate group, a nitrile group, a hydroxy group, or an alkyl group to the compound prepared in Step 1 Preparing an intermediate (Formula 5); (Step 2) and

(3) 상기 단계 2에서 제조된 중간체(화학식 5)에서 아민기의 보호기를 탈보호시켜 시스테인 유도체(화학식 1)를 제조하는 단계(단계 3)로 이루어진다.(3) Deprotecting the protecting group of the amine group in the intermediate (Formula 5) prepared in step 2 to prepare a cysteine derivative (Formula 1) (step 3).

Figure 112003028450297-pat00049
Figure 112003028450297-pat00049

(상기 반응식 2에서 R과 L은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고, P는 t-부톡시카르보닐 아미드기, 에톡시카르보닐 아미드기, 벤질옥시카르보닐 아미드기, 9-플로우레닐메톡시카르보닐 아미드기, p-메톡시카르보닐 아미드기, p-메톡시페닐기, 디페닐메틸기 또는 디페닐메틸렌기이다)
R and L in Scheme 2 are the same as defined in Chemical Formula 1, and P is a t-butoxycarbonyl amide group, an ethoxycarbonyl amide group, a benzyloxycarbonyl amide group, and 9-flowenylmethoxycarbonyl Amide group, p-methoxycarbonyl amide group, p-methoxyphenyl group, diphenylmethyl group or diphenylmethylene group)

(단계 1)(Step 1)

단계 1은 시스테인의 카르복시기와 아민기를 보호기로 보호하는 단계이다. Step 1 is a step of protecting the carboxyl and amine groups of the cysteine with a protecting group.

카르복시기 보호는 카르복시기와 알콜의 에스테르화 반응을 통하여 카르복시 기를 에스테르기로 전환시키는 것으로, 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 t-부틸 에스테르로 전환시킨다. 상기 에스테르화 반응은 통상적인 방법으로 수행할 수 있는데, 시스테인과 알콜을 혼합한 후, 산 촉매 하에서 수행한다. Carboxylic protection is the conversion of carboxy groups to ester groups via esterification of carboxyl groups with alcohols, preferably with methyl, ethyl or t-butyl esters. The esterification reaction can be carried out in a conventional manner, after mixing the cysteine and alcohol, it is carried out under an acid catalyst.

아민기 보호는 시스테인과 무수물(anhydride)의 아미드화 반응을 통하여 아민기를 아미드기로 보호하는 것으로, 아미드기는 t-부톡시카보닐 아미드기, 에톡시카보닐 아미드기, 벤질옥시카보닐 아미드기, 9-플로우레닐메톡시카보닐 아미드기 또는 p-메톡시카보닐 아미드기가 바람직하다. 상기 아미드화 반응은 통상적인 방법으로 수행할 수 있는데, 시스테인과 무수화물을 염기 조건하에서 반응시켜 수행한다. 바람직하게는 시스테인에 t-부톡시카르보닐 무수물을 반응시켜 t-부톡시카르보닐 아미드기로 전환시킨다. 그 외에 아민기의 보호기는 p-메톡시페닐기, 디페닐메틸기 또는 디페닐메틸렌기를 이용할 수 있다. Amine group protection is to protect an amine group through an amidation reaction between cysteine and anhydride. The amide group is a t-butoxycarbonyl amide group, an ethoxycarbonyl amide group, a benzyloxycarbonyl amide group, 9 -Flowenylmethoxycarbonyl amide group or p-methoxycarbonyl amide group is preferable. The amidation reaction can be carried out in a conventional manner, it is carried out by reacting cysteine and anhydride under basic conditions. Preferably, cysteine is reacted with t-butoxycarbonyl anhydride to convert to t-butoxycarbonyl amide group. In addition, the protecting group of an amine group can use p-methoxyphenyl group, a diphenylmethyl group, or a diphenylmethylene group.

상기 단계 1에서 카르복시기 보호는 하기 단계 2에서 시스테인의 티올기와 결합하는 알킬레이션 시약의 반응성에 따라 생략할 수 있다.
The carboxyl group protection in step 1 may be omitted according to the reactivity of the alkylation reagent that binds to the thiol group of cysteine in step 2 below.

(단계 2)(Step 2)

단계 2는 상기 단계 1에서 제조된 화합물에 카르복시기, 아민기, 할로겐 원자, 이소티오시아네이트기, 니트릴기, 히드록시기 또는 알킬기 등를 포함하는 알킬레이션(alkylation) 시약을 첨가하여 시스테인의 티올기가 치환된 중간체를 제조하는 단계이다. 상기 알킬레이션 시약은 카르복시기, 아민기, 할로겐 원자, 이소티오시아네이트기, 니트릴기, 히드록시기 또는 알킬기 등을 함유하는 할라이드(halide) 이다. 상기 치환은 상기 단계 1에서 제조된 화합물에 알킬레이션 시약을 첨가한 후, 염기 조건하에서 수행할 수 있다. 바람직하게는 염기로서 트리에틸아민(TEA), 탄산 수소나트륨(NaHCO3) 또는 탄산 칼륨(K2CO3) 등을 사용한다.
Step 2 is an intermediate in which the thiol group of the cysteine is substituted by adding an alkylation reagent including a carboxyl group, an amine group, a halogen atom, an isothiocyanate group, a nitrile group, a hydroxy group or an alkyl group to the compound prepared in step 1 above. To prepare a step. The alkylation reagent is a halide containing a carboxyl group, an amine group, a halogen atom, an isothiocyanate group, a nitrile group, a hydroxy group or an alkyl group and the like. The substitution may be performed under basic conditions after addition of an alkylation reagent to the compound prepared in Step 1. Preferably triethylamine (TEA), sodium hydrogen carbonate (NaHCO 3 ) as base Or potassium carbonate (K 2 CO 3 ), or the like.

(단계 3)(Step 3)

단계 3은 상기 단계 2에서 제조된 중간체에서 아민기의 보호기를 탈보호시켜 시스테인 유도체를 제조하는 단계이다. 상기 탈보호 반응은 티올기에 있는 치환기를 제거하지 않는 범위에서 통상적인 방법으로 수행할 수 있다.
Step 3 is a step of deprotecting the protecting group of the amine group in the intermediate prepared in step 2 to prepare a cysteine derivative. The deprotection reaction can be carried out in a conventional manner in the range that does not remove the substituent in the thiol group.

또한, 본 발명은 상기 반응식 1 또는 2에서 제조되는 시스테인 유도체에 R2-N=C=S 또는 생리 활성화 물질을 결합시키는 단계를 추가로 포함한다. 상기에서 R2은 알킬, -(CH2)mCOOH(m은 0~3의 정수이다) 또는 (o, p, m)-C6H4-Y(Y는 H, Cl, OCH3 또는 COOH 이다)이고; 생리 활성화 물질은 엽산(folic acid), 비오틴(biotin), 아미노산(amino acid), 옥트레오타이드(octreotide), 뉴로텐신(neurotensin), 봄베신(bombesin), 펩타이드(peptide), 항체 및 단백질로 이루어진 군으로부터 선택된다. In addition, the present invention further includes the step of binding R 2 -N = C = S or a physiologically active substance to the cysteine derivative prepared in Scheme 1 or 2. Wherein R 2 is alkyl,-(CH 2 ) mCOOH (m is an integer from 0 to 3) or ( o , p , m ) -C 6 H 4 -Y (Y is H, Cl, OCH 3 or COOH )ego; Physiologically active substances consist of folic acid, biotin, amino acids, octreotide, neurotensin, bombesin, peptides, antibodies, and proteins Selected from the group.

상기 결합은 이소티오시아네이트기를 갖는 물질(R2-N=C=S, R2은 알킬, -(CH2)mCOOH(m은 0~3의 정수이다) 또는 (o, p, m)-C6H4-Y(Y는 H, Cl, OCH3 또는 COOH 이다)) 또는 생리 활성화 물질의 반응성에 따라 다양한 방법으로 수행할 수 있다. 예를 들면, 통상적인 카르복시기와 아민기의 커플링제로서, 1-하이드록시벤조트리아졸(1-Hydroxybenzotriazole, HOBt), N-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디하이드로퀴놀린(N-ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydroquinoline, EEDQ), 펜타플루오로페놀(pentafluorophenol, PFP) 또는 테트라플루오로페놀(tetrafluorophenol, TFP)의 존재하에서, 생리 활성화 물질과 시스테인 유도체(화학식 1)를 반응시킬 수 있다. 또는 시스테인 유도체(화학식 1)의 말단을 숙시닌 이미드기와 같은 활성이 있는 이탈기로 전환시킨 후, 아민기를 갖는 생리 활성화 물질과 반응시킬 수 있다. The bond is a substance having an isothiocyanate group (R 2 -N = C = S, R 2 is alkyl,-(CH 2 ) mCOOH (m is an integer of 0 to 3) or ( o , p , m )- Depending on the reactivity of C 6 H 4 -Y (Y is H, Cl, OCH 3 or COOH)) or a physiologically active substance can be carried out in a variety of ways. For example, as a coupling agent of a typical carboxyl group and an amine group, 1-hydroxybenzotriazole (1-Hydroxybenzotriazole, HOBt), N-ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydroquinoline ( Physiologically active substances and cysteine derivatives (Formula 1) in the presence of N-ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydroquinoline (EEDQ), pentafluorophenol (PFP) or tetrafluorophenol (TFP) Can be reacted. Alternatively, the terminal of the cysteine derivative (Formula 1) may be converted into an active leaving group such as a succinin imide group and then reacted with a physiologically active substance having an amine group.

또한, 시스테인 유도체(화학식 1)가 그 말단에 이소티오시아네이트기를 가질 경우 염기 조건(pH 9)에서 생리 활성 물질 등과 같은 아민기를 함유하고 있는 물질과 반응하여 티오 유레아(thio urea)를 형성할 수 있다.In addition, when the cysteine derivative (Formula 1) has an isothiocyanate group at its terminal, the cysteine derivative (Formula 1) may react with a material containing an amine group such as a physiologically active substance at a basic condition (pH 9) to form a thio urea. have.

또한, 본 발명은 하기 화학식 6에서 보여지는 금속 트리카보닐 착화물을 제공한다.The present invention also provides a metal tricarbonyl complex represented by the following formula (6).

Figure 112003028450297-pat00050
Figure 112003028450297-pat00050

(상기에서, L은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고, M은 테크네튬 및 레늄 으로 이루어진 군으로부터 선택된다)
(In the above, L is as defined in Formula 1, M is selected from the group consisting of technetium and rhenium)

상기 화학식 6의 금속 트리카보닐 착화물은 상기 화학식 1의 시스테인 유도체와 금속 트리카보닐 화합물이 결합된 금속 트리카보닐 착화물로서, 시스테인 유도체의 황, 질소 및 산소가 금속 트리카보닐 화합물과 안정한 결합을 형성하고, 혈장 안정성이 뛰어나 조영제로서 사용될 수 있다.
The metal tricarbonyl complex of Chemical Formula 6 is a metal tricarbonyl complex in which the cysteine derivative of Chemical Formula 1 and the metal tricarbonyl compound are combined, and the sulfur, nitrogen and oxygen of the cysteine derivative are stable with the metal tricarbonyl compound. It forms a bond and has excellent plasma stability and can be used as a contrast agent.

또한, 본 발명은 상기 화학식 6의 착화물을 제조하는 방법을 제공한다. In addition, the present invention provides a method for preparing the complex of Formula 6.

구체적으로, 상기 화학식 6의 착화물은 상기 화학식 1의 시스테인 유도체에 금속 트리카보닐 화합물을 반응시켜 제조할 수 있다. Specifically, the complex of Formula 6 may be prepared by reacting a metal tricarbonyl compound with the cysteine derivative of Formula 1.

금속 트리카보닐 착화물을 제조하기 위해서는 시스테인의 티올의 말단이 카르복시기, 아민기, 할로겐 원자, 이소티오시아네이트기, 니트릴기, 히드록시기 또는 알킬기인 화학식 5의 화합물을 생리 활성화 물질과 반응시킨 후, 시스테인의 아민기를 보호하고 있던 보호기를 제거하여 시스테인 유도체(화학식 1)를 제조한 후 금속 트리카보닐과 반응시켜 금속트리카보닐 화합물을 제조한다(Post-labeling Method).
In order to prepare a metal tricarbonyl complex, the compound of formula 5, wherein the thiol terminal of the cysteine is a carboxyl group, an amine group, a halogen atom, an isothiocyanate group, a nitrile group, a hydroxy group, or an alkyl group is reacted with a physiologically active substance By removing the protecting group protecting the amine group of cysteine to prepare a cysteine derivative (Formula 1) and then reacted with metal tricarbonyl to prepare a metal tricarbonyl compound (Post-labeling Method).

