KR100550160B1 - METHOD FOR PREPARING INTERMEDIATES OF ARBUTIN AND alpha-TYPE ARBUTIN - Google Patents

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강희철
홍소영
이우일
이택경
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Abstract

본 발명은 알부틴 및 α(알파)형 알부틴 제조용 중간체의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 β-D-글루코오스펜타벤조에이트 및 α-D-글루코오스펜타벤조에이트와 모노벤조일하이드로퀴논을 루이스 산 촉매 존재 하에서, β-O-글리코실레이션 및 α-O-글리코실레이션 반응시켜 4’-벤족시페닐-2,3,4,6-테트라벤조일-β-D-글루코피라노사이드와 4’-벤족시페닐-2,3,4,6-테트라벤조일-α-D-글루코피라노사이드를 제조하되, 상기에서 얻어진 4’-벤족시페닐-2,3,4,6-테트라벤조일-β-D-글루코피라노사이드를 탈보호화 하여 알부틴을 제조하고, 상기에서 수득한 4’-벤족시페닐-2,3,4,6-테트라벤조일-α-D-글루코피라노사이드를 탈보호화 하여 α형 알부틴을 제조하는 것을 특징으로 하는 알부틴 및 α형 알부틴 제조용 중간체의 제조 방법에 관한 것이다.The present invention relates to a method for preparing intermediates for producing arbutin and α (alpha) type arbutin, and more specifically, β-D-glucose pentabenzoate and α-D-glucose pentabenzoate and monobenzoylhydroquinone are Lewis acid catalysts. In the presence, 4'-benzoxyphenyl-2,3,4,6-tetrabenzoyl-β-D-glucopyranoside was reacted with β-O-glycosylation and α-O-glycosylation. To prepare benzoxyphenyl-2,3,4,6-tetrabenzoyl-α-D-glucopyranoside, the obtained 4'-benzoxyphenyl-2,3,4,6-tetrabenzoyl-β- Arbutin was prepared by deprotecting D-glucopyranoside, and the deprotected 4'-benzoxyphenyl-2,3,4,6-tetrabenzoyl-α-D-glucopyranoside obtained above was It relates to a process for producing an arbutin and an intermediate for producing α-albutin, characterized by producing type arbutin.

알부틴, 알파형 알부틴, 베타-D-글루코오스펜타벤조에이트, 알파-D-글루코오스펜타벤조에이트, 하이드로퀴논, 루이스 산 Arbutin, alpha-type arbutin, beta-D-glucose pentabenzoate, alpha-D-glucose pentabenzoate, hydroquinone, Lewis acid

Description

알부틴 및 알파형 알부틴 제조용 중간체의 제조방법 {Method for preparing intermediates of arbutin and α-type arbutin} Method for preparing intermediates for arbutin and alpha type arbutin {Method for preparing intermediates of arbutin and α-type arbutin}

도 1은 본 발명에 따른 4’-벤족시페닐-2,3,4,6-테트라벤조일-β-D-글루코피라노사이드의 양성자 핵자기공명(1H-NMR) 스펙트럼 결과이며,1 is a proton nuclear magnetic resonance ( 1 H-NMR) spectrum of 4'- benzoxiphenyl-2,3,4,6-tetrabenzoyl-β-D-glucopyranoside according to the present invention,

도 2는 본 발명에 따른 4’-벤족시페닐-2,3,4,6-테트라벤조일-α-D-글루코피라노사이드의 양성자 핵자기공명(1H-NMR) 스펙트럼 결과이다. Figure 2 is a proton nuclear magnetic resonance ( 1 H-NMR) spectrum of 4'- benzoxiphenyl-2,3,4,6-tetrabenzoyl-α-D-glucopyranoside according to the present invention.

본 발명은 알부틴 및 α형 알부틴 제조용 중간체의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 하기의 화학식 1로 표시되는 β-D-글루코오스펜타벤조에이트 및 화학식 2로 표시되는 α-D-글루코오스펜타벤조에이트와 화학식 3으로 표시되는 모노벤조일하이드로퀴논을 루이스 산 촉매 존재 하에서, β-O-글리코실레이션 및 α-O-글리코실레이션 반응시켜 화학식 4로 표시되는 4’-벤족시페닐-2,3,4,6-테트라벤조일-β-D-글루코피라노사이드와 화학식 5로 표시되는 4’-벤족시페닐-2,3,4,6-테트라벤조일-α-D-글루코피라노사이드를 제조하되, 상기에서 얻어진 화학 식 4로 표시되는 4’-벤족시페닐-2,3,4,6-테트라벤조일-β-D-글루코피라노사이드를 탈보호화 하여 화학식 6으로 표시되는 알부틴(β형 알부틴)을 제조하고, 상기의 화학식 5로 표시되는 4’-벤족시페닐-2,3,4,6-테트라벤조일-α-D-글루코피라노사이드를 탈보호화 하여 화학식 7로 표시되는 α형 알부틴을 제조하는 것을 특징으로 하는 알부틴 및 α형 알부틴 제조용 중간체의 제조 방법에 관한 것이다.The present invention relates to a method for producing intermediates for producing arbutin and α-type arbutin, and more specifically, β-D-glucose pentabenzoate represented by Formula 1 and α-D-glucose pentabenzoate represented by Formula 2 And 4'-benzoxyphenyl-2,3, represented by the formula (4) by reacting the monobenzoylhydroquinone represented by the formula (3) with β-O-glycosylation and α-O-glycosylation in the presence of a Lewis acid catalyst. To prepare 4,6-tetrabenzoyl-β-D-glucopyranoside and 4'-benzoxyphenyl-2,3,4,6-tetrabenzoyl-α-D-glucopyranoside represented by the formula (5) Arbutin represented by the formula (6) by deprotecting the 4'-benzoxyphenyl-2,3,4,6-tetrabenzoyl-β-D-glucopyranoside represented by Chemical Formula 4 obtained above ) And 4'-benzoxyphenyl-2,3,4,6- represented by Chemical Formula 5 Trad benzoyl -α-D- gluconic be expensive to the nose side pyrano Talbot it relates to a process for the preparation of α-type Arbutin Arbutin and for preparing intermediates, characterized in that for producing the α-type arbutin represented by the following formula (7).

[화학식 1][Formula 1]

Figure 112005063879192-pat00001
Figure 112005063879192-pat00001

[화학식 2][Formula 2]

Figure 112005063879192-pat00002
Figure 112005063879192-pat00002

[화학식 3][Formula 3]

Figure 112005063879192-pat00003
Figure 112005063879192-pat00003

[화학식 4][Formula 4]

Figure 112005063879192-pat00004
Figure 112005063879192-pat00004

[화학식 5][Formula 5]

Figure 112005063879192-pat00005
Figure 112005063879192-pat00005

[화학식 6][Formula 6]

Figure 112005063879192-pat00006
Figure 112005063879192-pat00006

[화학식 7][Formula 7]

Figure 112005063879192-pat00007
Figure 112005063879192-pat00007

단, 상기에서 Bz은 벤조일 그룹을 나타낸다.With the proviso that Bz represents a benzoyl group.

