KR100451910B1 - A water soluble and biodegradable polymer gel, and a process of preparing for the same - Google Patents
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Abstract
본 발명은 약물전달체 등으로 유용한 수용성 생체분해성 고분자 겔에 관한 것으로서, [Ⅰ] (ⅰ)P-디옥사논(p-dioxanone)과 L-락티드(L-lactide)의 랜덤공중합체(PDL) 블록 [A블록]과 (ⅱ)폴리에틸렌글리콜(PEG) 블록 [B블록]이 교호(ABA순)로 배열되어 있는 생체분해성 블록공중합체와 [Ⅱ] 약물 및/또는 시아노아크릴레이트계 화합물 및 [Ⅲ] 증류수로 구성되며, 상기 폴리에틸렌글리콜(PEG)의 분자량이 500~3,000이고, 상기 생체분해성 블록공중합체 내의 A블록 함량이 30~70중량%이며 B블록 함량이 70~30중량%인 것을 특징으로 한다. 본 발명의 생체분해성 고분자 겔은 상기 생체분해성 블록공중합체와 약물 및/또는 시아노아크릴레이트계 화합물을 -5~20℃의 증류수에 분산시킨 다음, 이를 25~37℃로 승온시켜 제조한다. 본 발명의 고분자 겔은 저온에서 용해되고 체온 근처에서 겔 형태로 변화되기 때문에 약물전달체, 조직접합제, 유착방지제로 유용하다. 특히 형태 가공성이 우수하여 치조골재생막으로도 사용될 수 있다.The present invention relates to a water-soluble biodegradable polymer gel useful as a drug carrier and the like. [I] (I) Random Copolymer (PDL) of P-dioxanone and L-lactide Biodegradable block copolymers in which blocks [A block] and (ii) polyethylene glycol (PEG) blocks [B block] are arranged in alternating order (ABA order), [II] drugs and / or cyanoacrylate compounds, and [ Ⅲ] consisting of distilled water, the molecular weight of the polyethylene glycol (PEG) is 500 ~ 3,000, the A block content in the biodegradable block copolymer is 30 to 70% by weight and the B block content is 70 to 30% by weight It is done. The biodegradable polymer gel of the present invention is prepared by dispersing the biodegradable block copolymer and the drug and / or cyanoacrylate-based compound in distilled water at -5 to 20 ° C, and then raising the temperature to 25 to 37 ° C. The polymer gel of the present invention is useful as a drug carrier, a tissue binder, or an antiadhesion agent because it is dissolved at low temperature and changed into a gel form near body temperature. In particular, it can be used as alveolar bone regeneration membrane because of its excellent formability.
Description
본 발명은 약물전달체, 조직접합제, 유착방지제, 치조골재생막 등으로 매우 유용한 수용성 생체분해성 고분자 겔 및 그의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명은 저온에서는 증류수에 용해되지만 체온 부근의 온도에서 겔 형태로 되는 생체분해성 블록공중합체를 약물전달체 등에 사용하는 것을 특징으로 한다.The present invention relates to a water-soluble biodegradable polymer gel which is very useful as a drug carrier, a tissue bonding agent, an anti-adhesion agent, an alveolar bone regeneration membrane and the like, and a method of preparing the same. The present invention is characterized by using a biodegradable block copolymer which is dissolved in distilled water at low temperature but is in the form of a gel at a temperature near body temperature.
생체분해성 고분자를 수술용 봉합사 및 약물전달체로 사용하려는 연구는 오래전부터 진행되어 왔다.Research into the use of biodegradable polymers as surgical sutures and drug carriers has long been ongoing.