또한, 상기 화학식 6의 착화물은 티올기의 말단에 카르복실기 또는 아민기를 갖는 시스테인 유도체(화학식 1)에 먼저 금속 트리카보닐과 반응시켜 금속 트리카보닐 착화물을 제조한 후 R2-N=C=S 또는 생리 활성화 물질을 추가로 결합시켜 제조할 수 있다(Pre-labeling method). 상기 R2-N=C=S와 생리 활성화 물질은 상술한 바와 동일하다. 구체적으로는, 상기 화학식 6의 금속 트리카보닐 착화물에 N-히드록시숙신이미드(NHS, N-hydroxysuccinimide)와 같은 활성화 물질을 첨가하거나 또는 반응시에 디카르복시시클로이미드(Dicarboxycycloimide, DCC)와 같은 커플링제를 첨가하여 반응시킬 수 있다. In addition, the complex of Chemical Formula 6 is first reacted with metal tricarbonyl to a cysteine derivative (Chemical Formula 1) having a carboxyl group or an amine group at the terminal of the thiol group to prepare a metal tricarbonyl complex, and then R 2 -N = C Can be prepared by further binding to S or a physiologically active substance (Pre-labeling method). The R 2 -N = C = S and the physiologically active substance are the same as described above. Specifically, an activating material such as N-hydroxysuccinimide (NHS, NHS, N-hydroxysuccinimide) is added to the metal tricarbonyl complex of Chemical Formula 6 or when reacted with dicarboxycycloimide (DCC). The same coupling agent can be added to react.

또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 시스테인 유도체 또는 상기 화학식 6의 착화물을 포함하는 조영제를 제공한다.In addition, the present invention provides a contrast agent comprising a cysteine derivative of Formula 1 or a complex of Formula 6.

본 발명에서 제공되는 조영제는 상기 화학식 1의 시스테인 유도체, 상기 화학식 6의 착화물 그 자체 또는 이들을 포함하는 키트(kit)의 형태로 제공되어 사용될 수 있다. 상기 조영제는 시스테인 유도체 또는 금속 트리카보닐 착화물과 함께 수성 식염 매질을 포함하고 있어 정맥내 주사를 통해 투여될 수 있다. 상기 매질에는 약제학적으로 허용되는 염, 완충액 또는 방부제와 같이 통상적으로 사용되는 약제 보조물이 포함된다.
The contrast agent provided in the present invention may be provided in the form of a kit containing the cysteine derivative of Formula 1, the complex of Formula 6 itself or these. The contrast agent contains an aqueous saline medium with cysteine derivatives or metal tricarbonyl complexes and can therefore be administered via intravenous injection. The medium includes commonly used pharmaceutical auxiliaries such as pharmaceutically acceptable salts, buffers or preservatives.

이하, 본 발명을 실시예에 의하여 상세히 설명한다.Hereinafter, the present invention will be described in detail by way of examples.

그러나, 본 발명이 하기 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다. However, the present invention is not limited by the following examples.                     

<실시예 1> 시스테인 유도체의 제조 1 Example 1 Preparation of Cysteine Derivatives 1

Figure 112003028450297-pat00051
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(단계 1) (Step 1)

시스테인 메틸 에스테르(5g, 29mmol)를 100ml 반응 플라스크에 넣고, 메탄올 20ml을 첨가하여 완전히 용해시켰다. 그리고 1.2 당량의 t-부톡시카보닐 무수물(tert-butoxycarbonyl anhydride, (Boc)2O)과 탄산수소나트륨 수용액을 첨가한 후, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료되었음을 얇은 막 크로마토그래피로 확인한 후, 감압증류하여 용매를 제거하였다. 여기에 물을 넣고 디클로로메탄(Dichloromethane)을 첨가하여 3회 추출하였다. 모아진 추출 용매층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축하여 N-Boc-시스테인 메틸 에스테르(5.7g, 수득률:83 %)를 제조하였다.Cysteine methyl ester (5 g, 29 mmol) was placed in a 100 ml reaction flask and 20 ml of methanol was added to dissolve completely. Then, 1.2 equivalents of tert-butoxycarbonyl anhydride (Boc) 2 O and an aqueous sodium hydrogen carbonate solution were added, followed by stirring at room temperature for 3 hours. After confirming that the reaction was completed by thin layer chromatography, the solvent was removed by distillation under reduced pressure. Water was added thereto, and dichloromethane was added three times. The combined extraction solvent layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and then concentrated under reduced pressure to prepare N-Boc-cysteine methyl ester (5.7 g, yield: 83%).

1H NMR Data(CDCl3, ppm): δ1.50(s, 9H), 2.92(q, 2H) 3.76(s, 3H), 4.57(d, 1H)
 1 H NMR Data (CDCl 3 , ppm): δ1.50 (s, 9H), 2.92 (q, 2H) 3.76 (s, 3H), 4.57 (d, 1H)

(단계 2)(Step 2)

50ml 반응 플라스크에 상기 제조한 N-Boc-시스테인 메틸 에스테르(3 g, 12.7 mmol)를 넣고, 1.3 당량의 트리에틸아민을 첨가하였다. 용매로는 메탄올 20ml을 사용하였다. 1.3 당량의 3-브로모프로피온산(3-bromopropionic acid)을 천천히 적가한 후 65℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 상기 반응이 완료됨을 박막 크로마토그래피로 확인한 후, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 여기에 물을 넣고 묽은 염산 수용액을 이용하여 pH를 약산성으로 한 후 에틸아세테이트를 첨가하여 3회 추출하였다. N-Boc-cysteine methyl ester (3 g, 12.7 mmol) prepared above was placed in a 50 ml reaction flask, and 1.3 equivalent of triethylamine was added thereto. 20 ml of methanol was used as the solvent. 1.3 equivalent of 3-bromopropionic acid was slowly added dropwise and stirred at 65 ° C. for 3 hours. The reaction was completed by thin layer chromatography After confirmation, the solvent was evaporated under reduced pressure. Water was added thereto, the pH was weakly acidified using dilute hydrochloric acid aqueous solution, and ethyl acetate was added three times.

모아진 유기 용매층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압 농축한 후 실리카겔(Silica gel) 컬럼을 이용하여 용매 디클로로메탄 : 메탄올로 용매비율을 달리하여 순차적으로 정제하여 시스테인 유도체인 S-카르복시프로필-N-Boc-시스테인 메틸 에스테르(1.2g, 수득률: 31 %)를 제조하였다. The combined organic solvent layers were dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and purified sequentially by varying the solvent ratio with solvent dichloromethane: methanol using a silica gel column, to obtain S-carboxypropyl-N-, a cysteine derivative. Boc-cysteine methyl ester (1.2 g, yield: 31%) was prepared.

1H NMR Data(CDCl3, ppm): δ1.51(s, 9H), 2.90(q, 2H), 2.80(t, 2H), 2.59(t, 2H), 3.76(s, 3H), 4.52(d, 1H)
 1 H NMR Data (CDCl 3 , ppm): δ1.51 (s, 9H), 2.90 (q, 2H), 2.80 (t, 2H), 2.59 (t, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.52 ( d, 1H)

(단계 3)(Step 3)

50ml 반응 플라스크에 상기 단계 2에서 제조된 중간체인 S-카르복시프로필-N-Boc-시스테인 메틸 에스테르(0.50 g, 1.6 mmol)에 3 M 수산화 나트륨 수용액 3 ml을 첨가한 후 70℃에서 1시간 동안 교반한 후 pH를 중성이 될 때까지 염산 수용액을 첨가하였다. 용매를 감압하에서 증발시킨 후 트리플루오로아세트산(Trifluoroacetic acid, TFA, 2 ml)을 첨가한 후, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합액을 에틸 아세테이트(Ethyl acetate)로 추출한 후, 감압 농축하여 시스테인 유도체인 S-카르복시프로필 시스테인(0.23 g, 68 %)을 제조하였다. To a 50 ml reaction flask, 3 ml of an aqueous solution of 3 M sodium hydroxide was added to S-carboxypropyl-N-Boc-cysteine methyl ester (0.50 g, 1.6 mmol) prepared in Step 2, followed by stirring at 70 ° C. for 1 hour. After that, an aqueous hydrochloric acid solution was added until the pH was neutral. After evaporation of the solvent under reduced pressure, trifluoroacetic acid (Trifluoroacetic acid, TFA, 2 ml) was added, followed by stirring at room temperature for 30 minutes. The mixture was extracted with ethyl acetate and concentrated under reduced pressure to prepare S-carboxypropyl cysteine (0.23 g, 68%) as a cysteine derivative.

1H NMR Data(CDCl3, ppm): δ2.93(q, 2H), 2.80(t, 2H), 2.59(t, 2H), 4.57(d, 1H)
 1 H NMR Data (CDCl 3 , ppm): δ 2.93 (q, 2H), 2.80 (t, 2H), 2.59 (t, 2H), 4.57 (d, 1H)

<실시예 2> 시스테인 유도체의 제조 Example 2 Preparation of Cysteine Derivatives

Figure 112003028450297-pat00052
Figure 112003028450297-pat00052

(단계 1)(Step 1)

상기 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 N-Boc-시스테인 메틸 에스테르를 제조하였다.N-Boc-cysteine methyl ester was prepared in the same manner as in Step 1 of Example 1.

(단계 2)(Step 2)

50ml 반응 플라스크에 브로모프로피온산(Bromopropionic acid) (3g, 19.6 mmol)을 DMF에 녹인 후, 1.2 당량의 DCC(Dicyclohexylcarbodiimide)와 숙시닌산(N-hydrosuccinimide)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 침전물을 제거한 후 감압 농축하여 브로모프로필-히드록시숙신이미드(Bromopropyl-hydroxysuccinimide)(3.1g, 수득률:64%)를 제조하였다.Bromopropionic acid (3 g, 19.6 mmol) was dissolved in DMF in a 50 ml reaction flask, and then 1.2 equivalents of DCC (Dicyclohexylcarbodiimide) and succinic acid (N-hydrosuccinimide) were added and stirred at room temperature for 2 hours. The precipitate was removed and then concentrated under reduced pressure to prepare bromopropyl-hydroxysuccinimide (3.1 g, yield: 64%).

1H NMR Data(CDCl3, ppm): δ3.60(m, 2H), 3.24(t, 2H), 2.75(s, 4H)
 1 H NMR Data (CDCl 3 , ppm): δ 3.60 (m, 2H), 3.24 (t, 2H), 2.75 (s, 4H)

50ml 반응 플라스크에 상기에서 제조된 N-Boc-시스테인 메틸 에스테르(3g, 12.7mmol)를 메탄올 15ml에 완전히 녹인 후, 1.2 당량의 트리에틸아민(TEA triethylamine)를 첨가하였다. 70℃에서 1시간 동안 1.2 당량의 메탄올 10ml에 녹아 있는 브로모프로필-히드록시숙신이미드를 천천히 적가한 후, 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응이 완료됨을 박막 크로마토그래피로 확인한 후, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 여기에 디클로로메탄과 물을 첨가하여 3회 추출하였다. 모아진 유기 용매층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압 농축한 후 실리카겔(Silica gel) 컬럼을 이용하여 용매 디클로로메탄 : 메탄올로 용매 비율을 달리하여 순차적으로 정제하여 시스테인 유도체인 S-프로필숙신이미드-N-Boc-시스테인 메틸 에스테르( 2.2 g, 수득률 : 43 %)를 제조하였다. In a 50 ml reaction flask, N-Boc-cysteine methyl ester (3 g, 12.7 mmol) prepared above was completely dissolved in 15 ml of methanol, followed by addition of 1.2 equivalents of triethylamine (TEA triethylamine). Bromopropyl-hydroxysuccinimide dissolved in 10 ml of 1.2 equivalents of methanol was slowly added dropwise at 70 ° C. for 1 hour, followed by stirring at 70 ° C. for 3 hours. The reaction was completed by thin layer chromatography After confirmation, the solvent was evaporated under reduced pressure. It was extracted three times by adding dichloromethane and water. The combined organic solvent layers were dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and purified sequentially by varying the solvent ratio with dichloromethane: methanol using a silica gel column, to obtain S-propylsuccinimide, a cysteine derivative. N-Boc-cysteine methyl ester (2.2 g, yield: 43%) was prepared.

1H NMR Data(CDCl3, ppm): δ1.56(s, 9H), 2.30(m, 2H), 2.83(s, 4H), 2,90(q, 2H), 3.54(t, 2H), 3.73 (s, 3H), 4.50(d, 1H)
 1 H NMR Data (CDCl 3 , ppm): δ 1.56 (s, 9H), 2.30 (m, 2H), 2.83 (s, 4H), 2,90 (q, 2H), 3.54 (t, 2H), 3.73 (s, 3 H), 4.50 (d, 1 H)

<실시예 3> 시스테인 유도체의 제조 Example 3 Preparation of Cysteine Derivatives

Figure 112003028450297-pat00053
Figure 112003028450297-pat00053

(단계 1) (Step 1)

시스테인(10 g, mmol)을 100ml 반응 플라스크에 넣고, 메탄올 35ml를 첨가하여 완전히 용해시켰다. 그리고 1.3 당량의 tert-부톡시카르보닐 무수물과 1.2 당량의 트리에틸아민을 각각 첨가한 후, 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료되었음을 박막 크로마토그래피로 확인한 후, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 여기에 물을 넣고 pH가 중성이 될 때까지 묽은 염산 수용액을 첨가하였다. 혼합액에 디클로로메탄을 첨가하여 3 회 추출하였다. 모아진 추출 용매층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축하여 아민기가 Boc로 보호된 N-Boc-시스테인( 14.2 g, 수득률 : 78 %)을 제조하였다.Cysteine (10 g, mmol) was placed in a 100 ml reaction flask and 35 ml of methanol was added to dissolve completely. Then 1.3 equivalents of tert-butoxycarbonyl anhydride and 1.2 equivalents of triethylamine were added, followed by stirring at room temperature for 4 hours. After confirming that the reaction was completed by thin layer chromatography, the solvent was evaporated under reduced pressure. Water was added thereto and diluted hydrochloric acid aqueous solution was added until the pH was neutral. Dichloromethane was added to the mixture and extracted three times. The combined extraction solvent layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and then concentrated under reduced pressure to prepare N-Boc-cysteine (14.2 g, yield: 78%) in which the amine group was protected with Boc.