알부틴(Arbutin)은 칼라사진영상 안정제, 이뇨약(Merck Index : 12판,816쪽)으로 사용되어 왔으나, 근래에는 화장품의 미백제(K. maeda., The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 765~769, 1996)로서 각광받고 있는 물질이다. Arbutin has been used as a color image stabilizer and diuretic (Merck Index, p. 816, p. 816), but recently, cosmetic whitening agents (K. maeda., T he Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics , 765-769) , 1996).

알부틴은 식물에서 추출한 천연물로서 식물에서 추출하는 방법이외에 식물조직 배양법, 효소를 촉매로 이용한 제조 방법과 유기합성에 의해서 제조하는 방법이 있는데, 대량생산으로는 유기합성법이 가장 유리하다. 이러한 알부틴의 광학 이성질체(anomer)인 α형 알부틴은 미백효과에 있어서 종래의 알부틴(β형 알부틴)을 능가하여 차세대 유력한 미백용 기능성 물질로 주목을 받고 있다.Arbutin is a natural product extracted from plants, in addition to the method of extracting from plants, there are plant tissue culture methods, a production method using an enzyme as a catalyst and a method of manufacturing by organic synthesis, organic synthesis is the most advantageous for mass production. Arbutin, which is an optical isomer of arbutin, has attracted attention as a next-generation potent whitening functional substance over conventional arbutin (β-arbutin) in the whitening effect.

알부틴의 통상적인 유기합성법에서는, 글루코오스와 하이드로퀴논을 축합 반응시켜 제조하는 것이다. 그러나, 상기의 합성법에서 사용되는 원료 물질은 2개 이상의 하이드록시기를 포함하고 있어서, 축합 반응 결과로 다양한 부반응물이 생성 되어 바람직하지 못하다. 이에 반응 물질인 글루코오스와 하이드로퀴논 각각의 하이드록시기에 적당한 보호기(Protecting Group)를 도입한 후에 반응시켜, 보호기가 결합된 알부틴 중간체를 합성한 후에, 다시 보호기를 제거(Deprotection; 탈보호화)하여 알부틴을 제조하고 있다. 이와 관련한 다수의 방법이 공지되어 있다.<미국특허 제3,201,385, 일본특허공개 소62-226973호, 대한민국특허 제66098호, 대한민국특허공개 제2001-105119호, 대한민국특허공개 제2002-0095422>In the conventional organic synthesis method of arbutin, it is prepared by condensation reaction between glucose and hydroquinone. However, the raw material used in the above synthesis method contains two or more hydroxyl groups, and as a result of the condensation reaction, various side reactants are not preferable. After reacting glucose and hydroquinone with each of the reactants, a suitable protecting group is introduced, followed by reaction to synthesize an arbutin intermediate to which the protecting group is bound, and then deprotection to remove arbutin. To manufacture. Many methods are known in this regard. <US Patent No. 3,201,385, Japanese Patent Publication No. 62-226973, Korean Patent No. 66098, Korean Patent Publication No. 2001-105119, Korean Patent Publication No. 2002-0095422>

미국특허 제3,201,385에는 β-D-글루코오스펜타아세테이트와 하이드로퀴논모노벤질에테르를 포스포러스옥시클로라이드(POCl3)촉매 존재 하에서 반응시켜 벤질알부틴테트라아세테이트를 합성하고, 이를 메탄올 용매 내에서 나트륨으로 아세틸기를 제거한 다음, 카본-팔라듐(C/Pd)촉매 하에서 수소 반응시켜 알부틴을 제조하는 방법이 개시되어 있다. 그러나, 전체 공정이 다단계 공정으로 복잡하고, 제조단가가 상승되며, 특히 수소반응 장치가 필요하므로 공업적으로 적용하는데 제약이 따르는 단점이 있다.U.S. Patent No. 3,201,385, the β-D- glucose pentaacetate and hydroquinone monobenzyl ether by reacting phosphorous oxychloride (POCl 3) catalyst benzyl arbutin synthesizing tetra acetate, and removal of the acetyl group with sodium in a methanol solvent, it Next, a method of producing arbutin by hydrogen reaction under a carbon-palladium (C / Pd) catalyst is disclosed. However, the overall process is complicated by a multi-step process, the manufacturing cost is increased, in particular, since a hydrogen reaction apparatus is required, there is a disadvantage in that industrial application is restricted.

일본특허공개 소62-263914호 및 소62-226973호의 방법은 보호기가 없는 하이드로퀴논을 사용하고 반응온도가 고온으로 유지되므로 부산물이 다량 생산되어 그만큼 수율이 떨어지는 단점이 있다. 특히, 부산물로 생성되는 옥타아세틸 다이글루코실 하이드로퀴논은 목적하는 알부틴과의 물성이 비슷하여 분리 제거가 용이하지 않은 문제가 있다.The methods of Japanese Patent Laid-Open Nos. 62-263914 and 62-226973 use a hydroquinone without a protecting group and the reaction temperature is maintained at a high temperature, so that a large amount of by-products are produced, and thus the yield is reduced. In particular, octaacetyl diglucosyl hydroquinone produced as a by-product has a problem in that separation and removal are not easy because physical properties with the desired arbutin are similar.

대한민국특허 제66098호의 방법은 상기의 제조방법을 개선시킨 것으로, β-D-글루코오스펜타아세테이트와 하이드로퀴논모노아세테이트를 유기술폰산 촉매 존재 하에서 70 ℃, 10~20 mmHg의 감압조건으로 반응시켜 알부틴을 제조한다. 이 방법은 하이드로퀴논의 한쪽 하이드록시기가 아세틸화로 보호되어 있어 부산물의 생성을 줄이며, 용매를 사용하지 않아 수율향상과 원가절감의 효과를 가져 올 수 있다. 그러나, 반응 중에 생성되는 초산을 제거하기 위해서 70 ℃의 온도와 10~20 mmHg의 감압 조건을 필요로 하여 반응 중에 생성되는 초산 제거를 위한 온도와 감압 조건의 유지가 알부틴의 대량 생산에 제한을 준다.The method of Korean Patent No. 66098 improves the preparation method described above, and arbutin is prepared by reacting β-D-glucose pentaacetate and hydroquinone monoacetate under reduced pressure at 70 ° C. and 10 to 20 mmHg in the presence of an eutectic acid catalyst. do. In this method, one hydroxy group of hydroquinone is protected by acetylation, thereby reducing the formation of by-products, and the effect of yield improvement and cost reduction can be achieved by using no solvent. However, in order to remove acetic acid produced during the reaction, a temperature of 70 ° C. and a reduced pressure condition of 10-20 mmHg are required, and the maintenance of the temperature and reduced pressure condition for removing acetic acid generated during the reaction limits the mass production of arbutin. .

