KR100411483B1 - 신규한트리에노산레티노이드화합물및방법 - Google Patents

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에프. 보엠 마커스
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엘. 벤나니 유세프
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리간드 파마슈티칼스 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 레티노산 수용체 및 레티노이드 X 수용체에 대해 활성을 갖는 신규한 트리에노산 레티노이드 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 그의 사용방법에 관한 것이다.

Description

신규한 트리에노산 레티노이드 화합물 및 방법
비타민 A 대사물질인 레티노산은 광범한 생물학적 효과를 유도하는 것으로 오랫동안 인식되어 왔다. 또한, 생물학적 활성을 갖는 것으로 밝혀진 레티노산의 여러 구조적 유사체가 합성되어 왔다. Retin-A?및 Accutane?와 같은 일부의 화합물이 각종 병을 치료하기 위한 치료제로서 유용한 것으로 밝혀졌다. 그밖에, 합성 레티노이드는 레티노산의 많은 약리학적 작용을 흉내내는 것으로 밝혀졌다.
의학 분야의 전문가들은 레티노이드의 치료학적 적용에 많은 관심을 가져왔다. FDA에 의해 승인받은 그의 용도중 하나는 심각한 형태의 좌창 및 건선을 치료하는 것이다. 이러한 화합물이 태양에 장시간 노출시 일어나는 피부 손상 효과를 억제하고, 어느 정도까지는 복귀시키는데 사용될 수 있다는 많은 증거가 존재한다. 이들 화합물이 흑색종, 경부암, 특정 형태의 백혈병, 구강 백반, 기저 세포암 및 편평 상피암과 같은 각종 암 및 전암 증상을 치료 및 예방하는데 유용할 수 있다는 그밖의 다른 증거가 존재한다. 레티노이드는 또한 안질, 심혈관계 질환, 면역계 질환, 피부 질환, 호흡기 질환 및 소화관 질환을 치료 및 예방하고, 프로그램 세포사 (세포소멸)를 변조하고 창상 치유를 돕는 제제로서 유효한 능력을 나타낸다.
레티노산 시그널 형질도입의 주요 분자 메카니즘은 스테로이드/티로이드 호르몬 세포내 수용체 상과(superfamily)의 한 멤버가 레티노산 시그널을 변환시키는 것이 밝혀진 1988 년에 이루어졌다(참조: Evans, Science, 240:889-95(1988); Giguere et al., Nature, 330:624-29(1987); Petkovich et al., Nature, 330:444-50(1987)). 레티노이드는 두개의 다른 세포내 수용체 아과; 레티노산 수용체(RAR) 및 레티노이드 X 수용체(RXR)(이들의 이소형태(isoform)인 RARα, β, γ 및 RXRα, β, γ 포함)의 활성을 조절하는 것으로 알려져 있다. 이와 관련하여, RAR 의 전사 활성을 변조하는 내인성 저분자량 리간드는 all-트랜스-레티노산(ATRA)인 반면, RXR에 대한 내인성 리간드는 9-시스 레티노산(9-시스)이다(참조: Heyman et al., Cell, 68:397-406 및 Levin et al. Nature, 355:359-61(1992)).
