KR100479010B1 - Methods of hair removal using ALA with cationic liposome - Google Patents

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KR100479010B1 KR10-2003-0011423A KR20030011423A KR100479010B1 KR 100479010 B1 KR100479010 B1 KR 100479010B1 KR 20030011423 A KR20030011423 A KR 20030011423A KR 100479010 B1 KR100479010 B1 KR 100479010B1
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Abstract

본 발명은 5-아미노레불린산 및 양이온성 리포좀을 혼합하여 제제화된 제모용 외용 제제 및 이를 이용한 제모 방법에 관한 것으로, 본 발명에서는 산성을 띄는 양이온성 약물인 5-아미노레불린산을 단순 리포좀이 아닌 양이온성 리포좀으로 제제화 함으로써 약물의 이온성에 변화를 주지 않으면서 자체 독성을 줄일 수 있고, 세포의 약물 흡수성을 증가시킬 수 있다. 또한, 리포좀이 양이온을 가지고 있으므로 이온삼투요법을 적용시킬 수 있어 비이온성 혹은 중성 리포좀의 단순 도포에서는 예측할 수 없는 뛰어난 효과를 얻을 수 있었다.The present invention relates to an external preparation for hair removal prepared by mixing 5-aminolevulinic acid and a cationic liposome, and a method for hair removal using the same. In the present invention, 5-aminolevulinic acid, which is an acidic cationic drug, is a simple liposome. By formulating with non-cationic liposomes, it is possible to reduce its own toxicity without altering the ionicity of the drug and to increase the drug uptake of the cells. In addition, since the liposomes have a cation, iontophoresis can be applied, and thus, a simple application of nonionic or neutral liposomes could provide an unexpected effect.

Description

ALA 및 양이온성 리포좀을 포함하는 제모용 외용 제제{Methods of hair removal using ALA with cationic liposome}External preparation for hair removal comprising ALA and cationic liposomes {Methods of hair removal using ALA with cationic liposome}

본 발명은 5-아미노레불린산 (5-aminolevulinic acid; 이하 "ALA"라 약칭함) 및 양이온성 리포좀 (cationic liposome)을 혼합하여 제제 (製劑)된 제모용 외용 제제 및 이를 이용한 제모 방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 산성을 띄는 양이온성 약물인 ALA를 단순 리포좀이 아닌 양이온성 리포좀으로 제제화 함으로써 약물의 이온성에 변화를 주지 않으면서 자체 독성을 줄일 수 있고, 세포의 약물 흡수성을 증가시킬 수 있는 외용 제제 및 이 제제를 이용하여 이온삼투요법 (iontophoresis)을 적용하고, 열과 빛을 함께 쏘이는 방법을 적용한 제모 방법에 관한 것이다.The present invention relates to an external preparation for hair removal prepared by mixing 5-aminolevulinic acid (hereinafter abbreviated as "ALA") and cationic liposomes, and a method for hair removal using the same. More specifically, by formulating an acidic cationic drug ALA into a cationic liposome rather than a simple liposome, it can reduce its own toxicity without changing the ionicity of the drug and increase the drug absorption of cells. The present invention relates to an external preparation and a method for depilation using iontophoresis using the preparation, and a method of applying heat and light together.

원치 않는 털을 없애는 것을 제모라고 하며, 제모에는 일시적인 제모와 영구 제모술이 있다. 일시적인 제모 방법으로는 면도, 족집게로 뽑는 (plucking) 방법, 제모 크림을 바르는 방법, 테이프를 붙였다 일시에 떼는 방법 등이 있다. 반면에 영구 제모술이란 털을 만드는 모낭세포만을 선택적으로 파괴하여 피부에 손상 없이 영구적으로 털을 제거하는 시술로서, 여기에는 전기 제모법과 레이저 제모법이 있다.Removing unwanted hair is called epilation, which includes temporary epilation and permanent epilation. Temporary hair removal methods include shaving, plucking, applying epilation creams, and applying tapes on and off. On the other hand, permanent hair removal is a procedure that selectively destroys only hair follicle cells that make hair and permanently removes hair without damaging the skin. There are electric hair removal and laser hair removal.

전기 제모법은 가느다란 침을 모공에 집어넣어 털의 뿌리인 모낭에 이르게 한 다음 약한 전류를 흐르게 하여 모낭을 파괴하는 방법이다. 그러나 이 방법은 모공을 하나씩 찾아서 침을 꽂아야 하므로 시간이 많이 걸리며 전류를 흘리는 시간이 길어져 흉터를 남기기 쉽고 마취를 해야하는 단점이 있다.Electroepilation is a method of inserting a thin needle into the pores to reach the hair follicles, the root of the hair, and then destroying the hair follicles by passing a weak current. However, this method has to find the pores one by one, so it takes a lot of time, and the current flow is long, it is easy to leave scars and anesthesia has to be disadvantaged.

레이저 제모법은 레이저가 멜라닌에 반응하는 특성을 이용하여 모근과 그 주변의 멜라닌에 레이저 열을 집중시켜 모낭에 손상을 주는 방법이다. 그러나 피부색이 유난히 검다거나, 최근에 썬탠을 한 경우에는 표피의 멜라닌 색소의 양이 많아지게 되므로 레이저 광선이 표피에 흡수되는 양이 커지게 됨에 따라 털에 충분한 양이 도달하지 못하고 레이저 치료의 효과가 줄어들게 된다. 또한 몸의 털은 성장기, 퇴행기, 휴지기의 주기가 있는데 레이저 제모는 성장기 털에만 효과가 나타나게 된다. 보통 성장기 털의 비율은 몸의 경우 30% 내외이므로 한번의 레이저 치료로 제모가 완성되는 것이 아니라, 현재의 퇴행기나 휴지기 털이 성장기 털로 바뀌기를 기다려서 3-5회 정도 시술을 받아야 한다.Laser hair removal is a method of damaging hair follicles by focusing laser heat on the hair roots and the melanin around them by using the laser's response to melanin. However, if the skin color is exceptionally black or recently tanned, the amount of melanin pigment in the epidermis increases, so as the amount of laser light is absorbed into the epidermis increases, hair does not reach a sufficient amount and the effect of laser treatment Will be reduced. In addition, the hair of the body has a period of growth, degenerative phase, rest period, laser hair removal will be effective only on the growth phase hair. Usually hair growth rate is about 30% in the body, so the hair removal is not completed with one laser treatment, but it is necessary to wait 3-5 times to wait for the current degenerative or resting hair to change into hair growth hair.