대한민국특허공개 제2001-105119호에서는 β-D-글루코오스펜타아세테이트와 하이드로퀴논 혹은 모노 보호기(이 때, 보호기는 사이클로 알킬기 또는 아실기)를 갖는 하이드로퀴논을 반응 촉매로서 루이스 산과 염기를 동시에 사용하는 조건에서 반응시켜 알부틴을 제조하는 방법이 공지되어 있다. 상기 방법은 비교적 수율은 높으나 촉매로서 당량 이상의 루이스 산을 사용하므로 제조단가가 상승하고, 또한 원료 물질로 사용되는 모노 보호기를 가진 하이드로퀴논을 제조하는 과정에서 다이 보호기를 갖는 하이드로퀴논이 생성되어 이의 분리 공정이 추가로 필요한 단점이 있다. In Korean Patent Laid-Open No. 2001-105119, a condition in which a Lewis acid and a base are simultaneously used as a reaction catalyst is a hydroquinone having a β-D-glucose pentaacetate and a hydroquinone or a mono protecting group (where the protecting group is a cycloalkyl group or an acyl group). It is known to produce arbutin by reacting at. The method has a relatively high yield but uses more than equivalent Lewis acid as a catalyst, thereby increasing the manufacturing cost, and in the process of preparing a hydroquinone having a mono protecting group, which is used as a raw material, hydroquinone having a die protecting group is produced and separated therefrom. There is a further disadvantage that a process is required.

한편, 대한민국특허공개 제10-2004-0065830호에서는 반응 원료물질로 사용되는 하이드로퀴논의 보호기로서 모노 또는 다이 트리메틸실릴기를 도입하였다. 모노 또는 다이 트리메틸실릴기로 치환된 하이드로퀴논은 모두 원료물질로 사용할 수 있어서 제조 단가를 낮추거나 부산물의 생성을 줄이는 효과를 가져 올 수 있으나, 최근 들어 그 효과가 매우 우수하여 수요가 급증하고 있는 α형 알부틴의 제조에는 적합하지 아니한 문제점이 있다. Meanwhile, Korean Patent Publication No. 10-2004-0065830 introduced a mono or ditrimethylsilyl group as a protecting group for hydroquinone used as a reaction raw material. Hydroquinones substituted with mono or ditrimethylsilyl groups can be used as raw materials, which can lower the manufacturing cost or reduce the production of by-products. There is a problem that is not suitable for the production of arbutin.

따라서, 현재까지의 알려진 제조 방법은 반응특성상 부산물이 다량 생성되고, 이의 분리를 위한 별도의 공정이 추가되거나, 고가의 촉매를 사용하는 등 알부틴의 경제적 생산에 한계가 있으며, 제조 방법의 특징인 알부틴의 중간체인 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노사이드가 루이스 산 촉매 하에서 하이드로퀴논 유도체와 반응함에 있어서도, 아세틸 그룹은 루이스 산에 비교적 강하지 않아 반응시간이 길거나, 산촉매 농도가 진하거나 또는 완전한 무수조건이 아니면 아세틸이 가수분해 되어 수율이 낮아지는 단점이 있다. 또한, 종래의 기술들은 모두 알부틴(β형 알부틴)의 제조 방법으로, 우수한 효과로 인해 수요가 급속히 증가하고 있는 α형 알부틴 생산에는 적합하지 않고, 특히 알부틴과 α형 알부틴의 선별적 생산 역시 불가능하다는 단점이 있다.Therefore, the known production methods up to now have a large amount of by-products due to the reaction characteristics, there is a limit to the economic production of arbutin, such as the addition of a separate process for the separation or the use of expensive catalysts, the arbutin characteristic of the production method Even when 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranoside, which is an intermediate of, reacts with hydroquinone derivatives under Lewis acid catalyst, the acetyl group is relatively insensitive to Lewis acid, so the reaction time is If it is long, the concentration of the acid catalyst is high or not completely anhydrous, acetyl is hydrolyzed and has a disadvantage of low yield. In addition, the conventional techniques are all methods of producing arbutin (β-arbutin), which is not suitable for the production of α-arbutin, which is rapidly increasing demand due to its excellent effect, and in particular, the selective production of arbutin and α-arbutin is also impossible. There are disadvantages.

이에 본 발명자는 상기와 같은 종래 방법의 단점을 해결하고, α형 알부틴의 제조방법 및 α형과 β형의 알부틴을 선별적으로 제조하는 방법을 모색하던 중, 반 응 원료 물질로 사용되는 글루코오스의 보호기와 하이드로퀴논의 모노 보호기로서의 벤조일기가 보호기 도입 및 탈보호가 용이하고, 반응 조건의 변경으로 α형 알부틴의 제조 및 알부틴과 α형 알부틴의 선별적 제조가 가능한 것을 확인함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.Accordingly, the present inventors have solved the disadvantages of the conventional method as described above, and while searching for a method for preparing α-arbutin and a method for selectively producing α- and β-arbutin, The present invention was completed by confirming that the protecting group and the benzoyl group as the mono protecting group of the hydroquinone are easy to introduce and deprotect the protecting group, and that the production of α-albutin and selective production of arbutin and α-albutin are possible by changing the reaction conditions. .

따라서, 본 발명은 알부틴 및 α형 알부틴의 대량생산에 유용한 중간체로서 상기의 4’-벤족시페닐-2,3,4,6-테트라벤조일-β-D-글루코피라노사이드와 4’-벤족시페닐-2,3,4,6-테트라벤조일-α-D-글루코피라노사이드의 제조 방법을 제공하는데 그 목적이 있다.Accordingly, the present invention provides the above-described 4'-benzoxylphenyl-2,3,4,6-tetrabenzoyl-β-D-glucopyranoside and 4'-benzone as intermediates useful for mass production of arbutin and α-type arbutin. It is an object of the present invention to provide a method for preparing ciphenyl-2,3,4,6-tetrabenzoyl-α-D-glucopyranoside.

상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 알부틴 및 α형 알부틴 제조용 중간체로서 4’-벤족시페닐-2,3,4,6-테트라벤조일-β-D-글루코피라노사이드와 4’-벤족시페닐-2,3,4,6-테트라벤조일-α-D-글루코피라노사이드의 제조 방법을 제공한다. In order to achieve the above object, the present invention provides 4'-benzoxylphenyl-2,3,4,6-tetrabenzoyl-β-D-glucopyranoside and 4'-benzoxoxy as intermediates for arbutin and α-arbutin preparation. Provided is a process for preparing phenyl-2,3,4,6-tetrabenzoyl-α-D-glucopyranoside.