RAR 및 RXR 은 모두 ATRA 의 일부가 생체내에서 9-시스로 전환됨으로써 생체내에서 ATRA 에 응답할지라도, 이들 수용체는 몇가지 중요한 일면에서 차이가 있다. 첫째로, RAR 및 RXR 은 주요 구조가 상당히 다르다(예를 들어, RARα 및 RXRα 의 리간드 결합 부위는 27% 정도만의 아미노산 동일성을 가질 뿐이다). 이러한 구조적 차이가 여러 비타민 A 대사산물 및 합성 레티노이드에 대한 RAR 및 RXR 의 다른 상대적인 응답 차이도에 기여한다. 또한, RAR 및 RXR 의 조직 분포 형태는 분명히 다른 것으로 밝혀졌다. 예를 들어, 내장 조직에서 고농도로도 발현되지 않는 RAR 과는 대조적으로, RXRα 및 mRNA 는 간, 신장, 폐, 근육 및 장기에서 가장 풍부한 것으로 나타났다. 마지막으로, RAR 및 RXR 은 다른 표적 유전자 특이성을 갖는다. 예를 들어, 응답 요소는 최근에 RAR 이 아닌 RXR 에 대해 응답을 나타내는 세포의 레티날 결합 단백질 형태 Ⅱ(CRBPⅡ) 및 아포리포프로테인 AI 유전자에서 확인되었다. 추가로, RAR 은 또한 최근에 CRBPⅡ RXR 응답 요소를 통해 RXR-개재된 활성화를 억제함이 밝혀졌다(참조: Manglesdorf et al., Cell, 66:555-61(1991)). 이러한 데이터는 두개의 레티노산 응답 경로가 단순히 과다한 양에 의한 것이 아니라 복잡한 상호작용에 의한 것임을 나타낸다.
연관은 있지만 명백히 다른 이들 수용체의 특성으로 비추어 볼때, RAR 아과 또는 RXR 아과에 대해 더 선택적인 레티노이드는 하나 이상의 RAR 또는 RXR 이소폼에 의해 개재된 과정을 선택적으로 조절하는데 매우 가치가 있으며, RAR 또는 RXR 에 의해 개재된 생리학적인 과정을 독립적으로 조절하는 능력을 제공한다. 또한, 두 RAR 및 RXR 중 하나 이상의 이소폼을 활성화시키는 판-아고니스트(pan-agonist) 레티노이드는 또한 이들 레티노이드 수용체의 아과 둘모두에 의해 개재된 과정을 조절하는데 유용하다. 추가로, 수용체 이소폼의 전부는 아니지만 하나 이상에 우선적으로 영향을 미치는 레티노이드는 또한 치료적으로 사용되는 경우에 치료 효율은 높이면서 부작용은 감소시킨다.
여러 폴리엔 화합물이 염증 질환, 건선, 앨러지 반응을 치료하는데 유용하고, 화장품 제제에서 선스크린제(sunscreen)로 사용할 수 있는 것으로 알려져 있다 (참조: 미합중국 특허 제 4,534,979 호 및 5,320,833 호). 또한, 헥사디에노산의 트리엔디올레이트는 레티노산 및 노르-레티노산을 합성하는데 유용한 것으로 입증되었다(참조: M.J. Aurell, et al., 49 Tetrahedron, 6089(1993). 그러나, 이들 화합물은 레티노이드 활성을 갖고 있지 않다.
발명의 요약
본 발명은 RAR 및 RXR 에 대해 선택적인 활성 또는 각 RAR 및 RXR 이소폼의 하나 이상에 대해 판-아고니스트 활성을 갖는 신규한 트리에노산 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 표지된 레티노이드 화합물, 이들 신규한 트리에노산 화합물이 함침된 약제학적 조성물, 및 이러한 화합물 및 약제학적 조성물을 치료학적으로 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명을 특정화하는 상기 및 그밖의 다른 여러가지 장점 및 신규성에 대한 일면은 특히 본 원에 첨부되어 본 발명의 일부를 이루는 특허청구의 범위에 의해 제시된다. 그러나, 본 발명, 그의 장점 및 그를 이용해서 달성한 목적을 더 잘 이해하기 위해, 수반하는 도식 및 상세한 설명이 참조될 것이며, 여기에서는 본 발명의 바람직한 구체예가 설명된다.
정의
본 발명에 따르며 본 원에 사용된 것으로, 이후 용어는 다른 언급이 없는한 하기 의미를 갖는다.
용어 알킬은 임의로 포화되거나 불포화된(그럼으로써 알케닐 및 알키닐 구조로 된다) 직쇄, 측쇄, 사이클릭 구조, 및 이들의 결합체가 포함된다.