1H NMR Data(CDCl3, ppm) : δ1.48(s, 9H), 2.89(q, 2H), 4.54(d, 1H)
 1 H NMR Data (CDCl 3 , ppm): δ 1.48 (s, 9H), 2.89 (q, 2H), 4.54 (d, 1H)

(단계 2) (Step 2)

50ml 반응 플라스크에 상기 단계 1에서 제조한 N-Boc-시스테인(5 g, 22.7 mmol)을 넣고, 메탄올 15ml에 녹인 후 1.2 당량의 트리에틸아민을 첨가하였다. 65 ℃에서 30분 동안 메탄올 10 ml에 분산된 1.3 당량의 브로모프로필 프탈이미드(bromopropyl phthalimide)를 넣은 후 65℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료되었음을 박막 크로마토그래피로 확인한 후, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 여기에 물을 넣고 pH가 중성이 될 때까지 묽은 염산 수용액을 첨가하였다. 상기 혼합액에 디클로로메탄을 첨가하여 3회 추출하였다.N-Boc-cysteine (5 g, 22.7 mmol) prepared in Step 1 was added to a 50 ml reaction flask, dissolved in 15 ml of methanol, and 1.2 equivalents of triethylamine were added thereto. 1.3 equivalent of bromopropyl phthalimide dispersed in 10 ml of methanol at 65 ° C. for 30 minutes was added, followed by stirring at 65 ° C. for 3 hours. Thin film chromatography indicates that the reaction is complete After confirmation, the solvent was evaporated under reduced pressure. Water was added thereto and diluted hydrochloric acid aqueous solution was added until the pH was neutral. Dichloromethane was added to the mixture and extracted three times.

모아진 추출 용매층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압 농축한 후 실리카겔(Silica gel) 컬럼을 이용하여 용매 디클로로메탄 : 메탄올로 용매의 비율을 달리하여 순차적으로 정제하여 시스테인 유도체인 S-프로필 프탈이미드-N-Boc-시스테인(3.9g, 수득률:42%)을 제조하였다. The collected extraction solvent layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and purified sequentially by varying the solvent ratio with dichloromethane: methanol using a silica gel column to obtain a cysteine derivative, S-propyl phthalimide. -N-Boc-cysteine (3.9 g, yield: 42%) was prepared.

1H NMR Data (CDCl3, ppm): δ7.85(m, 2H), 7.74(m, 2H), 3.82(t, 2H), 3.44(t, 2H), 2.31(m, 2H), 1.50(s, 9H), 2.88(q, 2H), 4.51(d, 1H)
 1 H NMR Data (CDCl 3 , ppm): δ 7.85 (m, 2H), 7.74 (m, 2H), 3.82 (t, 2H), 3.44 (t, 2H), 2.31 (m, 2H), 1.50 ( s, 9H), 2.88 (q, 2H), 4.51 (d, 1H)

50ml 반응 플라스크에 상기 제조한 S-프로필 프탈이미드-N-Boc-시스테인(2 g, mmol)을 넣고 에탄올로 녹인 후, 1.2 당량의 히드라진(hydrazine hydrate)을 첨가하고, 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응의 진행에 따라 흰색 침전이 발생함을 확인 한 후, 여과하여 차가운 에탄올로 세척하고, 용매를 감압 건조하여 시스테인 유도체인 S-프로필아민-N-Boc-시스테인(0.86g, 수득률: 67%)을 제조하였다.S-propyl phthalimide-N-Boc-cysteine (2 g, mmol) prepared in 50 ml reaction flask was dissolved in ethanol, 1.2 equivalents of hydrazine (hydrazine hydrate) was added, and the mixture was heated at 80 ° C. for 1 hour. Stirred. After confirming that white precipitate occurred as the reaction proceeded, the resultant was filtered, washed with cold ethanol, and the solvent was dried under reduced pressure to obtain a cysteine derivative, S-propylamine-N-Boc-cysteine (0.86 g, yield: 67%). ) Was prepared.

1H NMR Data (CDCl3, ppm): δ3.78(t, 2H), 3.42(t, 2H), 2.33(M, 2H), 1.51(s, 9H), 2.90(q, 2H), 4.52(d, 1H)
 1 H NMR Data (CDCl 3 , ppm): δ 3.78 (t, 2H), 3.42 (t, 2H), 2.33 (M, 2H), 1.51 (s, 9H), 2.90 (q, 2H), 4.52 ( d, 1H)

<실시예 4> 시스테인 유도체의 제조 Example 4 Preparation of Cysteine Derivatives

Figure 112003028450297-pat00054
Figure 112003028450297-pat00054

(단계 1)(Step 1)

상기 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법을 수행하여 N-Boc-시스테인 메틸 에스테르를 제조하였다.N-Boc-cysteine methyl ester was prepared in the same manner as in Step 1 of Example 1.

(단계 2) (Step 2)

50ml 반응 플라스크에 상기 제조한 N-Boc-시스테인 메틸 에스테르(3 g, 12.8 mmol)를 넣고, 1.2 당량의 트리에틸아민을 첨가하였다. 65℃에서 1시간 동안 1.3 당량의 1,3-디브로모프로판(1,3-dibromopropane)을 천천히 적가한 후, 65℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 경우 용매는 메탄올을 사용하였다. 상기 반응이 완료됨을 박막 크로마토그래피로 확인한 후, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 여기에 물을 넣고 혼합액의 pH가 중성이 될 때까지 묽은 염산 수용액을 첨가하였다. 상기 혼합액에 디클로로메탄을 첨가하여 3회 추출하였다. 모아진 유기 용매층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압 농축한 후 실리카겔(Silica gel) 컬럼을 이용하여 용매 디클로로메탄:메탄올로 용매의 비율을 달리하여 순차적으로 정제하여 시스테인 유도체인 S-브로모 프로필-N-Boc-시스테인 메틸 에스테르(1.0 g, 수득률: 23%)를 제조하였다. N-Boc-cysteine methyl ester (3 g, 12.8 mmol) was prepared in a 50 ml reaction flask, and 1.2 equivalents of triethylamine were added thereto. 1.3 equivalents of 1,3-dibromopropane were slowly added dropwise at 65 ° C. for 1 hour, followed by stirring at 65 ° C. for 3 hours. In this case, methanol was used as the solvent. The reaction was completed by thin layer chromatography After confirmation, the solvent was evaporated under reduced pressure. Water was added thereto, and diluted hydrochloric acid aqueous solution was added until the pH of the mixed solution became neutral. Dichloromethane was added to the mixture and extracted three times. The combined organic solvent layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and then purified sequentially by varying the solvent ratio with solvent dichloromethane: methanol using a silica gel column to obtain S-bromopropyl-, a cysteine derivative. N-Boc-cysteine methyl ester (1.0 g, yield: 23%) was prepared.

1H NMR Data (CDCl3, ppm): δ3.76 ~ 2.40(m, 6H), 1.48(s, 9H), 2.92(q, 2H), 4.51(d, 1H), 3.72(s, 3H)
 1 H NMR Data (CDCl 3 , ppm): δ 3.76 ~ 2.40 (m, 6H), 1.48 (s, 9H), 2.92 (q, 2H), 4.51 (d, 1H), 3.72 (s, 3H)

<실시예 5> 시스테인 유도체의 제조 Example 5 Preparation of Cysteine Derivatives

Figure 112003028450297-pat00055
Figure 112003028450297-pat00055

(단계 1과 단계 2)(Step 1 and step 2)

상기 실시예 4의 단계 1과 단계 2를 동일한 방법으로 수행하여 S-브로모프로필-N-Boc-시스테인 메틸 에스테르를 제조하였다.Step 1 and Step 2 of Example 4 were carried out in the same manner to prepare S-bromopropyl-N-Boc-cysteine methyl ester.

(단계 3)(Step 3)

50ml 반응 플라스크에 상기 제조한 S-브로모프로필-N-Boc-시스테인 메틸 에스테르(0.5 g, 1.46 mmol)를 넣고, 아세톤 10ml으로 녹인 후 2 당량의 포타슘 티오시아네이트(potassium thiocyanate, KSCN)을 녹인 아세톤 5ml을 -5 ℃에서 적가하고, -5 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 침전물인 포타슘 브로마이드(Potassium bromide)를 필터하여 제거한 후 이 아세톤을 제거하여 시스테인 유도체인 S-프로필-이소티오시아네이트 N-Boc-시스테인 메틸 에스테르(S-propyl-isothiocyanate N-Boc-cysteine methyl ester)를 제조하였다.S-bromopropyl-N-Boc-cysteine methyl ester (0.5 g, 1.46 mmol) was prepared in a 50 ml reaction flask, dissolved in 10 ml of acetone, and dissolved in 2 equivalents of potassium thiocyanate (KSCN). 5 ml of acetone were added dropwise at -5 ° C and stirred at -5 ° C for 3 hours. After removing the precipitated potassium bromide by filtering, the acetone was removed to remove the acetone, which is a cysteine derivative, S-propyl-isothiocyanate N-Boc-cysteine methyl ester. Was prepared.

FT-IR (KBr)FT-IR (KBr)

NCS : 2057 cm-1
NCS: 2057 cm-1

<실시예 6> 시스테인 유도체의 제조Example 6 Preparation of Cysteine Derivatives

Figure 112003028450297-pat00056
Figure 112003028450297-pat00056

(단계 1과 단계 2)(Step 1 and step 2)

상기 실시예 3의 단계 1과 단계 2를 수행하여 S-프로필아민-N-Boc-시스테인을 제조하였다. Step 1 and step 2 of Example 3 were carried out to prepare S-propylamine-N-Boc-cysteine.

(단계 3)(Step 3)

비오틴(0.5 g, 2 mmol)을 DMSO 에 녹인 후 1.2 당량의 디카르복시시클로이미드(Dicarboxycycloimide, DCC)와 N-히드록시숙신이미드(N-hydroxysuccinimide)를 각각 넣은 후, 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 침전물을 제거한 후, 상기 용액을 정제 없이 다음 반응에 사용하였다. After dissolving biotin (0.5 g, 2 mmol) in DMSO, 1.2 equivalents of dicarboxycycloimide (DCC) and N-hydroxysuccinimide were added, followed by stirring at room temperature for 3 hours. . After removing the precipitate, the solution was used for the next reaction without purification.

상기 용액에 상기에서 제조된 S-프로필아민-N-Boc-시스테인(0.45 g, 1.6 mmol)을 첨가한 후 묽은 수산화 나트륨 수용액으로 pH를 8~9로 조절하고, 실온에서 4시간 교반 시켰다. 이 용액에 묽은 염산 수용액을 첨가하여 2시간 동안 교반하여 염산염화(Hydrochloride salt)시킨 후 물과 에틸아세테이트로 추출한 후 유기 용매층을 무수황산 마그네슘으로 건조시키고 감압 농축하여 시스테인 유도체인 S-프로필비오틴-N-Boc-시스테인(0.43 g, 수득율:53 %)을 제조하였다.S-propylamine-N-Boc-cysteine (0.45 g, 1.6 mmol) prepared above was added to the solution, the pH was adjusted to 8-9 with dilute aqueous sodium hydroxide solution, and stirred at room temperature for 4 hours. Dilute hydrochloric acid solution was added to the solution, stirred for 2 hours, hydrochloride salt was extracted, extracted with water and ethyl acetate, and the organic solvent layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain a cysteine derivative, S-propylbiotin-. N-Boc-cysteine (0.43 g, yield: 53%) was prepared.

1H NMR Data(CDCl3, ppm): δ4.59(m, 1H), 4.44(m, 1H), 2.78(m, 2H), 3.19(m, 1H), 1.62 ~ 1.26(m, 8H), 3.76 ~ 2.30(m, 6H), 1.48(s, 9H), 2.86(q, 2H), 4.48(d, 1H)
 1 H NMR Data (CDCl 3 , ppm): δ 4.59 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 2.78 (m, 2H), 3.19 (m, 1H), 1.62 to 1.26 (m, 8H), 3.76 to 2.30 (m, 6H), 1.48 (s, 9H), 2.86 (q, 2H), 4.48 (d, 1H)

<실시예 7> 시스테인 유도체의 제조Example 7 Preparation of Cysteine Derivatives

Figure 112003028450297-pat00057
Figure 112003028450297-pat00057

(단계 1과 단계 2)(Step 1 and step 2)

상기 실시예 2의 단계 1과 2를 수행하여 S-프로필숙신이미드-N-Boc-시스테인 메틸 에스테르를 제조하였다.Steps 1 and 2 of Example 2 were performed to prepare S-propylsuccinimide-N-Boc-cysteine methyl ester.

