KR100511030B1 - Blood compatible metallic materials and preparation thereof - Google Patents

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Abstract

본 발명은 금속 재료 표면에 헤파린 또는 술폰산화 폴리에틸렌옥시드 (PEO, poly(ethylene oxide))를 결합시킴으로써 항혈전성이 월등하게 개선된 순환계 의료용 금속 재료에 관한 것이다. The present invention relates to a circulating system for medical use metal antithrombotic is hence improved by a combination of heparin or a sulfonated polyethylene oxide (PEO, poly (ethylene oxide)) in the surface of the metal material.
현재 의료용 금속은 순환계에 스텐트 (stent), 인공심장판막, 카데타 부품으로 사용되고 있으나, 혈액과 접촉 사용시 혈전이 생성되는 치명적 단점이 있다. Current medical metal has a fatal disadvantage that although used in stent (stent), artificial heart valves, Remicade other components in the circulatory system, the blood contact using thrombosis. 특히 스텐트는 혈관 내부에 이식시 재협착 (restenosis)되는 등 문제점이 해결되고 있지 않다. In particular, the stent is not a problem is solved such that restenosis (restenosis) when implanted inside a blood vessel. 본 발명에서 스텐레스 스틸 등 금속의 산화된 표면에 실란 화합물을 화학적으로 결합시키고, 실란의 관능기를 이용하여 헤파린 또는 술폰산화 폴리에틸렌옥시드를 결합시킴으로써 재료의 항혈전성이 크게 개선됨을 발견하였다. And chemically bonding the silane compound to the oxidized surface of a metal such as stainless steel in the present invention, the anti-thrombotic material, by using the functional group of the silane coupling heparin or sulfonated polyethylene oxide was found to significantly improved.
얻어진 표면 개질 금속은 인공심장판막, 카데타 부품, 그리고 특히 스텐트 재료로 사용시에 혈전 생성을 감소시킬 수 있다. Surface-modified metal obtained may reduce thrombosis in the use of artificial heart valves, other catheter components, and in particular the stent material.

Description

혈액적합성 의료용 금속 재료 및 이의 제조 방법 {Blood compatible metallic materials and preparation thereof} Blood Compatibility medical metallic material and a method of manufacturing metallic materials and preparation thereof compatible Blood {}

본 발명은 의료용 금속 재료, 특히 순환계에 사용되는 금속 재료의 표면을 개질하여 항혈전성 (antithrombogenicity)을 월등하게 개선시킨 금속 재료에 관한 것이다. The present invention relates to a metal material for medical use, in particular, that by modifying the surface of a metal material used in the circulating system hence improving the antithrombotic (antithrombogenicity) metal material. 더 구체적으로는, 스텐레스 스틸 등의 금속 표면에 관능성 실란 (silane) 화합물을 화학적으로 결합시키고, 실란의 관능기를 이용하여 역시 관능기가 있는 폴리에틸렌옥시드 [PEO, poly(ethylene oxide), 일명 폴리에틸렌글리콜 (PEG, poly(ethylene glycol)로도 부름]를 결합시킨 후에, PEO의 관능기를 이용하여 헤파린을 화학적으로 결합시키거나 혹은 PEO의 관능기를 술폰산기로 전환시킨 표면 개질 금속 재료 및 그의 표면 개질 방법에 관한 것이다. 이러한 방법으로 표면 개질된 금속은 항혈전성이 크게 개선되어 인공심장판막, 스텐트 (stent) 및 카데타 재료로 유용하다. More specifically, chemically bonded to the functional silane (silane) compound on the metal surface such as stainless steel and, by using the functional group of the silane also polyethylene oxide with a functional group [PEO, poly (ethylene oxide), one people polyethylene glycol (related to PEG, poly (ethylene glycol) also after that combines calling], that by using the functional groups of the PEO to couple heparin by chemical or or switch the functional groups of the PEO groups sulfonic acid surface modified metal material and its surface modification process the surface modified in this way the metal is greatly improved antithrombotic is useful as an artificial heart valve, a stent (stent) and the other catheter materials.

인공심장판막은 선천적 또는 후천적으로 결손된 심장판막 대신 이식되어 사용되는데, 그 예로는 생체조직으로 만들어진 생체조직 판막 (tissue valve) 또는 티타늄 등의 금속 재료로 만들어진 기계식 판막 (mechanical valve)이 있다. There is an artificial heart valve is implanted in place of the defect using a congenital or acquired heart valve, the example is a mechanical valve (mechanical valve) made of a metal material such as made of living tissue a biological tissue valve (valve tissue) or titanium. 이 중에 생체조직 판막은 생체적합성은 좋으나 석회화 (calcification) 등으로 인하여 체내 내구성이 떨어지는 단점이 있고, 기계식 판막은 내구성은 우수하나 혈전 (thrombus) 생성이 수반되므로 평생 항혈전제 (anticoagulant)를 복용해야 하는 단점이 있다. This in vivo tissue valve is therefore biocompatibility is good or due to such as calcification (calcification), and the disadvantage that the body durability falls, mechanical valves durability is excellent one clot (thrombus) generates the accompanying need to take a life antithrombotic (anticoagulant) there are disadvantages. 이에 기계식 판막의 항혈전성을 개선하기 위하여 많은 연구가 진행되어 왔으나, 혈전 생성은 인체의 정상적인 생리 기능으로서 완전히 방지하기 어려운 실정이다. The wateuna many studies to improve the anti-thrombotic property of the mechanical valve is in progress, thrombosis is is difficult to completely prevent a normal physiological function of the human body.

협착된 관상동맥 질환을 치료하기 위하여 관상동맥 내에 동맥내풍선카데타 (intraaortic baloon cathetor)를 삽입하여 혈관을 확장시키는 경피관상동맥확장술 (percutaneous transluminal coronary angioplasty)이 많이 시술되고 있다. There are transdermal coronary angioplasty (percutaneous transluminal coronary angioplasty) to expand the blood vessels and many procedures by inserting a balloon catheter intraarterial other (intraaortic baloon cathetor) within the coronary artery to treat a stenosed coronary artery disease. 이 시술은 비교적 결과가 양호하고 시술 방법 및 시술 기구가 계속적으로 발전하고 있으나, 급성 폐색 (chronic closure) 및 재협착 (restenosis)과 같은 문제점이 여전히 해결되지 못하고 있다. This procedure is not relatively results are not good, and treatment method and the treatment mechanism, but the continuously developed, a problem such as acute obstruction (chronic closure) and re-narrowing (restenosis) addressed.

스텐트는 재협착을 방지하기 위하여 시술 후 혈관 벽 내부에 삽입되어 혈관을 지지하여 주는 스프링 모양의 금속 이식물로서, 최근에 그 사용이 확대되고 있다. The stent is a spring-shaped metal implants after the procedure in which to be inserted into the vessel wall supporting the blood vessel to prevent restenosis, recently has been its use is expanding on. 스텐트 재질은 스텐레스 스틸, 탄탈륨 (tantalum) 및 티타늄-니켈 합금 등으로, 풍선형 및 튜브형 등 다양한 형태가 개발 사용되고 있다. The stent material is stainless steel, tantalum (tantalum), and a titanium-nickel alloy or the like, and various types are used, such as balloon-type development and tubular. 그러나 스텐트를 이식한 후에도 20-30% 정도는 실패하고 있는데, 그 주된 원인은 급만성 혈전 생성과 스텐트 시술 상처로 인한 혈관 내벽의 평활근 세포 (smooth muscle cell)의 이상증식 (proliferation)에 따른 재협착 때문인 것으로 밝혀졌다. But there, even after the stent graft is about 20 to 30 percent failure, and the main cause of restenosis according to the abnormal proliferation (proliferation) of the class of chronic thrombosis and vascular smooth muscle lining caused by the stent wound cells (smooth muscle cell) It was found to be due.

재료의 항혈전성을 개선하기 위하여 친수성, 소수성, 친수/소수성 미세영역 (micro-domain) 구조, 및 음이온성 표면을 대상으로 많은 연구들이 진행되어 왔다. Hydrophilic, are hydrophobic, hydrophilic / hydrophobic fine region studies with (micro-domain) the target structure, and an anionic surface have been conducted to improve the antithrombotic material. 그 중에 PEO가 결합된 표면은 단백질 및 혈소판 등 혈액성분의 부착이 감소하기 때문에 항혈전성이 개선된다고 보고되었다 (JDAndrade 등, Biomaterials 11, 455, 1990 참조). Among them, the PEO is the bonding surfaces has been reported that the anti-thrombotic improved because it reduces the adhesion of blood components such as proteins and platelets (see JDAndrade etc., Biomaterials 11, 455, 1990). 금속의 표면은 임계표면장력이 크고 또한 일반적으로 양 (positive) 전하를 띄고 있어 음 전하를 띠고 있는 혈액과의 상호작용이 크고 혈전 생성이 쉬운 것으로 알려져 있다 (MFAGoosen 등 Biomaterials 17, 685-694, 1996 참조). The surface of the metal is large, the critical surface tension is also generally positive (positive) it comes in a charge interaction with the negative charge-tinged in blood It is known that large, easy-to thrombosis (including MFAGoosen Biomaterials 17, 685-694, 1996 Reference).