본 발명에 있어서, 상기의 제조 방법은 D-글루코오스를 벤조일화(benzoylation) 시켜, 펜타벤조일글루코피라노사이드를 제조하되, 상기 화합물로부터 다음의 화학식 4로 표시되는 4’-벤족시페닐-2,3,4,6-테트라벤조일-β-D-글루코피라노사이드를 제조한 다음, 상기에서 얻어진 화학식 4의 화합물을 탈보호화 하여 알부틴을 제조하며, 상기의 펜타벤조일글루코피라노사이드를 조건을 달리하여 하기의 화학식 5로 표시되는 4’-벤족시페닐-2,3,4,6-테트라벤조일-α-D-글루코피라노사이드를 제조한 후, 탈보호 하여 α형 알부틴을 제조하는 것을 특징으로 한다.In the present invention, the preparation method is a benzoylation of D-glucose (benzoylation) to prepare pentabenzoyl glucopyranoside, from the compound represented by the following formula (4)-benzoxiphenyl-2, 3,4,6-tetrabenzoyl-β-D-glucopyranoside was prepared, and arbutin was prepared by deprotecting the compound of Formula 4 obtained above, and the pentabenzoylglucopyranoside was changed under different conditions. To prepare 4'-benzoxyphenyl-2,3,4,6-tetrabenzoyl-α-D-glucopyranoside represented by the following Chemical Formula 5, followed by deprotection to prepare α-type arbutin. It is done.

[화학식 1][Formula 1]

Figure 112005063879192-pat00008
Figure 112005063879192-pat00008

[화학식 2][Formula 2]

Figure 112005063879192-pat00009
Figure 112005063879192-pat00009

[화학식 3][Formula 3]

Figure 112005063879192-pat00010
Figure 112005063879192-pat00010

[화학식 4][Formula 4]

Figure 112005063879192-pat00011
Figure 112005063879192-pat00011

[화학식 5][Formula 5]

Figure 112005063879192-pat00012
Figure 112005063879192-pat00012

[화학식 6][Formula 6]

Figure 112005063879192-pat00013
Figure 112005063879192-pat00013

[화학식 7][Formula 7]

Figure 112005063879192-pat00014
Figure 112005063879192-pat00014

단, 상기에서 Bz은 벤조일 그룹을 나타낸다.With the proviso that Bz represents a benzoyl group.

상기의 화학식 4 및 화학식 5로 표시되는 펜타벤조일-β-D-글루코피라노사이드 및 펜타벤조일-α-D-글루코피라노사이드는 공지된 바와 같이, D-글루코오스를 벤조일클로라이드와 반응하여 제조할 수 있다. 이때 사용되는 용매는 피리딘, 다이클로로메탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 다이메틸포름아미드 등이 있다. 온도는 상온이 바람직하나 0~100 ℃에서 실시함이 적당하고, 피리딘, 다이메틸아미노피리딘 등은 촉매로 사용될 수 있다. Pentabenzoyl-β-D-glucopyranoside and pentabenzoyl-α-D-glucopyranoside represented by Formula 4 and Formula 5 may be prepared by reacting D-glucose with benzoyl chloride, as is known. Can be. At this time, the solvent used is pyridine, dichloromethane, chloroform, acetonitrile, tetrahydrofuran, dimethylformamide and the like. Temperature is preferably room temperature, but is preferably carried out at 0 ~ 100 ℃, pyridine, dimethylaminopyridine and the like can be used as a catalyst.

다른 제조방법으로는 상기의 화학식 4 및 화학식 5로 표시되는 펜타벤조일-β-D-글루코피라노이즈 및 펜타벤조일-α-D-글루코피라노사이드는, D-글루코오스와 다이사이클로헥실카보다이이미드를 반응시켜 제조할 수도 있다. 이때 용매는 다이클로로메탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 다이메틸포름아미드 등이 사용될 수 있으며, 촉매로는 다이메틸아미노피리딘 등을 사용 가능하다. 반응온도는 0~60 ℃가 바람직하다.As another production method, pentabenzoyl-β-D-glucopyranose and pentabenzoyl-α-D-glucopyranoside represented by the above-mentioned formulas (4) and (5) include D-glucose and dicyclohexylcarbodiimide. You may make it react. At this time, the solvent may be used, such as dichloromethane, chloroform, acetonitrile, tetrahydrofuran, dimethylformamide, dimethylaminopyridine and the like can be used as a catalyst. As for reaction temperature, 0-60 degreeC is preferable.

본 발명에 있어서, 상기의 화학식 4로 표시되는 4’-벤족시페닐-2,3,4,6-테트라벤조일-β-D-글루코피라노사이드와 화학식 5로 표시되는 4’-벤족시-2,3,4,6-테트라벤조일-α-D-글루코피라노사이드는, 펜타벤조일-β-D-글루코피라노사이드 및 펜타벤조일-α-D-글루코피라노사이드를 루이스산 조건 하에서 모노벤조일하이드로퀴논과 반응하여 제조함을 특징으로 한다. 이때 반응시간을 짧게 하거나 루이스 산을 촉매량 쓰게 되면 화학식 4로 표시되는 4’-벤족시페닐-2,3,4,6-테트라벤조일-β-D-글루코피라노사이드를 제조할 수 있으며, 루이스 산을 과량 사용하고 반응시간이 길며 온도가 높으면 화학식 5로 표시되는 4’-벤족시페닐-2,3,4,6-테트라벤조일-α-D-글루코피라노사이드를 제조할 수 있다. In the present invention, 4'- benzoxiphenyl-2,3,4,6-tetrabenzoyl-β-D-glucopyranoside represented by the formula (4) and 4'-benzoxyl- represented by the formula (5) 2,3,4,6-tetrabenzoyl-α-D-glucopyranoside binds pentabenzoyl-β-D-glucopyranoside and pentabenzoyl-α-D-glucopyranoside under Lewis acid conditions. Characterized in that it is prepared by reaction with benzoylhydroquinone. At this time, if the reaction time is shortened or a catalytic amount of Lewis acid is used, 4'-benzoxyphenyl-2,3,4,6-tetrabenzoyl-β-D-glucopyranoside represented by Formula 4 may be prepared and Lewis. When the acid is used in excess, the reaction time is long, and the temperature is high, 4'-benzoxyphenyl-2,3,4,6-tetrabenzoyl-α-D-glucopyranoside represented by Formula 5 may be prepared.

α형-이성질체를 제조함에 있어서 사용 가능한 루이스 산으로 사염화주석, 삼플루오르화 붕소 , 삼염화붕소, 염화아연, 삼염화철, 트리메틸실릴트리플로로메탄술포네이트, 알루미늄클로라이드 등이 있으며, 2~5당량 사용하는 것이 바람직하다. 또한, 용매로는 다이클로로메탄, 아세토니트릴, THF, DMF, 벤젠, 톨루엔, 클로로포름, 트리클로로에탄, 다이클로로에탄 등이 사용될 수 있다. 반응 온도는 상온 내지 80 ℃에서 진행되나 50~60 ℃가 바람직하며, 반응 시간은 12~48 시간 정도로, 너무 오래 반응 시 화합물이 분해 될 수 있으므로 24 시간이 바람직하다. Lewis acids usable in the preparation of the α-isomers include tin tetrachloride, boron trifluoride, boron trichloride, zinc chloride, iron trichloride, trimethylsilyltrifluoromethanesulfonate, aluminum chloride, etc., using 2 to 5 equivalents. It is desirable to. In addition, dichloromethane, acetonitrile, THF, DMF, benzene, toluene, chloroform, trichloroethane, dichloroethane, and the like may be used as the solvent. The reaction temperature is carried out at room temperature to 80 ℃ but is preferably 50 ~ 60 ℃, the reaction time is about 12 to 48 hours, 24 hours is preferable because the compound may be decomposed when the reaction is too long.