미국특허 5,076,807호에서는 P-디옥사논(P-dioxanone), L-락티드(L-lactide) 및 글리콜라이드(Glycolide)의 공중합체(저분자량임)를 제조하여 이를 생체분해성 수술용 봉합사의 코팅재로 사용하는 방법을 제시하고 있다,U.S. Patent No. 5,076,807 prepares a copolymer (low molecular weight) of P-dioxanone, L-lactide, and glycolide, which is a coating material of a biodegradable surgical suture. It suggests how to use
한편, 미국특허 6,004,573호에서는 L-락티드, 글리콜라이드 및 폴리에틸렌글리콜로 이루어진 트리 블록공중합체를 제조하여, 이를 약물전달체로 사용하는 기술을 제시하고 있다.Meanwhile, US Pat. No. 6,004,573 proposes a technique for preparing a triblock copolymer composed of L-lactide, glycolide, and polyethylene glycol, and using it as a drug carrier.
또한 미국특허 5,702,717호에서는 소수성인 폴리(α-하이드록시 액시드)와 폴리카보네이트의 공중합체 블록(A블록)과 친수성의 폴리에틸렌글리콜 블록(B블록)이 교호(ABA순)로 배열되어 있는 생체분해성 블록공중합체를 제조하여 이를 약물전달체 등으로 사용하는 기술을 제시하고 있다.In addition, US Pat. No. 5,702,717 discloses a biodegradable structure in which copolymer blocks (A blocks) of hydrophobic poly (α-hydroxy acid) and polycarbonates and hydrophilic polyethylene glycol blocks (B blocks) are arranged in alternating order (ABA order). It proposes a technique for preparing a block copolymer and using it as a drug carrier.
또한 미국특허 4,643,191호에서는 P-디옥사논과 락티드로 된 결정성 고분자를 제조하여 이를 외과용 수술재료로 사용하는 방법을 제시하고 있다.In addition, US Patent No. 4,643,191 proposes a method for preparing a crystalline polymer of P-dioxanone and lactide and using it as a surgical surgical material.
유럽특허 0258780호에서는 글리코릭산(Glycolic acid)과 트리메틸렌카보네이트로 이루어진 공중합체 블록과 폴리알킬렌옥사이드 블록이 교호로 배열된 수용성의 블록공중합체를 제조하여 이를 약물전달체로 사용하는 방법을 제시하고 있다.European Patent No. 0258780 proposes a method for preparing a water-soluble block copolymer in which a copolymer block consisting of glycolic acid and trimethylene carbonate and an polyalkylene oxide block are alternately arranged and used as a drug carrier. .
한편 폴리에틸렌글리콜, 젖산 및 폴리아크릴레이트로 이루어지고, 폴리아크릴레이트의 분자사슬 사이에 젖산이 연결되고 젖산과 젖산 사이에 폴리에틸렌글리콜이 중간에 블록을 형성하는 블록공중합체를 제조하여 이를 수용성 생체분해성 고분자로 사용하는 방법도 알려져 있다(Polymer, Vol. 41, 3993-4004, 2000). 상기 수용성 생체분해성 고분자는 완전 분해되는데 약 1주일 정도가 소요되는 것으로알려져 있다.On the other hand, it is made of polyethylene glycol, lactic acid and polyacrylate, a block copolymer in which lactic acid is connected between molecular chains of polyacrylate and polyethylene glycol forms a block between lactic acid and lactic acid is produced, which is a water-soluble biodegradable polymer. The method of use is also known (Polymer, Vol. 41, 3993-4004, 2000). The water-soluble biodegradable polymer is known to take about one week to completely decompose.
이상에서 살펴본 종래기술들은 주로 약물전달체로 사용되는 수용성 생체분해성 고분자의 제조방법에 관한 것이다. 상기 종래의 수용성 생체분해성 고분자들은 증류수에는 용해되지만 체온부근의 온도에서 겔 형태를 유지하는 특성을 구비하지 못하였다. 그 결과, 약물전달체로는 유용하나 봉합사의 대체소재로서 사용되는 조직접합제 및 유착방지제로는 사용하기 곤란 하였다. 더욱 종래의 수용성 생체분해성 고분자들은 성형성이 양호하지 못하여 치조골 재생막으로 사용이 곤란 하였다.The prior art discussed above relates to a method for producing a water-soluble biodegradable polymer mainly used as a drug carrier. The conventional water-soluble biodegradable polymers are dissolved in distilled water but do not have the property of maintaining the gel form at a temperature near the body temperature. As a result, it was useful as a drug carrier, but difficult to use as a tissue bonding agent and anti-adhesion agent used as a substitute material of suture. More conventional water-soluble biodegradable polymers have poor moldability and are difficult to use as alveolar bone regeneration membranes.