헤파린 (heparin)은 현재 임상에서 사용되고 있는 항혈전제로서, 혈전 생성 억제 효과가 있음이 널리 알려져 있다. Heparin (heparin) is present as a thrombus has been used in clinical, is that this is a thrombosis inhibition effect are well known. 또한, 헤파린은 항혈전성 이외에도 평활근 세포의 증식을 억제하는 특성이 있음이 보고된 바 있다 (Guyton 등, "Inhibition of rat arterial smooth muscle cell proliferation by heparin", Cir. Res. 46, 625-634, 1980; Cavender 등, "The effects of heparin bonded tantalum stents on thrombosis and neointimal proliferation", Circulation 82, III-541, 1990). In addition, the antithrombotic heparin in addition there are reports that there is a bar property of inhibiting proliferation of smooth muscle cells (Guyton, etc.,. "Inhibition of rat arterial smooth muscle cell proliferation by heparin", Cir. Res 46, 625-634, 1980; Cavender, such as, "The effects of heparin bonded tantalum stents on thrombosis and neointimal proliferation", Circulation 82, III-541, 1990). 따라서, 헤파린을 의료용 금속, 특히 스텐트에 결합시키면 스텐트 시술시에 혈전 생성을 방지하고 혈관 벽의 평활근 세포의 증식을 억제하므로 재협착을 효과적으로 억제할 수 있을 것으로 기대되고 있다. Thus, when the coupling of heparin to the medical use of metal, in particular stents prevent thrombosis at the stent and inhibit the proliferation of smooth muscle cells in the vessel wall, so it is expected to effectively suppress the restenosis. 헤파린은 체내에서 합성되는 다분산성 다당류로서 다량의 술폰산기와 소량의 카르복실기, 히드록실기 및 아미노기를 함유하며, 전체적으로는 음 전하를 띠고 있다. Heparin and containing a large amount of sulfonic acid group and a small amount of carboxyl group, hydroxyl group and amino group as the polydispersity of polysaccharides to be synthesized in the body, as a whole is tinged with negative charge.

헤파린을 기재(基材)에 물리적으로 코팅하거나 화학적으로 결합시켜 항혈전성을 개선시킨 의료용 제품, 예를 들면, 카데타, 혈액회로 등은 이미 개발 사용되고 있다 (예를 들면, JMToomasian 등 "Evaluation of Duraflo II heparin coating in prolonged extra-corporeal membrane oxygenation", ASAIO Trans. 34, 410-414, 1988; J.Sanchez 등, "Control of contact activation on end-point immobilized heparin", J. Biomed. Material Res. 29, 655-661, 1995 등). G. Having a physical coating of heparin to the substrate (基材) or by chemically bonded to improve the antithrombotic medical products, for example, other catheter, a blood circuit or the like has already been used and development (for example, such as JMToomasian "Evaluation of Duraflo II heparin coating in prolonged extra-corporeal membrane oxygenation.. ", ASAIO Trans 34, 410-414, 1988;. J.Sanchez such as," Control of contact activation on end-point immobilized heparin ", J. Biomed Material Res 29 , 655-661, 1995, etc.). 이들 관련된 논문 및 특허에 기술된 바에 의하면, 헤파린을 코팅하거나 결합시키는 방법은 매우 다양하다. Reportedly described in these papers and patents related to a method of coating or bonding heparin are very diverse. 예를 들면, 기재에 양이온성 화합물 및 고분자를 코팅하고 그 위에 음 전하의 헤파린을 이온결합에 의하여 코팅하는 방법, 및 헤파린을 분산 또는 용해시킨 고분자 (미국 특허 제5,980,972호, N.Ding 등 참조) 및 히드로겔 (hydrogel)을 기재에 코팅하는 방법 (미국 특허 제5,954,706호, RASahatjian 등 참조)들이 사용되었다. For example (see US Patent No. 5,980,972, N.Ding) g., Coating the cationic compound and the polymer to the substrate and that on the method of coating by the negative charge of the heparin in an ionic bond, and a dispersed or dissolved therein a polymer heparin and a method of coating the hydrogel (hydrogel) to the base material (refer to U.S. Patent No. 5,954,706, RASahatjian) were used. 그러나, 이렇게 코팅된 헤파린은 사용시 체액 중으로 서서히 방출되기 때문에 효과가 항구적이지 못하다. However, such a coated heparin mothada not effect the permanent because slowly released into the body fluid in use. 한편, 헤파린의 화학적 결합시에 기재의 종류, 결합 방법 및 반응 조건에 따라 결합된 헤파린의 활성이 감소하는 경우가 많다. On the other hand, there are many cases that heparin is reduced activity of the combination according to the kind, combination methods and reaction conditions of the base material during the chemical bonding of the heparin. 이러한 현상은 일반적인 효소 및 생리 활성 물질이 재료 표면에 고정 (immobilization)되는 경우에, 자유 상태에 비하여 그 형태 (conformation)가 변하고 생리 활성이 감소하기 때문이다. This phenomenon is because when a common enzyme and a biomolecule is fixed (immobilization) on the material surface, as compared to the free state is changing its shape (conformation) to decrease the physiological activity. 이러한 문제점은 기재와 헤파린 등의 생리 활성 물질 사이에 격리단위 (spacer)를 도입하면 해결될 수 있다. This problem can be solved by introducing the isolated unit (spacer) between the physiologically active substance such as a substrate and heparin. 이러한 격리단위로는 분자량 500 내지 10,000의 수용성 고분자, 특히 PEO가 많이 사용되고 있다. Such isolated unit has been widely used a water-soluble polymer, especially PEO having a molecular weight of 500 to 10,000.

스텐트 등에 사용되는 금속 재료의 항혈전성을 개선하기 위하여, 표면에 특히 친수성 고분자 또는 약제를 함유하는 고분자를 코팅하는 연구가 다수 진행되었다. In order to improve the antithrombotic the metal material used in the stent, especially the study of coating a polymer containing a hydrophilic polymer or a medicament to the surface were carried out a number. 친수성 고분자로서 PEO, 폴리비닐알콜 등이 적용된 예가 있지만 (JYYan 미국특허 5,843,172 및 JPLoeffler 미국특허 5,897,911 참조), 금속 표면에 단순히 코팅된 것이기 때문에 접착력이 우수하지 못하고 항혈전성 효과도 만족할 말한 수준은 아니었다. As the hydrophilic polymer examples include PEO, poly (vinyl alcohol) is applied but (JYYan U.S. Patent Reference 5,843,172 and JPLoeffler U.S. Patent 5,897,911), not the adhesive force not excellent because a simply coating a metal surface antithrombotic effect also said level of comfort was not. 또한, 항혈전제인 헤파린이 결합된 고분자 (S.Sheth 등 J.Am.Coll.Cardiol 23, 187A, 1994 참조) 또는 덱사메타존 (AMLincoff 등 J.Am.Coll.Cardiol 23, 18A, 1994 참조) 등 약제를 함유하는 고분자를 코팅하여 약제를 서서히 방출시키는 방법들도 제안되었으나 큰 효과를 나타내지 못하였다. In addition, the antithrombotic agent heparin binding polymer (refer to J.Am.Coll.Cardiol 23, 187A, 1994 S.Sheth) or dexamethasone (see AMLincoff such J.Am.Coll.Cardiol 23, 18A, 1994) Although the like by coating a polymer containing a drug proposed also a method of releasing the drug gradually did not show a great effect.

금속의 표면을 화학적으로 개질하기 위하여 크게 2가지 방법이 사용되고 있다. There are two widely used methods to modify the surface of metal chemically. 하나는, 금속 표면에 금 또는 은 박막을 입히고 황 화합물을 흡착시키는 방법이고, 또 하나는 실란 화합물을 결합시키는 방법이다. First, a method for adsorbing a sulfur compound or a gold thin film is overlaid on the metal surface and the other is a method of bonding a silane compound. M. Grunze 등은 금 박막/황 화합물을 이용하여 부착시킨 PEO 자기조립 단층막 표면에 대해 단백질의 흡착이 감소하였음을 연구 발표하였고, 유사한 연구들이 진행되고 있다 (J.Phys.Chem.B, 102, 426-436, 1998 참조). M. Grunze like may has published research that it has a reduced adsorption of proteins, are similar studies are in progress for the PEO self-assembling monolayer surface is adhered using a thin gold film / sulfur compounds (J.Phys.Chem.B, 102 , 426-436, see 1998). 그러나, PEO 단독으로는 실제로 응용할 수준의 항혈전성을 얻기가 불가능하며 아직 상품화된 보고가 없다. However, PEO alone is actually not possible to obtain a level of antithrombotic apply and there is no report yet commercialized.