(단계 3) (Step 3)

차광된 50ml 반응 플라스크에 엽산(folic acid)(5 g, 10.5 mmol)을 넣고, DMSO를 첨가하여 완전히 녹였다. 상기 반응물에 1.1 당량의 DCC와 N-히드록시숙신이미드를 각각 천천히 넣은 후, 실온에서 3 시간 동안 교반시켰다. 침전물을 제거한 후, 상기 용액을 정제 없이 다음 반응에 사용하였다. 상기 용액에 히드라진 수화물(Hydrazine hydrate)(200 ul)를 첨가한 후, 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 0.5 N 염산 수용액을 첨가하여 염산 염화(Hydrochloride salt)시킨 후 아세토니트릴:디에틸에테르(1:1)로 침전시켰다. 침전물을 여과한 후 디에틸에테르와 에탄올을 이용하여 세척한 후 감압하에서 건조하여 DEAE(diethylamine ethyl) 컬럼을 이용하고 암모늄 탄산수소나트륨 용매로 추출하여 엽산-히드라진(folate-hydrazine)(2.5 g, 수득률 48 %)을 제조하였다.Folic acid (5 g, 10.5 mmol) was added to a shielded 50 ml flask, and dissolved completely by adding DMSO. 1.1 equivalents of DCC and N-hydroxysuccinimide were slowly added to the reaction, followed by stirring at room temperature for 3 hours. After removing the precipitate, the solution was used for the next reaction without purification. Hydrazine hydrate (200 ul) was added to the solution, followed by stirring at room temperature for 4 hours. Hydrochloride chloride was added by adding 0.5 N aqueous hydrochloric acid solution, followed by precipitation with acetonitrile: diethyl ether (1: 1). The precipitate was filtered off, washed with diethyl ether and ethanol, dried under reduced pressure, and extracted using a DEAE (diethylamine ethyl) column and extracted with sodium ammonium hydrogen carbonate solvent (folate-hydrazine) (2.5 g, yield). 48%) was prepared.

상기에서 제조한 S-프로필숙신이미드-N-Boc-시스테인 메틸 에스테르(1 g, mmol)를 50ml 반응 플라스크에 넣고, 메탄올을 첨가하여 완전히 녹였다. 반응 용액에 1.2 당량의 엽산-히드라진을 물에 녹인 용액을 첨가한 후 수산화나트륨 수용액으로 pH가 8 ~ 9가 될 때까지 첨가한 후, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응이 완료됨을 확인한 후 용매를 감압하에서 증발시켰다. 여기에 물을 넣고 혼합액의 pH가 산성이 될 때까지 묽은 염산 수용액을 첨가하였다. 상기 용액에 디클로로메탄을 첨가하여 3회 추출하였다. 모아진 추출 유기 용매층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압 농축하여 S-엽산-프로필 히드라자이드-N-Boc-시스테인 메틸 에스테르(0.60 g, 수득률: 35 %)를 제조하였다.S-propylsuccinimide-N-Boc-cysteine methyl ester (1 g, mmol) prepared above was placed in a 50 ml reaction flask, and methanol was added to dissolve completely. A solution of 1.2 equivalents of folic acid-hydrazine in water was added to the reaction solution, followed by addition of an aqueous sodium hydroxide solution until the pH was 8-9, and then stirred at room temperature for 2 hours. After confirming that the reaction was completed, the solvent was evaporated under reduced pressure. Water was added thereto, and diluted hydrochloric acid aqueous solution was added until the pH of the mixed solution became acidic. The solution was extracted three times by adding dichloromethane. The combined extracted organic solvent layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to prepare S-folic acid-propyl hydrazide-N-Boc-cysteine methyl ester (0.60 g, yield: 35%).

1H NMR Data (CDCl3, ppm): δ2.01~2.32(m, 2H), 3.10~3.44(d, 6H), 4.32~4.89(m, 3H), 6.72 ~7.59(d, 4H), 8.50(s, 1H), 1.51(s, 9H), 2.30(m, 2H), 2.83(q, 2H), 3.32(t, 2H), 3.67 (s, 3H), 4.53(d, 1H)
 1 H NMR Data (CDCl 3 , ppm): δ2.01 ~ 2.32 (m, 2H), 3.10 ~ 3.44 (d, 6H), 4.32 ~ 4.89 (m, 3H), 6.72 ~ 7.59 (d, 4H), 8.50 (s, 1H), 1.51 (s, 9H), 2.30 (m, 2H), 2.83 (q, 2H), 3.32 (t, 2H), 3.67 (s, 3H), 4.53 (d, 1H)

(단계 4)(Step 4)

50ml 반응 플라스크에 상기 단계 3에서 제조된 S-엽산-프로필 히드라자이드-N-Boc-시스테인 메틸 에스테르(0.5 g, 0.6 mmol)에 트리플루오로아세트산(TFA, 3 ml)을 첨가한 후, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시킨 후 3M 수산화 나트륨 수용액 3ml을 첨가하고, 70 ℃에서 1시간 동안 교반한 시켰다. 상기 혼합 용액에 pH를 산성이 될 때까지 염산 수용액을 첨가 한 후 에틸아세테이트로 추출한 후, 감압 농축하여 시스테인 유도체인 S-엽산-프로필 히드라자이드-시스테인(0.24 g, 수득율: 56 %)을 제조하였다. To a 50 ml reaction flask was added trifluoroacetic acid (TFA, 3 ml) to S-folic acid-propyl hydrazide-N-Boc-cysteine methyl ester (0.5 g, 0.6 mmol) prepared in step 3, followed by room temperature Stir for 30 minutes. After evaporation of the solvent under reduced pressure, 3 ml of an aqueous 3 M sodium hydroxide solution was added thereto, followed by stirring at 70 ° C. for 1 hour. Hydrochloric acid aqueous solution was added to the mixed solution until the pH became acidic, extracted with ethyl acetate, and concentrated under reduced pressure to prepare S-folic acid-propyl hydrazide-cysteine (0.24 g, yield: 56%) as a cysteine derivative. .

<실시예 8> 시스테인 유도체의 제조 Example 8 Preparation of Cysteine Derivatives

Figure 112003028450297-pat00058
Figure 112003028450297-pat00058

(단계 1과 단계 2)(Step 1 and step 2)

상기 실시예 5의 단계 1과 단계 2를 수행하여 S-프로필 이소티오시아네이트 N-Boc-시스테인 메틸 에스테르를 제조하였다.Steps 1 and 2 of Example 5 were performed to prepare S-propyl isothiocyanate N-Boc-cysteine methyl ester.

(단계 3) (Step 3)

상기 제조된 S-프로필 이소티오시아네이트 N-Boc-시스테인 메틸 에스테르를 50ml 반응 플라스크에 넣고, 메탄올을 첨가하였다. 반응 용액에 1.2 당량의 부틸아민(0.20 g, 2.5 mmol)을 첨가한 후 수산화나트륨 수용액으로 pH가 9 ~ 9.5가 될 때까지 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응이 완료됨을 확인한 후 용매를 감압하에 제거하였다. 상기 혼합액의 물을 넣고 pH가 산성이 될 때까지 묽은 염산 수용액을 첨가한 후 에틸 아세테이트를 첨가하여 3회 추출하였다. 모아진 추출 용매층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압 농축하여 S-부틸-N-Boc-시스테인 메틸 에스테르 티오 유레아(0.26 g, 수득률:31%)를 제조하였다.S-propyl isothiocyanate N-Boc-cysteine methyl ester prepared above was placed in a 50 ml reaction flask and methanol was added. 1.2 equivalents of butylamine (0.20 g, 2.5 mmol) was added to the reaction solution, followed by addition of an aqueous sodium hydroxide solution until the pH was 9 to 9.5, followed by stirring at room temperature for 2 hours. After confirming that the reaction was completed, the solvent was removed under reduced pressure. Water of the mixed solution was added, dilute hydrochloric acid aqueous solution was added until pH became acidic, and then extracted three times by adding ethyl acetate. The combined extraction solvent layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to prepare S-butyl-N-Boc-cysteine methyl ester thio urea (0.26 g, yield: 31%).

H-1 NMR Data (CDCl3, ppm): δ3.75(m, 2H), 1.80(m, 2H), 1.45(m, 2H), 0.90(t, 3H), 1.47(s, 9H), 2.23(m, 2H), 2.80(q, 2H), 3.27(t, 2H), 3.65 (s, 3H), 4.49(d, 1H)
H-1 NMR Data (CDCl 3 , ppm): δ 3.75 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 0.90 (t, 3H), 1.47 (s, 9H), 2.23 (m, 2H), 2.80 (q, 2H), 3.27 (t, 2H), 3.65 (s, 3H), 4.49 (d, 1H)

(단계 4) (Step 4)

상기 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 S-부틸-N-Boc-시스테인 메틸 에스테르 티오 유레아를 이용하여 시스테인 유도체인 S-부틸-시스테인 티오 유레아( 0.09 g, 0.21 mmol )를 제조하였다.Cysteine derivative S-butyl-cysteine thio urea (0.09 g, 0.21 mmol) was prepared using S-butyl-N-Boc-cysteine methyl ester thio urea in the same manner as in Example 3.

<실시예 9> 시스테인 유도체의 제조 Example 9 Preparation of Cysteine Derivatives

Figure 112003028450297-pat00059
Figure 112003028450297-pat00059

(단계 1과 단계 2)(Step 1 and step 2)

상기 실시예 5의 단계 1과 단계 2를 수행하여 S-프로필-이소티오시아네이트 N-Boc-시스테인 메틸 에스테르를 제조하였다.Step 1 and Step 2 of Example 5 were performed to prepare S-propyl-isothiocyanate N-Boc-cysteine methyl ester.

(단계 3)(Step 3)

상기 실시예 5와 동일한 방법으로 제조된 S-프로필-이소티오시아네이트 N-Boc-시스테인 메틸 에스테르를 50ml 반응 플라스크에 넣고, 메탄올을 첨가하여 완전히 녹였다. 반응 용액에 1.2 당량의 트리글리신(triglycine)을 첨가한 후 pH가 9 ~ 9.5가 될 때까지 수산화 나트륨 수용액을 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응이 완료됨을 확인한 후 용매를 감압하에 제거하였다. 상기 혼합액의 물을 넣고 pH가 산성이 될 때까지 묽은 염산 수용액을 첨가한 후 에틸 아세테이트를 첨가하여 3회 추출하였다. 모아진 추출 용매층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압 농축하여 S-트리글리신-N-Boc-시스테인 메틸 에스테르 티오 유레아(0.27 g, 0.5 mmol)를 제조하였다.S-propyl-isothiocyanate N-Boc-cysteine methyl ester prepared in the same manner as in Example 5 was placed in a 50 ml reaction flask and dissolved completely by adding methanol. After adding 1.2 equivalents of triglycine to the reaction solution, an aqueous sodium hydroxide solution was added until the pH was 9 to 9.5, followed by stirring at room temperature for 2 hours. After confirming that the reaction was completed, the solvent was removed under reduced pressure. Water of the mixed solution was added, dilute hydrochloric acid aqueous solution was added until pH became acidic, and then extracted three times by adding ethyl acetate. The combined extraction solvent layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to prepare S-triglycine-N-Boc-cysteine methyl ester thio urea (0.27 g, 0.5 mmol).

1H NMR Data (CDCl3, ppm): δ3.78(m, 4H), 1.85(d, 2H), 1.51(s, 9H), 2.30(m, 2H), 2.89(q, 2H), 3.31(t, 2H), 3.71 (s, 3H), 4.49(d, 1H)
 1 H NMR Data (CDCl 3 , ppm): δ 3.78 (m, 4H), 1.85 (d, 2H), 1.51 (s, 9H), 2.30 (m, 2H), 2.89 (q, 2H), 3.31 ( t, 2H), 3.71 (s, 3H), 4.49 (d, 1H)

(단계 4)(Step 4)

상기 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 실시하여 시스테인 유도체인 S-프로필 트리글리신-시스테인 티우 유레아( 0.19 g, 0.46 mmol)를 제조하였다.
Cysteine derivative S-propyl triglycine-cysteine thyrea (0.19 g, 0.46 mmol) was prepared in the same manner as in Example 3, Example 1.

<실시예 10> 시스테인 유도체의 제조 Example 10 Preparation of Cysteine Derivatives

Figure 112003028450297-pat00060
Figure 112003028450297-pat00060

(단계 1과 단계 2)(Step 1 and step 2)

상기 실시예 4의 단계 1과 2를 동일한 방법으로 수행하여 S-브로모프로필-N-Boc-시스테인 메틸 에스테르를 제조하였다.Steps 1 and 2 of Example 4 were carried out in the same manner to prepare S-bromopropyl-N-Boc-cysteine methyl ester.

