KR100417200B1 - 세트랄린 경구 농축물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 세트랄린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 하나이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는 경구 투여용의 본질적으로 비수성, 액상 약학 농축 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 세트랄린의 수용액을 제조하기위한 이 농축 조성물의 용도를 제공한다. 또한, 본 발명은 다양한 질병 또는 질환을 치료 또는 예방하는데 이 농축 조성물을 이용하는 방법을 제공한다. 최종적으로, 본 발명은 화합물, (1S-시스)-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-N-메틸-1-나프탈렌아민 메탄설포네이트를 제공한다.

Description

세트랄린 경구 농축물{SERTRALINE ORAL CONCENTRATE}
세트랄린은 하기 화학식 1의 구조를 갖는 공지된 화합물이다.
세트랄린은 하기의 화합물 명을 갖는다: (1S-시스)-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-N-메틸-1-나프탈렌아민. 세트랄린 및 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염, 예를 들면 하이드로클로라이드 염은 본원에 참고로 인용되어 있고 1985년 8월 20일자로 허여된 미국 특허 제 4,536,518 호에 개시되어 있다. 세트랄린의 다른 약학적으로 허용가능한 염은 메실레이트 염이다.
미국 특허 제 4,536,518 호는 세트랄린 및 이의 유도체가 항우울증제로서 유용함을 언급한다. 1992년 7월 14일자로 허여된 미국 특허 제 5,130,338 호는 알콜, 담배 및 코카인에 대한 의존성을 포함하는 화합물 의존성을 치료하는 세트랄린의 용도를 언급하고 있다. 1990년 10월 9일자로 허여된 미국 특허 제 4,962,128 호는 공황 질병, 강박관념 질병, 일반화된 초조 질병, 공포증, 외상후 스트레스 질병 및 대인 기피증과 같은 초조와 연관된 질병을 치료하는 세트랄린의 용도를 언급한다. 1990년 7월 10일자로 허여된 미국 특허 제 4,940,731 호는 조기 사정을 치료하는 세트랄린의 용도를 언급한다. 1996년 7월 25일자로 공개된 국제 공개 특허 공보 제 WO 96/22085 호는 암 환자를 치료하는 세트랄린의 용도를 언급한다. 1997년 4월 16일자로 공개된 유럽 공개 특허 공보 제 0768083 호는 심근 경색후 환자를 치료하는 세트랄린의 용도를 언급한다.
1997년 1월 28일자로 허여된 미국 특허 제 5,597,826 호는 세트랄린과 같은 세로토닌 선택적 재흡수 억제제(SSRI) 및 세로토닌 1(5-HT1) 수용체의 작용 물질 또는 길항 물질을 포함하는 신규한 조성물; 및 우울증, 계절에 영향을 받는 질병 및 기분 변조를 포함하는 기분 질병; 일반화된 초조 질병 및 공황 질병을 포함하는 초조 질병; 광장 공포증; 대인 기피증; 사회 공포증; 강박 관념증; 외상후 스트레스 질병; 치매, 건망증 및 나이와 연관된 기억력 손상을 포함하는 기억력 질병; 신경성 식욕 부진증 및 신경성 이상 식욕 항진을 포함하는 식습관 직병; 비만; 군발성 두통; 편두통; 동통; 알츠하이머씨 질병; 만성 발작성 편두통; 혈관 질병과 연관된 두통; 파킨슨씨 병의 치매, 신경이완제 유도성 파킨슨증 및 지발성 운동이상증을 포함하는 파킨슨씨 병; 과프롤락틴혈증과 같은 내분비 질병; 혈관경련(특히 대뇌 혈관에서의); 고혈압; 운동성과 분비의 변화가 일어나는 내장관에서의 질병; 조기 사정을 포함하는 성적 기능 부전; 및 화합물 의존성을 포함하는 질병을 치료 또는 예방하기 위한 이런 조성물의 용도에 관한 것이다. 전술된 공개된 공개 특허 공보 및 미국 특허는 전체가 본원에 참고로 인용된다.
상기 언급한 바와 같이, 세트랄린 하이드로클로라이드는 경구 투여용의 선택적인 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)이다(문헌[Physicians' Desk Reference(PDR), 52판, Supplement A, page A250-255(1998)] 참조). 그의 작용기작, 약물 운동학 및 대사 작용은 우울증, 강박 관념 질병 및 공황 질병의 치료에 안정성, 하루에 1회 투여 및 효능을 부여한다. 이는 세계 60개국 이상에 이들 징후중 하나이상의 치료에 승인되었다. 유리 염기로 표현되는 세트랄린에 대한 1일 투여량은 50mg씩 증가되는 50 내지 200mg의 범위이다. 치료의 초기 상동안 25mg/일의 적정 투여량이 일부 증후에는 보증된다.