용어 아릴은 임의로 치환된 6-원 방향족 환을 나타낸다.
용어 헤테로아릴은 산소, 질소 및 황으로 구성된 그룹중에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5-원 또는 6-원 헤테로사이클릭 환을 나타낸다.
용어 레티노이드(들)는 하나 이상의 레티노이드 수용체를 결합시키고/시키거나 활성화시킴으로써 활성화 수용체 및 화합물 복합체가 결합하는 표적 유전자의 전사 활성에 영향을 미치는 화합물(들)을 의미한다.
용어 판-아고니스트는 두 RAR 아파(즉, RARα, RARβ 또는 RARγ) 및 RXR 아과(RXRα, RXRβ, RXRγ)중 적어도 하나의 멤버를 활성화시키는 레티노이드를 의미한다. 바람직하게는, 이러한 판-아고니스트는 레티노이드 수용체의 두 RAR 및 RXR 아과의 모든 멤버를 활성화시킨다.
본 원에서 사용된 것으로, 동위원소 표지 또는 방사 표지는 중수소, 삼중수소, 탄소 13 및/또는 탄소 14(14CH3,13CH3, CP3, C3H3및13CD3가 포함되지만 이로만 한정되지는 않는다)로 표지된 치환체를 의미한다.
발명의 구체예의 상세한 설명
본 발명의 제 1 특징에 따라, 다음 구조를 갖는 신규한 트리에노산 화합물이 밝혀졌다:
Figure pct00001
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
상기식에서,
R1, R2및 R4는 각각 독립적으로 수소, 아릴, 헤테로아릴, CF3, 또는14CH3,13CH3, CD3, C3H3및/또는13CD3에 의해 임의로 치환된 C2-C6알킬, 플루오로알킬 또는 퍼플루오로알킬이며;
R3및 R5는 각각 독립적으로 수소, CF3, C1-C3알킬, C1-C3플루오로알킬 또는 퍼플루오로알킬, 또는 OR6이고, 여기에서, R6는 수소, CF3, C1-C2알킬, 또는 C1-C2플루오로알킬 또는 퍼플루오로알킬이며, 단, R3가 CF3, 알킬, 플루오로알킬 또는 퍼플루오로알킬인 경우에 R1및 R5는 CF3, 알킬, 플루오로알킬 또는 퍼플루오로알킬일 수 없고;
R7은14CH3,13CH3, CD3, C3H3및/또는13CD3에 의해 임의로 치환된 C1-C4알킬 또는 CH2OR8이며, 여기에서, R8은 수소, C1-C6알킬, 또는 C1-C4알킬, F, Cl, Br, I, OH, CF3, OR6또는 NR6에 의해 임의로 치환된 C3-C7포화 또는 불포화 사이클로알킬이고, 여기에서, R6는 상기에서 정의된 바와 같고;
R9는 C1-C4알킬이며;
R10내지 R15는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬 또는 CF3이고;
X 는 COOR16, CONHR17또는 CONR17R18이며, 여기에서, R16은 수소 또는 C1-C6알킬이고, R17및 R18은 각각 독립적으로 C1-C6알킬, 또는 OH, F, Br, Cl 또는 I 에 의해 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고, 단, R17및 R18가 모두 아릴 또는 헤테로아릴일 수 없으며;
Y 는 C, O, S 또는 N 이고, 단, Y 가 O 인 경우에 R14및 R15는 존재하지 않으며, Y 가 N 인 경우에 R14및 R15는 CF3일 수 없고, Y 가 S 인 경우에 R14및 R15는 독립적으로 또는 함께는 O 를 나타내거나, 전혀 존재하지 않을 수 있으며;
W 는 N 또는 CR16이고, 여기에서, R16은 상기에서 정의된 바와 같으며;
R19는 수소, F, Cl, Br, I 및 C1-C6알킬로 구성된 그룹중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기에서, X 는 상기에서 정의된 바와 갖고,
n 은 0, 1 또는 2 이며;
점선은 임의의 이중결합을 나타내고;
파선은 시스 또는 트란스 배위의 탄소-탄소 결합을 나타내며;
단, R1, R2, R4및 R5가 모두 수소인 경우, R3은 아릴일 수 없다.