(단계 3)(Step 3)

50ml 반응 플라스크에 상기 제조한 S-브로모프로필-N-Boc-시스테인 메틸 에스테르(0.25 g, 0.72 mmol)를 넣고, 메탄올 10ml에 녹인 후 1.2 당량의 트리에틸아민를 첨가하였다. 65℃에서 1시간 동안 메탄올에 녹아 있는 1.2 당량의 2-니트로이미다졸(2-nitroimidazole)을 천천히 적가한 후, 65℃에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 반응이 완료됨을 박막 크로마토그래피로 확인한 후, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 여기에 물을 넣고 혼합액의 pH가 중성이 될 때까지 묽은 염산 수용액을 첨가하였다. 상기 혼합액에 디클로로메탄을 첨가하여 3회 추출하였다. 모아진 유기 용매층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압 농축한 후, 실리카겔(Silica gel) 컬럼을 이용하여 용매 디클로로메탄 : 메탄올로 용매의 비율을 달리하여 순차적으로 정제하여 S-프로필-니트로이미다졸-N-Boc-시스테인 메틸 에스테르(0.10 g, 수득률 : 36 % )를 제조하였다. S-bromopropyl-N-Boc-cysteine methyl ester (0.25 g, 0.72 mmol) was prepared in a 50 ml reaction flask, dissolved in 10 ml of methanol, and 1.2 equivalent of triethylamine was added thereto. 1.2 equivalents of 2-nitroimidazole dissolved in methanol at 65 ° C. were slowly added dropwise, followed by stirring at 65 ° C. for 4 hours. The reaction was completed by thin layer chromatography After confirmation, the solvent was evaporated under reduced pressure. Water was added thereto, and diluted hydrochloric acid aqueous solution was added until the pH of the mixed solution became neutral. Dichloromethane was added to the mixture and extracted three times. The combined organic solvent layers were dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and purified sequentially by varying the solvent ratio with dichloromethane: methanol using a silica gel column, and then S-propyl-nitroimidazole- N-Boc-cysteine methyl ester (0.10 g, yield: 36%) was prepared.

1H NMR Data(CDCl3, ppm): δ5.56(d, 1H), 8.37(d, 1H), 1.50(s, 9H), 2.25(m, 2H), 2.90(q, 2H), 3.32(t, 2H), 3.68 (s, 3H), 4.43(d, 1H)
 1 H NMR Data (CDCl 3 , ppm): δ5.56 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 1.50 (s, 9H), 2.25 (m, 2H), 2.90 (q, 2H), 3.32 ( t, 2H), 3.68 (s, 3H), 4.43 (d, 1H)

(단계 4)(Step 4)

상기 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 실시하여 시스테인 유도체인 S-프로필-니트로이미다졸-시스테인( 0.04 g, 0.14 mmol)을 제조하였다.
Cysteine derivative S-propyl-nitroimidazole-cysteine (0.04 g, 0.14 mmol) was prepared in the same manner as in Step 3 of Example 1.

<실시예 11> 방사성 금속 트리카보닐 착화물의 제조 Example 11 Preparation of Radioactive Metal Tricarbonyl Complexes

Figure 112003028450297-pat00061
Figure 112003028450297-pat00061

S-메틸 시스테인을 500㎕ 포스페이트 버퍼 용액(pH=7.4) (10-3M)에 녹였다. 녹인 용액에 2mCi의 [99mTc(CO)3(H2O)3 +]을 주입한 후, 75℃에서 30분 동안 반응시켰다. 생성된 착물은 HPLC로 분리하여 분석하였다.S-methyl cysteine was dissolved in 500 μl phosphate buffer solution (pH = 7.4) (10 −3 M). 2 mCi of [ 99 m Tc (CO) 3 (H 2 O) 3 + ] was injected into the dissolved solution and then reacted at 75 ° C. for 30 minutes. The resulting complex was separated and analyzed by HPLC.

HPLC 분석 방법은 다음과 같다. Waters HPLC에 μBondapak C-18 역상 컬럼(3.9 ×300 mm, 10 μm, waters)이 장착된 2개의 펌프를 이용하여 용매 0.05M 트리에틸암모늄 포스페이트 완충용액(triethylammonium phosphate, TEAP, pH = 2.25)(이하, "용매 A"라고 함)과 메탄올(이하, "용매 B"라고 함)을 이용하여 분석하였다.HPLC analysis method is as follows. Solvent 0.05M triethylammonium phosphate (TEAP, pH = 2.25) using two pumps equipped with a μBondapak C-18 reversed phase column (3.9 × 300 mm, 10 μm, waters) in Waters HPLC , "Solvent A") and methanol (hereinafter referred to as "solvent B") were analyzed.

용매의 조건은 0 ~ 3 분 까지 용매 A를 100 %로 흘려보냈으며 3 ~ 9분까지 75 % 용매 A 및 25 % 용매 B로 전환후 9~20분까지는 66 % 용매 A 및 34 % 용매 B에서 100 % 용매 B로 선형 농도 구배 시스템으로 흘려보냈다. 이러한 조건에서 약 2분 동안 유지시킨 후 2분 후에는 100 % 용매 A로 전환시켰다. 이때 용매의 흐름속도는 1 ml /min로 유지시켰다.Solvent conditions were 100% solvent A flowed from 0 to 3 minutes and converted to 75% solvent A and 25% solvent B for 3 to 9 minutes, followed by 66% solvent A and 34% solvent B for 9 to 20 minutes. 100% solvent B was flowed into a linear concentration gradient system. It was maintained at this condition for about 2 minutes and after 2 minutes it was converted to 100% solvent A. At this time, the flow rate of the solvent was maintained at 1 ml / min.

또한, 컬럼의 상태를 빠르게 평형화시키기 위하여 다음 5분 동안을 2분은 용매의 속도를 2 ml/min로 다음 3분 동안은 이전의 용매 흐름속도로 유지시켰다. In addition, to quickly equilibrate the condition of the column, the rate of solvent was maintained at 2 ml / min for 2 minutes for the next 5 minutes at the previous solvent flow rate for the next 3 minutes.

HPLC Data : HPLC Data:

[99mTc(CO)3]-COMPLEX : 14.3 min
[ 99m Tc (CO) 3 ] -COMPLEX: 14.3 min

<실시예 12 > 금속 트리카보닐 착화물의 제조 Example 12 Preparation of Metal Tricarbonyl Complexes

S-메틸 시스테인(13.5 mg, 1 mmol)을 물에 녹이고, 여기에 1당량의 테트라에틸암모늄 히드록사이드(TetraethylamMonium hydroxide)를 넣은 후, 물에 녹인 (NEt4)2[Re(CO)3Br3] (80 mg, 1 mmol)을 주입하고, 50℃에서 3 시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 생성된 착물은 HPLC로 분리하여 분석하였다.S-methyl cysteine (13.5 mg, 1 mmol) was dissolved in water, followed by adding 1 equivalent of tetraethylammonium hydroxide (TetraethylamMonium hydroxide), and then dissolved in water (NEt 4 ) 2 [Re (CO) 3 Br 3 ] (80 mg, 1 mmol) was injected and reacted with stirring at 50 ° C. for 3 hours. The resulting complex was separated and analyzed by HPLC.

HPLC 분석 방법은 상기 실시예 11에서 실시한 방법과 동일하게 수행하였다.HPLC analysis was carried out in the same manner as in Example 11.

FT-IR(cm-1)FT-IR (cm -1 )

(Re[(C≡O)3]: 2029, 1893(Re [(C≡O) 3 ]: 2029, 1893

[(C=OO)]Re :1650 [(C = OO)] Re: 1650

HPLCHPLC

[Re(CO)3Br3] : 4.0 min[Re (CO) 3 Br 3 ]: 4.0 min

[Re(CO)3]-COMPLEX : 16.5 min
[Re (CO) 3 ] -COMPLEX: 16.5 min

<실시예 13> 방사성 금속 트리카보닐 착화물의 제조 Example 13 Preparation of Radioactive Metal Tricarbonyl Complexes

Figure 112003028450297-pat00062
Figure 112003028450297-pat00062

S-카르복시메틸 시스테인을 500㎕ 포스페이트 버퍼 용액(pH=7.4)(10-3M)에 녹 였다. 녹인 용액에 2mCi의 [99mTc(CO)3(H2O)3 +]을 주입한 후, 75℃에서 30분 동안 반응시켰다. 생성된 착물은 HPLC로 분리하여 분석하였다.S-carboxymethyl cysteine was dissolved in 500 μl phosphate buffer solution (pH = 7.4) (10 −3 M). 2 mCi of [ 99 m Tc (CO) 3 (H 2 O) 3 + ] was injected into the dissolved solution and then reacted at 75 ° C. for 30 minutes. The resulting complex was separated and analyzed by HPLC.

HPLC 분석 방법은 상기 실시예 11에서 실시한 방법과 동일하게 수행하였다.HPLC analysis was carried out in the same manner as in Example 11.

HPLC DataHPLC Data

[99mTc(CO)3]-COMPLEX : 11.4 min
[ 99m Tc (CO) 3 ] -COMPLEX: 11.4 min

<실시예 14 > 금속 트리카보닐 착화물의 제조 Example 14 Preparation of Metal Tricarbonyl Complexes

S-카르복시메틸 시스테인(17.9 mg, 1 mmol)을 물에 녹여, 여기에 1당량의 테트라에틸암모늄 히드록사이드를 넣은 후, 물에 녹인 (NEt4)2[Re(CO)3Br 3] (80 mg, 1 mmol)을 주입하고, 50℃에서 3 시간동안 교반하면서 반응시켰다. 생성된 착물은 HPLC로 분리하여 분석하였다.S-carboxymethyl cysteine (17.9 mg, 1 mmol) was dissolved in water, 1 equivalent of tetraethylammonium hydroxide was added thereto, and then dissolved in water (NEt 4 ) 2 [Re (CO) 3 Br 3 ] ( 80 mg, 1 mmol) was injected and reacted with stirring at 50 ° C. for 3 hours. The resulting complex was separated and analyzed by HPLC.

HPLC 분석 방법은 상기 실시예 11에서 실시한 방법과 동일하게 수행하였다.HPLC analysis was carried out in the same manner as in Example 11.

FT-IR(cm-1)FT-IR (cm -1 )

(Re[(C≡O)3]: 2027, 1894(Re [(C≡O) 3 ]: 2027, 1894

[(C=OO)]Re:1632 [(C = OO)] Re: 1632

HPLCHPLC

[Re(CO)3Br3] : 4.1 min [Re (CO) 3 Br 3 ]: 4.1 min

[Re(CO)3]-COMPLEX : 11.8 min
[Re (CO) 3 ] -COMPLEX: 11.8 min

<실시예 15> 방사성 금속 트리카보닐 착화물의 제조 Example 15 Preparation of Radioactive Metal Tricarbonyl Complexes

Figure 112003028450297-pat00063
Figure 112003028450297-pat00063

상기 실시예 1로부터 제조된 S-카르복시프로필 시스테인을 500㎕ 포스페이트 버퍼 용액(pH=7.4) (10-3M)에 녹였다. 녹인 용액에 2mCi의 [99mTc(CO)3(H 2O)3 +]을 주입한 후, 75℃에서 30분 동안 반응시켰다. 생성된 착물은 HPLC로 분리하여 분석하였다.S-carboxypropyl cysteine prepared from Example 1 was dissolved in 500 μl phosphate buffer solution (pH = 7.4) (10 −3 M). 2 mCi of [ 99 m Tc (CO) 3 (H 2 O) 3 + ] was injected into the dissolved solution and then reacted at 75 ° C. for 30 minutes. The resulting complex was separated and analyzed by HPLC.

HPLC 분석 방법은 상기 실시예 11에서 실시한 방법과 동일하게 수행하였다.HPLC analysis was carried out in the same manner as in Example 11.

HPLC DataHPLC Data

[99mTc(CO)3]-COMPLEX : 18.2 min
[ 99m Tc (CO) 3 ] -COMPLEX: 18.2 min

<실시예 16 > 금속 트리카보닐 착화물의 제조 Example 16 Preparation of Metal Tricarbonyl Complexes

상기 실시예 1로부터 제조된 S-카르복시프로필 시스테인( 20 mg, 1 mmol)을 물에 녹이고, 여기에 1당량의 테트라에틸암모늄 히드록사이드를 넣은 후, 물에 녹 인 (NEt4)2[Re(CO)3Br3] (80 mg, 1 mmol)을 주입하고, 50℃에서 3 시간동안 교반하면서 반응시켰다. 생성된 착물은 HPLC로 분리하여 분석하였다.S-carboxypropyl cysteine (20 mg, 1 mmol) prepared in Example 1 was dissolved in water, 1 equivalent of tetraethylammonium hydroxide was added thereto, and then dissolved in water (NEt 4 ) 2 [Re (CO) 3 Br 3 ] (80 mg, 1 mmol) was injected and reacted with stirring at 50 ° C. for 3 hours. The resulting complex was separated and analyzed by HPLC.