한편, ALA를 이용한 광역학 (photodynamics) 치료는 자외선 각화증 (actinic keratoses), 건선 (psoriasis), 사마귀 (verrucae) 및 피부암 (skin cancer) 등의 피부질환에 사용되어 왔다. ALA를 피부에 도포하면 상피세포에 의해 흡수되어 헴 (heme)의 전구체인 프로토포르피린 IX (protoporphyrin IX; 이하 "PpIX"이라 약칭함)가 만들어진다. PpIX는 아주 효과적인 광 감광제로 빛 에너지에 의해 삼중항 (triplet) 상태로 여기되며 주위의 산소와 반응하여 발생기 산소를 생산한다. 생성된 발생기 산소는 세포막의 상해와 세포의 사멸을 초래하여 위와 같은 피부질병들을 치료할 수 있다.On the other hand, photodynamics treatment using ALA has been used for skin diseases such as actinic keratoses, psoriasis, warts (verrucae) and skin cancer. ALA is applied to the skin to be absorbed by epithelial cells to produce protoporphyrin IX (hereinafter abbreviated as " PpIX "), a heme precursor. PpIX is a very effective photoresist that is excited in the triplet state by light energy and reacts with surrounding oxygen to produce generator oxygen. The generated generator oxygen can cause damage to cell membranes and cell death, thereby treating skin diseases such as the above.

ALA를 이용한 광역학 치료는 영구 제모에도 적용되고 있다. 즉 털을 뽑거나 제모제로 제거한 후 ALA를 피부에 도포하면 ALA가 모공을 통하여 모낭에 침투하게 되며 모낭세포는 PpIX를 합성하게 되어 붉은 형광을 띄게 된다 (도 1 참조). 여기에 600∼700 nm 파장의 빛을 쪼이게 되면 PpIX의 여기로 모낭세포가 손상을 받게 된다. 이때 문제는 많은 양의 ALA를 모낭에 선택적으로 운반할 수 있느냐 하는 것과 600∼700 nm 파장의 빛은 모낭의 깊이까지 침투하기가 어렵다는 것이다.Photodynamic therapy with ALA is also being applied to permanent hair removal. That is, when hair is removed or removed with a depilatory agent and ALA is applied to the skin, ALA penetrates into the hair follicles through the pores and the hair follicle cells synthesize PpIX to show red fluorescence (see FIG. 1). When light at 600-700 nm wavelength is irradiated, the hair follicle cells are damaged by excitation of PpIX . The problem is whether it is possible to selectively transport large amounts of ALA into the hair follicles, and that light of 600-700 nm wavelength is difficult to penetrate to the depth of the hair follicles.

한편, 리포좀은 내부에는 친수성의 공간이 있으며 외부로는 닫힌 이중의 지질막을 가지고 있는 미세 소포체를 가리킨다. 리포좀은 중앙의 친수성 공간에 수용성 분자나 혹은 약물을 내포시키며, 외부의 지질 이중막에는 지용성 약물을 붙이거나, 혹은 양전하 및 음전하 물질을 결합시킬 수 있다. 리포좀의 가장 큰 특성은 다양성과 신축성이다. 즉 리포좀은 그 구조 변경이 용이하며, 구조와 성분을 달리함으로서 전혀 새로운 물성과 기능, 용도가 제공된다. 여기에 리포좀은 생체 적합성과 분해성, 안정성이 뛰어난 장점이 있다. 이러한 장점으로 인해 리포좀은 수없이 많은 물질 및 약물 전달 물질로 광범위하게 이용되고 있다. 리포좀에 결합하여 전달 가능한 물질로는 항암제 (adriamycin), 항진균제 (amphotericin B), 항세균제, 면역조절물질, 항원 및 항체, 조영제 (contrast medium), 헤모글로빈, 성장 인자 등의 펩타이드, 단백질, 지방, 그리고 DNA 등이 있으며, 실제 임상에서 대부분 적용되고 있다.On the other hand, liposomes point to microvesicles having a hydrophilic space inside and a closed double lipid membrane outside. Liposomes contain water-soluble molecules or drugs in the central hydrophilic space, and lipid-lipid membranes can attach fat-soluble drugs or combine positive and negative charges. The biggest characteristics of liposomes are diversity and elasticity. In other words, liposomes are easy to change the structure, by providing a completely new physical properties, functions, uses by different structures and components. Herein, liposomes have the advantages of biocompatibility, degradability, and stability. Due to these advantages, liposomes are widely used in numerous substances and drug delivery materials. Substances that can be delivered by binding to liposomes include peptides, proteins, fats, such as anticancer drugs (adriamycin), antifungal drugs (amphotericin B), antibacterial agents, immunomodulators, antigens and antibodies, contrast medium, hemoglobin, growth factors, etc. And DNA, etc., is applied in most clinical practice.

본 발명의 목적은 제모제용 약물인 ALA의 이온성에 변화를 주지 않고 자체 독성을 줄이면서, 약물의 적용 부위에 대한 선택성, 투과 깊이 및 투과 시간 등의 문제점을 동시에 해결할 수 있는 제모제용 외용 제제 및 이를 이용한 제모 방법을 제공하는 것이다.An object of the present invention is an external preparation for hair removal agent which can simultaneously solve problems such as selectivity, penetration depth and penetration time for the application site of the drug while reducing its own toxicity without changing the ionicity of the ALA drug for hair removal agent. It is to provide a depilation method used.

상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명에서는 산성을 띄는 ALA 및 양이온성 리포좀을 혼합하여 제제된 제모용 외용 제제 및 이 제제를 이용하여 이온삼투요법을 적용하고, 열과 빛을 함께 쏘이는 방법을 적용한 제모 방법을 제공한다.In order to achieve the above object, in the present invention, an external preparation for hair removal prepared by mixing an acidic ALA and a cationic liposome, and a method for applying hair removal using ionic osmotherapy using the preparation and applying heat and light together to provide.

이하 본 발명을 상세히 설명한다.Hereinafter, the present invention will be described in detail.

본 발명에서는 우선, ALA 33∼67 중량% 및 양이온성 리포좀 33∼67 중량%를 혼합하여 제제화된 제모용 외용 제제를 제공한다.In the present invention, first, a 33-67% by weight of ALA and 33-67% by weight of cationic liposomes are mixed to provide an external preparation for hair removal.