한편, β형-이성질체를 제조함에 있어서 루이스 산은 α형-이성질체와 유사하게 사염화주석, 삼플루오르화 붕소, 삼염화붕소, 염화아연, 삼염화철, 트리메틸실릴트리플로로메탄술포네이트, 알루미늄클로라이드 등을 사용할 있으며, 촉매량은 과다 사용했을 경우 α형-이성질체로의 전환이 가능하므로 0.1~2 당량을 사용하는 것이 바람직하다. 용매로는 다이클로로메탄, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란(THF), 다이메틸포름아미드(DMF), 벤젠, 톨루엔, 클로로포름, 트리클로로에탄, 다이클로로에탄 등이 사용될 수 있으며, 반응 온도는 상온 내지 80 ℃, 바람직하게는 상온에서 수행한다. 반응 시간은 6~24 시간 정도이나 장시간 반응 시 α형-이성질체로의 전환이 가능하므로 12 시간이 바람직하다. Meanwhile, in preparing β-isomers, Lewis acids may be formed of tin tetrachloride, boron trifluoride, boron trichloride, zinc chloride, iron trichloride, trimethylsilyltrifluoromethanesulfonate, and aluminum chloride similarly to the α-isomer. When the amount of the catalyst is excessively used, conversion to the α-isomer is possible, so that 0.1 to 2 equivalents is preferably used. Dichloromethane, acetonitrile, tetrahydrofuran (THF), dimethylformamide (DMF), benzene, toluene, chloroform, trichloroethane, dichloroethane and the like may be used as the solvent, and the reaction temperature is from room temperature to 80 degrees. At room temperature, preferably at room temperature. The reaction time is about 6 to 24 hours, but 12 hours is preferable since the reaction time can be converted to the α-isomer.

상기의 화학식 7로 표시되는 α형 알부틴은 상기의 화학식 5로 표시되는 4’-벤족시페닐-2,3,4,6-테트라-O-벤조일-α-D-글루코피라노이즈를 염기로 탈보호화 함으로써 제조될 수 있으며, 또한 상기의 화학식 6으로 표시되는 β형 알부틴은 화 학식 4로 표시되는 4’-벤족시페닐-2,3,4,6-테트라-O-벤조일-β-D-글루코피라사이드를 염기로 탈보호화 하여 제조될 수 있다. The α-type arbutin represented by the formula (7) is derivatized with 4'-benzoxyphenyl-2,3,4,6-tetra-O-benzoyl-α-D-glucopyranose represented by the formula (5) as a base. It can be prepared by gelatinization, and also β-type arbutin represented by the formula (6) is 4'- benzoxiphenyl-2,3,4,6-tetra-O-benzoyl-β-D- represented by the formula (4) It can be prepared by deprotecting the glucopyraside with a base.

두 가지 경우 모두 같은 조건에서 탈보호화가 가능하며, 이때 사용되는 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 물 등의 히드록시기를 가진 용매가 바람직하다. 탈보호화를 위한 염기는 암모니아, 다이에틸아민, 다이이소프로필아민, 메틸아민, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등이 있다. 반응 시간은 24~48 시간이 적당하며, 바람직하게는 36 시간 진행한다.In both cases, deprotection is possible under the same conditions, and the solvent used is preferably a solvent having a hydroxyl group such as methanol, ethanol, isopropanol, water, or the like. Bases for deprotection include ammonia, diethylamine, diisopropylamine, methylamine, sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like. 24 to 48 hours are suitable for reaction time, Preferably it advances for 36 hours.

따라서, 상기의 알부틴 및 α형 알부틴을 제조하는 방법과 알부틴 및 α형 알부틴을 선별적으로 제조하는 방법은 모두 본 발명의 범주에 포함될 수 있다. Therefore, the above-described method for producing arbutin and α-type arbutin and a method for selectively producing arbutin and α-type arbutin may be included in the scope of the present invention.

이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지 아니하는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어 자명할 것이다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples. These examples are only for illustrating the present invention, it will be apparent to those skilled in the art that the scope of the present invention is not to be construed as being limited by these examples.

실시예 1. 4’-벤족시페닐-2,3,4,6-테트라벤조일-α-D-글루코피라노사이드의 제조 (1)Example 1. Preparation of 4'-benzoxyphenyl-2,3,4,6-tetrabenzoyl-α-D-glucopyranoside (1)

아르곤(Ar) 존재 하에서, 펜타벤조일-α-글루코피라노사이드 3.5 g, 모노벤조일하이드로퀴논 2 g의 혼합물에 건조 아세토니트릴 50 ㎖를 가하고, 교반하면서 삼플루오르화붕소 다이에틸에테레이트 2.5 ㎖를 천천히 가하여, 60 ℃에서 12시간 교반 후 상온으로 냉각시켰다. In the presence of argon (Ar), 50 ml of dry acetonitrile was added to a mixture of 3.5 g of pentabenzoyl-α-glucopyranoside and 2 g of monobenzoylhydroquinone, and 2.5 ml of boron trifluoride diethyl etherate was stirred. Slowly added, the mixture was stirred at 60 ° C for 12 hours, and then cooled to room temperature.

반응이 끝난 후 증류수와 초산에틸을 첨가하여 유기층을 분리하고, 상기 분리된 유기층 내에 남아있는 수분을 무수황산마그네슘으로 건조한 다음 감압하여 용매를 제거하였다. After the reaction, distilled water and ethyl acetate were added to separate the organic layer, and the remaining water in the separated organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was removed under reduced pressure.

상기 물질은 30 ㎖의 에탄올로 재결정하여 4’-벤족시페닐-2,3,4,6-테트라벤조일-α-D-글루코피라노사이드 3.17 g(80 % 수득)를 얻었다. The material was recrystallized from 30 mL of ethanol to give 3.17 g (80% obtained) of 4'-benzoxyphenyl-2,3,4,6-tetrabenzoyl-α-D-glucopyranoside.

상기에서 수득한 화합물은 Bruker사의 Avance 400(400 ㎒)을 이용하여 핵자기공명 실험을 수행하였으며, 이때 용매는 중수소클로로포름(CDCl3)을 사용하였다.The compound obtained above was subjected to nuclear magnetic resonance experiment using Avance 400 (400 MHz) of Bruker, wherein deuterium chloroform (CDCl 3 ) was used as a solvent.

이때의 양성자(1H) 핵자기공명 스펙트럼의 결과는 도 1에 나타내었으며, 이를 정리하면 다음과 같다.Proton ( 1 H) nuclear magnetic resonance spectrum at this time is shown in Figure 1, summarized as follows.