세트랄린 하이드로클로라이드의 정제 및 캡슐 제제가 다른 나라들에서 시판되고 있다. 캡슐형의 새김눈 자국이 있는 정제는 50 및 100mg의 투여량으로 사용가능하고 미국에서 등록상표 졸로프트(ZOLOFT) 정제로서 시판되고 있다. 캡슐은 일부 국가에서는 50mg 및 100mg의 투여량으로 사용되고 있다.
미국 특허 제 4,536,518 호는 세트랄린 및 연관된 화합물이 매우 다양한 상이한 투여 형태로 투여될 수 있음을, 즉 이들이 정제, 캡슐, 로젠지, 트로쉐, 경질 캔디, 분말, 스프레이, 수성 현탁액, 주입가능한 용액, 엘릭시르, 시럽 등의 형태로 다양한 약학적으로 허용가능한 불황성 담체와 혼합될 수 있음을 개시하고 있다. 이 특허에 따르면, 수성 현탁액 및/또는 엘릭시르가 경구 투여에 바람직하고, 이의 필수 활성 성분은 다양한 감미제 또는 향미제, 착색 물질 또는 염료, 및 바람직한 경우, 유화제 및/또는 현탁제, 또한 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 이의 다양한 유사한 조합과 함께 혼합될 수 있다.
그러나, 세트랄린의 경구 액체 투여형의 개발은 액체 형태의 약물에 의해 부여되는 불유쾌한 쓴 맛 및 수렴성에 의해 악화되어 왔다. 따라서, 세트랄린의 직접적("바로 사용할 수 있는") 경구 액체 용액 또는 현탁액, 예를 들면 상기 미국 특허 제 4,536,518 호에 개시된 것들은 다양한 맛-차폐제 또는 향미제를 포함하고 있음에도 불구하고 불유쾌한 맛을 갖는다.
허용가능한 맛을 갖는 세트랄린의 경구 액체 투여 형태는 처방자와 환자 둘 모두에게 더 큰 선택성을 제공하므로, 현존하는 제제에 추가되는 귀중한 것일 것이다. 이는 치료를 따르지 않는 일이 발생하므로 중요하고, 이는 외래 환자의 50%까지에게 영향을 미치는 것으로 생각되고, 고령, 소아과 및 정신과 환자에게 특히 문제가 되는 것으로 생각된다(블랙웰(B. Blackwell)의 문헌[Drug Therapy: Patient Compliance, N. Engl. J. Med. 1973, 289(5): 249-52]을 참조할 수 있다). 삼키기 더 쉽기 때문에 세트랄린의 경구 액체 투여 형태는 정제 또는 캡슐을 삼키는 것을 싫어하거나 어려워하는 환자들에게 대안을 제공할 것이고, 따라서 이들 이유로 비순응적일 수 있는 이들의 치료에 상당한 이익일 것이다. 따라서, 허용가능한 맛 및 성질을 갖는 세트랄린의 다른 액체 투여 형태가 당분야에 필요하다.
경구 농축액 약물 제품은 당분야에 공지되어 있고 시판되고 있다. 그러나, 이들 농축물은 통상적으로 수성이다. 예를 들면 나반(등록상표, Navane) 농축물은 활성 성분인 티오티센 하이드로클로라이드, 및 불활성 성분인 알콜, 체리향, 덱스트로즈, 시계풀의 열매향, 소르비톨 용액 및 물을 함유하고 있다(문헌[Physicians' Desk Reference(PDR), 52판, pages 2192-2193, 1998]을 참조할 수 있다). 시네콴(등록상표, Sinequan) 농축물은 활성 성분인 도세핀 하이드로클로라이드와 불활성 성분인 글리세린, 메틸파라벤, 페퍼민트 오일, 프로필파라벤 및 물을 함유하고 있다(문헌[Physicians' Desk Reference(PDR), 52판, pages 2203-2204, 1998] 참조). 트릴라폰(등록상표, Trilafon) 농축물은 활성 성분인 퍼페나진, 및 불활성 성분인 알콜, 시트르산, 향미제, 멘톨, 나트륨 포스페이트, 소프비톨, 당 및 물을 함유하고 있다(문헌[Physicians' Desk Reference(PDR), 52판, pages 2666-2668, 1998] 참조).
발명의 요약
본 발명은 특히, 일정양의 세트랄린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 하나이상의 본질적으로 비수성인 약학적으로 허용가능한 부형제(이때, 하나이상의 부형제는 액체이다)를 포함하는 본질적으로 비수성, 액체 농축물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 바람직하게는 세트랄린의 약학적으로 허용가능한 염은 하이드로클로라이드 염 및 메실레이트 염이다.