바람직하게는, R1, R2및 R4는 독립적으로 C3-C6측쇄 알킬, 플루오로알킬 또는 퍼플루오로알킬을 나타내며, 더욱 바람직하게는 R2및 R4가 독립적으로 C3-C6측쇄 알킬, 플루오로알킬 또는 퍼플루오로알킬을 나타내면, R1, R3및 R5는 모두 수소이고, 더욱 바람직하게는 R2및 R4가 이소프로필, t-부틸 및 CF3로 구성된 그룹중에서 선택되면, R1, R3및 R5는 모두 수소이다.
본 발명의 화합물은 또한 모든 약제학으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드 및 프로드러그(prodrug)를 포함한다. 바람직하게는, 이러한 염, 에스테르 및 아미드는 R16, R17및/또는 R18위치에서 형성될 것이다. 본 명세서에서 사용된 것으로, 약제학적으로 허용되는 염으로는 피리딘, 암모늄, 피페라진, 디에틸아민, 니코틴아미드, 포름산, 우레아, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 아연, 리튬, 신남산, 메틸아미노, 메탄설폰산, 피크린산, 타르타르산, 트리에틸아미노, 디메틸아미노 및 트리스(하이드륵시메틸)아미노메탄이 포함되지만, 이들로 제한되지는 않는다. 또 다른 약제학적으로 허용되는 염이 당 기술의 숙련자들에게 공지되어 있다.
본 발명의 화합물은 레티노이드 활성을 나타내며, 자외선 각화중, 비소성 각화증, 염증성 및 비염증성 좌창, 건선, 어린선 및 그밖의 다른 피부의 각화증 및 피부의 과잉증식, 습진, 아토피성 피부염, 다리에병, 편평 태선을 포함하지만, 이로만 제한되지는 않는 피부-관련 질환의 치료, 글루코코르티코이드 손상(스테로이드 위축)의 예방 및 복귀, 국소 항균제로서, 피부 색소침착 제제로서 및 피부의 광 손상 및 노화 작용의 치료 및 억제에 특히 유용하다. 본 발명의 화합물은 또한 흉부암, 피부암, 전립선암, 경부암, 자궁암, 결장암, 방광암, 식도암, 위암, 폐암, 후두암, 구강암, 혈액 및 림프관계 암, 화생, 형성장애, 이상증식, 백반증 및 점막의 유두종과 같은 전암성 및 악성 과증식을 포함하는 암 및 전압 증상을 예방 및 치료하고, 카포시육종을 치료하는데 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 증식성 유리체 망막 장애(PVR), 망막 분리, 건각 결막염 및 그밖의 다른 각막장애를 포함하지만 이들로만 제한되지는 않는 안질환을 치료하기 위한 제제로서, 각종 심혈관 질환, 지혈증장애와 같은 지질 대사와 관련하여 나타나는 질환을 포함하지만 이로만 한정되지는 않는 질환을 치료 및 예방하기 위한 제제로서, 재발협착증을 예방하기 위한 제제로서 및, 순환 조직 플라스미노겐 활성화제(TPA)의 수준을 증가시키기 위한 제제로서 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물의 그밖의 다른 용도로는 사마귀 및 생식기 사마귀를 포함한 인간 유두종 바이러스(HPV)와 관련하여 나타나는 증상 및 질환, 폐섬유증, 회장염, 대장염 및 크론병과 같은 각종 염증성 질환, 알츠하이머병, 파킨슨씨병 및 근위축성 측삭 경화증(ALS)과 같은 신경변성 질환, 성장 호르몬의 불충분한 생산을 포함한 부적당한 뇌하수체 기능, 세포소멸의 유도 및 T-세포 활성화된 세포소멸의 억제 둘다를 포함한 세포소멸의 변조, 본 발명의 화합물 및Minoxidil?과 같은 다른 제제와의 병용 치료를 포함한 모발 성장 회복, 면역억제제 및 면역자극제로서 본 발명의 화합물을 사용하는 것을 포함한 면역계와 관련한 질환, 기관 이식 거부의 변조를 예방 및 치료하고, 켈로시스(chelosis)의 변조를 포함한 창상 치유를 촉진하는 것이 포함된다. 또한 당해 기술의 숙련자들은 본 발명의 레티노이드 화합물이 RAR 선택적 레티노이드, RXR 선택적 레티노이드 및 판-아고니스트 레티노이드를 포함한 레티노이드가 적용되는 모든 치료법에 유용함을 이해할 것이다.