본 연구자들은 일찍이 술폰산화 PEO가 헤파린과 유사한 항혈전성 (헤파린의 14 %)을 나타내는 것을 보고하였고 (김영하 등, Biomaterials 16, 467, 1995), 술폰산화 PEO를 고분자 표면에 결합시켜 PEO의 비부착성에 술폰산기의 항혈전성 효과가 첨가되어 항혈전성이 대폭 증가된다는 사실을 발명한 바 있다 (김영하 등, 한국특허 62,921). The researchers early sulfonated PEO has been reported to exhibit an anti-thrombotic (14% of the heparin), similar to heparin (Kim Young-ha etc., Biomaterials 16, 467, 1995), by combining the sulfonated PEO in the polymer surface unattached of PEO gender the antithrombotic effect of the sulfonic acid group is added can bar the invention the fact that the antithrombotic is increased significantly (Kim Young-ha etc., Korea Patent 62 921). 또한, 금속에 금 또는 은 박막을 증착하고, 관능기를 보유한 황 화합물을 흡착시킨 후에, 황 화합물의 관능기를 이용하여 술폰산화 PEO 또는 헤파린을 결합시켜 개질된 금속이 우월한 항혈전성을 나타내는 것을 발명하였다 (김영하 등, 한국특허출원 00-1,095 및 00-16,775). In addition, the invented that represents the gold or silver antithrombotic after depositing a thin film, and the adsorption of the sulfur compounds have a functional group, with a functional group of sulfur compounds superior to the modified metal by combining the sulfonated PEO or heparin property to the metal (Kim Young-ha, such as Korea Patent Application 00-1095 and 00-16775). 그러나 증착된 금 또는 은 박막 위에 흡착된 황 화합물이 시간의 경과에 따라서 서서히 탈리되어 안정성을 가지지 못하는 경향을 보여주었다. However, the deposited gold or the sulfur compounds adsorbed on a thin film is gradually eliminated in accordance with the passage of time showed a tendency not having the stability.

따라서, 본 발명자들은 상기한 선행 기술의 문제점을 극복하기 위해 예의 연구를 거듭한 결과, 금속의 표면에 관능성 실란 화합물을 화학적으로 결합시키고, 추가로 헤파린 또는 술폰산화 PEO를 역시 화학적으로 결합시킴으로써 안정성 및 항혈전성을 월등히 개선시킬 수 있음을 발견하였다. Thus, the present inventors have found that stability by combining combines the functional silane compound in the results, the surface of the metal of intensive studies to overcome the problems of the aforementioned prior art, chemically and, flower added heparin or acid with PEO also chemically and found that it can significantly improve the antithrombotic.

따라서, 본 발명의 목적은 금속의 표면에 관능성 실란 화합물을 화학적으로 결합시키고, 실란의 관능기를 이용하여 역시 관능기가 있는 PEO 유도체를 결합시킨 후에, PEO의 관능기를 이용하여 헤파린을 화학적으로 결합시키거나 혹은 PEO의 관능기를 술폰산기로 전환시킴으로써 항혈전성 및 생체적합성이 대폭 개선된 의료용 금속 재료 및 그의 제조 방법을 제공하는 것이다. It is therefore an object of the present invention combine the functional silane compound is chemically the surface of the metal and, after combining also PEO derivative with a functional group with a functional group of the silane, with a functional group of the PEO to couple the heparin is chemically or by a functional group or conversion of PEO acid group to provide an antithrombotic and a biocompatible metal material it is significantly improved medical use and a process for producing the same.

본 발명의 또 다른 목적은 헤파린 또는 술폰산화 PEO의 항혈전성으로 인해 혈액과 접촉시에 혈전 생성을 감소시키는 금속 재료를 이용한 순환계 의료용 기구, 특히 스텐트, 인공심장판막 및 카데타 부품을 제공하는 것이다. It is another object of the invention to provide a circulating system for medical instruments, in particular stents, prosthetic heart valves, and Remicade other part using a metal material to reduce thrombosis upon contact with blood due to the anti-thrombotic heparin or sulfonated PEO .

본 발명의 한 측면에서, In one aspect of the present invention,

기재 (基材) 금속, Substrate (基材) metal,

상기 기재 금속의 표면에 결합된 관능성 실란 화합물, 및 The functional silane compound bonded to the surface of the substrate metal, and

상기 실란 화합물의 관능기를 통해 화학적으로 결합된 PEO/헤파린 결합체 또는 술폰산화 PEO 유도체를 포함하는 혈액적합성 의료용 금속 재료가 제공된다. The blood compatibility medical metal material including the silane compound of the PEO / heparin conjugate or sulfonated PEO derivatives chemically bonded via the functional groups are provided.

본 발명의 다른 측면에서, In another aspect of the invention,

기재 금속의 표면에 관능성 실란 화합물을 결합시키는 단계, Coupling a functional silane compound on the surface of the base metal,

상기 실란 화합물의 관능기를 통해 PEO 유도체를 결합시키는 단계, 및 Coupling a PEO derivative through a functional group of the silane compound, and

상기 PEO의 관능기를 통해 헤파린을 화학적으로 결합시키거나, 또는 상기 PEO의 관능기를 술폰산기로 전환시키는 단계를 포함하는, 혈액적합성 의료용 금속 재료의 제조 방법이 제공된다. Through the functional groups of the PEO to couple heparin or chemically, or a method for producing the PEO, blood compatibility medical metallic material comprising the step of converting a functional group of a sulfonic acid group is provided.

본 발명의 의료용 금속 재료에 있어서, 기재 금속으로 사용할 수 있는 금속에는 철, 스텐레스 스틸, 티타늄, 니켈, 크롬, 니켈-크롬 합금, 니켈-티타늄 합금, 탄탈륨 및 이들의 합금 등이 포함되지만 원칙적으로는 제한이 없다. In medical use the metal material of the present invention, the base metal which can be used as the metal, iron, stainless steel, titanium, nickel, chromium, nickel-chromium alloys, nickel and the like titanium alloys, tantalum and alloys thereof, but in principle, no limits.

실란은 모든 금속에 강하게 흡착되며, 특히 스텐레스 스틸 등의 표면에 산화보호막을 형성하는 금속은 실란과 화학적 결합을 통하여 안정한 결합을 형성한다. Silane is strongly adsorbed on any metal, especially a metal oxide to form a protective film on a surface of a stainless steel to form a stable bond through the chemical bonding with silanes. 경우에 따라서, 금속 표면에 산화보호막을 완전히 생성시키기 위하여 ASTM F86의 방법에 따라 금속 시료를 25 부피/부피%의 질산 용액 중 50 ℃에서 60 분 동안 처리할 수도 있다. In some cases, it is also possible to process the metal sample according to the method of ASTM F86 at 50 ℃ of 25 vol / vol% solution of nitric acid for 60 minutes in order to completely create the oxidation protective film on the metal surface.

실란 화합물은 고분자/무기물의 복합재 (composite) 제조시에 결합제 (coupling agent)로 널리 사용되고 있다. The silane compound has been used widely as a binder (coupling agent), in the manufacture composite material (composite) of the polymer / inorganic material. 즉, 실란 화합물은 한 쪽 말단에 1개 내지 3개의 알콕시기 또는 염소기를 보유하며 이들이 가수분해됨으로써 실라놀 (silanol) 기로 전환되어 유리섬유 및 금속 표면에 강하게 결합할 수 있고, 다른 쪽 말단에 알킬기 또는 관능성 알킬기를 보유하며 이들이 고분자와 결합함으로써 고분자/무기물의 계면 결합력을 증가시킨다 (Ind. Eng. Chem., Prod. Res. Dev., 11(2), 170, 1972 참조). That is, the silane compound may be bonded, and holding a group 1 to 3 alkoxy group or a chlorine on one end are converted group play (silanol) sila whereby they are hydrolyzed strongly on the glass fiber and metal surface, an alkyl group at the other end or it holds a functional group by which they combine with a polymer to increase the interfacial bonding force of the polymer / inorganic material (see Ind. Eng. Chem., Prod. Res. Dev., 11 (2), 170, 1972). 실제로 알킬, 염화알킬, 비닐, 아미노, 에폭시, 메르캅탄, 히드록시, 이소시아네이트 등의 다양한 관능기를 가지는 실란 화합물들이 시판되고 있다. In fact, there are commercially available silane compounds having various functional groups such as alkyl chloride, alkyl, vinyl, amino, epoxy, mercaptan, hydroxy, isocyanate.

금속 표면에 결합된 실란의 관능기를 이용하여 추가로 PEO 유도체를 결합시킨 연구가 소수 문헌에 보고되어 있다. The study that combines PEO derivative further using a functional group of the silane binding to the metal surface has been reported in a small number literature. K. Park 등은 비닐실란을 결합시키고 PEO-폴리프로필렌옥시드 공중합체를 결합시키거나 (K. Park 등, J. Biomed. Mater. Res. (Appl. Biomater.) 38, 289-302, 1997), 또는 이소시아네이토프로필트리에톡시실란과 PEO의 반응물을 금속에 결합시켰고 (K. Park 등, Biomaterials 21, 605-616, 2000), ETKang 등은 감마-메르캅토프로필트리메톡시실란을 결합시킨 후에 PEO-메타크릴레이트를 그라프트 중합시킨 결과 (ETKang 등, Biomaterials 22, 1541-1548, 2001), 혈중 단백질 흡착이 감소한 것을 보고하였으나, 항혈전성이 충분하지는 못하였다. K. Park et combining vinylsilane PEO- and polypropylene oxide copolymer or to couple the seed (K. Park, etc., J. Biomed. Mater. Res. (Appl. Biomater.) 38, 289-302, 1997) , or isocyanatomethyl sikyeotgo coupling the reaction of silane with the PEO isocyanato propyltriethoxysilane a metal (such as K. Park, Biomaterials 21, 605-616, 2000), and the like ETKang gamma-combining mercaptopropyltrimethoxysilane but which after PEO- methacrylic result of the graft-polymerization rate (ETKang etc., Biomaterials 22, 1541-1548, 2001), reported that the serum protein adsorption decreased, the antithrombotic did not sufficient. 이에 반하여, 본 발명자들은 술폰산화 PEO 또는 헤파린을 사용함으로써 월등한 항혈전성을 획득한 것이다. On the other hand, the inventors have found that one will obtain a superior antithrombotic by using sulfonated PEO or heparin.