본 발명의 목적은 이와 같은 종래의 문제점을 해결하기 위하여 수용성 및 생체분해성을 구비하여 약물전달체로 유용함은 물론, 체온부근의 온도에서 겔 형태를 유지하는 특성과 양호한 성형성을 구비하여 조직접합제, 유착방지제 및 치조골재생막으로도 매우 유용한 수용성 생체분해성 고분자 겔을 제조하기 위한 것이다.The purpose of the present invention is to provide a water-soluble and biodegradable to solve such a conventional problem is useful as a drug carrier, as well as to maintain a gel form at a temperature near the body temperature and to have a good moldability, tissue bonding agent, To prepare a water-soluble biodegradable polymer gel which is also very useful as an anti-adhesion agent and alveolar bone regeneration membrane.
본 발명은 수용성과 생체분해성이 우수하여 약물전달체로 유용한 고분자 겔을 제공하고자 한다. 또한 본 발명은 저온에서는 수용성이나, 체온 부근의 온도에서는 겔 상태를 유지하는 특성을 구비하고 있어서, 봉합사의 대체소재인 조직접합제 및 유착방지제로 유용한 수용성 생체분해성 고분자 겔을 제공하고자 한다. 또한 본 발명은 수용성 생체분해성과 동시에 양호한 성형성을 갖고 있어서 치조골재생막으로도 유용한 고분자 겔을 제공하고자 한다. 아울러 본 발명은 상기 수용성 생체분해성 고분자 겔을 제조하는 방법을 제공하고자 한다.The present invention is to provide a polymer gel useful as a drug carrier with excellent water solubility and biodegradability. In another aspect, the present invention is to provide a water-soluble biodegradable polymer gel useful as a tissue bonding agent and anti-adhesion agent, which is a water-soluble at low temperature, but maintaining a gel state at a temperature near the body temperature. In addition, the present invention has a water-soluble biodegradability and at the same time good moldability to provide a polymer gel useful as alveolar bone regeneration membrane. In addition, the present invention is to provide a method for producing the water-soluble biodegradable polymer gel.
도 1은 본 발명의 생체분해성 블록공중합체가 10℃의 증류수에 분산된 상태(농도 5%)를 나타내는 사진 사본이다.1 is a photographic copy showing the biodegradable block copolymer of the present invention dispersed in distilled water at 10 ℃ (concentration 5%).
도 2는 본 발명의 생체분해성 블록공중합체를 10℃의 증류수에 분산(농도 5%) 시킨 다음, 이를 37℃로 승온, 겔화시킨 상태를 나타내는 사진사본 이다.FIG. 2 is a photographic copy of a biodegradable block copolymer of the present invention dispersed in distilled water at 10 ° C. (concentration 5%) and then heated to 37 ° C. and gelled.
이와 같은 과제를 달성하기 위하여 본 발명의 수용성 생체분해성 고분자 겔은, [Ⅰ] (ⅰ)P-디옥사논(p-dioxanone)과 L-락티드(L-lactide)의 랜덤공중합체 (PDL) 블록 [A블록]과 (ⅱ)폴리에틸렌글리콜(PEG) 블록 [B블록]이 교호(ABA순)로 배열되어 있는 생체분해성 블록공중합체와 [Ⅱ] 약물 및/또는 시아노아크릴레이트계 화합물 및 [Ⅲ] 증류수로 구성되며, 상기 폴리에틸렌글리콜(PEG)의 분자량이 500~3,000이고, 상기 생체분해성 블록공중합체 내의 A블록 함량이 30~70중량%이며 B블록 함량이 70~30중량%인 것을 특징으로 한다.In order to achieve such a problem, the water-soluble biodegradable polymer gel of the present invention is a random copolymer (PDL) of [I] (ⅰ) P-dioxanone and L-lactide. Biodegradable block copolymers in which blocks [A block] and (ii) polyethylene glycol (PEG) blocks [B block] are arranged in alternating order (ABA order), [II] drugs and / or cyanoacrylate compounds, and [ Ⅲ] consisting of distilled water, the molecular weight of the polyethylene glycol (PEG) is 500 ~ 3,000, the A block content in the biodegradable block copolymer is 30 to 70% by weight and the B block content is 70 to 30% by weight It is done.