1H-NMR(400 ㎒) δ: 7.90 ~ 8.20 (m, 10H), 7.3 ~ 7.6(m, 15H), 7.22(d, 2H), 7.07(d, 2H), 6.41(t, 1H), 5.99(d, 1H), 5.77(t, 1H), 5.49(d, 1H), 4.63 ~ 4.48(m, 3H) 1 H-NMR (400 MHz) δ: 7.90 to 8.20 (m, 10H), 7.3 to 7.6 (m, 15H), 7.22 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.41 (t, 1H), 5.99 (d, 1H), 5.77 (t, 1H), 5.49 (d, 1H), 4.63-4.48 (m, 3H)

여기서 m, s, d는 커플링 상태로서, 각각 multiplet, singlet, doublet을 나타내며, 괄호 내의 숫자는 커플링상수를 나타낸다.Where m, s, and d are coupling states, and represent multiplet, singlet, and doublet, respectively, and the numbers in parentheses represent the coupling constants.

실시예 2. 4’-벤족시페닐-2,3,4,6-테트라벤조일-α-D-글루코피라노사이드의 제조 (2) Example 2. Preparation of 4'-benzoxyphenyl-2,3,4,6-tetrabenzoyl-α-D-glucopyranoside (2)

아르곤(Ar) 존재 하에서, 펜타벤조일-β-D-글루코피라노사이드 3.5 g, 모노벤조일하이드로퀴논 2 g의 혼합물에 건조 아세토니트릴 50 ㎖를 가하고, 교반하면서 삼플루오르화붕소 다이에틸에테레이트 2.5 ㎖를 천천히 가하여, 60 ℃에서 12시간 교반 하면서 반응시켰다.In the presence of argon (Ar), 50 ml of dry acetonitrile was added to a mixture of 3.5 g of pentabenzoyl-β-D-glucopyranoside and 2 g of monobenzoylhydroquinone, and with stirring, boron trifluoride diethyl ether 2.5 ML was slowly added and reacted with stirring at 60 ° C for 12 hours.

반응이 끝난 후 실온으로 냉각시켜, 증류수와 초산에틸을 첨가하여 유기층을 분리하고, 상기 분리된 유기층은 무수황산마그네슘으로 건조한 다음 감압하여 용매를 제거하였다. After the reaction was completed, the mixture was cooled to room temperature, distilled water and ethyl acetate were added to separate the organic layer, and the separated organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was removed under reduced pressure.

상기 물질을 30 ㎖의 에탄올로 재결정하여 4’-벤족시페닐-2,3,4,6-테트라벤조일-β-D-글루코피라노사이드 3.20 g(80.8 % 수득)를 얻었다. The material was recrystallized from 30 mL of ethanol to give 3.20 g (80.8% obtained) of 4'-benzoxyphenyl-2,3,4,6-tetrabenzoyl-β-D-glucopyranoside.

상기에서 수득한 화합물은 Bruker사의 Avance 400(400 ㎒)을 이용하여 핵자기공명 실험을 수행하였으며, 이때 용매는 중수소클로로포름(CDCl3)을 사용하였다.The compound obtained above was subjected to nuclear magnetic resonance experiment using Avance 400 (400 MHz) of Bruker, wherein deuterium chloroform (CDCl 3 ) was used as a solvent.

이때의 양성자(1H) 핵자기공명 스펙트럼의 결과는 도식하지는 아니하였으나, 상기 실시예 1에서 제조된 4’-벤족시페닐-2,3,4,6-테트라벤조일-β-D-글루코피라노사이드와 동일한 스펙트럼을 얻었다. Although the result of the proton ( 1 H) nuclear magnetic resonance spectrum at this time is not shown, the 4'- benzoxiphenyl-2,3,4,6-tetrabenzoyl-β-D-glucopy prepared in Example 1 The same spectrum as that of lanoside was obtained.

실시예 3. 4’-벤족시페닐-2,3,4,6-테트라벤조일-α-D-글루코피라노사이드의 제조 (3) Example 3. Preparation of 4'-benzoxyphenyl-2,3,4,6-tetrabenzoyl-α-D-glucopyranoside (3)

아르곤(Ar) 존재 하에서, 펜타벤조일-β-D-글루코피라노사이드와 펜타벤조일 -β-D-글루코피라노사이드의 혼합물 3.5 g, 모노벤조일하이드로퀴논 2 g의 혼합물에 건조 아세토니트릴 50 ㎖를 가하고, 교반하면서 삼플루오르화붕소 다이에틸에테레이트 2.5 ㎖를 천천히 가하여, 60 ℃에서 12시간 교반 하면서 반응시킨 후 실온으로 냉각시켜, 증류수와 초산에틸을 첨가하여 유기층을 분리하고, 상기 분리된 유기층은 무수황산마그네슘으로 건조한 다음 감압하여 용매를 제거하였다. In the presence of argon (Ar), 50 ml of dry acetonitrile was added to a mixture of 3.5 g of a mixture of pentabenzoyl-β-D-glucopyranoside and pentabenzoyl -β-D-glucopyranoside and 2 g of monobenzoylhydroquinone. 2.5 ml of boron trifluoride diethyl etherate was added slowly with stirring, the reaction was stirred at 60 ° C for 12 hours, cooled to room temperature, distilled water and ethyl acetate were added to separate the organic layer, and the separated organic layer. The solvent was dried over anhydrous magnesium sulfate and then depressurized to remove the solvent.

상기 물질을 30 ㎖의 에탄올로 재결정하여 4’-벤족시페닐-2,3,4,6-테트라벤조일-α-D-글루코피라노사이드 3.19 g(80.6 % 수득)를 얻었다. The material was recrystallized from 30 mL of ethanol to give 3.19 g (80.6% obtained) of 4′-benzoxylphenyl-2,3,4,6-tetrabenzoyl-α-D-glucopyranoside.

상기에서 수득한 화합물은 Bruker사의 Avance 400(400 ㎒)을 이용하여 핵자기공명 실험을 수행하였으며, 이때 용매는 중수소클로로포름(CDCl3)을 사용하였다.The compound obtained above was subjected to nuclear magnetic resonance experiment using Avance 400 (400 MHz) of Bruker, wherein deuterium chloroform (CDCl 3 ) was used as a solvent.

이때의 양성자(1H) 핵자기공명 스펙트럼의 결과는 도식하지는 아니하였으나, 상기 실시예 1 및 실시예 2에서 제조된 4’-벤족시페닐-2,3,4,6-테트라벤조일-α-D-글루코피라노사이드와 동일한 스펙트럼을 얻었다. Although the result of the proton ( 1 H) nuclear magnetic resonance spectrum at this time is not shown, the 4'- benzoxiphenyl-2,3,4,6-tetrabenzoyl-α- prepared in Examples 1 and 2 above. The same spectrum as D-glucopyranoside was obtained.