보다 구체적으로, 본 발명에서는 금속, 특히 그 표면에 산화보호막을 형성하는 스텐레스 스틸 등에 관능성 실란 화합물을 화학적으로 결합시키고, 실란의 관능기를 이용하여 헤파린/PEO 복합체 또는 술폰산화 PEO를 결합시켰다. More particularly, the present invention combines a metal, especially a functional silane compound is chemically bonded and, using a functional group of the silane heparin / PEO composite sulfonated or stainless steel or the like to form an oxide passivation layer on the surface of PEO.

본 연구에서 사용될 수 있는 실란 화합물은 하기 화학식 1로 나타내어질 수 있는 실란 (a가 0), 메틸실란 (a가 1) 및 디메틸실란 (a가 2) 화합물이다. Silane compounds that can be used in the present study was to silane (a zero), methyl silane that can be represented by the following general formula (1) (a 1 a) and a dimethyl silane (a 2) compounds. 관능기를 함유하는 실란 화합물과 여기에 결합시킬 술폰산화 PEO 유도체는 원칙적으로 선택이 무한정하지만, 원료를 얻기 쉽고 제조하기 간단하고 경제적으로 유리한 것을 선택하는 것이 바람직하다. Silane compound and the sulfonated PEO derivatives combine here containing the functional group is selected in principle unlimited, but is preferably simple to manufacture and easy to obtain the raw material, cost-effective to select the favorable.

YR-Si(CH 3 ) a -X 3-a YR-Si (CH 3) a -X 3-a

상기 화학식에서, In the above formulas,

X는 에톡시기, 메톡시기, 부톡시기, 아세톡실기, 클로로기 등이고, X is an ethoxy group or the like, a methoxy group, a butoxy group, an acetoxy group, a chloro group,

a는 0, 1 또는 2의 정수이고, a is an integer of 0, 1 or 2,

R은 탄소수 2 내지 4개의 알킬기이며, R is an alkyl group having 2 to 4 carbon atoms,

Y는 아미노기, 에폭시기, 이소시아네이트기, 히드록실기, 메르캅토기, 비닐기 등이다. Y is an amino group, an epoxy group, an isocyanate group, a hydroxyl group, a mercapto group, a vinyl group and the like.

사용할 수 있는 관능성 실란 화합물로는 아미노기를 함유한 N-β-(아미노에틸)-감마-아미노프로필트리에톡시실란, 감마-아미노프로필트리에톡시실란; A functional silane compound which can be used are an N-β- (aminoethyl) containing an amino-gamma-amino propyl triethoxy silane, gamma-aminopropyl silane on; 에폭시기를 함유한 베타-(3,4-에폭시시클로헥실)에틸트리메톡시실란, 감마-글리시도옥시프로필트리메톡시실란; Containing an epoxy group of beta- (3,4-epoxycyclohexyl) ethyltrimethoxysilane, gamma-glycidyl oxy attempt trimethoxysilane; 이소시아네이트기를 함유한 이소시아네이토프로필트리에톡시실란; Ethoxy one isocyanato propyltriethoxysilane-containing isocyanate silane; 히드록실기를 함유한 N-비스(베타-히드록시에틸)-감마-아미노프로필트리에톡시실란; Containing a hydroxyl group N- bis (beta-hydroxyethyl) gamma-aminopropyl silane on; 메르캅토기를 보유한 감마-메르캅토프로필트리메톡시실란; Mercapto group have the earthenware gamma-mercaptopropyltrimethoxysilane; 비닐기를 함유한 비닐삼염화실란, 비닐트리에톡시실란, 비닐트리메톡시실란, 비닐트리아세톡시실란, 메타크릴옥시프로필트리메톡시실란, 비닐벤질아미노트리메톡시실란 등이 있으며, 이들 화합물의 메틸실란 (a가 1) 및 디메틸실란 (a가 2) 화합물도 포함된다. A vinyl trichlorosilane, vinyl triethoxysilane containing a vinyl silane, vinyl trimethoxy silane, vinyl triacetoxy silane, methacryloxypropyl trimethoxy silane, vinyl-benzyl-amino and the like, trimethoxysilane, methyl of these compounds silane (a 1) and dimethylsilane (a a 2) are also included compounds. 실란 화합물은 수 % 농도의 수용액 또는 유기용매 중의 용액으로 금속에 코팅 또는 환류 반응시키고 90-120 ℃에서 건조시킴으로써 화학결합될 수 있다. Silane compounds may coated or reflux reaction to the metal in solution in aqueous or organic solvents may% concentration and can be chemically bonded by drying at 90-120 ℃.

실란 화합물의 관능기 Y에 결합되는 PEO 유도체는 하기 화학식 2와 같이 양 말단에 Y와 결합 가능한 관능기 Z를 보유하는 구조이다. PEO derivative coupled to a functional group Y of the silane compound is a structure to hold the functional groups Z and Y engageable at both ends as in the formula (2).

ZA-PEO-BZ ZA-PEO-BZ

상기 화학식에서, In the above formulas,

PEO는 -(CH 2 -CH 2 -O)n- (n은 10 내지 200의 정수임)으로 표시되는 에틸렌옥시드의 반복 단위이고, PEO is - ethylene oxide repeating unit of represented by (CH 2 -CH 2 -O) n- (n is an integer of 10 to 200),

A 및 B는 서로 같거나 다를 수 있는 탄소수 1 내지 3개의 알킬렌기이며, A and B are each the same or different alkylene groups having 1-3 carbon atoms, which may be different,

Z는 카르복실기 및 그의 유도체인 산염화물, 산무수물, 산아미드기와, 이소시아네이트기, 히드록실기, 아미노기, 알데히드기, 에폭시기, 메르캅토기, 비닐기, 비닐술폰기, 말레이미드기, 숙신이미딜에스테르기, N-히드록시숙신이미드기, 벤조트리아졸 카보네이트기로 이루어진 군으로부터, 결합될 실란의 관능기 Y의 종류에 따라 표 1과 같이 선택된다. Z is a carboxyl group and a derivative thereof an acid chloride, acid anhydride, acid amide group, an isocyanate group, a hydroxyl group, an amino group, an aldehyde group, an epoxy group, a mercapto group, a vinyl group, a vinyl sulfone, a maleimide group, a succinimido group already pyridyl ester, N- hydroxysuccinimide according to the imide group, benzo triazole type of carbonate groups from the group, the functional group of the silane is bonded consisting Y is selected as shown in Table 1.

PEO 단위의 분자량은 통상 440 내지 8,800이며, 더욱 바람직하기로는 500 내지 6,000이다. The molecular weight of the PEO units is usually 440 to 8,800, more preferably 500 to 6,000 decided. PEO의 분자량이 500보다 작으면 PEO의 생리적 효과가 매우 작고, 6,000보다 크면 효과가 더 이상 증가하지 않는다. If the molecular weight of PEO is less than 500, the physiological effects of PEO is very small and does not increase any more greater than the effect of 6,000. 이러한 PEO 화합물은 일부 회사에서 (예를 들어, 미국 Shearwater사 또는 일본 NOF사 등) 손쉽게 구매할 수 있으며, 여러 가지 PEO 유도체를 이용한 화학적 방법들은 문헌에 알려져 있다 (M.Harris 등 PEG Chemistry and Biological Applications, ACS, 1997 참조). The PEO compounds in some companies (e. G., The US or Japan Shearwater Corporation NOF Corporation etc.) can be easily purchased, and chemical methods using a number of PEO derivatives are known in the literature (such as M.Harris PEG Chemistry and Biological Applications, see ACS, 1997). 실란 화합물과 PEO 유도체를 화학적으로 결합시키는 반응들은 잘 알려진 에스테르화 반응, 아미드화 반응, 치환반응 또는 부가반응이므로 공지의 촉매들을 사용할 수 있다. Since the coupling reaction with a silane compound and a PEO derivative chemically are well-known esterification reaction, amidation, a substitution reaction or addition reaction may employ a known catalyst.