보다 구체적으로 본 발명은 농축물이 세트랄린 하이드로클로라이드, 에탄올 및 글리세린을 포함하는 이 조성물을 제공한다. 보다 구체적으로, 이 농축물에서 세트랄린 하이드로클로라이드는 약 15 내지 약 30mg/ml의 양으로 존재하고, 에탄올과 글리세린은 글리세린중의 약 8 내지 약 20% 에탄올(중량 기준)로 존재한다.
본 발명은 또한 농축물이 세트랄린 하이드로클로라이드, 에탄올, 글리세린 및 멘톨을 함유하는 이 조성물을 제공한다. 보다 구체적으로, 이 농축물에서 세트랄린 하이드로클로라이드는 약 15 내지 약 30mg/ml의 양으로 존재하고, 에탄올과 글리세린은 글리세린중의 약 8 내지 약 20중량% 에탄올로 존재하고, 멘톨은 약 0.01 내지 약 5.0mg/ml의 양으로 존재한다.
보다 구체적으로 본 발명은 농축물이 세트랄린 하이드로클로라이드, 글리세린, 에탄올, 부틸하이드록시톨루엔(BTH) 및 멘톨을 함유하는 이 조성물을 제공한다. 보다 구체적으로, 이 농축물 1ml는 약 22.4mg의 세트랄린 하이드로클로라이드, 약 151mg의 에탄올, 약 0.50mg의 멘톨, 약 0.10mg의 BHT 및 충분한 양의 글리세린(이는 약 1011mg이다)을 함유하여 약 1ml를 형성한다.
본 발명은 또한 경구 투여전에 수성 희석제에 농축물을 희석시킴을 포함하는, 세트랄린의 수용액을 제조하기 위한, 세트랄린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 이 본질적으로 비수성, 액체 농축물의 용도를 제공한다. 바람직하게는, 세트랄린의 약학적으로 허용가능한 염은 하이드로클로라이드 염 및 메실레이트 염이다.
본 발명은 또한 a) 이 농축물을 수성 희석제에 희석시키는 단계, 및 b) 생성된 수용액을 이를 필요로 하는 환자에게 경구 투여하는 단계를 포함하는 세로토닌 시스템의 장애에 의한 질병 또는 질환의 치료 또는 예방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 우울증, 신경성 식욕부진증, 약물 의존성, 초조와 연관된 질병(예를 들면 공황 질병, 강박 관념증, 일반적인 초조 질병, 공포증, 외상후 스트레스 질병 및 대인기피증), 조기 사정, 암 및 심근 경색후와 같은 질병 또는 질환의 치료 또는 예방법을 제공한다.
본 발명은 또한 세트랄린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 이 본질적으로 비수성, 액체 농축물을 제조하는 방법을 제공한다.
최종적으로 본 발명은 화합물, (1S-시스)-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-N-메틸-1-나프탈렌아민 메탄설포네이트를 제공한다.
본 발명은 세트랄린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 하나이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는 경구 투여용의 본질적으로 비수성, 액상 약학 농축 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 세트랄린의 수용액을 제조하기 위한 상기 농축 조성물의 용도를 제공한다. 또한, 본 발명은 다양한 질병 또는 질환을 치료 또는 예방하는데 이 농축 조성물을 이용하는 방법을 제공한다. 최종적으로, 본 발명은 화합물, (1S-시스)-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-N-메틸-1-나프탈렌아민 메탄설포네이트를 제공한다.
본원에서 사용되는 "본질적으로 비수성"이란 용어는 최종 약물 제품에 존재하는 물의 양을 의미하며, 이 양은 활성 성분 및/또는 부형제에 의해 잠재적으로 제공될 수 있는 물의 양과 일치하지만, 물이 최종 약물 제품에 직접적으로 첨가되지는 않았음을 의미한다. 약 10%가 본 발명의 경구 농축물에 존재할 수 있는 물의 상한이다. 전형적으로, 본 발명의 경구 농축물에 존재하는 물의 양은 조성물의 약 0.8 내지 약 5.2%의 범위이다. 가장 전형적으로, 존재하는 물의 양은 조성물의 약 0.8 내지 약 2.0%의 범위이다.
본원에 사용되는 "농축물"이란 용어는 사용하기 전에 희석하기 위한 진한 용액을 의미한다(버터워쓰(Butterworths)의 문헌[Butterworths Medical Dictionary, 2판, London-Boston, 1978, pp. 399-400] 참조).