상기 외용 제제 제조시, 용매로 사용되는 수용액에 대하여 ALA 5∼20 중량% 및 양이온성 리포좀 5∼20 중량%의 농도로 첨가되며, 그 결과 상기와 같은 조성의 제모용 외용 제제가 제공된다.In the preparation of the external preparation, it is added at a concentration of 5 to 20% by weight of ALA and 5 to 20% by weight of the cationic liposome with respect to the aqueous solution used as the solvent, and as a result, an external preparation for hair removal having the composition described above is provided.

상기 양이온성 리포좀은 중성 리포좀을 구성하는 지질과 양이온 첨가제를 혼합하여 제조하는 것이 바람직하다.The cationic liposome is preferably prepared by mixing a lipid and a cationic additive constituting the neutral liposome.

이때 중성 리포좀을 구성하는 지질로는 DG, PC, POE 또는 CH 등을 사용할 수 있으며, 양이온 첨가제로는 DAP, TAP, DOS, SM 또는 PS 등을 사용할 수 있는데, 이들을 구체적으로 하기 표 1에 나타내었다.At this time, the lipid constituting the neutral liposome can be used such as DG, PC, POE or CH, cationic additives can be used such as DAP, TAP, DOS, SM or PS, these are specifically shown in Table 1 below .

[표 1]TABLE 1

화합물명Compound name 아실 그룹의 카본 체인Acyl Group's Carbon Chain 분자량Molecular Weight 지질Geology DGDG 1,2-디아실-sn-글리세롤(1,2-Diacyl-sn-glycerols)1,2-diacyl - sn - glycerol (1,2-Diacyl- sn -glycerols) 10:0, 12:0, 14:0, 16:0, 18:110: 0, 12: 0, 14: 0, 16: 0, 18: 1 400.6∼620.99400.6-620.99 PCPC 1,2-디아실-sn-글리세로-포스포콜린(1,2-Diacyl-sn-glycero-phosphocholine) 1,2-diacyl-sn-glycero--phosphocholine (1,2-Diacyl- sn -glycero-phosphocholine ) 10:0, 12:0, 14:0, 16:0, 18:110: 0, 12: 0, 14: 0, 16: 0, 18: 1 565.7∼786.2565.7 ~ 786.2 POEPOE 폴리옥시에틸렌(10) 아실 에테르(polyoxyethylene(10) acyl ether)Polyoxyethylene (10) acyl ether 16:0, 18:0, 18:116: 0, 18: 0, 18: 1 682.9∼711.0682.9 to 711.0 CHCH 콜레스테롤 (cholesterol)Cholesterol 386.66386.66 양이온 첨가제Cationic additive DAPDAP 1,2-디아실-3-디메틸암모늄 프로판(1,2-Diacyl-3-dimethylammonium propane)1,2-Diacyl-3-dimethylammonium propane 14:0, 16:0, 18:114: 0, 16: 0, 18: 1 539.9∼648.1539.9 ~ 648.1 TAPTAP 1,2-디아실-3-트리메틸암모늄 프로판(1,2-Diacyl-3-trimethylammonium propane)1,2-Diacyl-3-trimethylammonium propane 14:0, 16:0, 18:114: 0, 16: 0, 18: 1 590.4∼698.6590.4 to 698.6 DOSDOS 1,3-디아실-2-카복시스퍼밀-프로필아마이드(1,3-Diacyl-2-carboxyspermyl-propylamide)1,3-Diacyl-2-carboxyspermyl-propylamide 18:118: 1 1,089.41,089.4 SMSM 스퍼민 (spermine)Spermine 348.2348.2 PSPS 프로타민 설페이트 (protamine sulfate)Protamine sulfate 5,000∼10,0005,000 to 10,000

상기 제제는 양이온 첨가제가 DAP, TAP 또는 DOS 등과 같은 양이온성 지질인 경우에는 ALA, 지질 및 첨가제를 처음부터 혼합하여 제조하는 것이 바람직하고, 양이온 첨가제가 SM 또는 PS 등과 같은 수용성 첨가제인 경우에는 ALA와 지질의 제제를 제조한 후에 첨가제를 더 추가하여 제제화를 완성하는 것이 바람직하다.The preparation is preferably prepared by mixing ALA, lipids and additives from the beginning when the cationic additive is a cationic lipid such as DAP, TAP or DOS, and when the cationic additive is a water-soluble additive such as SM or PS, After preparing the formulation of the lipid, it is preferred to add further additives to complete the formulation.

양이온성 리포좀은 상기 중성 리포좀을 구성하는 지질과 양이온 첨가제의 혼합비율이 80∼90 중량% : 10∼20 중량%인 것이 바람직하다.Cationic liposomes are preferably 80 to 90% by weight: 10 to 20% by weight of the mixing ratio of the lipid and the cationic additive constituting the neutral liposome.

상기 양이온성 리포좀의 바람직한 예로는 DG/CH/POE/양이온 첨가제를 중량비 50∼60/15∼20/20∼30/10∼20의 비율로 혼합하여 제조하거나, PC/CH/양이온 첨가제를 중량비 60∼70/20∼30/10∼20 비율로 혼합하여 제조하는 것이다.Preferred examples of the cationic liposomes are prepared by mixing DG / CH / POE / cationic additives in a ratio of 50 to 60/15 to 20/20 to 30/10 to 20, or adding PC / CH / cationic additives to 60 by weight. It manufactures by mixing in a ratio of -70/20-30/10-20.

본 발명은 전술한 바와 같이 ALA와 양이온성 리포좀만으로 제제화된 제제를 제모하고자 하는 부위에 직접 도포하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 경피 투여에 적합한 담체로서 천연 오일 (oil), 지방산 (fatty acid) 등을 더 배합하여 외용 제제를 제조할 수 있다. 제조된 본 발명의 외용 제제는 다양한 방법으로, 예를 들면, 연고제 (ointments), 경피용 패치, 겔제 (gels), 크림제 (creams), 로숀제 (lotions), 용액제 (solutions), 산제 (powders), 카타플라스마제 (cataplasma) 또는 파스타제 (pastes) 등으로 투여될 수 있다. The present invention can be used by directly applying the formulation formulated with only ALA and cationic liposomes as described above directly to the area to be epilated, a natural oil (oil), fatty acids (fatty acid), etc. as a carrier suitable for transdermal administration, if necessary Formulations may be further prepared to prepare external preparations. The external preparations of the present invention may be prepared by various methods, for example ointments, transdermal patches, gels, creams, lotions, solutions, powders ( powders, cataplasma or pastes, and the like.