실란 및 PEO 유도체의 관능기 선택 범위 Functional selection of the silane derivative, and PEO

실란의 관능기(Y) Silane functional groups of (Y) PEO 유도체의 관능기(Z) Functional group derivatives of PEO (Z)
-아미노기 - group -카르복실기 및 그의 유도체인 산염화물, 산무수물, 산아미드기-이소시아네이트기-알데히드기-에폭시기-비닐술폰기-숙신이미딜에스테르기, N-히드록시숙신이미드기, 벤조트리아졸 카보네이트기 - a carboxyl group and the acid chloride derivatives thereof, acid anhydride, acid amide group, - an isocyanate group-aldehyde-epoxy-vinyl sulfone-succinimidyl ester group, a N- hydroxy-succinimide group, a benzotriazole carbonate groups
-에폭시기 - epoxy groups -히드록실기-아미노기-카르복실기 - hydroxyl-amino group - carboxyl group
-이소시아네이트기 - isocyanate -히드록실기-아미노기 - hydroxyl-amino group
-히드록실기 - a hydroxyl group -카르복실기 및 그의 유도체인 산염화물, 산무수물, 산아미드기-이소시아네이트기-알데히드기-에폭시기-숙신이미딜에스테르기, N-히드록시숙신이미드기, 벤조트리아졸 카보네이트기 - a carboxyl group and the acid chloride derivatives thereof, acid anhydride, acid amide group, - an isocyanate group-aldehyde-epoxy-succinimidyl ester group, a N- hydroxy-succinimide group, a benzotriazole carbonate groups
-메르캅토기 - mercapto -비닐술폰기-말레이미드기 Vinyl sulfone-maleimide group
-비닐기 - vinyl -메르캅토기-아미노기-비닐기 - mercapto - amino group-vinyl group

결합된 PEO 유도체의 말단기는 추가적으로 프로판술톤 [-(CH 2 ) 3 -O-SO 2 -] 또는 타우린 [NH 2 -(CH 2 ) 2 -SO 3 H]과 통상적인 조건에서 반응하여 술폰산기로 치환될 수 있다. End of the combined PEO derivative term is further propanesultone [- (CH 2) 3 -O -SO 2 -] or taurine [NH 2 - (CH 2) 2 -SO 3 H] and sulfonic acid groups react in conventional conditions It may be substituted. 예로써, 하기 반응식 1 내지 3을 들 수 있으며, 이와 같은 에스테르화 반응, 아미드화 반응, 치환반응 또는 부가반응에 대하여 공지의 촉매들을 사용할 수 있다. By way of example, to can use the scheme 1 may be made of 1-3, this esterification reaction, amidation reaction, a known catalyst for the substitution reaction or addition reaction.

또한, 위에서 기술한 바와 같이 헤파린은 다량의 술폰산기 이외에 소량의 카르복실기, 히드록실기 및 아미노기를 함유하므로, 결합된 PEO 유도체의 관능기와 통상적인 조건으로 화학결합시킬 수 있다. Further, as described above, so heparin containing a small amount of a carboxyl group, a hydroxyl group and an amino group in addition to a large amount of sulfonic acid group it can be chemically bonded to the functional group and the conventional conditions of a combined PEO derivative. 단, 헤파린은 물 및 포름아미드에만 용해되므로 이러한 용매에서 반응시키며, 통상 축합반응 또는 부가반응 촉매인 산, 알칼리, 수용성 카보디이미드 화합물 등을 사용할 수 있다. However, heparin is only because the dissolved water and formamide sikimyeo reaction in these solvents, it is possible to use a conventional condensation reaction or an addition reaction catalyst, acid, alkali, water-soluble carbodiimide compounds. 예로써, 하기 반응식 4 내지 6을 들 수 있다. By way of example, it can be given to the reaction schemes 4-6.

도입된 헤파린의 양은 톨루이딘 블루 (toluidine blue)법에 의하여 광학적으로 정량한다. The amount of heparin introduced optically quantified by toluidine blue (toluidine blue) method. 본 연구에서 발명된 방법에 의하여 결합된 헤파린은 항구적인 화학결합이므로 효능이 장기적이고, 수용성 고분자인 PEO를 격리단위로 사용하였으므로 그 생리적 기능이 자유 상태의 헤파린과 유사하게 발현되는 우월성이 있다. Heparin bonded by the method invented in this study was that the superiority because it is a permanent chemical bond is the physiological function hayeoteumeuro efficacy using the long-term water-soluble polymer PEO as isolated units expressed similarly to the heparin of a free state.

개질된 금속 표면의 화학조성은 ESCA (electron spectroscopy for chemical analysis, 화학분석용 전자스펙트럼법)로 분석한다. The chemical composition of the modified metal surface is analyzed by ESCA (electron spectroscopy for chemical analysis, electron spectroscopy for chemical analysis). ESCA 2803-S (SSI사, 미국)의 AlKα x-ray를 이용하여 CH기 C1s 흡수대의 결합에너지를 285.0 eV로 기준하여 O/C, N/C, S/C 및 Na/C 비율을 계산하였다. The ESCA 2803-S (SSI Co., USA) AlKα x-ray by using, based on the binding energy of the CH group C1s absorption band to 285.0 eV O / C, N / C, S / C and the Na / C ratio of the calculated . 금속 표면의 접촉각 (일본 Kyowa Interface Sci.사, 모델 CA-DT 11931)을 측정하여 친수성을 평가하였다. The contact angle (Japan Kyowa Interface Sci. Co., Model CA-DT 11931) of the metal surface was measured to evaluate the hydrophilic properties. 또한, 개질된 금속 표면에 혈소판의 점착 정도를 측정하여 항혈전성을 평가하였으며, 그 과정은 다음과 같다. In addition, by measuring the amount of platelet adhesion to the modified metal surface was evaluated for antithrombotic, the process is as follows. 금속 시편을 1회용 주사기 안에 넣고 2 ㎖ 인산염 완충용액을 첨가한 후, 완충용액을 사람의 혈소판 부화 혈장 (platelet rich plasma) (혈소판 52 x 10⁴개/㎕) 2 ㎖로 대체하고 주사기를 37 ℃로 조절된 진탕 인큐베이터에 넣어 일정 시간 동안 유지시킨다. Into a metal sample in a disposable syringe followed by the addition of 2 ㎖ phosphate buffer solution, a buffer solution, a platelet-enriched plasma (platelet rich plasma), and replaced by (platelets 52 x 10⁴ pieces / ㎕) 2 ㎖ injector of the person in 37 ℃ put in a controlled shaking incubator maintained for a certain period of time. 주사기를 회수하여 혈장 내의 점착되지 않은 혈소판을 쿨터계측기 또는 혈구계산기 (cytometer)로 측정하여 점착된 혈소판을 역산출하였다 (이희정 등, Polymer (Korea), 21, 1045-1052, 1997 참조). The recovered a syringe to measure the non-adhesive platelets in the blood plasma or blood cells in Coulter Instruments calculator (cytometer) Platelet adhesion was calculated station (see Hee Jung, etc., Polymer (Korea), 21, 1045-1052, 1997).

하기 실시예로서 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 발명이 이들 실시예에 의하여 제한되는 것은 아니다. The following Examples more specifically described the present invention as a, but the present invention is not limited by these examples.

<실시예 1> <Example 1>

스텐레스 스틸 316 시편 (한국특수강사, 크기 1x1 cm 및 1x3 cm)을 50 ℃에서 25 부피/부피%의 질산 수용액으로 1 시간 동안 산화 처리한 후, 5% 수산화나트륨 수용액으로 중화시키고, 물 및 에탄올로 세척하여 건조시켰다. Stainless steel 316 specimens (South Korea special instructor, the size 1x1 cm and 1x3 cm) and then oxidized for 1 hour at 50 ℃ to 25 volume / nitric acid solution in% by volume, and neutralized with 5% aqueous sodium hydroxide solution, with water and ethanol washed and dried. 처리된 금속 시편을 톨루엔 중 10 % 감마-아미노프로필트리에톡시실란 (미국 Aldrich사)의 용액에 넣고 질소 분위기에서 3 시간 동안 환류 반응시킨 후, 톨루엔, 아세톤 및 물로 세척하고 110 ℃의 진공오븐에서 4 시간 동안 열처리하였다. The treated metal sample in toluene 10% gamma-amino propyl triethoxysilane into a solution of (USA Aldrich) Washing After refluxing the reaction for 3 hours in a nitrogen atmosphere, toluene, acetone and water in a vacuum oven at 110 ℃ It was subjected to a heat treatment for 4 hours. 처리된 금속 시편을 테트라히드로푸란 중 100 mM 디에폭시PEO (일본 Nagase Chemicals사, PEO의 분자량 1,000)의 용액에 넣고, 소량의 트리에틸아민을 첨가하고, 50 ℃에서 1일 동안 반응시킨 후, 수세하여 진공오븐에서 상온 건조시켰다. The treated metal samples tetra 100 mM of tetrahydrofuran diepoxide PEO (Japanese Nagase Chemicals Co., molecular weight of 1,000 of the PEO) into a solution, adding a small amount of triethylamine, and then reacted for one day at 50 ℃, washed with water to room temperature, it was dried in a vacuum oven. 이어서, 상기 금속 시편을 1 중량/부피% 농도의 헤파린 (미국 Sigma사, IA급, 1백만 단위, 활성도 USP 170 unit/mg) 수용액 15 ㎖에 넣어 24 시간 동안 반응시켰다. Subsequently, the metal specimen 1 wt / vol% concentration of heparin (Sigma, the United States, Class IA, 1 million units, activity 170 USP unit / mg) to put the aqueous solution 15 ㎖ was reacted for 24 hours. ESCA 분석 결과 표면의 원소 비율은, 실란이 결합된 표면의 경우 탄소 60.6 %, 산소 36.0 %, 실리콘 3.4 %이었고, 디에폭시PEO가 결합된 표면의 경우 탄소 53.7 %, 산소 43.2 %, 실리콘 3.1 %이었으며, 헤파린 결합 후에 탄소 50.6 %, 산소 45.8 %, 실리콘 3.2 %, 황 0.4 %로서 목적대로 반응이 진행되었음을 확인하였다. Element ratio of the ESCA analysis surface, was the case of the silane coupling surface carbon 60.6%, oxygen 36.0%, silicon 3.4%, di carbon 53.7% In the case of epoxy PEO binding surface, oxygen was 43.2%, silicon 3.1% , it was confirmed that the carbon 50.6%, oxygen 45.8%, the reaction according to the purpose as the silicon 3.2%, sulfur 0.4% progress after heparin binding. 처리된 스텐레스 스틸의 접촉각을 측정한 결과, 접촉각이 완전히 젖은 (wetting) 상태로서 미처리 시편 60.5 도보다 크게 친수화되었음을 알 수 있었다. As a measure of the contact angle of the treated stainless steel results, it is completely wet (wetting) the contact angle state showed that the untreated sample is significantly hydrophilic 60.5 foot. 결합된 헤파린의 양은 톨루이딘 측정법으로 측정한 결과 4.2 ㎍/cm 2 이었다. The amount of heparin binding was measured in toluidine measurement was 4.2 ㎍ / cm 2. 혈소판 부착 실험 결과, 실험 개시 후 60 분을 기준으로 혈소판 부착율이 미처리 스텐레스 스틸 표면에 부착된 혈소판보다 약 70% 감소하여 우월한 항혈전성을 나타내었다. Platelet adhesion results, experiments thrombocytes adhesion rate on the basis of 60 minutes after the start is reduced about 70% from the platelets adhered to the untreated stainless steel surface showed a superior anti-thrombotic.