또한 본 발명의 제조방법은, [Ⅰ] (ⅰ)P-디옥사논(p-dioxanone)과 L-락티드(L-lactide)의 랜덤공중합체 (PDL) 블록 [A블록]과 (ⅱ)폴리에틸렌글리콜 (PEG) 블록 [B블록]이 교호(ABA순)로 배열되어 있는 생체분해성 블록공중합체와 [Ⅱ] 항생제, 항암제, 인슐린, 성장호르몬, 이들의 유도체 또는 이들의 혼합물로 부터 선택되는 약물 및/또는 시아노아크릴레이트계 화합물을 -5~20℃의 증류수에 분산시킨 다음, 이를 25~37℃로 승온시켜 제조함을 특징으로 한다.In addition, the production method of the present invention is a random copolymer (PDL) block of (I) (i) P-dioxanone and L-lactide. Drugs selected from biodegradable block copolymers in which polyethylene glycol (PEG) blocks [B blocks] are arranged in alternating order (ABA order) and antibiotics, anticancer agents, insulin, growth hormone, derivatives thereof, or mixtures thereof And / or dispersing the cyanoacrylate-based compound in distilled water at -5 to 20 ° C., and then increasing the temperature to 25 to 37 ° C.
이하 본 발명을 상세하게 설명한다.Hereinafter, the present invention will be described in detail.
먼저 본 발명은 P-디옥사논과 L-락티드를 반응시켜 이들의 랜덤공중합체(이하 "PDL" 이라고 한다)를 제조한다. 구체적으로 P-디옥사논 30~75몰%와 L-락티드 25~70몰%를 반응기에 투입하고, 여기에 소량의 디에틸렌글리콜 등을 투입하고진공하에서 12시간 정도 건조시킨 다음, 질소분위기 하에서 중합한다. 계속해서 중합체를 80℃ 정도에서 20시간 정도 진공하에서 처리하여 미반응 모노머를 제거하여 PDL을 제조한다.First, the present invention reacts P-dioxanone with L-lactide to prepare random copolymers thereof (hereinafter referred to as "PDL"). Specifically, 30-75 mol% of P-dioxanone and 25-70 mol% of L-lactide are added to the reactor, a small amount of diethylene glycol is added thereto, dried under vacuum for about 12 hours, and then nitrogen atmosphere. Polymerization under the following conditions. Subsequently, the polymer is treated under vacuum at about 80 ° C. for about 20 hours to remove unreacted monomer to prepare PDL.
다음으로 상기 PDL 30~70중량%와 폴리에틸렌글리콜(이하 "PEG"라고 한다) 70~30중량%를 반응기에 투입한 후 진공하에서 건조하고 질소분위기 하에서 중합하여 PDL블록(이하 "A블록" 이라고 한다)과 PEG블록(이하 "B블록" 이라고 한다)이 ABA순으로 배열되어 있는 생체분해성 블록공중합체를 제조한다. 이때 상기 A블록은 소수성을 나타내고 B블록은 친수성을 나타낸다. 상기 PEG의 분자량은 500~3,000인 것이 바람직 하다.Next, 30 to 70% by weight of the PDL and 70 to 30% by weight of polyethylene glycol (hereinafter referred to as "PEG") are added to the reactor, dried under vacuum, and polymerized under a nitrogen atmosphere to refer to a PDL block (hereinafter referred to as "A block"). ) And PEG blocks (hereinafter referred to as "B blocks") are prepared in the order of ABA biodegradable block copolymer. In this case, the A block represents hydrophobicity and the B block represents hydrophilicity. It is preferable that the molecular weight of the said PEG is 500-3,000.