HPLC 분석 방법은 상기 실시예 11에서 실시한 방법과 동일하게 수행하였다.HPLC analysis was carried out in the same manner as in Example 11.

FT-IR(cm-1)FT-IR (cm -1 )

(Re[(C≡O)3]: 2016, 1888(Re [(C≡O) 3 ]: 2016, 1888

[(C=OO)]Re : 1636 [(C = OO)] Re: 1636

HPLCHPLC

[Re(CO)3Br3] : 4.0 min[Re (CO) 3 Br 3 ]: 4.0 min

[Re(CO)3]-COMPLEX : 21.8 min
[Re (CO) 3 ] -COMPLEX: 21.8 min

<실시예 17> 방사성 금속 트리카르보닐 착화물의 제조 Example 17 Preparation of Radioactive Metal Tricarbonyl Complexes

Figure 112003028450297-pat00064
Figure 112003028450297-pat00064

상기 실시예 3으로부터 제조된 S-프로필아민 시스테인을 500㎕ 포스페이트 버퍼 용액(pH=7.4) (10-3M)에 녹였다. 녹인 용액에 2mCi의 [99mTc(CO)3(H 2O)3 +]을 주입한 후, 75℃에서 30분 동안 반응시켰다. 생성된 착물은 HPLC로 분리하여 분석하였다. S-propylamine cysteine prepared from Example 3 above was dissolved in 500 μl phosphate buffer solution (pH = 7.4) (10 −3 M). 2 mCi of [ 99 m Tc (CO) 3 (H 2 O) 3 + ] was injected into the dissolved solution and then reacted at 75 ° C. for 30 minutes. The resulting complex was separated and analyzed by HPLC.

HPLC 분석 방법은 상기 실시예 11에서 실시한 방법과 동일하게 수행하였다.HPLC analysis was carried out in the same manner as in Example 11.

HPLC DataHPLC Data

[99mTc(CO)3]-COMPLEX : 16.5 min
[ 99m Tc (CO) 3 ] -COMPLEX: 16.5 min

<실시예 18 > 금속 트리카보닐 착화물의 제조 Example 18 Preparation of Metal Tricarbonyl Complexes

상기 실시예 3으로부터 제조된 S-프로필아민 시스테인(17.9 mg, 1 mmol)을 물에 녹이고, 여기에 1당량의 테트라에틸암모늄 히드록사이드를 넣은 후, 물에 녹인 (NEt4)2[Re(CO)3Br3] (80 mg, 1 mmol)을 주입하고, 50℃에서 3 시간동안 교반하면서 반응시켰다. 생성된 착물은 HPLC로 분리하여 분석하였다.S-propylamine cysteine (17.9 mg, 1 mmol) prepared in Example 3 was dissolved in water, 1 equivalent of tetraethylammonium hydroxide was added thereto, and then dissolved in water (NEt 4 ) 2 [Re ( CO) 3 Br 3 ] (80 mg, 1 mmol) was injected and reacted with stirring at 50 ° C. for 3 hours. The resulting complex was separated and analyzed by HPLC.

HPLC 분석 방법은 상기 실시예 11에서 실시한 방법과 동일하게 수행하였다.HPLC analysis was carried out in the same manner as in Example 11.

FT-IR(cm-1)FT-IR (cm -1 )

(Re[(C≡O)3]: 2009, 1881(Re [(C≡O) 3 ]: 2009, 1881

[(C=OO)]Re : 1630 [(C = OO)] Re: 1630

HPLCHPLC

[Re(CO)3Br3] : 4.3 min[Re (CO) 3 Br 3 ]: 4.3 min

[Re(CO)3]-COMPLEX : 17.7 min
[Re (CO) 3 ] -COMPLEX: 17.7 min

<실시예 19> 방사성 금속 트리카보닐 착화물의 제조 Example 19 Preparation of Radioactive Metal Tricarbonyl Complexes

Figure 112003028450297-pat00065
Figure 112003028450297-pat00065

상기 실시예 6으로부터 제조된 S-프로필비오틴 시스테인을 500㎕ 포스페이트 버퍼 용액(pH=7.4) (10-3M)에 녹였다. 녹인 용액에 2mCi의 [99mTc(CO)3(H 2O)3 +]을 주입한 후, 75℃에서 30분 동안 반응시켰다. 생성된 착물은 HPLC로 분리하여 분석하였다.S-propylbiotin cysteine prepared from Example 6 above was dissolved in 500 μl phosphate buffer solution (pH = 7.4) (10 −3 M). 2 mCi of [ 99 m Tc (CO) 3 (H 2 O) 3 + ] was injected into the dissolved solution and then reacted at 75 ° C. for 30 minutes. The resulting complex was separated and analyzed by HPLC.

HPLC 분석 방법은 상기 실시예 11에서 실시한 방법과 동일하게 수행하였다.HPLC analysis was carried out in the same manner as in Example 11.

HPLC DataHPLC Data

[99mTc(CO)3]-COMPLEX : 21.8 min
[ 99m Tc (CO) 3 ] -COMPLEX: 21.8 min

<실시예 22 > 금속 트리카보닐 착화물의 제조 Example 22 Preparation of Metal Tricarbonyl Complexes

상기 실시예 6으로부터 제조된 S-프로필비오틴 시스테인( 40 mg, 1 mmol)을 물에 녹이고, 여기에 1당량의 테트라에틸암모늄 히드록사이드를 넣은 후, 물에 녹인 (NEt4)2[Re(CO)3Br3] (80 mg, 1 mmol)을 주입하고, 50℃에서 3 시간동안 교반하면서 반응시켰다. 생성된 착물은 HPLC로 분리하여 분석하였다.S-propylbiotin cysteine (40 mg, 1 mmol) prepared in Example 6 was dissolved in water, 1 equivalent of tetraethylammonium hydroxide was added thereto, and then dissolved in water (NEt 4 ) 2 [Re ( CO) 3 Br 3 ] (80 mg, 1 mmol) was injected and reacted with stirring at 50 ° C. for 3 hours. The resulting complex was separated and analyzed by HPLC.

HPLC 분석 방법은 상기 실시예 11에서 실시한 방법과 동일하게 수행하였다. HPLC analysis was carried out in the same manner as in Example 11.                     

FT-IR(cm-1)FT-IR (cm -1 )

(Re[(C≡O)3]: 2002, 1875(Re [(C≡O) 3 ]: 2002, 1875

[(C=OO)]Re : 1631[(C = OO)] Re: 1631

HPLCHPLC

[Re(CO)3Br3] : 3.89 min[Re (CO) 3 Br 3 ]: 3.89 min

[Re(CO)3]-COMPLEX : 21.3 min
[Re (CO) 3 ] -COMPLEX: 21.3 min

<실험예 1> 본 발명에 따른 금속 트리카보닐 착화물의 농도에 따른 표지 수율Experimental Example 1 Labeling Yield According to Concentration of Metal Tricarbonyl Complexes According to the Present Invention

농도에 따른 표지 효율을 알아보기 위하여 4가지의 시스테인 유도체인 S-메틸 시스테인, S-카르복시메틸 시스테인, S-카르복시프로필 시스테인 및 S-프로필 아민 시스테인의 농도에 따른 [99mTc(CO)3(H2O)3]+의 표지 수율을 HPLC로 확인하였다.To determine the labeling efficiency according to the concentration, [ 99m Tc (CO) 3 (H) according to the concentration of four cysteine derivatives, S-methyl cysteine, S-carboxymethyl cysteine, S-carboxypropyl cysteine and S-propyl amine cysteine 2 O) 3 ] + labeling yield was confirmed by HPLC.

표지 수율 측정을 위해서는 상기 포스페이트 완충 용액(pH = 7.4) 속의 [99mTc(CO)3(H2O)3]+ 50 ㎕를 이용하였다. 일정한 농도를 얻기 위하여, 총 부피는 500 ㎕가 되도록 하고 각 시스테인 유도체의 농도는 10-3 ~ 10-8 M 까지 제조하였다.[ 99m Tc (CO) 3 (H 2 O) 3 ] + 50 [mu] l in the phosphate buffer solution (pH = 7.4) was used for label yield measurement. To obtain a constant concentration, the total volume was 500 μl and the concentration of each cysteine derivative was prepared from 10 −3 to 10 −8 M.

표지를 위하여 상기 포스페이트 완충 용액(pH = 7.4) 속의 [99mTc(CO)3(H2O)3]+ 50 ㎕와 상기 시스테인 유도체를 75℃에서 30분 동안 반응시킨 후 얼음수조에서 냉각시켰다. 각 농도에 따른 표지수율은 HPLC를 이용하여 확인 하였으며, HPLC 분석 방법은 상기 실시예 11에서 실시한 방법과 동일하게 수행하였다.For labeling, [ 99m Tc (CO) 3 (H 2 O) 3 ] + 50 [mu] l in the phosphate buffer solution (pH = 7.4) and the cysteine derivative were reacted at 75 DEG C for 30 minutes and then cooled in an ice bath. Label yield according to each concentration was confirmed using HPLC, HPLC analysis method was performed in the same manner as in Example 11.

그 결과는 도 1에 나타내었다.The results are shown in FIG.

도 1에서 보여지는 바와 같이 티올기가 치환된 시스테인 유도체의 경우 10-5 M 이상의 농도에서는 90 % 이상의 높은 수율을 나타내고 있음을 알 수 있으며, 50 % 표지수율을 나타내는 농도는 약 3.2 x 10-6 M 정도에서 확인 할 수 있다.
As shown in FIG. 1, the thiol-substituted cysteine derivatives showed high yields of 90% or higher at concentrations of 10 −5 M or higher, and a concentration of 50% labeling yield was about 3.2 × 10 −6 M You can check the degree.

<실험예 2> 본 발명에 따른 금속 트리카보닐 착화물의 혈장 안정성 실험Experimental Example 2 Plasma Stability Test of Metal Tricarbonyl Complexes According to the Present Invention

상기 실시예 11, 13, 15, 17 및 19으로부터 제조된 착화물을 각각 생리 식염수에 녹여 농도 37 MBq/ml의 실험 용액을 제조하였다. 그 중 각각 25 ㎕를 취하여 인체 혈장(시그마) 475 ㎕에 주입한 후 37℃에서 24시간 동안 배양하였다. 각각 0.5, 1, 2, 4 및 24 시간이 경과한 후, 용액 부분을 취하고 얇은 막 크로마토그래피를 수행하였다. 전개 용매는 메탄올과 진한 염산을 99:1로 혼합한 용액을 사용하였다. The complexes prepared in Examples 11, 13, 15, 17, and 19 were dissolved in physiological saline, respectively, to prepare an experimental solution having a concentration of 37 MBq / ml. 25 μl of each was injected into 475 μl of human plasma (Sigma), and then cultured at 37 ° C. for 24 hours. After 0.5, 1, 2, 4 and 24 hours respectively, the solution portion was taken and thin membrane chromatography was performed. As a developing solvent, the solution which mixed methanol and concentrated hydrochloric acid 99: 1 was used.

취한 용액을 전개시켰을 때, 전개된 부분에 나타나는 것은 표지된 착화물이며, 원점에 나타나는 것은 혈장 단백질과 반응한 착화물이다. 이들은 HPLC를 통해 확인하였다. HPLC 분석 방법은 상기 실시예 11에서 실시한 방법과 동일하게 수행하였다. 또한, 혈장 단백 결합율은 동위원소의 TLC 스캐너(instant thin layer chromatography scanner, EG & G Berthold linear analyzer)를 이용하여 측정하였다.When the solution taken is developed, what appears in the developed part is the labeled complex, and what appears at the origin is the complex reacted with the plasma protein. These were confirmed by HPLC. HPLC analysis was carried out in the same manner as in Example 11. In addition, the plasma protein binding rate was measured using an isotope TLC scanner (EG & G Berthold linear analyzer).

그 결과는 표 1 에 나타내었다. 하기 표 1에는 24시간 경과후, 혈장 단백 결합율을 기재하였다. The results are shown in Table 1. Table 1 below describes the plasma protein binding rate after 24 hours.

시료sample HPLC (Rf)HPLC (Rf) 혈장 단백 결합율(%)Plasma protein binding rate (%) S-메틸 시스테인S-methyl cysteine 14.314.3 3.83.8 S-카르복시메틸 시스테인S-carboxymethyl cysteine 11.411.4 7.07.0 S-카르복시프로필 시스테인S-carboxypropyl cysteine 18.218.2 8.28.2 S-프로필아민 시스테인S-propylamine cysteine 16.516.5 9.79.7 S-프로필비오틴 시스테인S-propylbiotin cysteine 21.821.8 5.15.1

상기 표 1에서 보여지는 바와 같이 혈장 단백질과 반응한 착화물이 초기 30분에는 1 % 정도에 불과하였으며, 24 시간이 경과한 후에도 10% 이하로 유지됨을 알 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 착화물은 높은 혈장 안정성을 유지하고 있음을 알 수 있다.
As shown in Table 1, the complex reacted with the plasma protein was only about 1% at the first 30 minutes, and it can be seen that it remains below 10% even after 24 hours. Therefore, it can be seen that the complex according to the present invention maintains high plasma stability.