<실시예 2> <Example 2>

실시예 1과 같이 표면을 산화 처리한 스텐레스 스틸 316 시편을 1 중량/부피%의 감마-아미노프로필트리에톡시실란 (미국 Aldrich사) 수용액에 넣고, 1 분 동안 반응시킨 후, 100 ℃의 진공오븐에서 4 시간 동안 열처리하였다. Example 1 a stainless steel 316 specimens were treated to oxidize the surface, such as 1 wt / gamma of volume% - Place the aminopropyl a silane solution (US Aldrich), was reacted for one minute, a vacuum oven at 100 ℃ in the heat-treated for 4 hours. 실란이 결합된 시편을 실시예 1과 같은 방법으로 처리하여 디에폭시PEO를 결합시켰다. To process a silane is bonded specimen in the same manner as in Example 1 was bonded to diepoxide PEO. 도입된 에폭시PEO의 말단을 술폰산기로 전환시키기 위하여, 시편을 디메틸포름아미드 중 100 mM 타우린 (동아제약)의 용액에 넣고, 소량의 트리에틸아민을 첨가하고, 50 ℃에서 1 일 동안 반응시킨 후, 진공오븐에서 상온 건조시켰다. In order to switch the terminal of the introduced epoxy PEO groups sulfonic acid, was introduced into the specimen in a solution of 100 mM taurine (Dong-A) in dimethylformamide, it was added a small amount of triethylamine, and the reaction was performed for one day at 50 ℃, It was dried in a vacuum oven at room temperature. ESCA 분석 결과 표면의 원소 비율은, 실란이 결합된 표면의 경우 탄소 60.6 %, 산소 36.0 %, 실리콘 3.4 %이었고, 디에폭시PEO가 결합된 표면의 경우 탄소 53.7 %, 산소 43.2 %, 실리콘 3.1 %이었으며, 타우린 결합 후에 탄소 50.1 %, 산소 45.4 %, 실리콘 3.0 %, 황 0.5 %로서 목적대로 반응이 진행되었음을 확인하였다. Element ratio of the ESCA analysis surface, was the case of the silane coupling surface carbon 60.6%, oxygen 36.0%, silicon 3.4%, di carbon 53.7% In the case of epoxy PEO binding surface, oxygen was 43.2%, silicon 3.1% , it was confirmed that the carbon 50.1%, oxygen 45.4%, the reaction according to the purpose as the silicon 3.0%, sulfur 0.5% progress after taurine bond. 처리된 스텐레스 스틸의 접촉각을 측정한 결과, 접촉각이 완전히 젖은 상태로서 미처리 시편 60.5 도보다 크게 친수화되었음을 알 수 있었다. Measuring the contact angle of the treated stainless steel a result, it was found that the contact angle of the untreated sample is significantly hydrophilic 60.5 foot a completely wet. 혈소판 부착 실험 결과, 실험 개시 후 60 분을 기준으로 혈소판 부착율이 미처리 스텐레스 스틸 표면에 부착된 혈소판보다 약 75 % 감소하여 우월한 항혈전성을 나타내었다. Platelet adhesion results, experiments thrombocytes adhesion rate on the basis of 60 minutes after the start is reduced about 75% from the platelets adhered to the untreated stainless steel surface showed a superior anti-thrombotic.

<실시예 3> <Example 3>

실시예 1과 동일한 방법으로 표면을 산화 처리한 니켈-티타늄 합금 시편을 무수 톨루엔 중 10 % 이소시아네이토프로필트리에톡시실란 (미국 United Chemical Technology사)의 용액에 넣고 질소 분위기에서 3 시간 동안 환류 반응시킨 후, 톨루엔, 아세톤 및 물로 세척하고 110 ℃의 진공오븐에서 4 동안 시간 열처리하였다. Example 1, and oxidizing the surface in the same manner as the nickel-into a titanium alloy sample to a solution of the silane (US United Chemical Technology, Inc.) in dry during one 10% isopropyl toluene isocyanato propyltriethoxysilane reflux for 3 hours in a nitrogen atmosphere cleaning after reaction, toluene, acetone and water it was heat-treated for 4 hours in a vacuum oven at 110 ℃. 시편을 클로로포름 중 디아미노PEO (일본 NOF사, PEO의 분자량 3,000)의 용액 (5 중량/부피%) 15 ㎖에 넣어 24 시간 동안 반응시키고 수세 건조시켰다. Solution of the sample in chloroform-diamino-PEO (Japanese NOF, molecular weight of 3,000 PEO) (5 w / v%) was put in a 15 ㎖ reaction was washed with water dried for 24 hours. 디아미노PEO가 결합된 시편을 클로로포름 중 프로판술톤의 용액 (5 중량/부피%) 20 ㎖에 넣어 24 시간 동안 반응시키고 수세 건조시켰다. Dia mino PEO was a reaction while the solution (5 w / v%) and put on a 20 ㎖ 24 hours of propane sultone of the combined specimens chloroform and washed with water and dried. 실시예 1과 같이 ESCA로 표면의 원소 비율을 분석한 결과, 실란이 결합된 표면의 경우 탄소 60.4 %, 산소 36.2 %, 실리콘 3.4 %이었고, 디아미노PEO가 결합된 표면의 경우 탄소 53.9 %, 산소 43.0 %, 실리콘 3.1 %이었으며, 프로판술톤 결합 후에 탄소 50.2 %, 산소 45.5 %, 실리콘 2.9 %, 황 0.4 %로서 목적대로 반응이 진행되었음을 확인하였다. Of Example 1, as a result of analyzing the elemental ratio of the surface to ESCA, carbon 60.4% In the case of the silane coupling surface, oxygen 36.2%, and carbon 53.9% for the was silicon 3.4%, the diamino PEO coupling surface, oxygen 43.0%, silicon 3.1% was, as a carbon 50.2% after combination propanesultone, oxygen 45.5%, silicon 2.9%, sulfur 0.4% purpose it was confirmed that the reaction proceeds. 처리된 니켈-티타늄 시편의 접촉각을 측정한 결과, 접촉각이 17.5 도로서 미처리 시편 68.3 도보다 크게 친수화되었음을 알 수 있었다. The treated nickel-titanium measuring the contact angle of the sample results, it was found that the contact angle is 68.3 degrees and 17.5 degrees west untreated specimens largely hydrophilic. 혈소판 부착 실험 결과, 실험 개시 후 60 분을 기준으로 혈소판 부착율이 미처리 니켈-티타늄 표면에 부착된 혈소판보다 75 % 감소하여 우수한 항혈전성을 나타내었다. Platelet adhesion results, on the basis of 60 minutes after start of experiment Platelet adhesion rate of the untreated nickel exhibited excellent antithrombotic to 75% lower than the platelets adhered to the titanium surface.