또한, 본 발명에서는 상기 본 발명의 외용 제제를 이용하는 제모 방법을 제공하는데, 이 방법은 제모하고자 하는 부위의 털을 제거하는 단계와, 상기 털이 제거된 부위에 전술한 본 발명의 제모용 외용 제제를 도포하는 단계를 포함한다.In addition, the present invention provides a hair removal method using the external preparation of the present invention, the method comprising the step of removing the hair of the area to be depilated, the above-described external preparation for hair removal of the present invention to the site where the hair is removed Applying.

본 발명의 제모 방법은 상기 과정에 더하여, 제모제용 외용 제제 도포 부위에 이온삼투요법을 실시하는 단계; 및 상기 부위에 열과 빛을 동시에 쪼이는 단계를 더 포함할 수 있다. 이때 상기 빛은 600∼700 nm의 파장을 갖는 광선이고, 열은 적외선인 것이 바람직하다.In addition to the above process, the hair removal method of the present invention comprises the steps of: conducting iontophoresis at the site of application of the external preparation for the hair removal agent; And simultaneously radiating heat and light to the site. At this time, the light is a light ray having a wavelength of 600 ~ 700 nm, the heat is preferably infrared.

상기 이온삼투요법은 제모용 외용 제제가 도포된 부위에 (+) 극을, 상기 부위의 반대편에 (-) 극을 연결하여 0.1∼1.0 ㎃/㎠ 세기의 전류로 10∼20분간 적용시킬 수 있다. The iontophoresis method may be applied for 10 to 20 minutes at a current of 0.1 to 1.0 mA / cm 2 by connecting a (+) pole to the site where the external preparation for hair removal is applied and a (-) pole to the opposite side of the site. .

영구탈모를 위해서는 모낭을 파괴해야 하므로, 본 발명에서는 ALA를 양이온 리포좀으로 제제하여 이온삼투요법으로 운반함으로써 그 선택성과 효율성을 높이고자 하였다.Since hair follicles need to be destroyed for permanent hair loss, in the present invention, ALA was prepared as a cationic liposome and transported by iontophoresis to improve its selectivity and efficiency.

제모제용 약물인 ALA는 산성을 띄는 양이온성 약물이므로, 단순 리포좀이 아닌 양이온성 리포좀으로 제제하면 ALA의 이온성에 변화를 주지 않으면서 자체 독성을 감소시킬 수 있다.ALA, an epileptic drug, is an acidic cationic drug. Therefore, the preparation of a cationic liposome rather than a simple liposome can reduce its own toxicity without changing the ionicity of ALA.

또한, 사람의 피부는 전체적으로 약한 산성 pH를 가지므로 비이온성이나 중성인 리포좀보다는 양이온성 리포좀일 경우 투과성이나 흡수성이 더 좋게 된다. 더욱이 ALA는 전술한 바와 같이 산성을 띄는 양이온성 물질로 용액의 pH가 중성이거나 산성이 되면 그 활동도가 크게 감소된다. 이러한 점을 고려할 때 양이온성 리포좀은 운반체로써 뿐만 아니라 ALA의 기능을 보존 더 나아가 증가시키는 장점도 있다. 이리하여 더욱 더 강화된 ALA의 기능에 힘입어 모낭에서의 PpIX 발현은 확연히 증가되었다.In addition, since human skin generally has a weak acidic pH, cationic liposomes are more permeable or absorbent than nonionic or neutral liposomes. Moreover, ALA is an acidic cationic substance as described above, and the activity is greatly reduced when the pH of the solution is neutral or acidic. In view of this, cationic liposomes not only serve as carriers, but also have the advantage of preserving and increasing the function of ALA. Thus, PpIX expression in hair follicles was significantly increased thanks to the function of ALA, which was further enhanced.

양이온성 리포좀으로 제제된 ALA는 투과성이 탁월했고, 세포의 ALA 흡수성을 증가시켰다. 게다가 본 발명에서는 리포좀이 양이온을 가지고 있는 성질을 이용하여 이온삼투요법을 적용할 수 있었다. 그 결과 피지선뿐 아니라 피부 깊숙이 있는 모낭에까지 빠른 시간 안에 ALA를 운반시켜 PpIX 발현이 확연히 나타났고 이는 비이온성 혹은 중성 리포좀의 단순도포에서는 찾아 볼 수 없는 현상이었다. 이를 볼 때, 양이온성 리포좀이 ALA의 이온성을 유지시켜 ALA의 기능이 증가되었고, 이온삼투요법을 적용할 수 있어서 선택성, 투과의 깊이, 그리고 투과의 시간 등과 관련된 기존의 문제점을 동시에 해결할 수 있었다.ALA formulated with cationic liposomes were excellent in permeability and increased ALA uptake of cells. Furthermore, in the present invention, the ionosmotherapy can be applied by using the property that the liposome has a cation. As a result, ALA was rapidly delivered to the hair follicles deep into the skin as well as sebaceous glands, and the expression of PpIX was evident, which was not found in the simple application of nonionic or neutral liposomes. In view of this, cationic liposomes maintain the ionicity of ALA, which increases the function of ALA. By applying iontophoresis, existing problems related to selectivity, depth of permeation, and time of permeation can be solved simultaneously. .