본 발명에 따라 제조된 시스테인 유도체는 질소, 산소 및 황을 포함하는 트리덴테이트 킬레이트화제로서, 방사선 핵종과의 결합력이 뛰어나고 티올기가 반응성이 뛰어난 기능기로 치환되어 있어 이 목적용 킬레이트화제로서 사용할 수 있다. 또한, 이와 금속 트리카보닐 화합물이 결합된 금속 트리카보닐 착화물은 혈장 안정성이 뛰어난 조영제로서 사용할 수 있다.The cysteine derivative prepared according to the present invention is a tridentate chelating agent containing nitrogen, oxygen, and sulfur. The cysteine derivative can be used as a chelating agent for this purpose because the thiol group is substituted with a functional group which has excellent binding force with a radionuclide and a reactive thiol group. . Moreover, the metal tricarbonyl complex in which this and the metal tricarbonyl compound were couple | bonded can be used as a contrast agent excellent in plasma stability.

Claims (12)

하기 화학식 1로 표시되는 시스테인 유도체:A cysteine derivative represented by Formula 1 below: <화학식 1><Formula 1>
Figure 112005070069450-pat00066
Figure 112005070069450-pat00066
 {상기 화학식 1에서, {In Formula 1, R은 수소, 메틸, 에틸 및 t-부틸로 이루어진 군으로부터 선택되고; R is selected from the group consisting of hydrogen, methyl, ethyl and t-butyl; Z는 tet-부톡시 카르보닐 또는 수소이고;Z is tet-butoxy carbonyl or hydrogen; L은 하기 구조식으로 표시된 군으로부터 선택된 1종임:L is one selected from the group represented by the following structural formula:
Figure 112005070069450-pat00067
;
Figure 112005070069450-pat00068
;
Figure 112005070069450-pat00069
;
Figure 112005070069450-pat00070
;
Figure 112005070069450-pat00071
;
Figure 112005070069450-pat00074
;
Figure 112005070069450-pat00075
; ;
Figure 112005070069450-pat00079
(단, 식 중 R1에 대한 이하의 정의 중, 수소인 경우는 제외함);
Figure 112005070069450-pat00067
;
Figure 112005070069450-pat00068
;
Figure 112005070069450-pat00069
;
Figure 112005070069450-pat00070
;
Figure 112005070069450-pat00071
;
Figure 112005070069450-pat00074
;
Figure 112005070069450-pat00075
; ;
Figure 112005070069450-pat00079
(Except for hydrogen in the following definitions for R 1 in formula); ;
Figure 112005070069450-pat00081
;
Figure 112005070069450-pat00085
;
Figure 112005070069450-pat00086
;
Figure 112005070069450-pat00089
;
Figure 112005070069450-pat00090
;
Figure 112005070069450-pat00091
;
Figure 112005070069450-pat00092
;
Figure 112005070069450-pat00093
;
Figure 112005070069450-pat00094
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Figure 112005070069450-pat00096
;
Figure 112005070069450-pat00097
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Figure 112005070069450-pat00099
및
Figure 112005070069450-pat00100
;
Figure 112005070069450-pat00081
;
Figure 112005070069450-pat00085
;
Figure 112005070069450-pat00086
;
Figure 112005070069450-pat00089
;
Figure 112005070069450-pat00090
;
Figure 112005070069450-pat00091
;
Figure 112005070069450-pat00092
;
Figure 112005070069450-pat00093
;
Figure 112005070069450-pat00094
;
Figure 112005070069450-pat00095
;
Figure 112005070069450-pat00096
;
Figure 112005070069450-pat00097
;
Figure 112005070069450-pat00099
And
Figure 112005070069450-pat00100
 [상기 구조식 중, X는 H, Cl, Br 또는 OH이고; q은 0 내지 6 중의 어느 하나의 정수이고; p은 1 내지 5 중의 어느 하나의 정수이고; R1은 H, CH3 또는 C2H5이고; R2는 알킬, -(CH2)mCOOH(m은 0 내지 3 중의 어느 하나의 정수임) 또는 (o, m, p)-C6H4-Y(Y는 H, Cl, OCH3 또는 COOH임)이고; NH-G의 G는 아미노산임]}. [Wherein X is H, Cl, Br or OH; q is an integer of any one of 0 to 6; p is an integer of any one of 1 to 5; R 1 is H, CH 3 or C 2 H 5 ; R 2 is alkyl,-(CH 2 ) mCOOH (m is any integer from 0 to 3) or ( o , m , p ) -C 6 H 4 -Y (Y is H, Cl, OCH 3 or COOH )ego; G of NH-G is an amino acid]}. 제 1항에 있어서, 상기 화학식 1의 L이 하기 구조식: The compound of claim 1, wherein L in Formula 1 is
Figure 112005070069450-pat00101
;
Figure 112005070069450-pat00102
;
Figure 112005070069450-pat00103
;
Figure 112005070069450-pat00105
;
Figure 112005070069450-pat00106
;
Figure 112005070069450-pat00107
; 및
Figure 112005070069450-pat00108
Figure 112005070069450-pat00101
;
Figure 112005070069450-pat00102
;
Figure 112005070069450-pat00103
;
Figure 112005070069450-pat00105
;
Figure 112005070069450-pat00106
;
Figure 112005070069450-pat00107
; And
Figure 112005070069450-pat00108
 (상기 각 구조식 중, q 및 X는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같음)으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종인 것을 특징으로 하는 시스테인 유도체.(Wherein q and X are the same as defined in the above Formula 1), each cysteine derivative is characterized in that the one selected from the group consisting of. 하기 반응식 1로 나타낸 바와 같이,As shown in Scheme 1 below, (1) 시스테인(화학식 2)의 카르복시기(-COOH)를 에스테르(-COOR) 형태로, 아민기(-NH2)를 -NHBoc 형태로 변형시키는 제 1단계; 및(1) a first step of transforming a carboxy group (-COOH) of cysteine (Formula 2) into an ester (-COOR) form and an amine group (-NH 2 ) into an -NHBoc form; And (2) 상기 제 1단계에서 제조한 화합물(화학식 3)에 L-X'(여기서, L은 하기 반응식 1에서 정의한 L과 마찬가지이고; X'는 할로겐원자임)를 함유하는 알킬레이션 시약을 첨가하여 시스테인 유도체(화학식 1)를 제조하는 제 2단계를 포함하는 하기 화학식 1로 표시되는 시스테인 유도체의 제조방법:(2) adding an alkylation reagent containing L-X '(wherein L is the same as L defined in Scheme 1; X' is a halogen atom) to the compound prepared in the first step (Formula 3) Method for preparing a cysteine derivative represented by the following formula (1) comprising a second step of preparing a cysteine derivative (Formula 1): <반응식 1> <Scheme 1>
Figure 112005070069450-pat00109
Figure 112005070069450-pat00109
 {상기 반응식 중,{In the above reaction formula, R은 수소, 메틸, 에틸 및 t-부틸로 이루어진 군으로부터 선택되고; R is selected from the group consisting of hydrogen, methyl, ethyl and t-butyl; L은 하기 구조식으로 표시된 군으로부터 선택된 1종임:L is one selected from the group represented by the following structural formula:
Figure 112005070069450-pat00113
;
Figure 112005070069450-pat00114
;
Figure 112005070069450-pat00115
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Figure 112005070069450-pat00116
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Figure 112005070069450-pat00117
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Figure 112005070069450-pat00118
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Figure 112005070069450-pat00119
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Figure 112005070069450-pat00120
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Figure 112005070069450-pat00121
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Figure 112005070069450-pat00122
;
Figure 112005070069450-pat00123
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Figure 112005070069450-pat00124
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Figure 112005070069450-pat00125
;
Figure 112005070069450-pat00126
;
Figure 112005070069450-pat00127
;
Figure 112005070069450-pat00128
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Figure 112005070069450-pat00129
;
Figure 112005070069450-pat00130
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Figure 112005070069450-pat00131
;
Figure 112005070069450-pat00132
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Figure 112005070069450-pat00133
;
Figure 112005070069450-pat00134
;
Figure 112005070069450-pat00135
;
Figure 112005070069450-pat00136
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Figure 112005070069450-pat00137
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Figure 112005070069450-pat00138
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Figure 112005070069450-pat00139
;
Figure 112005070069450-pat00140
;
Figure 112005070069450-pat00141
및
Figure 112005070069450-pat00142
Figure 112005070069450-pat00113
;
Figure 112005070069450-pat00114
;
Figure 112005070069450-pat00115
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Figure 112005070069450-pat00116
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Figure 112005070069450-pat00117
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Figure 112005070069450-pat00118
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Figure 112005070069450-pat00119
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Figure 112005070069450-pat00120
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Figure 112005070069450-pat00121
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Figure 112005070069450-pat00122
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Figure 112005070069450-pat00123
;
Figure 112005070069450-pat00124
;
Figure 112005070069450-pat00125
;
Figure 112005070069450-pat00126
;
Figure 112005070069450-pat00127
;
Figure 112005070069450-pat00128
;
Figure 112005070069450-pat00129
;
Figure 112005070069450-pat00130
;
Figure 112005070069450-pat00131
;
Figure 112005070069450-pat00132
;
Figure 112005070069450-pat00133
;
Figure 112005070069450-pat00134
;
Figure 112005070069450-pat00135
;
Figure 112005070069450-pat00136
;
Figure 112005070069450-pat00137
;
Figure 112005070069450-pat00138
;
Figure 112005070069450-pat00139
;
Figure 112005070069450-pat00140
;
Figure 112005070069450-pat00141
And
Figure 112005070069450-pat00142
 [상기 구조식 중, X는 H, Cl, Br 또는 OH이고; q은 0 내지 6 중의 어느 하나의 정수이고; p은 1 내지 5 중의 어느 하나의 정수이고; R1은 H, CH3 또는 C2H5이고; R2는 알킬, -(CH2)mCOOH(m은 0 내지 3 중의 어느 하나의 정수임) 또는 (o, m, p)-C6H4-Y(Y는 H, Cl, OCH3 또는 COOH임)이고; NH-G의 G는 아미노산임]}. [Wherein X is H, Cl, Br or OH; q is an integer of any one of 0 to 6; p is an integer of any one of 1 to 5; R 1 is H, CH 3 or C 2 H 5 ; R 2 is alkyl,-(CH 2 ) mCOOH (m is any integer from 0 to 3) or ( o , m , p ) -C 6 H 4 -Y (Y is H, Cl, OCH 3 or COOH )ego; G of NH-G is an amino acid]}. 하기 반응식 2로 나타낸 바와 같이,As shown in Scheme 2 below, (1) 시스테인(화학식 2)의 카르복시기와 아민기를 보호기로 보호하는 제 1단계;(1) a first step of protecting a carboxyl group and an amine group of cysteine (Formula 2) with a protecting group; (2) 상기 제 1단계에서 제조된 화합물(화학식 4)에 L-X'(여기서, L은 하기 반응식 2에서 정의한 L과 마찬가지이고; X'는 할로겐원자임)를 포함하는 알킬레이션 시약을 첨가하여 시스테인의 티올기가 치환된 중간체(화학식 5)를 제조하는 제 2단계; 및(2) adding an alkylation reagent comprising L-X '(wherein L is the same as L defined in Scheme 2; X' is a halogen atom) to the compound prepared in the first step (Formula 4) A second step of preparing an intermediate in which the thiol group of cysteine is substituted (Formula 5); And (3) 상기 제 2단계에서 제조된 중간체(화학식 5)에서 아민기의 보호기를 탈보호시켜 시스테인 유도체(화학식 1)를 제조하는 제 3단계를 포함하는 화학식 1로 표시되는 시스테인 유도체의 제조 방법:(3) A method for preparing a cysteine derivative represented by Formula 1 comprising a third step of preparing a cysteine derivative (Formula 1) by deprotecting a protecting group of an amine group in the intermediate (Formula 5) prepared in the second step: <반응식 2> <Scheme 2>
Figure 112005070069450-pat00110
Figure 112005070069450-pat00110