또한, 당해 기술의 숙련자들은 본 발명의 화합물, 및 본 발명의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 제제가 상기 언급된 증상 및 질환을 치료하기 위해 여러 병용된 치료법에 사용될 수 있음을 이해할 것이다. 따라서, 본 발명의 화합물은 제한적이지는 않은 것으로 화학요법제, 예를 들어 세포증식 억제제 및 세포독성제, 면역학적 조절제, 예를 들어 인터페론, 인터류킨, 성장 호르몬 및 기타 시토킨, 호르몬 치료법, 수술 및 방사선 치료를 포함한 그밖의 다른 치료법과 병용하여 사용될 수 있다.
본 발명의 대적인 화합물로는
에틸 (2E, 4E, 6E)-7-(3,5-디-t-부틸페닐)-3-메틸옥타-2,4,6-트리에노에이트;
에틸 (2E, 4E, 6Z)-7-(3,5-디-t-부틸페닐)-3-메틸옥타-2,4,6-트리에노에이트;
(2E, 4E, 6E)-7-(3,5-디-t-부틸페닐)-3-메틸옥타-2,4,6-트리에노산;
(2E, 4E, 6Z)-7-(3,5-디-t-부틸페닐)-3-메틸옥타-2,4,6-트리에노산;
에틸 (2E, 4E)-7-(3,5-디-t-부틸페닐)-3-메틸옥타-2,4-디에노에이트;
(2E, 4E)-7-(3,5-디-t-부틸페닐)-3-메틸옥타-2,4-디에노산;
에틸 (2E, 4E, 6E)-7-(3,5-디-t-부틸페닐)-3-메틸데카-2,4,6-트리에노에이트;
에틸 (2E, 4E, 6E)-7-(3,5-디-t-부틸페닐)-3-메틸데카-2,4,6-트리에노에이트;
(2E, 4E, 6E)-7-(3,5-디-t-부틸페닐)-3-메틸데카-2,4,6-트리에노산;
(2E, 4E, 6Z)-7-(3,5-디-t-부틸페닐)-3-메틸데카-2,4,6-트리에노산;
에틸 (2E, 4E, 6E)-6-(6,8-디-t-부틸크로만-4-일리덴)-3-메틸헥사-2,4,6-트리에노에이트;
에틸 (2E, 4E, 6Z)-6-(6,8-디-t-부틸크로만-4-일리덴)-3-메틸헥사-2,4,6-트리에노에이트;
(2E, 4E, 6E)-6-(6,8-디-t-부틸크로만-4-일리덴)-3-메틸헥사-2,4,6-트리에노산;
(2E, 4E, 6Z)-6-(6,8-디-t-부틸크로만-4-일리덴)-3-메틸헥사-2,4,6-트리에노산;
(2E, 4E, 6E)-7-(3,5-디-트리플루오로메틸페닐)-3-메틸옥타-2,4,6-트리에노산;
(2E, 4E, 6Z)-7-(3,5-디-트리플루오로메틸페닐)-3-메틸옥타-2,4,6-트리에노산;
(2E, 4E, 6E)-7-(3,5-디-이소프로필페닐)-3-메틸옥타-2,4,6-트리에노산;
(2E, 4E, 6Z)-7-(3,5-디-이소프로필페닐)-3-메틸옥타-2,4,6-트리에노산;
(2E, 4E, 6E)-7-(4-t-부틸페닐)-3-메틸옥타-2,4,6-트리에노산;
(2E, 4E, 6E)-7-(3,5-디-t-부틸-4-메톡시페닐)-3-메틸옥타-2,4,6-트리에노산;
(2E, 4E, 6E)-3-메틸-7-(3,5-디-t-부틸-4-메톡시페닐)옥타-2,4,6-트리에노산;
(2E, 4E, 6E)-3-메틸-7-(3,4-디에틸페닐)옥타-2,4,6-트리에노산;
(2E, 4E, 6Z)-3-메틸-7-(3,4-디-에틸페닐)옥타-2,4,6-트리에노산;