이와 같이 제조된 생체분해성 블록공중합체와 약물 및/또는 시아노아크릴레이트계 화합물을 -5~20℃의 증류수에 분산시킨 다음, 이를 25~37℃로 승온시키면 본 발명의 수용성 생체분해성 고분자 겔이 제조된다. 온도 상승에 의해 생체분해성 블록공중합체는 수축되면서 약물 및/또는 시아노아크릴레이트계 화합물을 함유하는 겔이 된다. 도 1은 수용성 생체분해성 고분자가 증류수에 용해된 상태를 나타내는 사진이며, 도 2는 겔화된 상태를 나타내는 사진이다.The biodegradable block copolymer and the drug and / or cyanoacrylate-based compound prepared as described above are dispersed in distilled water at -5 to 20 ° C, and then heated to 25 to 37 ° C to obtain the water-soluble biodegradable polymer gel of the present invention. Are manufactured. As the temperature rises, the biodegradable block copolymer shrinks and becomes a gel containing a drug and / or a cyanoacrylate-based compound. 1 is a photograph showing a state in which a water-soluble biodegradable polymer is dissolved in distilled water, Figure 2 is a photograph showing a gelled state.
증류수에 용해되는 수용성 생체분해성 고분자의 농도를 20% 이하로 조절하는 것이 바람직 하다. 이때 사용되는 약물은 항암제, 항생제, 인슐린, 성장호르몬, 이들의 유도체 또는 이들의 혼합물 등이 사용된다. 항암제로는 시스프라틴 (cisplatin), 도소루비신(doxorubicin), 5-플루오로우라실(5-fluorouracil), 카보프라틴(carboplatin) 등이 사용될 수 있고, 항암제로는 아이오딘(iodine), 술폰아미드스(sulfonamides), 머큐리얼스(mercurials), 비스비그아니드스(bisbiguanides) , 페노릭스(phenolics), 아스피린(Aspirin), 테트라시크린(tetracycline) 등이 사용될 수 있다.It is preferable to adjust the concentration of the water-soluble biodegradable polymer dissolved in distilled water to 20% or less. At this time, the drug used is an anticancer agent, antibiotics, insulin, growth hormone, derivatives thereof, or a mixture thereof. As anticancer agents, cisplatin, doxorubicin, 5-fluorouracil, carboplatin, etc. may be used, and as anticancer agents, iodine, sulfone Sulfonamides, mercurials, bisbiguanides, phenolics, aspirin, tetracycline and the like can be used.
본 발명에 있어서는 약물의 종류, 다시말해 항생제 등의 종류를 특별히 한정하지 않으며 모든 종류의 약물을 사용할 수 있다. 또한 시아노아크릴레이트 (Cyanoacrylate)계 화합물로는 2-옥틸시아노아크릴레이트, 도데실시아노아크릴레이트, 2-에틸헥실시아노아크릴레이트, 메틸시아노아크릴레이트 또는 3-메톡시부틸시아노아크릴레이트(3-methoxybuthyl cyanoacrylate) 등을 사용한다.In the present invention, all kinds of drugs can be used without particular limitation on the kind of drug, that is, the kind of antibiotics and the like. Cyanoacrylate-based compounds include 2-octylcyanoacrylate, dodecylcyanoacrylate, 2-ethylhexylcyanoacrylate, methylcyanoacrylate or 3-methoxybutylcyanoacrylate. (3-methoxybuthyl cyanoacrylate) is used.