 {상기 반응식 중, {In the above reaction formula, P는 t-부톡시카르보닐 아미드기, 에톡시카르보닐 아미드기, 벤질옥시카르보닐 아미드기, 9-플로우레닐메톡시카르보닐 아미드기, p-메톡시카르보닐 아미드기, p-메톡시페닐기, 디페닐메틸기 또는 디페닐메틸렌기이고,P is a t-butoxycarbonyl amide group, an ethoxycarbonyl amide group, benzyloxycarbonyl amide group, 9-flowenyl methoxycarbonyl amide group, p-methoxycarbonyl amide group, p-methoxyphenyl group , Diphenylmethyl group or diphenylmethylene group, R은 수소, 메틸, 에틸 및 t-부틸로 이루어진 군으로부터 선택되고; R is selected from the group consisting of hydrogen, methyl, ethyl and t-butyl; L은 하기 구조식으로 표시된 군으로부터 선택된 1종임:L is one selected from the group represented by the following structural formula:
Figure 112005070069450-pat00143
;
Figure 112005070069450-pat00144
;
Figure 112005070069450-pat00145
;
Figure 112005070069450-pat00146
;
Figure 112005070069450-pat00147
;
Figure 112005070069450-pat00148
;
Figure 112005070069450-pat00149
;
Figure 112005070069450-pat00150
;
Figure 112005070069450-pat00151
;
Figure 112005070069450-pat00152
;
Figure 112005070069450-pat00153
;
Figure 112005070069450-pat00154
;
Figure 112005070069450-pat00155
;
Figure 112005070069450-pat00156
;
Figure 112005070069450-pat00157
;
Figure 112005070069450-pat00158
;
Figure 112005070069450-pat00159
;
Figure 112005070069450-pat00160
;
Figure 112005070069450-pat00161
;
Figure 112005070069450-pat00162
;
Figure 112005070069450-pat00163
;
Figure 112005070069450-pat00164
;
Figure 112005070069450-pat00165
;
Figure 112005070069450-pat00166
;
Figure 112005070069450-pat00167
;
Figure 112005070069450-pat00168
;
Figure 112005070069450-pat00169
;
Figure 112005070069450-pat00170
;
Figure 112005070069450-pat00171
및
Figure 112005070069450-pat00172
Figure 112005070069450-pat00143
;
Figure 112005070069450-pat00144
;
Figure 112005070069450-pat00145
;
Figure 112005070069450-pat00146
;
Figure 112005070069450-pat00147
;
Figure 112005070069450-pat00148
;
Figure 112005070069450-pat00149
;
Figure 112005070069450-pat00150
;
Figure 112005070069450-pat00151
;
Figure 112005070069450-pat00152
;
Figure 112005070069450-pat00153
;
Figure 112005070069450-pat00154
;
Figure 112005070069450-pat00155
;
Figure 112005070069450-pat00156
;
Figure 112005070069450-pat00157
;
Figure 112005070069450-pat00158
;
Figure 112005070069450-pat00159
;
Figure 112005070069450-pat00160
;
Figure 112005070069450-pat00161
;
Figure 112005070069450-pat00162
;
Figure 112005070069450-pat00163
;
Figure 112005070069450-pat00164
;
Figure 112005070069450-pat00165
;
Figure 112005070069450-pat00166
;
Figure 112005070069450-pat00167
;
Figure 112005070069450-pat00168
;
Figure 112005070069450-pat00169
;
Figure 112005070069450-pat00170
;
Figure 112005070069450-pat00171
And
Figure 112005070069450-pat00172
 [상기 구조식 중, X는 H, Cl, Br 또는 OH이고; q은 0 내지 6 중의 어느 하나의 정수이고; p은 1 내지 5 중의 어느 하나의 정수이고; R1은 H, CH3 또는 C2H5이고; R2는 알킬, -(CH2)mCOOH(m은 0 내지 3 중의 어느 하나의 정수임) 또는 (o, m, p)-C6H4-Y(Y는 H, Cl, OCH3 또는 COOH임)이고; NH-G의 G는 아미노산임]}. [Wherein X is H, Cl, Br or OH; q is an integer of any one of 0 to 6; p is an integer of any one of 1 to 5; R 1 is H, CH 3 or C 2 H 5 ; R 2 is alkyl,-(CH 2 ) mCOOH (m is any integer from 0 to 3) or ( o , m , p ) -C 6 H 4 -Y (Y is H, Cl, OCH 3 or COOH )ego; G of NH-G is an amino acid]}. 제 3항 또는 제 4항에 있어서, 상기 반응식 1 또는 2에서 제조되는 시스테인 유도체에 R2-N=C=S(R2은 알킬, -(CH2)mCOOH(m은 0 내지 3 중의 어느 하나의 정수임) 또는 (o, p, m)-C6H4-Y(Y는 H, Cl, OCH3 또는 COOH임), 또는 엽산, 비오틴 또는 아미노산으로부터 선택된 1종인 생리 활성화 물질을 결합시키는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식 1로 표시되는 시스테인 유도체의 제조 방법. The cysteine derivative according to claim 3 or 4, wherein R 2 -N = C = S (R 2 is alkyl,-(CH 2 ) mCOOH (m is any one of 0 to 3) to the cysteine derivative prepared in Scheme 1 or 2. Or ( o , p , m ) -C 6 H 4 -Y (Y is H, Cl, OCH 3 or COOH), or a physiologically active substance selected from folic acid, biotin or amino acid. Method for producing a cysteine derivative represented by the formula (1) characterized in that it further comprises. 삭제delete 하기 화학식 6으로 표시되는 금속 트리카보닐 착화물:Metal tricarbonyl complex represented by the following formula (6): <화학식 6><Formula 6>
Figure 112005070069450-pat00111
Figure 112005070069450-pat00111
 {상기 화학식 6에서, {In Chemical Formula 6, M은 테크네튬 또는 레늄이고;M is technetium or rhenium; L은 하기 구조식으로 표시된 군으로부터 선택된 1종임:L is one selected from the group represented by the following structural formula: ;
Figure 112005070069450-pat00174
;
Figure 112005070069450-pat00175
;
Figure 112005070069450-pat00176
;
Figure 112005070069450-pat00177
;
Figure 112005070069450-pat00178
;
Figure 112005070069450-pat00179
;
Figure 112005070069450-pat00180
;
Figure 112005070069450-pat00181
;
Figure 112005070069450-pat00182
;
Figure 112005070069450-pat00183
;
Figure 112005070069450-pat00184
;
Figure 112005070069450-pat00185
;
Figure 112005070069450-pat00186
;
Figure 112005070069450-pat00187
;
Figure 112005070069450-pat00188
;
Figure 112005070069450-pat00189
;
Figure 112005070069450-pat00190
;
Figure 112005070069450-pat00191
;
Figure 112005070069450-pat00192
;
Figure 112005070069450-pat00193
;
Figure 112005070069450-pat00194
;
Figure 112005070069450-pat00195
;
Figure 112005070069450-pat00196
;
Figure 112005070069450-pat00197
;
Figure 112005070069450-pat00198
;
Figure 112005070069450-pat00199
;
Figure 112005070069450-pat00200
;
Figure 112005070069450-pat00201
;
Figure 112005070069450-pat00202
;
Figure 112005070069450-pat00203
;
Figure 112005070069450-pat00204
;
Figure 112005070069450-pat00205
및
Figure 112005070069450-pat00206
 ;
Figure 112005070069450-pat00174
;
Figure 112005070069450-pat00175
;
Figure 112005070069450-pat00176
;
Figure 112005070069450-pat00177
;
Figure 112005070069450-pat00178
;
Figure 112005070069450-pat00179
;
Figure 112005070069450-pat00180
;
Figure 112005070069450-pat00181
;
Figure 112005070069450-pat00182
;
Figure 112005070069450-pat00183
;
Figure 112005070069450-pat00184
;
Figure 112005070069450-pat00185
;
Figure 112005070069450-pat00186
;
Figure 112005070069450-pat00187
;
Figure 112005070069450-pat00188
;
Figure 112005070069450-pat00189
;
Figure 112005070069450-pat00190
;
Figure 112005070069450-pat00191
;
Figure 112005070069450-pat00192
;
Figure 112005070069450-pat00193
;
Figure 112005070069450-pat00194
;
Figure 112005070069450-pat00195
;
Figure 112005070069450-pat00196
;
Figure 112005070069450-pat00197
;
Figure 112005070069450-pat00198
;
Figure 112005070069450-pat00199
;
Figure 112005070069450-pat00200
;
Figure 112005070069450-pat00201
;
Figure 112005070069450-pat00202
;
Figure 112005070069450-pat00203
;
Figure 112005070069450-pat00204
;
Figure 112005070069450-pat00205
And
Figure 112005070069450-pat00206
 [상기 구조식 중, X는 H, Cl, Br 또는 OH이고; q은 0 내지 6 중의 어느 하나의 정수이고; p은 1 내지 5 중의 어느 하나의 정수이고; R1은 H, CH3 또는 C2H5이고; R2는 알킬, -(CH2)mCOOH(m은 0 내지 3 중의 어느 하나의 정수임) 또는 (o, m, p)-C6H4-Y(Y는 H, Cl, OCH3 또는 COOH임)이고; NH-G의 G는 아미노산임]}. [Wherein X is H, Cl, Br or OH; q is an integer of any one of 0 to 6; p is an integer of any one of 1 to 5; R 1 is H, CH 3 or C 2 H 5 ; R 2 is alkyl,-(CH 2 ) mCOOH (m is any integer from 0 to 3) or ( o , m , p ) -C 6 H 4 -Y (Y is H, Cl, OCH 3 or COOH )ego; G of NH-G is an amino acid]}. 하기 화학식 1로 표시되는 시스테인 유도체에 금속 트리카보닐 화합물을 반응시켜 금속 트리카보닐 착화물을 제조하는 방법:A method for preparing a metal tricarbonyl complex by reacting a metal tricarbonyl compound with a cysteine derivative represented by Formula 1 below: <화학식 1><Formula 1>
Figure 112005070069450-pat00207
Figure 112005070069450-pat00207
 {상기 화학식 1에서, {In Formula 1, R은 수소, 메틸, 에틸 및 t-부틸로 이루어진 군으로부터 선택되고; R is selected from the group consisting of hydrogen, methyl, ethyl and t-butyl; Z는 tet-부톡시 카르보닐 또는 수소이고;Z is tet-butoxy carbonyl or hydrogen; L은 하기 구조식으로 표시된 군으로부터 선택된 1종임:L is one selected from the group represented by the following structural formula:
Figure 112005070069450-pat00208
;
Figure 112005070069450-pat00209
;
Figure 112005070069450-pat00210
;
Figure 112005070069450-pat00211
;
Figure 112005070069450-pat00212
;
Figure 112005070069450-pat00213
;
Figure 112005070069450-pat00214
;
Figure 112005070069450-pat00215
;
Figure 112005070069450-pat00216
;
Figure 112005070069450-pat00217
;
Figure 112005070069450-pat00218
;
Figure 112005070069450-pat00219
;
Figure 112005070069450-pat00220
;
Figure 112005070069450-pat00221
;
Figure 112005070069450-pat00222
;
Figure 112005070069450-pat00223
;
Figure 112005070069450-pat00224
;
Figure 112005070069450-pat00225
;
Figure 112005070069450-pat00226
;
Figure 112005070069450-pat00227
;
Figure 112005070069450-pat00228
;
Figure 112005070069450-pat00229
;
Figure 112005070069450-pat00230
;
Figure 112005070069450-pat00231
;
Figure 112005070069450-pat00232
;
Figure 112005070069450-pat00233
;
Figure 112005070069450-pat00234
;
Figure 112005070069450-pat00235
;
Figure 112005070069450-pat00236
;
Figure 112005070069450-pat00237
;
Figure 112005070069450-pat00238
;
Figure 112005070069450-pat00239
;
Figure 112005070069450-pat00240
및
Figure 112005070069450-pat00241
Figure 112005070069450-pat00208
;
Figure 112005070069450-pat00209
;
Figure 112005070069450-pat00210
;
Figure 112005070069450-pat00211
;
Figure 112005070069450-pat00212
;
Figure 112005070069450-pat00213
;
Figure 112005070069450-pat00214
;
Figure 112005070069450-pat00215
;
Figure 112005070069450-pat00216
;
Figure 112005070069450-pat00217
;
Figure 112005070069450-pat00218
;
Figure 112005070069450-pat00219
;
Figure 112005070069450-pat00220
;
Figure 112005070069450-pat00221
;
Figure 112005070069450-pat00222
;
Figure 112005070069450-pat00223
;
Figure 112005070069450-pat00224
;
Figure 112005070069450-pat00225
;
Figure 112005070069450-pat00226
;
Figure 112005070069450-pat00227
;
Figure 112005070069450-pat00228
;
Figure 112005070069450-pat00229
;
Figure 112005070069450-pat00230
;
Figure 112005070069450-pat00231
;
Figure 112005070069450-pat00232
;
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And
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 [상기 구조식 중, X는 H, Cl, Br 또는 OH이고; q은 0 내지 6 중의 어느 하나의 정수이고; p은 1 내지 5 중의 어느 하나의 정수이고; R1은 H, CH3 또는 C2H5이고; R2는 알킬, -(CH2)mCOOH(m은 0 내지 3 중의 어느 하나의 정수임) 또는 (o, m, p)-C6H4-Y(Y는 H, Cl, OCH3 또는 COOH임)이고; NH-G의 G는 아미노산임]}. [Wherein X is H, Cl, Br or OH; q is an integer of any one of 0 to 6; p is an integer of any one of 1 to 5; R 1 is H, CH 3 or C 2 H 5 ; R 2 is alkyl,-(CH 2 ) mCOOH (m is any integer from 0 to 3) or ( o , m , p ) -C 6 H 4 -Y (Y is H, Cl, OCH 3 or COOH )ego; G of NH-G is an amino acid]}. 삭제delete 삭제delete 제 1항의 시스테인 유도체를 포함하는 조영제.A contrast agent comprising the cysteine derivative of claim 1. 제 7항의 금속 트리카보닐 착화물을 포함하는 조영제.A contrast agent comprising the metal tricarbonyl complex of claim 7.
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