<실시예 4> <Example 4>

탄탈륨 시편 (미국 Aldrich사)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 표면을 산화 처리하였다. The tantalum sample (Aldrich Co., USA) was treated to oxidize the surface in the same manner as in Example 1 using. 시편을 톨루엔 15 ㎖ 중 10 중량/부피% 농도의 감마-글리시도옥시프로필트리메톡시실란 (미국 Aldrich사)에서 4 시간 동안 환류 반응시키고, 5 중량/부피%의 디아미노PEO (일본 NOF사, PEO의 분자량 2,000) 수용액 15 ㎖에 넣어 24 시간 동안 반응시켰다. Of the specimen toluene 15 ㎖ 10 weight / volume% concentration of gamma-glycidyl attempt oxy trimethoxysilane (United States from Aldrich) 4 hours under reflux and reacted for 5 wt / diamino-PEO (Japanese NOF Corporation of volume% from, put in a 15 ㎖ of PEO molecular weight 2,000) solution was reacted for 24 hours. 이어서, 트리에틸아민이 소량 첨가된 1 중량/부피% 농도의 헤파린 수용액 15 ㎖에 넣어 24 시간 동안 반응시켰다. Then triethylamine is added in a small amount of 1 w / v% aqueous solution of heparin into a 15 ㎖ of concentration, the reaction was carried out for 24 hours. 실시예 1과 같이 ESCA로 표면의 원소 비율을 분석한 결과, 실란이 결합된 표면의 경우 탄소 60.6 %, 산소 36.2 %, 실리콘 3.2 %이었고, 디아미노PEO가 결합된 표면의 경우 탄소 55.9 %, 산소 42.0 %, 실리콘 2.1 %이었으며, 헤파린 결합 후에 탄소 52.7 %, 산소 45.0 %, 실리콘 2.0 %, 황 0.3 %로서 목적대로 반응이 진행되었음을 확인하였다. Of Example 1, as a result of analyzing the elemental ratio of the surface to ESCA, the case of the silane coupling surface 60.6% carbon, oxygen 36.2%, and carbon 55.9% for the was silicon 3.2%, the diamino PEO coupling surface, oxygen 42.0%, silicon 2.1%, was, after heparin-binding carbon 52.7%, oxygen 45.0%, silicon 2.0%, sulfur 0.3%, as a purpose it was confirmed that the reaction proceeds. 처리된 탄탈륨의 접촉각도 완전히 젖은 상태로서 미처리 시편 48.5 도보다 크게 친수화되었다. The contact angle of the treated tantalum have also been pro largely untreated specimen is 48.5 walk sign language as a completely wet. 결합된 헤파린의 양은 톨루이딘 측정법으로 측정한 결과 3.2 ㎍/cm 2 이었다. The amount of heparin binding was measured in toluidine measurement was 3.2 ㎍ / cm 2. 혈소판 부착 실험 결과, 실험 개시 후 60 분을 기준으로 혈소판 부착율이 미처리 탄탈륨 표면에 부착된 혈소판보다 65 % 감소하여 우수한 항혈전성을 나타내었다. Platelet adhesion results, the experiments thrombocytes adhesion rate on the basis of 60 minutes after start of this 65% reduction in platelet adhesion than the untreated tantalum surface exhibited excellent antithrombotic.

<실시예 5> <Example 5>

스텐레스 스틸 316 시편을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 표면을 산화 처리하였다. A surface in the same manner as in Example 1 using a 316 stainless steel specimen was subjected to oxidation treatment. 에탄올 중 100 mM 감마-아미노프로필트리에톡시실란 (미국 Aldrich사)의 용액에 넣고 질소 분위기에서 3 시간 동안 환류 반응시킨 후, 아세톤 및 물로 세척하고, 110 ℃의 진공오븐에서 4 시간 동안 열처리하였다. 100 mM gamma ethanol-on aminopropyl into a solution of the silane (US Aldrich) Washing After refluxing the reaction for 3 hours in a nitrogen atmosphere, acetone and water, was heat-treated in a vacuum oven at 110 ℃ for 4 hours. 시편을 5 중량/부피%의 디알데히도PEO (미국 Shearwater Polymers사, PEO의 분자량 1,000) 수용액에서 1 일 동안 반응시킨 후, 상온 건조시켰다. A specimen 5 weight / volume% of Diallo de rideau PEO (Shearwater Polymers Inc. USA, the PEO molecular weight 1,000) were reacted for one day in an aqueous solution, and dried at room temperature. 처리된 시편을 디메틸포름아미드 중 100 mM 타우린의 용액에 넣고 소량의 트리에틸아민을 첨가하고, 50 ℃에서 1 일 동안 반응시킨 후, 진공오븐에서 상온 건조시켰다. After the treated specimen into a solution of 100 mM taurine in dimethylformamide was added a small amount of triethylamine, and the reaction for 1 day at 50 ℃, was dried in a vacuum oven at room temperature. 실시예 1과 같이 ESCA로 표면의 원소 비율을 분석한 결과, 실란이 결합된 표면의 경우 탄소 60.6 %, 산소 36.0 %, 실리콘 3.4 %이었고, 디알데히도PEO가 결합된 표면의 경우 탄소 52.9 %, 산소 43.9 %, 실리콘 3.2 %이었으며, 타우린 결합 후에 탄소 51.7 %, 산소 46.0 %, 실리콘 2.0 %, 황 0.3 %로서 목적대로 반응이 진행되었음을 확인하였다. Of Example 1, as a result of analyzing the elemental ratio of the surface to ESCA, the case of the silane coupling surface 60.6% carbon, oxygen 36.0%, 52.9% carbon for a was silicon 3.4%, the Diallo de rideau PEO coupling surface, oxygen, 43.9%, silicon 3.2%, was, after taurine bonded carbon 51.7%, oxygen 46.0%, silicon 2.0%, sulfur 0.3%, as a purpose it was confirmed that the reaction proceeds. 처리된 스텐레스 스틸 시편의 접촉각을 측정한 결과, 접촉각이 15.6 도로서 미처리 시편 60.5 도보다 크게 친수화되었음을 알 수 있었다. Measuring the contact angle of the treated stainless steel sample results, it was found that the contact angle is 15.6 degrees west untreated specimens are large hydrophilic 60.5 foot. 혈소판 부착 실험 결과, 실험 개시 후 60 분을 기준으로 혈소판 부착율이 미처리 스텐레스 스틸 표면에 부착된 혈소판보다 62 % 감소하여 우수한 항혈전성을 나타내었다. Platelet adhesion results, experiments thrombocytes adhesion rate on the basis of 60 minutes after the start to 62% lower than the platelets adhered to the untreated stainless steel surface showed excellent antithrombotic.

<실시예 6> <Example 6>

실시예 1에서 감마-아미노프로필트리에톡시실란 대신에 감마-아미노프로필메틸디에톡시실란 (미국 Aldrich사)을 사용하여 동일한 방법으로 스텐레스 스틸 표면에 디에폭시PEO와 헤파린을 결합시켰다. Example 1 In the gamma-gamma-aminopropyl triethoxy silane in place of the - aminopropyl methyl diethoxy silane (commercially available from Aldrich, Milwaukee, WI USA) was coupled to diepoxide PEO and heparin on the stainless steel surface in the same way using. ESCA 분석 결과 표면의 원소 비율은, 실란이 결합된 표면의 경우 탄소 63.6 %, 산소 33.4 %, 실리콘 3.0 %이었고, 디에폭시PEO가 결합된 표면의 경우 탄소 56.6 %, 산소 40.6 %, 실리콘 2.8 %이었으며, 헤파린 결합 후에 탄소 53.2 %, 산소 44.1 %, 실리콘 2.5 %, 황 0.2 %로서 목적대로 반응이 진행되었음을 확인하였다. Element ratio of the ESCA analysis surface, was the case of the silane coupling surface carbon 63.6%, oxygen 33.4%, silicon 3.0%, di carbon 56.6% In the case of epoxy PEO binding surface, oxygen was 40.6%, silicon 2.8% , it was confirmed that the heparin binding after carbon 53.2%, oxygen 44.1%, silicon 2.5%, sulfur in the reaction proceeds purpose as 0.2%. 처리된 스텐레스 스틸의 접촉각을 측정한 결과, 접촉각이 12.5 도로서 미처리 시편 60.5 도보다 크게 친수화되었음을 알 수 있었다. Measuring the contact angle of the treated stainless steel a result, it was found that the contact angle is 12.5 degrees west untreated specimens are large hydrophilic 60.5 foot. 결합된 헤파린의 양은 톨루이딘 측정법으로 측정한 결과 2.2 ㎍/cm 2 이었다. The amount of heparin binding was measured in toluidine measurement was 2.2 ㎍ / cm 2. 혈소판 부착 실험 결과, 실험 개시 후 60 분을 기준으로 혈소판 부착율이 미처리 스텐레스 스틸 표면에 부착된 혈소판보다 약 50 % 감소하여 우월한 항혈전성을 나타내었다. Platelet adhesion results, experiments thrombocytes adhesion rate on the basis of 60 minutes after the start is reduced about 50% from the platelets adhered to the untreated stainless steel surface showed a superior anti-thrombotic.