실시예 4. 4’-벤족시페닐-2,3,4,6-테트라벤조일-β-D-글루코피라노사이드의 제조Example 4. Preparation of 4′-Benzoxyphenyl-2,3,4,6-tetrabenzoyl-β-D-glucopyranoside

아르곤 존재 하에서, 펜타벤조일-α-글루코피라노사이드 7 g과 모노벤조일하이드로퀴논 3 g의 혼합물에 건조 다이클로로메탄 100 ㎖를 가하고, 교반하면서 삼플루오르화붕소 다이에틸에테레이트 0.5 ㎖를 천천히 첨가하였다. In the presence of argon, 100 ml of dry dichloromethane was added to a mixture of 7 g of pentabenzoyl-α-glucopyranoside and 3 g of monobenzoylhydroquinone, and 0.5 ml of boron trifluoride diethyl etherate was slowly added with stirring. It was.

24시간 상온에서 교반한 후 물을 가하여 유기층을 분리하고, 상기에서 분리 된 유기층은 무수황산마그네슘으로 건조한 후 감압 하에서 용매를 제거하였다. After stirring at room temperature for 24 hours, water was added to separate the organic layer, and the organic layer separated above was dried over anhydrous magnesium sulfate, and then the solvent was removed under reduced pressure.

용매를 제거한 화합물은 에탄올로 재결정하여 4-벤족시페닐-2,3,4,6-테트라벤조일-β-D-글루코피라노사이드 7.13 g(90 % 수득)을 얻었다.Compounds by removal of the solvent was recrystallized with ethanol to 4 '- l, when phenyl 2,3,4,6-tetra-benzoyl -β-D- gluconic nose side pyrano 7.13 g to give a (yield 90%).

상기에서 수득한 화합물은 Bruker사의 Avance 400(400 ㎒)을 이용하여 핵자기공명 실험을 수행하였으며, 이때 용매는 중수소클로로포름(CDCl3)을 사용하였다.The compound obtained above was subjected to nuclear magnetic resonance experiment using Avance 400 (400 MHz) of Bruker, wherein deuterium chloroform (CDCl 3 ) was used as a solvent.

양성자(1H) 핵자기공명 스펙트럼의 결과는 도 2에 나타내었으며, 이를 정리하면 다음과 같다.The results of the proton ( 1 H) nuclear magnetic resonance spectrum are shown in FIG. 2, which is summarized as follows.

1H-NMR(400 ㎒) δ: 8.2 ~ 7.9(m, 10H) 7.6 ~ 7.2(m, 15H), 7.07(d, 2H), 7.00(d, 2H), 6.00(t, 1H), 5.83(t, 1H), 5.73(t, 1H), 5.38(d, 1H), 4.68(dd, 1H), 4.55(dd, 1H), 4.33(m, 1H) 1 H-NMR (400 MHz) δ: 8.2 to 7.9 (m, 10H) 7.6 to 7.2 (m, 15H), 7.07 (d, 2H), 7.00 (d, 2H), 6.00 (t, 1H), 5.83 ( t, 1H), 5.73 (t, 1H), 5.38 (d, 1H), 4.68 (dd, 1H), 4.55 (dd, 1H), 4.33 (m, 1H)

여기서 m, s, d는 커플링 상태로서, 각각 multiplet, singlet, doublet으로 나타내며, 괄호 내의 숫자는 커플링상수를 나타낸다.Where m, s, and d are coupling states, each represented by multiplet, singlet, and doublet, and the numbers in parentheses indicate the coupling constants.

또한, 본 발명에 따른 4’-벤족시페닐-2,3,4,6-테트라벤조일-β-D-글루코피라노사이드의 제조는 출발물질로서 펜타벤조일-α-글루코피라노사이드 뿐만 아니라 펜타벤조일-β-글루코피라노사이드; 또는 펜타벤조일-α-글루코피라노사이드와 펜타벤조일-β-글루코피라노사이드의 혼합물;을 사용하여도 동일한 결과물을 얻을 수 있음을 확인하였다. In addition, the preparation of 4'-benzoxyphenyl-2,3,4,6-tetrabenzoyl-β-D-glucopyranoside according to the present invention is not only pentabenzoyl-α-glucopyranoside as starting material but also penta. Benzoyl-β-glucopyranoside; Or a mixture of pentabenzoyl-α-glucopyranoside and pentabenzoyl-β-glucopyranoside; it was confirmed that the same result could be obtained.

실시예 5. α형 알부틴의 제조Example 5 Preparation of α-type Arbutin

상기 실시예 1 내지 실시예 3에서 제조된 4’-벤족시페닐-2,3,4,6-테트라벤조일-α-D-글루코피라노사이드 5 g을 메탄올 50 ㎖에 현탁시킨 다음 암모니아 가스를 24시간 동안 투입하면서 반응시켰다.5 g of 4'-benzoxyphenyl-2,3,4,6-tetrabenzoyl-α-D-glucopyranoside prepared in Examples 1 to 3 was suspended in 50 ml of methanol, and then ammonia gas The reaction was carried out for 24 hours.

반응 종결 후 용매를 제거하고, 초산에틸로 재결정하여 α형 알부틴 1.56 g(91 % 수득)을 얻었다. After the completion of the reaction, the solvent was removed and recrystallized with ethyl acetate to obtain 1.56 g (91%) of α-arbutin.

실시예 6. 알부틴의 제조Example 6 Preparation of Arbutin

상기 실시예 4에서 제조된 4’-벤족시페닐-2,3,4,6-테트라벤조일-β-D-글루코피라노사이드 5 g을 메탄올 50 ㎖에 현탁시킨 후 암모니아 가스를 24시간 동안 투입하여 반응시킨 다음, 용매를 제거하고, 초산에틸로 재결정하여 알부틴 1.56 g(91 % 수득)을 얻었다. 5 g of 4'-benzoxyphenyl-2,3,4,6-tetrabenzoyl-β-D-glucopyranoside prepared in Example 4 was suspended in 50 ml of methanol, and ammonia gas was added for 24 hours. After reaction, the solvent was removed and recrystallized with ethyl acetate to obtain 1.56 g (91%) of arbutin.

이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 제조 방법은 종래의 알부틴 제조에 있어서 문제가 되었던 부산물 생성을 최소화 하여, 90 % 이상의 높은 수율로 알부틴 및 α형 알부틴의 제조가 가능할 뿐만 아니라 알부틴과 α형 알부틴의 선별적 제조가 가능하다.As described above, the production method according to the present invention minimizes the production of by-products, which has been a problem in the conventional arbutin production, and enables the production of arbutin and α-type arbutin with a high yield of 90% or more, as well as arbutin and α-arbutin. Selective preparation of is possible.