또한, 본 발명에서는 충분히 ALA가 흡수되고, PpIX가 발현된 후 자연광과 적외선을 동시에 이용하여 모낭에 손상을 줄 수 있었다. 종래의 제모의 광역학 치료는 주로 빛을 내는 광원과 레이저를 이용했으나 본 발명에서는 빛과 열을 동시에 이용하는 방법으로 제모 효과를 더욱 높일 수 있었다. 더 나아가 빛만 적용하는 것보다는 열을 동시에 적용할 때가 효과가 더 높았으며, 붉은 영역의 열이 항염증 작용을 하는 부가 효과도 초래할 수 있었다. 즉 제모를 원하는 부위의 털을 제거한 다음, 양이온성 리포좀으로 제제된 5-20% ALA를 도포하고 이온삼투요법을 적용한 뒤 자연광과 적외선에 동시에 노출시키는 본 발명의 방법은 피부 깊숙이 있는 모낭을 선택적이고 효과적으로 파괴하여 피부 부작용을 최소화할 수 있으며, 제모 치료의 효과를 크게 향상시킬 수 있었다.In addition, in the present invention, after ALA was sufficiently absorbed and PpIX was expressed, it was possible to damage hair follicles by using both natural light and infrared light. Conventional photodynamic therapy of hair removal mainly uses a light source and a laser that emits light, but in the present invention, the hair removal effect can be further enhanced by using light and heat simultaneously. Furthermore, the application of heat at the same time was more effective than the application of light alone, with the additional effect that the heat in the red zone was anti-inflammatory. That is, the method of the present invention which removes the hair of the desired area for hair removal, and then applies 5-20% ALA formulated with cationic liposomes, applies iontophoresis and simultaneously exposes the hair follicles deep into the skin, By effectively destroying the skin side effects can be minimized, and the effect of hair removal treatment can be greatly improved.

이하 본 발명을 실시예에 의하여 상세히 설명한다. 단 실시예는 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명이 하기 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.Hereinafter, the present invention will be described in detail by examples. However, the examples are only to illustrate the invention and the present invention is not limited by the following examples.

실시예에서 사용된 리포좀과 양이온 첨가제는 상기 표 1에 나타내었다.Liposomes and cationic additives used in the examples are shown in Table 1 above.

<제제예> 본 발명의 제모제용 외용 제제의 제조방법<Preparation Example> Manufacturing method of external preparation for hair removal agent of this invention

리포좀은 먼저 중성 리포좀 제제 구성비에 따라 지질을 섞고 70oC에서 녹였다. 녹은 용액을 미리 데워진 주사기에 넣고 ALA가 포함된 식염수 혹은 5% 덱스트로즈 (dextrose)등의 수용액이 든 주사기가 연결된 사출 세트 (extrusion set)에 연결하였다. 연이어 양쪽 용액을 주사기를 이용하여 여러 번 왔다 갔다 하면서 고르게 지질을 충분히 혼합한 후 상온에서 3-5분 정도 초음파 처리 (sonication)를 실시하였다. 상기 수용액 내에서 리포좀의 농도가 50-200 mg/ml가 되도록 하였으며, ALA는 일정한 수용액 중량에 대하여 5∼20 중량%의 양이 되도록 한다. 양이온성 리포좀은 첨가제가 DAP, TAP 또는 DOS와 같은 양이온 지질인 경우는 처음부터 지질과 같이 첨가하여 ALA와 같이 제제하고, SM 또는 PS와 같은 수용성 첨가제인 경우는 지질-ALA를 먼저 혼합한 후에, 첨가하여 제제하였다.Liposomes were first mixed with lipids and dissolved at 70 ° C. according to the neutral liposome preparation composition. The melted solution was placed in a preheated syringe and connected to an injection set to which a syringe containing an aqueous solution such as saline containing ALA or 5% dextrose was connected. Subsequently, both solutions were moved back and forth several times using a syringe, and the mixture was sufficiently mixed with lipids, followed by sonication for 3-5 minutes at room temperature. The concentration of liposomes in the aqueous solution is 50-200 mg / ml, ALA is 5 to 20% by weight based on the weight of a certain aqueous solution. Cationic liposomes are formulated as ALA by adding them together with lipids from the beginning when the additive is cationic lipids such as DAP, TAP or DOS, and mixing the lipid-ALA first when water-soluble additives such as SM or PS, Formulated by addition.

상기와 같은 제조방법에 의하여 다양한 조성비의 제모제용 외용 제제를 제조하였다.The external preparations for the depilatory hair in various composition ratios were prepared by the preparation method as described above.

실시예 1. 양이온성 리포좀-ALA (20%) 의 제조Example 1 Preparation of Cationic Liposome-ALA (20%)

DG (12:0) …………………………………… 50 ㎎DG (12: 0)... … … … … … … … … … … … … … 50 mg

CH …………………………………… 15 ㎎CH… … … … … … … … … … … … … … 15 mg

POE …………………………………… 20 ㎎POE… … … … … … … … … … … … … … 20 mg

양이온 첨가제 (TAP) ………………………… 15 ㎎Cationic additive (TAP). … … … … … … … … … 15 mg

ALA 20 중량% (200 ㎎) 및 상기 조성의 양이온성 리포좀 10 중량%를 식염수 1 ㎖에서, 상기 제제예에 기재된 방법에 의하여 본 발명의 외용 제제를 제조하였다.The external preparation of the present invention was prepared by the method described in the above formulation example in 20% by weight of ALA (200 mg) and 10% by weight of the cationic liposome of the above composition in 1 ml of saline.

실시예 2. 양이온성 리포좀-ALA (20%)의 제조Example 2. Preparation of Cationic Liposome-ALA (20%)

PC (14:0) ……………………………… 140 ㎎PC (14: 0)... … … … … … … … … … … … 140 mg

CH ……………………………… 40 ㎎CH… … … … … … … … … … … … 40 mg

양이온 첨가제 (SM) ……………………… 20 ㎎Cationic additive (SM). … … … … … … … … 20 mg

ALA 20 중량% (200 ㎎) 및 상기 조성의 양이온성 리포좀 20 중량%를 5% 덱스트로즈 1 ㎖에서, 제제예에 기재된 방법에 의하여 본 발명의 외용 제제를 제조하였다.The external preparation of the present invention was prepared by the method described in the formulation example in 20% by weight of ALA (200 mg) and 20% by weight of the cationic liposome of the above composition in 1 ml of 5% dextrose.

실시예 3. 양이온성 리포좀-ALA (15%)의 제조Example 3. Preparation of Cationic Liposome-ALA (15%)

DG (14:0) …………………………………… 75 ㎎DG (14: 0)... … … … … … … … … … … … … … 75 mg

CH …………………………………… 25 ㎎CH… … … … … … … … … … … … … … 25 mg

POE …………………………………… 30 ㎎POE… … … … … … … … … … … … … … 30 mg

양이온 첨가제 (PS) …………………………… 20 ㎎Cationic additive (PS). … … … … … … … … … … 20 mg

ALA 15 중량% (150 ㎎) 및 상기 조성의 양이온성 리포좀 15 중량%를 식염수 1 ㎖에서, 제제예에 기재된 방법에 의하여 본 발명의 외용 제제를 제조하였다.The external preparation of the present invention was prepared by the method described in the formulation example in 15% by weight of ALA (150 mg) and 15% by weight of the cationic liposome of the above composition in 1 ml of saline.