<실시예 7> <Example 7>

실시예 2에서 감마-아미노프로필트리에톡시실란 대신에 감마-아미노프로필디메틸에톡시실란을 사용하여 동일한 방법으로 스텐레스 스틸 표면에 디에폭시PEO를 결합시키고 타우린을 반응시켰다. Gamma-amino propyl triethoxy silane in place of the - - Example 2 gamma in combination a diepoxide PEO on the stainless steel surface by the same method using the silane and the aminopropyl-dimethyl was reacted with taurine. ESCA 분석 결과 표면의 원소 비율은, 실란이 결합된 표면의 경우 탄소 66.6 %, 산소 31.5 %, 실리콘 2.9 %이었고, 디에폭시PEO가 결합된 표면의 경우 탄소 59.2 %, 산소 38.1 %, 실리콘 2.7 %이었으며, 타우린 결합 후에 탄소 56.4 %, 산소 41.1 %, 실리콘 2.3 %, 황 0.2 %로서 목적대로 반응이 진행되었음을 확인하였다. ESCA element ratio of the analysis surface, was the case of the silane coupling surface carbon 66.6%, oxygen 31.5%, silicon 2.9%, di carbon 59.2% In the case of epoxy PEO binding surface, was oxygen 38.1%, silicon 2.7% , it was confirmed that the combination of taurine after carbon 56.4%, oxygen 41.1%, silicon 2.3%, sulfur 0.2%, as the reaction proceeds according to the purpose. 처리된 스텐레스 스틸의 접촉각을 측정한 결과, 접촉각이 15.3 도로서 미처리 시편 60.5 도보다 크게 친수화되었음을 알 수 있었다. Measuring the contact angle of the treated stainless steel a result, it was found that the contact angle is 15.3 degrees west untreated specimens are large hydrophilic 60.5 foot. 혈소판 부착 실험 결과, 실험 개시 후 60 분을 기준으로 혈소판 부착율이 미처리 스텐레스 스틸 표면에 부착된 혈소판보다 약 45 % 감소하여 우수한 항혈전성을 나타내었다. Platelet adhesion results, experiments thrombocytes adhesion rate on the basis of 60 minutes after the start is reduced about 45% from the platelets adhered to the untreated stainless steel surface showed excellent antithrombotic.

본 발명에 따라, 금속 재료 표면에 관능성 실란 화합물을 화학적으로 결합시키고, 추가로 술폰산화 PEO 유도체 또는 헤파린을 결합시킨 금속 재료는 항혈전성이 대폭 개선되므로, 스텐트, 인공심장판막 및 카데타와 같은 체내 이식용 금속 재료로 사용시에 혈전 생성이 감소하여 유리하다. According to the invention, and chemically bonded to the functional silane compounds to the metal surface, the metal material that combines the sulfonated PEO derivatives or heparin additionally is so antithrombotic is greatly improved, a stent, an artificial heart valve and catheter other and it is advantageous to reduce the thrombosis in the use of the same metallic material for implantation.

Claims (12)

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  2. 기재 금속, Base metal,
    상기 기재 금속의 표면에 결합된 관능성 실란 화합물, 및 The functional silane compound bonded to the surface of the substrate metal, and
    상기 실란 화합물의 관능기를 통해 화학적으로 결합된 술폰산화 PEO 유도체를 포함하는 혈액적합성 의료용 금속 재료. Blood Compatibility medical metallic material comprising a sulfonated PEO derivatives chemically bonded via the functional group of the silane compound.
  3. 제2항에 있어서, 관능성 실란 화합물이 하기 화학식 1의 화합물인 금속 재료. The method of claim 2, wherein the metal compound of a functional silane compound of formula (I).
    <화학식 1> <Formula 1>
    YR-Si(CH 3 ) a -X 3-a YR-Si (CH 3) a -X 3-a
    상기 화학식에서, In the above formulas,
    X는 에톡시기, 메톡시기, 부톡시기, 아세톡실기, 클로로기 등이고, X is an ethoxy group or the like, a methoxy group, a butoxy group, an acetoxy group, a chloro group,
    a는 0, 1 또는 2의 정수이고, a is an integer of 0, 1 or 2,
    R은 탄소수 2 내지 4개의 알킬기이며, R is an alkyl group having 2 to 4 carbon atoms,
    Y는 아미노기, 에폭시기, 이소시아네이트기, 히드록실기, 메르캅토기, 비닐기 등이다. Y is an amino group, an epoxy group, an isocyanate group, a hydroxyl group, a mercapto group, a vinyl group and the like.
  4. 제3항에 있어서, 관능성 실란 화합물이 감마-아미노프로필트리에톡시실란, N-β-(아미노에틸)-감마-아미노프로필트리에톡시실란, 베타-(3,4-에폭시시클로헥실)에틸트리메톡시실란, 감마-글리시도옥시프로필트리메톡시실란, 이소시아네이토프로필트리에톡시실란, N-비스(베타-히드록시에틸)-감마-아미노프로필트리에톡시실란, 감마-메르캅토프로필트리메톡시실란, 비닐삼염화실란, 비닐트리에톡시실란, 비닐트리메톡시실란, 비닐트리아세톡시실란, 메타크릴옥시프로필트리메톡시실란, 비닐벤질아미노트리메톡시실란으로 이루어진 군, 및 이들 화합물의 메틸실란 또는 디메틸실란 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 금속 재료. The method of claim 3, wherein the functional silane compound is gamma-amino propyl triethoxysilane, N-β- (aminoethyl) gamma-amino propyl triethoxy silane, beta- (3,4-epoxycyclohexyl) ethyl trimethoxy silane, gamma-glycidyl oxy attempt trimethoxysilane, isocyanato propyltriethoxysilane the silane, N- bis (beta-hydroxyethyl) gamma-amino propyl triethoxy silane, gamma-mercapto in trimethoxysilane, vinyl trichlorosilane, vinyl triethoxysilane, vinyl trimethoxysilane, vinyl triacetoxy silane, methacryloxypropyl trimethoxy silane, vinyl-benzyl-amino group consisting of trimethoxysilane, and mixtures thereof the metallic material is selected from the group consisting of methylsilane or dimethylsilane the compounds of the compound.
  5. 제2항에 있어서, PEO 유도체가 하기 화학식 2의 화합물인 금속 재료. The method of claim 2, wherein the metal compound of formula (2) to a PEO derivative.
    <화학식 2> <Formula 2>
    ZA-PEO-BZ ZA-PEO-BZ
    상기 화학식에서, In the above formulas,
    PEO는 -(CH 2 -CH 2 -O)n- (n은 10 내지 200의 정수임)으로 표시되는 에틸렌옥시드 반복 단위이고, PEO is - ethylene oxide repeating unit represented by (CH 2 -CH 2 -O) n- (n is an integer of 10 to 200),
    A 및 B는 서로 같거나 다를 수 있는, 탄소수 1 내지 3개의 알킬렌기이며, A and B is can be the same or different from each other, C 1 -C 3 alkylene group,
    Z는 카르복실기 및 그의 유도체인 산염화물, 산무수물, 산아미드기와, 이소시아네이트기, 히드록실기, 아미노기, 알데히드기, 에폭시기, 메르캅토기, 비닐기, 비닐술폰기, 말레이미드기, 숙신이미딜에스테르기, N-히드록시숙신이미드기, 벤조트리아졸 카보네이트기로 이루어진 군으로부터 선택된다. Z is a carboxyl group and a derivative thereof an acid chloride, acid anhydride, acid amide group, an isocyanate group, a hydroxyl group, an amino group, an aldehyde group, an epoxy group, a mercapto group, a vinyl group, a vinyl sulfone, a maleimide group, a succinimido group already pyridyl ester, N- hydroxy-succinimide is selected from the imide groups, benzotriazole carbonate group consisting.
  6. 제5항에 있어서, PEO 유도체의 분자량이 500 내지 6,000인 금속 재료. The method of claim 5, wherein the metallic material is a derivative PEO molecular weight of 500 to 6,000.
  7. 삭제 delete
  8. 제2항에 있어서, 기재 금속이 스텐레스 스틸, 티타늄 및 그의 합금, 니켈 및 그의 합금, 크롬 및 그의 합금, 탄탈륨 및 그의 합금으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 금속 재료. The method of claim 2, wherein the metal substrate to the stainless steel, titanium and alloys thereof, nickel and alloys thereof, chromium and alloys thereof, selected from the group consisting of tantalum and its alloy metal material.
  9. 삭제 delete
  10. 기재 금속의 표면에 관능성 실란 화합물을 결합시키는 단계, 및 Coupling a functional silane compound on the surface of the base metal, and
    상기 실란 화합물의 관능기를 통해 PEO 유도체를 화학적으로 결합시키는 단계, 및 Coupling a PEO derivative chemically with a functional group of the silane compound, and
    상기 PEO의 관능기를 술폰산기로 전환시키는 단계를 포함하는, 혈액적합성 의료용 금속 재료의 제조 방법. Method of producing a blood compatibility medical metallic material comprising the step of converting a functional group of the acid group PEO.
  11. 제10항에 있어서, 결합된 실란 화합물과 PEO 유도체를 화학적으로 결합시키기 위해 에스테르화 반응 촉매, 아미드화 반응 촉매, 치환반응 또는 부가반응 촉매를 사용하는 방법. In, bonded using a silane compound and a chemical derivative PEO esterified to couple to a reaction catalyst, an amide-forming reaction catalyst, a substitution reaction or addition reaction catalyst of claim 10.
  12. 술폰산화 PEO 유도체가 화학적으로 결합되어 있는 제2항 기재의 금속 재료로 제작된 스텐트, 인공심장판막 또는 카데타. A stent, an artificial heart valve or other catheter made of a metal material of the sulfonated PEO derivative is chemically bonded to the second substrate, wherein that.
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