본원에서 사용되는 "약학적으로 허용가능한 부형제"란 용어는 약물 제품을 제형화하는데 사용되는 약물학적으로 불활성인 성분을 의미하고, 이는 약학 분야에서는 쉽게 알 수 있고 사용가능하다. 이런 부형제의 예는 아래에 제시되어 있다.
본원에서 사용되는 "약학적으로 허용가능한 방부제"란 용어는 화학적 또는 미생물적 기준으로 제형물의 질을 보존하는 첨가제 또는 부형제를 의미한다. 방부제의 예는 아래에 제시되어 있다.
본원에서 사용되는 "세로토닌 시스템"이란 용어는 여기(excitation)시 시냅스전 세포에 의해 세로토닌이 분비되어 시냅스를 가로질러 시냅스후 세포를 자극 또는 억제하는 신경 전달 과정을 의미한다.
본 발명의 세트랄린 경구 농축물은 단지 경구 용도를 위한 다중 투여 제품으로서 의도된 세트랄린의 새로운 투여 형태이다. 경구 농축물은 본질적으로 비수성이고, 선택적으로 세트랄린, 바람직하게는 하이드로클로라이드 염의 가향 용액이고, 이는 투여전에 희석되고자 한다.
본 발명의 경구 농축물은 제품의 저장성 및 사용 간격을 통해 물리적/화학적 안정성이 우수할 뿐만 아니라, 투여시 맛이 허용가능하고, 특정 징후에 필요한, 상이한 투여량으로 계량하는데 편리함을 제공하기 때문에 유리하다. 또한, 본 발명의 농축물이 용액이기 때문에, 투여 균질성을 최적으로 조절하고 제조하기 쉽기 때문에 현탁액에 비해 바람직하다.
본 발명의 농축물중의 활성 성분은 세트랄린이고, 이는 약학적으로 허용가능한 염으로서 또는 유리 염기로서 존재할 수 있다.
이런 염은 예를 들면 하이드로클로라이드 염 및 메탄설포네이트 염(또한 메실레이트 염으로 공지되어 있다)을 포함한다. 본 발명의 농축물에서는, 하이드로클로라이드 염이 바람직하다.
세트랄린 및 이의 하이드로클로라이드 염의 제조는 상기 언급된 미국 특허 제 4,536,518 호, 특히 이 특허의 실시예 2에 개시되어 있다. 메실레이트 염은 용매, 예를 들면 에틸 아세테이트, 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올 중에서 실온에서 메탄설폰산과 세트랄린 유리 염기를 반응시켜 제조된다. 메실레이트 염은 극성 비히클중의 용해성 및 우수한 화학적 안정성과 같은 바람직한 성질을 갖는다.
세트랄린 하이드로클로라이드는 조성물 1ml당 약 1mg 내지 약 88mg의 양으로 본 발명의 농축물에 존재할 수 있다. 바람직하게는, 이는 조성물 1ml당 약 15 내지 약 30mg의 양으로 존재한다. 가장 바람직하게는, 하이드로클로라이드로서 약 22.4mg/ml(89.4%의 이론적 화학양론적 효능으로 추정하는 경우)에 해당하는 약 20mg/ml의 세트랄린이 존재한다. ml 당 약 20mg의 세트랄린의 농축물을 제조하는데 이용되는 세트랄린 하이드로클로라이드의 양은 사용되는 약물 로트의 실제 효능에 근거하여 조절된다.
하나이상의 약학적으로 허용가능한 부형제가 본 발명의 농축물에 존재한다. 이런 부형제의 예는 다음을 포함한다: 에탄올, 글리세린(또한 글리세롤로 언급된다), 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜. 이들 부형제는 모두 약학 분야에 잘 공지되어 있고, 시판되고 있다.
이들 부형제중에서, 에탄올과 글리세린의 2원 조합물이 세트랄린 하이드로클로라이드 약물을 최대로 용해시키는 바람직한 부형제이다. 이들 조합물에서, 에탄올의 양은 글리세린중의 약 8 내지 약 50%(w/w), 바람직하게는 약 8 내지 약 20%(w/w), 가장 바람직하게는 약 10 내지 약 14%(w/w)로 존재한다. 본 발명의 농축물에 사용될 수 있는 에탄올은 에탄올(95%) 및 무수 에탄올을 포함하는 임의의 컴펜디얼(compendial) 등급의 에탄올이다.
본 발명의 농축물은 선택적으로 하나이상의 향미제 또는 맛-차폐제를 함유한다. 캔디형 향미제의 예는 민트, 시트러스 및 과일향 향미제를 포함한다. 민트 향미제, 예를 들면 페퍼민트, 스페아민트 및 멘톨(또한 레보멘톨로서 언급된다)이 바람직하다.