Claims (10)

하기의 화학식 1로 표시되는 β-D-글루코오스펜타벤조에이트 및 화학식 2로 표시되는 α-D-글루코오스펜타벤조에이트와 화학식 3으로 표시되는 모노벤조일하이드로퀴논을 루이스 산 촉매 존재 하에서 β-O-글리코실레이션 및 α-O-글리코실레이션 반응시켜 화학식 4로 표시되는 4’-벤족시페닐-2,3,4,6-테트라벤조일-β-D-글루코피라노사이드와 화학식 5로 표시되는 4’-벤족시페닐-2,3,4,6-테트라벤조일-α-D-글루코피라노사이드를 제조하는 것을 특징으로 하는 알부틴 및 α형 알부틴 제조용 중간체의 제조 방법.Β-D-glucose pentabenzoate represented by Formula 1 and α-D-glucose pentabenzoate represented by Formula 2 and monobenzoylhydroquinone represented by Formula 3 in the presence of a Lewis acid catalyst 4'-benzoxaphenyl-2,3,4,6-tetrabenzoyl-β-D-glucopyranoside represented by the formula (4) and 4 represented by the formula (5) by silication and α-O-glycosylation reaction A process for producing an intermediate for producing arbutin and α-albutin, characterized by preparing '-benzoxyphenyl-2,3,4,6-tetrabenzoyl-α-D-glucopyranoside. [화학식 1][Formula 1]
Figure 112005063879192-pat00015
Figure 112005063879192-pat00015
[화학식 2][Formula 2]
Figure 112005063879192-pat00016
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[화학식 3][Formula 3]
Figure 112005063879192-pat00017
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[화학식 4][Formula 4]
Figure 112005063879192-pat00018
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[화학식 5][Formula 5]
Figure 112005063879192-pat00019
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단, 상기에서 Bz은 벤조일 그룹을 나타낸다.With the proviso that Bz represents a benzoyl group.
제 1 항에 있어서,The method of claim 1, 상기에서 얻어진 화학식 4로 표시되는 4’-벤족시페닐-2,3,4,6-테트라벤조일 -β-D-글루코피라노사이드를 염기로 탈보호화 하여 다음의 화학식 6으로 표시되는 알부틴(β형 알부틴)을 제조함을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 알부틴 및 α형 알부틴 제조용 중간체의 제조 방법.Arbutin represented by the following formula (6) by deprotecting the 4'-benzoxyphenyl-2,3,4,6-tetrabenzoyl-β-D-glucopyranoside represented by the above formula (4) with a base (β) A method for producing an intermediate for producing arbutin and α-type arbutin, characterized in that the method further comprises preparing Arbutin). [화학식 6][Formula 6]
Figure 112005063879192-pat00020
Figure 112005063879192-pat00020
제 1 항에 있어서, The method of claim 1, 상기의 화학식 5로 표시되는 4’-벤족시페닐-2,3,4,6-테트라벤조일-α-D-글루코피라노사이드를 염기로 탈보호화 하여 하기의 화학식 7로 표시되는 α형 알부틴을 제조함을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 알부틴 및 α형 알부틴 제조용 중간체의 제조 방법.Deprotected 4'-benzoxyphenyl-2,3,4,6-tetrabenzoyl-α-D-glucopyranoside represented by Formula 5 with a base to form α-albutin represented by Formula 7 below Method for producing an intermediate for producing arbutin and α-type arbutin, characterized in that it further comprises manufacturing. [화학식 7][Formula 7]
Figure 112005063879192-pat00021
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제 1 항에 있어서,The method of claim 1, 상기 4’-벤족시페닐-2,3,4,6-테트라벤조일-α-D-글루코피라노사이드는 루이스 산 촉매를 0.1~2 당량 사용하는 것을 특징으로 하는 알부틴 및 α형 알부틴 제조용 중간체의 제조 방법.The 4'-benzoxyphenyl-2,3,4,6-tetrabenzoyl-α-D-glucopyranoside is an intermediate for producing arbutin and α-albutin, characterized in that 0.1 to 2 equivalents of Lewis acid catalyst is used. Manufacturing method. 제 1 항에 있어서, The method of claim 1, 상기 4’-벤족시페닐-2,3,4,6-테트라벤조일-β-D-글루코피라노사이드는 루이스 산 촉매를 2~5 당량 사용하는 것을 특징으로 하는 알부틴 및 α형 알부틴 제조용 중간체의 제조 방법.The 4'-benzoxyphenyl-2,3,4,6-tetrabenzoyl-β-D-glucopyranoside is an intermediate for producing arbutin and α-albutin, characterized in that 2-5 equivalents of Lewis acid catalyst is used. Manufacturing method. 제 1 항에 있어서,The method of claim 1, 상기 반응 용매는 다이클로로메탄, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란(THF), 디메틸포름아마이드(DMF), 벤젠, 톨루엔, 클로로포름, 트리클로로에탄, 다이클로로에탄 또는 이들의 혼합 용매인 것을 특징으로 하는 알부틴 및 α형 알부틴 제조용 중간체의 제조 방법.Arbutin, characterized in that the reaction solvent is dichloromethane, acetonitrile, tetrahydrofuran (THF), dimethylformamide (DMF), benzene, toluene, chloroform, trichloroethane, dichloroethane or a mixed solvent thereof The manufacturing method of the intermediate for alpha-arbutin manufacture. 제 1 항에 있어서,The method of claim 1, 상기 반응은 상온 내지 80 ℃의 범위에서 6 내지 48 시간 수행함을 특징으로 하는 알부틴 및 α형 알부틴 제조용 중간체의 제조 방법.The reaction is a method for producing an intermediate for arbutin and α-albutin production, characterized in that performed for 6 to 48 hours in the range of room temperature to 80 ℃. 제 1 항에 있어서, The method of claim 1, 상기 알부틴 및 α형 알부틴 제조용 중간체의 제조 방법은 알부틴 및 α형 알부틴을 선별적으로 제조하는 방법을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 알부틴 및 α형 알부틴 제조용 중간체의 제조 방법.The method for producing the intermediate for producing arbutin and α-type arbutin further comprises a method for selectively producing arbutin and α-type arbutin. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,The method according to any one of claims 1 to 5, 상기 루이스 산은 사염화주석, 삼플루오르화 붕소, 삼염화붕소, 염화아연, 삼염화철, 트리메틸실릴트리플로로메탄술포네이트, 알루미늄클로라이드 중에서 적어도 하나 이상인 것을 특징으로 하는 알부틴 및 α형 알부틴 제조용 중간체의 제조 방법.Said Lewis acid is at least one or more of tin tetrachloride, boron trifluoride, boron trichloride, zinc chloride, iron trichloride, trimethylsilyltrifluoromethanesulfonate, aluminum chloride, the production method of the intermediate for producing arbutin and α-albutin. 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서,The method of claim 2 or 3, 상기 염기는 암모니아, 다이에틸아민, 다이이소프로필아민, 메틸아민, 수산 화나트륨, 수산화칼륨 중에서 적어도 하나 이상인 것을 특징으로 하는 알부틴 및 α형 알부틴 제조용 중간체의 제조 방법.The base is at least one or more of ammonia, diethylamine, diisopropylamine, methylamine, sodium hydroxide, potassium hydroxide, the production method of the intermediate for producing arbutin and α-albutin.
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