실시예 4. 양이온성 리포좀-ALA (10%)의 제조Example 4. Preparation of Cationic Liposome-ALA (10%)

DG (12:0) …………………………………… 50 ㎎DG (12: 0)... … … … … … … … … … … … … … 50 mg

CH …………………………………… 15 ㎎CH… … … … … … … … … … … … … … 15 mg

POE …………………………………… 20 ㎎POE… … … … … … … … … … … … … … 20 mg

양이온 첨가제 (TAP) ………………………… 15 ㎎Cationic additive (TAP). … … … … … … … … … 15 mg

ALA 10 중량% (100 ㎎) 및 상기 조성의 양이온성 리포좀 10 중량%를 식염수 1 ㎖에서, 제제예에 기재된 방법에 의하여 본 발명의 외용 제제를 제조하였다.The external formulation of the present invention was prepared by the method described in the formulation example in 10% by weight of ALA (100 mg) and 10% by weight of the cationic liposome of the above composition in 1 ml of saline.

실시예 5. 양이온성 리포좀-ALA (5%) 의 제조Example 5. Preparation of Cationic Liposome-ALA (5%)

DG (14:0) …………………………………… 25 ㎎DG (14: 0)... … … … … … … … … … … … … … 25 mg

CH …………………………………… 8 ㎎CH… … … … … … … … … … … … … … 8 mg

POE …………………………………… 10 ㎎POE… … … … … … … … … … … … … … 10 mg

양이온 첨가제 (DAP) ………………………… 7 ㎎Cationic additive (DAP). … … … … … … … … … 7 mg

ALA 5 중량% (50 ㎎) 및 상기 조성의 양이온성 리포좀 5 중량%를 식염수 1 ㎖에서, 제제예에 기재된 방법에 의하여 본 발명의 외용 제제를 제조하였다.5 wt% ALA (50 mg) and 5 wt% of the cationic liposomes of the above composition were prepared in 1 ml of saline, and the external formulation of the present invention was prepared by the method described in the formulation example.

실험예 1. 포획효율 (Entrapment efficiency, EE)과 안정도Experimental Example 1. Entrapment efficiency (EE) and stability

ALA가 리포좀에 둘러싸인 경우의 포획효율은 (EE 퍼센트)는 지질의 농도가 낮을수록 떨어졌으나 100 mg/ml의 기본농도일 경우 약 40-60% 정도였다. 피부 도포에 사용되는 리포좀-약물의 경우 정맥주사하는 경우와 달리 둘러싸인 약물만의 분리가 절실히 요구되지는 않으므로 제제 후 전체 리포좀 용액을 모두 치료에 사용하였다. 제제된 양이온성 리포좀-ALA 제제의 제조후 약 1달여간 냉장고에 보관한 결과 리포좀과 ALA 약물 모두 변화가 없고 대체로 안정하였다.The capture efficiency of ALA surrounded by liposomes decreased (EE percent) at lower lipid concentrations, but was about 40-60% at baseline concentrations of 100 mg / ml. In the case of liposome-drug used for skin application, unlike the intravenous injection, the separation of only the enclosed drug is not urgently needed, so the whole liposome solution after the preparation was used for the treatment. After the preparation of the prepared cationic liposome-ALA preparation, the result was stored in the refrigerator for about one month, and both liposomes and ALA drugs were stable and generally stable.

실험예 2. 동물실험Experimental Example 2. Animal Experiment

(1) 피부 도포(1) skin application

백쥐의 털을 제거한 등에 각종 ALA를 도포한 후의 결과를 도 2에 나타내었다. ALA가 도포되지 않은 대조군에서는 붉은 형광은 거의 검색되지 않았다 (도 2a 참조). ALA의 단순 도포에서는 대체로 2시간 후부터 피지 샘에서 PpIX 발현이 관찰되었고 8시간 후 최고조에 달했으며, 약 24시간 후엔 붉은 형광이 거의 관측되지 않았다. 리포좀 없이 ALA만 단독으로 도포한 경우 (도 2b 참조)와, 양이온 리포좀으로 제제된 ALA를 도포한 경우 (도 2c 참조)를 각각 비교한 결과 약 3배정도 더 높게 PpIX의 붉은 형광이 검색되었다. 이 효과는 앞에서도 언급했듯이 양이온 리포좀의 피부에의 탁월한 투과와 흡수효과 그리고 양이온성 증가로 인한 ALA 기능의 항진에 기인한다.The results after the application of various ALA to the hair of a rat was shown in FIG. 2. Little red fluorescence was detected in the control group to which ALA was not applied (see FIG. 2A). In the simple application of ALA, PpIX expression was observed in sebaceous glands after 2 hours, peaked after 8 hours, and almost no red fluorescence was observed after about 24 hours. Comparing the application of ALA alone without liposomes (see FIG. 2B) and the application of ALA prepared with cationic liposomes (see FIG. 2C), the red fluorescence of PpIX was detected about three times higher. As mentioned earlier, this effect is due to the excellent permeation and absorption of cationic liposomes into the skin and the enhancement of ALA function due to increased cationicity.