보다 구체적으로 다양한 민트 향미제 중에서, 멘톨이 바람직하고 조성물 1ml당 약 0.01 내지 약 5.0mg, 바람직하게는 약 0.5mg의 양으로 존재할 수 있다.
본 발명의 농축물은 또한 선택적으로 하나이상의 약학적으로 허용가능한 방부제를 함유하고, 이는 화학적 또는 미생물학적 관점에서 농축물의 질을 보존한다. 방부제, 예를 들면 항산화제, 금속 킬레이터, 금속 착체 및 항미생물제를 본 발명의 농축물에 사용할 수 있다. 이들 방부제는 농축물에서 제품 안정성을 개선시키기 위해 다양한 조합물(예를 들면 금속 착체와 조합된 산화방지제(들))로서 또는 단독으로 사용될 수 있다. 본 발명의 농축물은 에탄올을 함유할 수 있고, 이로 인해 미생물학적으로 자가 보존성일 수 있다.
본 발명의 농축물에 존재할 수 있는 방부제의 예는 다음을 포함한다: 부틸하이드록시톨루엔(BHT, 또한 부틸화된 하이드록시톨루엔으로 언급된다), 부틸화된 하이드록시아니솔(BHA), 프로필 갈레이트, 아스코브산, 아스코빌 팔미테이트, 나트륨 메타비설파이트, 나트륨 비설파이트, 나트륨 티오설페이트, 나트륨 하이드록사이드, 시스티엔, 에틸렌디아민 테트라아세트산(EDTA) 또는 그의 염(예를 들면 나트륨 염), 시트르산, 트리에탄올아민, 티오글리세롤, 메틸파라벤 및 프로필파라벤. 또한 다음과 같은 이들 방부제의 다양한 조합이 본 발명의 농축물에 존재할 수 있다:이나트륨 EDTA 및 BHA; 이나트륨 EDTA, BHA 및 BHT; 이나트륨 EDTA 및 프로필 갈레이트; 및 BHA 및 BHT.
본 발명의 농축물에 존재할 수 있는 방부제의 양은 조성물 1ml당 약 0.01 내지 약 10.0mg의 양으로 존재한다. 본 발명의 농축물에서는 부틸하이드록시톨루엔 (BHT)이 바람직하고 조성물 1ml당 약 0.01 내지 약 0.5mg, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 0.2mg, 보다 바람직하게는 약 0.01 내지 약 0.13mg, 가장 바람직하게는 약 0.05 내지 약 0.11mg의 양으로 존재한다.
본 발명의 세트랄린 경구 농축물은 투여전에 적합한 희석제 또는 음료에 희석되고자 한다. 예를 들면 경구 농축물의 투여량(약 25 내지 약 200mg의 세트랄린과 등가)을 약 4온쯔(약 120ml 또는 1/2컵)의 적합한 희석제 또는 음료와 혼합한다. 투여량의 제조 및 투여에 사용될 수 있는 음료는 다음과 같다: 물, 오렌지 쥬스, 진저 에일, 레몬 라임 소다, 레모네이드, 가당된 수돗물, 크랜베리 쥬스, 그레이프프루츠 쥬스, 토마토 쥬스, 파인애플 쥬스, 자두 쥬스, 오렌지 음료 및 게토레이드(등록상표, Gatorade, 음료, 분말 아님). 물, 오렌지 쥬스, 진저 에일, 레몬 라임 소다와 레모네이드가 바람직하다. 적절한 투여량의 세트랄린 경구 농축물은 예를 들면 25 및 50mg(세트랄린으로서)으로 눈금을 정한 점적기를 이용하여 이들 음료에 가장 편리하게 첨가될 수 있다.
세트랄린 경구 농축물의 제조는 통상적인 약학 장치 및 공정을 이용한다. 예를 들면 세트랄린 하이드로클로라이드 경구 농축물의 제조 공정은 세트랄린 하이드로클로라이드 약물을 글리세린, 에탄올 및 선택적인 다른 부형제(예를 들면 부틸하이드록시톨루엔(BHT) 및 멘톨)의 용액에 용해시킨 후, 경우에 따라 여과하여 청정화시키고, 적절한 용기, 예를 들면 병에 충진시킴을 포함한다.
바람직하게는 BHT를 쉽게 도입하기 위해서, 이 성분을 일정량의 에탄올에 먼저 용해시킨 후, 이를 글리세린과 나머지 에탄올을 함유하는 주 배합 탱크에 첨가한다. 그런 다음, 멘톨 및 세트랄린 하이드로클로라이드를 순차적으로 첨가하고 혼합하여 용해시킨다. 세트랄린 하이드로클로라이드는 산화방지제(BHT)의 보호 효과를 최적화시키기위해서 마지막으로 용액에 첨가된다. 배합된 용액을 필터를 통해 통과시키고, 최종 제품을 병과 같은 적절한 용기에 충진시킨다. 최종 제품은 다양한 외양, 예를 들면 60ml 외양으로 공급될 수 있고, 이는 예를 들면 어린이 보호용 마개가 있는 60ml 들이 갈색 병으로 포장될 수 있다.