(2E, 4E, 6E)-3-메틸-7-(3,5-디-t-부틸-4-에톡시페닐)옥타-2,4,6-트리에노산;
(2E, 4E, 6E)-3-메틸-7-(3,4-디-t-부틸페닐)옥타-2,4,6-트리에노산;
(2E, 4E, 6E)-3-메틸-7-사이클로헥실-7-(3,5-디-t-부틸페닐)헵타-2,4,6-트리에노산;
(2E, 4E, 6E)-3-메틸-7-(3,5-디-t-부틸페닐)노나-2,4,6-트리에노산; 및
(2E, 4E, 6Z)-3-메틸-7-(3,4-디에틸-6-메틸페닐)노나-2,4,6-트리에노산이 포함되지만, 이들로만 한정되지는 않는다.
본 발명의 화합물은 당해 기술자들에 의해 일상적인 화학 합성방법으로, 예를 들어 공지된 화합물을 변형시키거나, 또는 종합적인 합성 방법에 의해 수득될 수 있다. 이와 관련하여, 본 발명의 화합물의 합성은 이미 확립되어 있는 레티노이드 합성 도식 및 문헌[M.I. Dawson and W.H. Okamura, "Chemistry and Biology of Synthetic Retinoids", Chapters 3, 8, 14 and 16, CRC Press, Inc., Florida (1990); M.I. Dawson and P.D. Hobbs, The Synthetic Chemistry of Retinoids, In Chapter 2: "The Retinoids, Biology, Chemistry and Medicine", M.B. Sporn et al., Eds. (2nd ed.), Raven Press, New York, New York, pp 5-178(1994) and R.S.H. Liu and A.E. Asato, "Photochemistry and Synthesis of Stereoisomers of Vitamin A", 40 Tetrahedron, 1931(1984), 본 원의 참조문헌으로 인용됨]에 기재된 기술에 따라 수행된다. 본 발명의 화합물을 합성하는 일반적인 방법의 단계 과정을 이후 기술한다. 또한, 본 발명의 특정 화합물에 대한 더욱 상세한 합성예 도식이 본 원에 포함되어 있는 실시예에 의해 제공될 것이다.
일반적인 방법 1
Figure pct00006
일반적인 방법 1 에서, 본 발명의 화합물은 아릴 케톤 A 를 디에틸시아노메틸포스포네이트와 같은 포스포네이트로 처리하여 니트릴 B(여기에서 임의적인 단일 또는 이중 결합은 점선으로 표시되어 있다) 를 수득하고, B 를 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드(Dibal)과 같은 환원제의 존재하에서 환원시켜 알데히드 C 를 수득함으로써 제조할 수 있다. 이 단계에서 알데히드 C 의 시스 및 트랜스 이성체를 박막 크로마토그래피(TLC) 또는 당 기술업자들에게 공지된 방법에 의해 분리할 수 있다. 그후 분리된 알데히드 C 를 트리에틸-3-알킬-4-포스포노크로토네이트와 같은 포스포네이트로 처리하여 트리에노에이트 에스테르 D 를 수득하고, 이를 염기 조건하에서 비누화시켜 카복실산 E 를 수득할 수 있다.