(2) 이온삼투요법(2) iontophoresis

좀 더 빠른 시간 안에 많은 양의 ALA를 진피 부위의 모낭까지 운반시키고 높은 PpIX 발현을 위해 이온삼투요법을 적용하였다. 사용한 기기는 Ionzyme (Environ Cosmeceutics International, Japan)이었고, 이용된 전류의 세기는 0.1∼1.0 ㎃/㎠이며 도포하는 쪽은 (+)극을 그 반대편은 초음파 젤을 바르고 (-)극을 연결하였다. 약 1시간 여의 전단계 도포를 실시한 뒤 이온삼투요법을 실시하였다. 이미 ALA의 이온성을 고려하여 양이온성 리포좀으로 제제화 하였으므로 (+)극을 어플리케이터 (applicator)로, (-)극을 반대편에 연결하였다. 백쥐의 경우 0.25 ㎃/㎠에서 15∼20분간의 적용으로 가장 적절한 운반이 이루어졌다. ALA 약물자체도 양이온이 있으므로 이온삼투요법이 가능하나 (도 2d 참조) 양이온성 리포좀-ALA의 경우 (도 2e∼도 2g 참조)와 비교해보면 이동 깊이 및 PpIX 발현량에서 현저히 낮았다. 양이온 지질 첨가제 (TAP)를 사용한 경우 (도 2e 참조)가 아닌 수용성 양이온 첨가제들 (SM 및 PS)을 사용한 경우 (도 2f 및 도 2g 참조)도 이들과 비슷하게 작용했다. 각 양이온성 리포좀 제제마다 다소의 규격화가 필요했으나 시간과 효율 면에서 모두 만족스러웠다.In a shorter time, a large amount of ALA was delivered to the hair follicles of the dermis and iontophoresis was applied for high PpIX expression. The instrument used was Ionzyme (Environ Cosmeceutics International, Japan), and the intensity of the current used was 0.1-1.0 mA / cm 2. The application side was applied with the positive pole and the other side with ultrasonic gel and the negative pole was connected. After about one hour of preliminary coating, ion osmosis was performed. Since it was already formulated with cationic liposomes in consideration of the ionicity of ALA, the positive electrode was connected to the applicator and the negative electrode was connected to the opposite side. In rats, the most suitable delivery was achieved by application for 15-20 minutes at 0.25 mm 3 / cm 2. The ALA drug itself has a cation, so iontophoresis is possible (see FIG. 2D), but the cationic liposome-ALA (see FIGS . Significantly lower in the amount of expression. The use of water soluble cationic additives (SM and PS) (see FIGS. 2F and 2G), rather than the use of cationic lipid additives (TAP) (see FIG. 2E), was similar. Some standardization was required for each cationic liposome preparation, but both were satisfactory in terms of time and efficiency.

(3) 열과 빛에 의한 모낭 괴사(3) hair follicle necrosis by heat and light

백쥐의 털을 제거한 등에 양이온성 리포좀이 제제된 ALA (실시예 1)를 가로 및 세로가 1.5 cm인 거즈에 묻혀서 도포한 다음 이온삼투요법을 적용하였다. 이미 털을 제거한 배 부분에 초음파 젤을 바르고 (-)극을 그리고 양이온성 리포좀-ALA 약물에 (+)극을 연결한 뒤 0.25 V/㎠의 전류세기로 15분간 이온삼투요법을 실시하였다. 2시간후 자연광에 노출된 상태에서 적외선을 30분 쪼이고 4주간 동안 그 결과를 관찰하였다. 대조군 (도 3a 참조)에 대비하여 양이온성 리포좀-ALA 비교군 (도 3b 참조)은 2주부터 제모 효과가 나타났으며 3주일 때는 그 결과가 리포좀-약물을 바른 부위의 제모효과만 확연히 볼 수 있었다.ALA (Example 1) prepared with cationic liposomes on the back of the rat was removed, coated with gauze having a width and length of 1.5 cm, and then subjected to iontophoresis. Ultrasonic gel was applied to the abdomen where the hair had already been removed, and the negative electrode was connected and the positive electrode was connected to the cationic liposome-ALA drug, followed by ion osmotherapy for 15 minutes at a current intensity of 0.25 V / cm 2. After 2 hours, the infrared rays were exposed for 30 minutes in the state exposed to natural light, and the result was observed for 4 weeks. Compared to the control group (see FIG. 3a), the cationic liposome-ALA comparison group (see FIG. 3b) showed depilation effect from 2 weeks, and at 3 weeks, only the depilation effect of the liposome-drug site was clearly seen. there was.

양이온성 리포좀-ALA의 도포/이온삼투요법 후 자연광과 적외선에 10분 (도 4b 참조) 혹은 30분 (도 4c 참조)간 노출시킨 1주일 후의 모낭의 변화를 살펴보았다. ALA와 열/빛이 적용된 부위는 적용되지 않은 대조군 (도 4a 참조)에 비해 모낭의 괴사를 관찰할 수 있었다.Changes in hair follicles after 1 week of exposure to natural light and infrared light for 10 minutes (see FIG. 4B) or 30 minutes (see FIG. 4C) after cationic liposome-ALA application / ion osmotherapy were examined. Necrosis of hair follicles could be observed in the ALA and heat / light applied areas compared to the control group (see FIG. 4A).

이상에서 살펴본 바와 같이, 본 발명의 ALA 및 양이온성 리포좀을 포함하는 제모제용 외용 제제를 이용하면 ALA의 이온성에 변화를 주지 않고 자체 독성을 줄이면서, 약물의 적용 부위에 대한 선택성을 높이고, 단시간의 투과 시간 동안 원하는 깊이로 약물을 투과할 수 있는 등, 다량의 ALA를 모낭에 선택적으로 운반할 수 있었다.As described above, using an external preparation for a hair removal agent comprising the ALA and the cationic liposome of the present invention increases the selectivity to the site of application of the drug while reducing its own toxicity without changing the ionicity of the ALA, Large amounts of ALA could be selectively delivered to the hair follicles, such as being able to penetrate the drug to the desired depth during the infiltration time.

도 1은 ALA의 모공 침투 모식도.1 is a schematic diagram of pore penetration of ALA.

도 2a는 피부에 아무 것도 도포하지 않은 경우의 모공 상태를 나타낸 사진 (대조군).Figure 2a is a photograph (control group) showing the pore state when nothing is applied to the skin.

도 2b는 피부에 ALA만을 단독으로 도포한 경우의 모공 상태를 나타낸 사진.Figure 2b is a photograph showing the pore state when only ALA is applied to the skin alone.

도 2c는 피부에 본 발명의 외용 제제 [양이온성 리포좀으로 중성리포좀(Neutral liposome; 이하 "N"이라 약칭함)과 양이온 첨가제 (TAP)을 사용함; 이하 "N/TAP"과 같이 표기함]를 도포한 경우의 모공 상태를 나타낸 사진.FIG. 2C shows the use of an external preparation of the present invention (neutral liposome (hereinafter abbreviated as “N”) and cationic additive (TAP) as the cationic liposome on the skin); Hereinafter, denoted as "N / TAP"] is a photo showing the pore state when the coating.