실시예 1
방부제와 멘톨 향미제가 있는 농축물 용액(20mg 세트랄린/ml)
성분 mg/ml %w/v(g/100ml) mg/60ml
세트랄린 HCl 22.37 2.237 1342.3
에탄올(95%) 150.68 15.068 9040.8
멘톨 0.50 0.050 30.0
BHT 0.10 0.010 6.0
글리세린 1010.81 101.081 60648.6
총 1184.46 118.446 71067.7
BHT, 멘톨 및 약물을 글리세린과 에탄올의 혼합물에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 포함된 에탄올 및 이와 연관된 발화 가능성 때문에 질소로 블랭킷화시킬 수있다. 생성된 혼합물을 경우에 따라 여과할 수 있다.
실시예 2
1ml 당 1 내지 23mg의 세트랄린 HCl을 함유하는 비수성 용액 1ml:
세트랄린 하이드로클로라이드: 1 내지 23mg
폴리에틸렌 글리콜 300(PEG-300): 1ml를 생성하기에 충분한 양
약물을 PEG 중에서 교반하면서 용해시켰다.
실시예 3
1ml 당 1 내지 64mg의 세트랄린 HCl을 함유하는 비수성 용액 1ml:
세트랄린 하이드로클로라이드: 1 내지 64mg
프로필렌 글리콜 300: 1ml를 생성하기에 충분한 양
약물을 프로필렌 글리콜 중에서 교반하면서 용해시켰다.
실시예 4
1ml 당 1 내지 17mg의 세트랄린 HCl을 함유하는 비수성 용액 1ml:
세트랄린 하이드로클로라이드: 1 내지 17mg
에탄올: 1ml를 생성하기에 충분한 양
약물을 에탄올 중에서 교반하면서 용해시켰다.
실시예 5
1ml 당 1 내지 78mg의 세트랄린 HCl을 함유하는 비수성 용액 1ml:
세트랄린 하이드로클로라이드: 1 내지 78mg
에탄올: 100 내지 500mg
글리세린: 1ml를 생성하기에 충분한 양
약물을 에탄올과 글리세린의 혼합물 중에서 교반하면서 용해시켰다.
실시예 6
페퍼민트 가향된 1000ml의 농축물 용액(20mg 세트랄린/ml):
세트랄린 HCl: 22.4g
에탄올(95%): 127g
천연 페퍼민트 스틱 향미제: 0.01 내지 1.7g
글리세린: 852 내지 872g 또는 1000ml를 생성하기에 충분한 양
천연 페퍼민트 스틱 향미제와 약물을 에탄올과 글리세린의 혼합물 중에서 용해시켰다.
실시예 7
멘톨 가향된 1000ml의 농축물 용액(20mg 세트랄린/ml):
세트랄린 HCl: 22.4g
에탄올(95%): 127g
멘톨: 0.01 내지 1.7g
글리세린: 852 내지 872g 또는 1000ml를 생성하기에 충분한 양
멘톨과 약물을 에탄올과 글리세린의 혼합물 중에서 용해시켰다.
실시예 8
방부제와 페퍼민트 향미제가 첨가된 1000ml의 농축물 용액(20mg 세트랄린/ml):
세트랄린 HCl: 22.4g
무수 에탄올: 127g
천연 페퍼민트 스틱 향미제: 1.7g
메틸파라벤: 0.6g
프로필파라벤: 0.3g
글리세린: 852 내지 872g 또는 1000ml를 생성하기에 충분한 양
천연 페퍼민트 스틱 향미제, 파라벤 및 약물을 에탄올/글리세린 혼합물 중에서 용해시켰다.
실시예 9
방부제가 첨가되고 향미제가 없는 1000ml의 농축물 용액(20mg 세트랄린/ml):
세트랄린 HCl: 22.4g
무수 에탄올: 127g
메틸파라벤: 0.6g
프로필파라벤: 0.3g
글리세린: 852 내지 872g 또는 1000ml를 생성하기에 충분한 양
파라벤 및 약물을 에탄올/글리세린 혼합물 중에서 용해시켰다.
실시예 10 내지 30
하기 예는 방부제와 멘톨 향미제가 첨가된 다양한 세트랄린 하이드로클로라이드(20mg 세트랄린/ml)의 1000ml 농축물 용액을 개시한다.