일반적으로 본 발명의 고분자 겔이 약물전달체로 사용될 경우에는 수용성 생체분해성 블록공중합체와 약물을 저온의 증류수에 용해시키고, 본 발명의 고분자 겔이 조직접합제 및 유착방지제 등으로 사용될 경우에는 수용성 생체분해성 블록공중합체와 시아노아크릴레이트계 화합물을 저온의 증류수에 용해시킨다. 본 발명은 수용성 생체분해성 블록공중합체, 약물, 시아노아크릴레이트계 화합물 모두를 동시에 저온의 증류수에 용해시킨 다음, 이를 겔화시킨 고분자 겔도 포함한다.Generally, when the polymer gel of the present invention is used as a drug carrier, the water-soluble biodegradable block copolymer and the drug are dissolved in distilled water at low temperature, and when the polymer gel of the present invention is used as a tissue bonding agent and an anti-adhesion agent, it is water-soluble biodegradable. The block copolymer and the cyanoacrylate compound are dissolved in cold distilled water. The present invention also includes a polymer gel in which all of the water-soluble biodegradable block copolymer, the drug, and the cyanoacrylate-based compound are simultaneously dissolved in distilled water at low temperature, and then gelled.
본 발명의 생체분해성 고분자 겔은 저온(-5~20℃)에서는 수분산 상태이고 체온 부근에서는 겔 상태인 PDL블록(A블록)과 PEG블록(B블록)이 교호로, 다시말해 A-B-A 형태로, 배열된 생체분해성 블록공중합체를 주성분으로 하기 때문에 약물전달체는 물론 봉합사의 대체소재인 조직접합제, 유착방지제로도 유용하다. 아울러 본 발명의 생체분해성 고분자 겔은 성형성도 양호하다.In the biodegradable polymer gel of the present invention, PDL block (A block) and PEG block (B block), which are water-dispersible at low temperature (-5-20 ° C.) and gel state near body temperature, are alternately, that is, in the form of ABA, Since the biodegradable block copolymer is a main component, it is useful as a drug carrier, as a tissue bonding agent or anti-adhesion agent, which is a substitute material of suture. In addition, the biodegradable polymer gel of the present invention has good moldability.
이하 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세하게 살펴보기로 한다. 그러나 본 발명은 하기 실시예에만 한정되는 것은 아니다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to the following examples. However, the present invention is not limited only to the following examples.
실시예 1Example 1
3구 플라스크에 P-디옥사논 50g(0.4898몰), L-락티드 50g(0.347몰), 디에틸렌글리콜 12㎖ 및 톨루엔에 희석된 스타뉴오스 옥토에이트(stannous octoate)를 모노머에 대하여 2.0 ×10-4몰을 투입하고 진공하에서 12시간동안 건조하였다. 질소분위기 하에서 온도를 175℃로 올리고 3시간동안 반응하고, 계속해서 120℃에서 6시간 중합하고, 다시 80℃에서 20시간 동안 중합 하여 P-디옥사논/L-락티드 랜덤공중합체(PDL)를 제조하였다. 상기 PDL을 진공 하에서 80℃로 20시간 처리하여 미반응 모노머를 제거 하였다. 최종 PDL의 본질점도는 0.09㎗/g 이였다. 이와 같이 제조한 PDL과 분자량이 1,000인 폴리에틸렌글리콜(PEG)을 60:40의 중량비율로 3구 플라스크에 넣고 12시간 동안 진공 하에서 건조한 후, 질소분위 하에서 160℃로 20시간 동안 중합하였다. 이와 같이 제조된 PDL-PEG-PDL 블록공중합체와 항암제인 시스프라틴(cisplatin)을 0℃의 증류수에 10% 농도로 용해시킨 다음, 이를 37℃까지 승온시켜 본 발명의 고분자 겔을 제조 하였다. 증류수 용액을 현미경으로 관찰해 본 결과 33℃에서 용액이 투명해 지고 분산상태를 이룬 상기 블록공중합체가 서로 응집하여 37℃에서는 완전히 겔화 되었다.In a three-necked flask, 50 g (0.4898 mole) of P-dioxanone, 50 g (0.347 mole) of L-lactide, 12 ml of diethylene glycol, and stannous octoate diluted in toluene were 2.0 × for monomers. 10 -4 mol was added and dried under vacuum for 12 hours. In a nitrogen atmosphere, the temperature was raised to 175 ° C and reacted for 3 hours, then polymerized at 120 ° C for 6 hours, and then polymerized at 80 ° C for 20 hours to form P-dioxanone / L-lactide random copolymer (PDL). Was prepared. The PDL was treated at 80 ° C. for 20 hours under vacuum to remove unreacted monomers. The intrinsic viscosity of the final PDL was 0.09 dl / g. PDL prepared in this way and polyethylene glycol (PEG) having a molecular weight of 1,000 were put in a three-necked flask at a weight ratio of 60:40, dried under vacuum for 12 hours, and then polymerized at 160 ° C. for 20 hours under nitrogen. Thus prepared PDL-PEG-PDL block copolymer and the anticancer cisplatin (cisplatin) dissolved in 10% concentration in distilled water of 0 ℃, and then heated to 37 ℃ to prepare a polymer gel of the present invention. As a result of observing the distilled water solution under a microscope, the solution became clear at 33 ° C, and the block copolymers in a dispersed state aggregated to each other and completely gelled at 37 ° C.