도 2d는 피부에 ALA만을 단독으로 도포한 다음 이온삼투요법을 수행한 경우의 모공 상태를 나타낸 사진.Figure 2d is a photograph showing the pore state when only ALA is applied to the skin alone and then iontophoresis is performed.

도 2e는 피부에 본 발명의 외용 제제 (N/TAP)를 도포한 다음 이온삼투요법을 수행한 경우의 모공 상태를 나타낸 사진.Figure 2e is a photograph showing the pore state when the application of the external preparation (N / TAP) of the present invention to the skin and then subjected to iontophoresis.

도 2f는 피부에 본 발명의 외용 제제 (N/SM)를 도포한 다음 이온삼투요법을 수행한 경우의 모공 상태를 나타낸 사진.Figure 2f is a photograph showing the pore state when the application of the external preparation (N / SM) of the present invention to the skin followed by iontophoresis.

도 2g는 피부에 본 발명의 외용 제제 (N/PS)를 도포한 다음 이온삼투요법을 수행한 경우의 모공 상태를 나타낸 사진.Figure 2g is a photograph showing the pore state when the application of the external preparation (N / PS) of the present invention to the skin and then subjected to iontophoresis.

도 3a는 백쥐의 털을 제거한 후 아무런 처치를 하지 않은 경우에, 시간의 경과에 따라 털이 다시 성장하는 것을 나타낸 사진.Figure 3a is a photograph showing that the hair grows again over time when no treatment after removing the hair of the rat.

도 3b는 백쥐의 털을 제거한 후 본 발명의 제조방법으로 처치한 경우에, 시간의 경과에 따라 털이 다시 성장하는 것을 나타낸 사진.Figure 3b is a photo showing that the hair grows over time when treated with the manufacturing method of the present invention after removing the hair of the rat.

도 4a 내지 도 4c는 대조군 및 본 발명의 방법으로 처치한 경우에 ALA의 활성화로 인한 모낭의 파괴 정도를 나타낸 사진.4A to 4C are photographs showing the degree of destruction of hair follicles due to activation of ALA when treated with a control group and the method of the present invention.

Claims (14)

5-아미노레불린산 (5-aminolevulinic acid) 33∼67 중량% 및 1,2-디아실-sn-글리세롤 (DG), 1,2-디아실-sn-글리세로-포스포콜린 (PC), 폴리옥시에틸렌(10) 아실 에테르 (POE) 및 콜레스테롤 (CH)로 이루어진 군으로부터 선택된 지질과 1,2-디아실-3-디메틸암모늄 프로판 (DAP), 1,2-디아실-3-트리메틸암모늄 프로판 (TAP), 1,3-디아실-2-카복시스퍼밀-프로필아마이드 (DOS), 스퍼민 (SM) 및 프로타민 설페이트 (PS)로 이루어진 군으로부터 선택된 양이온 첨가제를 혼합하여 제조된 양이온성 리포좀 33∼67 중량%를 혼합하여 제제화되는 것을 특징으로 하는 제모용 외용 제제.33-67 wt% of 5-aminolevulinic acid and 1,2-diacyl- sn -glycerol (DG), 1,2-diacyl- sn -glycero-phosphocholine (PC) , 1,2-diacyl-3-dimethylammonium propane (DAP), 1,2-diacyl-3-trimethyl and a lipid selected from the group consisting of polyoxyethylene (10) acyl ether (POE) and cholesterol (CH) Cationic liposomes prepared by mixing cationic additives selected from the group consisting of ammonium propane (TAP), 1,3-diacyl-2-carboxycisyl-propylamide (DOS), spermine (SM) and protamine sulfate (PS) The external preparation for hair removal which is formulated by mixing 33-67 weight%. 삭제delete 삭제delete 삭제delete 제 1 항에 있어서,The method of claim 1, 상기 제제는 첨가제가 양이온성 지질인 경우에는 5-아미노레불린산 및 지질과 처음부터 혼합하여 제조되는 것을 특징으로 하는 제모용 외용 제제.The formulation is an external preparation for hair removal, characterized in that the additive is prepared from the beginning and mixed with 5-aminolevulinic acid and lipid when the cationic lipid. 제 1 항에 있어서,The method of claim 1, 상기 제제는 첨가제가 수용성 양이온 첨가제인 경우에는 5-아미노레불린산과 지질의 제제를 제조한 후에 수용성 양이온 첨가제를 더 추가하여 제제화를 완성하는 것을 특징으로 하는 제모용 외용 제제.When the additive is a water-soluble cationic additive, after the preparation of 5-aminolevulinic acid and a lipid preparation, further comprising a water-soluble cationic additive to complete the formulation for hair removal. 제 1 항에 있어서,The method of claim 1, 지질과 양이온 첨가제의 혼합비율은 80∼90 중량% : 10∼20 중량%인 것을 특징으로 하는 제모용 외용 제제.The mixing ratio of the lipid and the cationic additive is 80 to 90% by weight: 10 to 20% by weight of the external preparation for hair removal. 제 1 항에 있어서,The method of claim 1, 상기 양이온성 리포좀은 1,2-디아실-sn-글리세롤 (DG)/ 콜레스테롤(CH)/폴리옥시에틸렌(10) 아실 에테르 (POE)/양이온 첨가제를 중량비 50∼60/15∼20/20∼30/10∼20의 비율로 혼합하여 제조된 것을 특징으로 하는 제모용 외용 제제.The cationic liposomes comprise 1,2-diacyl- sn -glycerol (DG) / cholesterol (CH) / polyoxyethylene (10) acyl ether (POE) / cationic additive in a weight ratio of 50 to 60/15 to 20/20 to A hair removal preparation for external use, which is prepared by mixing at a ratio of 30/10 to 20. 제 1 항에 있어서,The method of claim 1, 상기 양이온성 리포좀은 1,2-디아실-sn-글리세로-포스포콜린 (PC)/ 콜레스테롤(CH)/양이온 첨가제를 중량비 60∼70/20∼30/10∼20 비율로 혼합하여 제조된 것을 특징으로 하는 제모용 외용 제제.The cationic liposome is prepared by mixing 1,2-diacyl- sn -glycero-phosphocholine (PC) / cholesterol (CH) / cationic additive in a weight ratio of 60 to 70/20 to 30/10 to 20. External preparation for hair removal, characterized in that. 삭제delete 삭제delete 삭제delete 삭제delete 삭제delete
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