실시예 10
세트랄린 HCl: 22.7g
에탄올, 95%: 151.0g
멘톨: 0.5g
시트르산: 0.1g
글리세린: 1010.7g 또는 1000ml를 생성하기에 충분한 양.
실시예 11
세트랄린 HCl: 22.7g
에탄올, 95%: 151.0g
멘톨: 0.5g
프로필 갈레이트: 0.1g
글리세린: 1010.7g 또는 1000ml를 생성하기에 충분한 양.
실시예 12
세트랄린 HCl: 22.7g
에탄올, 95%: 151.0g
멘톨: 0.5g
BHA: 0.1g
글리세린: 1010.7g 또는 1000ml를 생성하기에 충분한 양.
실시예 13
세트랄린 HCl: 22.7g
에탄올, 95%: 151.0g
멘톨: 0.5g
나트륨 메타비설파이트: 0.5g
글리세린: 1010.7g 또는 1000ml를 생성하기에 충분한 양.
실시예 14
세트랄린 HCl: 22.7g
에탄올, 95%: 151.0g
멘톨: 0.5g
아스코빌 팔미테이트: 0.1g
글리세린: 1010.7g 또는 1000ml를 생성하기에 충분한 양.
실시예 15
세트랄린 HCl: 22.7g
에탄올, 95%: 151.0g
멘톨: 0.5g
나트륨 비설파이트: 0.5g
글리세린: 1010.7g 또는 1000ml를 생성하기에 충분한 양.
실시예 16
세트랄린 HCl: 22.7g
에탄올, 95%: 151.0g
멘톨: 0.5g
트리에탄올아민: 0.1 내지 0.5g
글리세린: 1010.7g 또는 1000ml를 생성하기에 충분한 양.
실시예 17
세트랄린 HCl: 22.7g
에탄올, 95%: 151.0g
멘톨: 0.5g
BHT: 0.1g
글리세린: 1010.7g 또는 1000ml를 생성하기에 충분한 양.
실시예 18
세트랄린 HCl: 22.7g
에탄올, 95%: 151.0g
멘톨: 0.5g
1N 나트륨 하이드록사이드: 0.03g
글리세린: 1010.7g 또는 1000ml를 생성하기에 충분한 양.
실시예 19
세트랄린 HCl: 22.7g
에탄올, 95%: 151.0g
멘톨: 0.5g
이나트륨 EDTA: 0.1g
글리세린: 1010.7g 또는 1000ml를 생성하기에 충분한 양.
실시예 20
세트랄린 HCl: 22.7g
에탄올, 95%: 151.0g
멘톨: 0.5g
아스코브산: 0.1g
글리세린: 1010.7g 또는 1000ml를 생성하기에 충분한 양.
실시예 21
세트랄린 HCl: 22.7g
에탄올, 95%: 151.0g
멘톨: 0.5g
티오글리세롤: 1.0g
글리세린: 1010.7g 또는 1000ml를 생성하기에 충분한 양.
실시예 22
세트랄린 HCl: 22.7g
에탄올, 95%: 151.0g
멘톨: 0.5g
나트륨 티오설페이트: 0.5g
글리세린: 1010.7g 또는 1000ml를 생성하기에 충분한 양.
실시예 23
세트랄린 HCl: 22.7g
에탄올, 95%: 151.0g
멘톨: 0.5g
BHT: 0.1g
BHA: 0.1g
글리세린: 1010.7g 또는 1000ml를 생성하기에 충분한 양.
실시예 24
세트랄린 HCl: 22.7g
에탄올, 95%: 151.0g
멘톨: 0.5g
BHT: 0.1g
BHA: 0.1g
시트르산: 0.1g
글리세린: 1010.7g 또는 1000ml를 생성하기에 충분한 양.
실시예 25
세트랄린 HCl: 22.7g
에탄올, 95%: 151.0g
멘톨: 0.5g
BHT: 0.1g
BHA: 0.1g
프로필 갈레이트: 0.1g
글리세린: 1010.7g 또는 1000ml를 생성하기에 충분한 양.
실시예 26
세트랄린 HCl: 22.7g
에탄올, 95%: 151.0g
멘톨: 0.5g
이나트륨 EDTA: 0.1g
나트륨 메타비설파이트: 0.5g
글리세린: 1010.7g 또는 1000ml를 생성하기에 충분한 양.
실시예 27
세트랄린 HCl: 22.7g
에탄올, 95%: 151.0g
멘톨: 0.5g
시스티엔: 1.0g
글리세린: 1010.7g 또는 1000ml를 생성하기에 충분한 양.