실시예 2Example 2
3구 플라스크에 P-디옥사논 50g(0.4898몰), L-락티드 50g(0.347몰), 라우릴알콜 10㎖ 및 톨루엔에 희석된 스타뉴오스 옥토에이트(stannous octoate)를 모노머에 대하여 1.5 ×10-4몰을 투입하고 진공하에서 12시간동안 건조하였다. 질소분위기 하에서 온도를 180℃로 올리고 3시간동안 반응하고, 계속해서 120℃에서 6시간 중합하고, 다시 80℃에서 20시간 동안 중합 하여 P-디옥사논/L-락티드 랜덤공중합체(PDL)를 제조하였다. 상기 PDL을 진공 하에서 80℃로 20시간 처리하여 미반응 모노머를 제거 하였다. 최종 PDL의 본질점도는 0.1㎗/g 이였다. 이와 같이 제조한 PDL과 분자량이 1,500인 폴리에틸렌글리콜(PEG)을 51:49의 중량비율로 3구 플라스크에 넣고 12시간 동안 진공 하에서 건조한 후, 질소분위 하에서 150℃로 20시간 동안 중합하였다. 이와 같이 제조된 PDL-PEG-PDL 블록공중합체와 항생제인 아스피린(Aspirin)을 0℃의 증류수에 5% 농도로 용해시킨 다음, 이를 37℃까지 승온시켜 본 발명의 고분자 겔을 제조 하였다. 증류수 용액을 현미경으로 관찰해 본 결과 33℃에서 용액이 투명해 지고 분산상태를 이룬 상기 블록공중합체가 서로 응집하여 37℃에서는 완전히 겔화 되었다.In a three-necked flask, 50 g (0.4898 mole) of P-dioxanone, 50 g (0.347 mole) of L-lactide, 10 ml of lauryl alcohol, and stannous octoate diluted in toluene, 10 -4 mol was added and dried under vacuum for 12 hours. The temperature was raised to 180 ° C. under a nitrogen atmosphere, followed by reaction for 3 hours, followed by polymerization at 120 ° C. for 6 hours, and polymerization at 80 ° C. for 20 hours to form P-dioxanone / L-lactide random copolymer (PDL). Was prepared. The PDL was treated at 80 ° C. for 20 hours under vacuum to remove unreacted monomers. The intrinsic viscosity of the final PDL was 0.1 dl / g. The PDL thus prepared and polyethylene glycol (PEG) having a molecular weight of 1,500 were put in a three-necked flask at a weight ratio of 51:49, dried under vacuum for 12 hours, and then polymerized at 150 ° C. for 20 hours under nitrogen atmosphere. The PDL-PEG-PDL block copolymer prepared as described above and the antibiotic aspirin (Aspirin) were dissolved in distilled water at 0 ° C. at a concentration of 5%, and then heated to 37 ° C. to prepare the polymer gel of the present invention. As a result of observing the distilled water solution under a microscope, the solution became clear at 33 ° C, and the block copolymers in a dispersed state aggregated to each other and completely gelled at 37 ° C.