실시예 28
세트랄린 HCl: 22.7g
에탄올, 95%: 151.0g
멘톨: 0.5g
BHT: 0.1g
BHA: 0.1g
트리에탄올아민: 0.1 내지 0.5g
글리세린: 1010.7g 또는 1000ml를 생성하기에 충분한 양.
실시예 29
세트랄린 HCl: 22.7g
에탄올, 95%: 151.0g
멘톨: 0.5g
이나트륨 EDTA: 0.1g
BHT: 0.1g
BHA: 0.1g
글리세린: 1010.7g 또는 1000ml를 생성하기에 충분한 양.
실시예 30
세트랄린 HCl: 22.7g
에탄올, 95%: 151.0g
멘톨: 0.5g
이나트륨 EDTA: 0.1g
BHA: 0.1g
글리세린: 1010.7g 또는 1000ml를 생성하기에 충분한 양.
상기 실시예 10 내지 30의 경우, 멘톨 및 방부제는 에탄올에 용해시켰다. 글리세린을 첨가하고 분산시켰다. 약물을 첨가하고 용해시켰다.

Claims (13)

  1. 일정량의 세트랄린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 한 종류 또는 두 종류의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하며, 이때 한 종류 또는 두 종류의 부형제가 액체이고, 물의 함량이 10％이하인 경구 투여용의 액체 농축물을 포함하는, 우울증, 계절에 영향을 받는 질병 및 기분 변조를 포함하는 기분 질병; 일반화된 초조 질병 및 공황 질병을 포함하는 초조 질병; 광장 공포증; 대인 기피증; 사회 공포증; 강박 관념증; 외상후 스트레스 질병; 치매, 건망증 및 나이와 연관된 기억력 손상을 포함하는 기억력 질병; 신경성 식욕 부진증 및 신경성 이상 식욕 항진을 포함하는 식습관 질병; 비만; 군발성 두통; 편두통; 동통; 알츠하이머씨 질병; 만성 발작성 편두통; 혈관 질병과 연관된 두통; 파킨슨씨 병의 치매, 신경이완제 유도성 파킨슨증 및 지발성 운동이상증을 포함하는 파킨슨씨 병; 과프롤락틴혈증과 같은 내분비 질병; 혈관경련; 고혈압; 운동성과 분비의 변화가 일어나는 내장관에서의 질병; 조기 사정을 포함하는 성적 기능 부전; 화합물 의존성; 암; 심근경색후를 포함하는 질병을 치료 또는 예방하기 위한 약학 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    세트랄린의 약학적으로 허용가능한 염이 하이드로클로라이드 염 또는 메실레이트 염인 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    부형제가 에탄올, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜로 구성된 군에서 선택되는 조성물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    부형제가 에탄올 및 글리세린으로 구성된 군에서 선택되는 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    농축물이 15 내지 30mg/ml의 양의 세트랄린 하이드로클로라이드를 포함하고, 부형제가 글리세린중 8 내지 20중량％의 에탄올인 에탄올 및 글리세린인 조성물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    농축물이 향미제 및 약학적으로 허용가능한 방부제를 추가로 포함하는 조성물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    향미제가 페퍼민트, 스페아민트 및 멘톨로 구성된 군에서 선택되고, 방부제가 부틸하이드록시톨루엔, 부틸화된 하이드록시아니솔, 프로필 갈레이트, 아스코브산, 아스코빌 팔미테이트, 나트륨 메타비설파이트, 나트륨 비설파이트, 나트륨 티오설페이트, 나트륨 하이드록사이드, 시스티엔, 에틸렌디아민 테트라아세트산 또는 이의 염, 시트르산, 트리에탄올아민, 티오글리세롤, 메틸파라벤 및 프로필파라벤으로 구성된 군에서 선택되는 조성물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    향미제가 멘톨이고, 방부제가 부틸하이드록시톨루엔인 조성물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    1ml의 농축물이 22.4mg의 세트랄린 하이드로클로라이드, 151mg의 에탄올, 0.50mg의 멘톨, 0.10mg의 부틸하이드록시톨루엔 및 1011mg의 글리세린을 포함하는 조성물.
  10. 삭제
  11. 경구 투여 전에, 물의 함량이 10％이하인, 세트랄린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 액체 농축물을 수성 희석제에 희석시킴을 포함하는, 세트랄린의 수성 용액의 제조 방법.
  12. 제 11 항에 있어서,
    세트랄린의 약학적으로 허용가능한 염이 하이드로클로라이드 염 또는 메실레이트 염인 방법.
  13. 제 11 항에 있어서,
    희석제가 물, 오렌지 쥬스, 진저 에일, 레몬-라임 소다 및 레모네이드로 구성된 군에서 선택되는 방법.
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