실시예 3Example 3
3구 플라스크에 P-디옥사논 60g(0.5877몰), L-락티드 40g(0.2776몰), 디에틸렌글리콜 12㎖ 및 톨루엔에 희석된 스타뉴오스 옥토에이트(stannous octoate)를 모노머에 대하여 1.4 ×10-4몰을 투입하고 진공하에서 12시간동안 건조하였다. 질소분위기 하에서 온도를 180℃로 올리고 3시간동안 반응하고, 계속해서 120℃에서 6시간 중합하고, 다시 80℃에서 20시간 동안 중합 하여 P-디옥사논/L-락티드 랜덤공중합체(PDL)를 제조하였다. 상기 PDL을 진공 하에서 80℃로 20시간 처리하여미반응 모노머를 제거 하였다. 최종 PDL의 본질점도는 0.1㎗/g 이였다. 이와 같이 제조한 PDL과 분자량이 1,000인 폴리에틸렌글리콜(PEG)을 60:40의 중량비율로 3구 플라스크에 넣고 12시간 동안 진공 하에서 건조한 후, 질소분위 하에서 160℃로 20시간 동안 중합하였다. 이와 같이 제조된 PDL-PEG-PDL 블록공중합체와 2-에틸헥실시아노아크릴레이트를 0℃의 증류수에 10% 농도로 용해시킨 다음, 이를 37℃까지 승온시켜 본 발명의 고분자 겔을 제조 하였다. 증류수 용액을 현미경으로 관찰해 본 결과 30℃에서 용액이 투명해 지고 분산상태를 이룬 상기 블록공중합체가 서로 응집하여 37℃에서는 완전히 겔화 되었다.In a three-necked flask, 60 g (0.5877 mol) of P-dioxanone, 40 g (0.2776 mol) of L-lactide, 12 ml of diethylene glycol and stannous octoate diluted in toluene were 1.4 × 10 -4 mol was added and dried under vacuum for 12 hours. The temperature was raised to 180 ° C. under a nitrogen atmosphere, followed by reaction for 3 hours, followed by polymerization at 120 ° C. for 6 hours, and polymerization at 80 ° C. for 20 hours to form P-dioxanone / L-lactide random copolymer (PDL). Was prepared. The PDL was treated at 80 ° C. for 20 hours under vacuum to remove unreacted monomers. The intrinsic viscosity of the final PDL was 0.1 dl / g. PDL prepared in this way and polyethylene glycol (PEG) having a molecular weight of 1,000 were put in a three-necked flask at a weight ratio of 60:40, dried under vacuum for 12 hours, and then polymerized at 160 ° C. for 20 hours under nitrogen. The PDL-PEG-PDL block copolymer and 2-ethylhexylcyanoacrylate prepared as described above were dissolved in distilled water at 0 ° C. at a concentration of 10%, and then heated to 37 ° C. to prepare a polymer gel of the present invention. As a result of observing the distilled water solution under a microscope, the solution became transparent at 30 ° C. and the block copolymers in a dispersed state aggregated together and completely gelled at 37 ° C.
본 발명의 고분자 겔을 구성하는 생체분해성 블록공중합체가 수용성과 생체분해성을 갖고 있어서 약물전달체로 매우 유용하며, 저온에서는 물에 용해되지만 체온 부근의 온도에서는 겔 상태를 유지하여 조직접합제나 유착방지제로도 유용하다. 특히 본 발명의 고분자 겔은 성형가공점이 양호하여 치조골재생막으로도 매우 유용하다.The biodegradable block copolymer constituting the polymer gel of the present invention is very useful as a drug carrier because it has water solubility and biodegradability. It is soluble in water at low temperature, but maintained in a gel state at a temperature near body temperature, and thus, as a tissue bonding agent or anti-adhesion agent. Also useful. In particular, the polymer gel of the present invention is very useful as an alveolar bone regeneration membrane because the molding process point is good.
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