또 다른 한편으로, 이후 기술된 일반적인 방법 2 를 이용하여 알킨 F 로부터 알데히드 C 의 시스 이성체를 제조할 수 있다. 구체적으로, 아릴 아세토페논 A 를리튬 디이소프로필아미드(LDA)와 같은 강염기의 존재하에서 CIPO(EtO)2와 같은 포스포릴화제로 처리하여 아릴 알킨 F 를 제조한다. 그후, 아릴 알킨 F 를 nBuLi 와 같은 염기의 존재하에서 PhOCN 와 같은 적합한 니트릴 공급원으로 처리하여 니트릴 G 를 수득하고, 그후 이를 환원적 메틸화시켜 니트릴 B 의 시스 이성체만을 수득한다. 그후 니트릴 B 를 상응하는 알데히드 C 로 환원시키고, 일반적인 방법 1 에 기술된 방법과 동일하게 처리하여 화합물 D 및 E 를 수득한다.
일반적인 방법 2
Figure pct00007
본 발명의 화합물의 그밖의 다른 동족체는 일반적인 방법 3 에 의해, 우선 니트릴 B(여기에서 단일 또는 이중 결합은 점선으로 표시되어 있다) 의 이중 결합을 환원시켜 니트릴 I 를 수득함으로써 제조할 수 있다. 그후, 니트릴 I 를 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드의 존재하에서 환원시켜 알데히드 J 를 수득하고, 이를 트리에틸-3-알킬-4-포스포노크로토네이트와 같은 포스포네이트로 처리하여 디에노에이트 에스테르 K 를 수득한다. 디에노에이트 에스테르 K 를 KOH/MeOH 와 같은 염기로 비누화시켜 디에노산 L 을 수득한다.
일반적인 방법 3
Figure pct00008
본 발명의 화합물의 방사 표지된 동족체는 하기 일반적인 방법 4 에 의해 제조할 수 있다. 구체적으로, 화합물 A 를 메틸 에스테르 B 로 환원시키고, 이를 LiAl3H4와 같은 트리튬 하이드라이드 공급원으로 환원시켜 알콜 C 를 수득한다. 삼중수소화된 알콜 C 를 알데히드 D 로 산화시킨 후, 트리에틸포스포노크로토네이트의 일라이드와 축합하여 삼중수소화된 에스테르 E 를 수득한다. 그후, 에스테르 E 를 비누화시켜 고(>20 Ci/mmol) 특이활성을 갖는 최종 삼중수소 표지된 산 F 를 고수율로 수득한다. 이러한 방법은 Boehm 등에 의한 문헌["Synthesis of HighSpeciflc Activity [3H]-9-cis-Retinoic Acid and Its Application for Identifying Retinoids with Unusual Binding Properties", 37 J. Med. Chem., 408-414(1994), 본 원의 참조문헌으로 인용됨]에 상세히 기술되어 있다.
일반적인 방법 4: 방사 표지된 동족체를 제조하는 방법
Figure pct00009
상기 언급된 방법이 본 발명의 범위내에서 특정하게 변형될 수 있음을 당 기술업자들은 이해할 것이다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 또한 상응하는 아미드 또는 에스테르 형태로 제조될 수 있으며, 적합한 포스포란을 포스포네이트 대신 사용할 수 있고, LiAl3H4이외의 다른 환원제를 상기 나타낸 합성에 사용할 수 있다. 또한,13CH3,13CD3등을 포함한 다른 동위원소 표지를 사용할 수 있음이 이해될 것이다. 이들 표지는 도식 1 에 표시된 적합한 표지된 MeLi(예를 들어13CH3Li)를 사용하여 도입시킬 수 있다. 그후, 나머지 합성은 도식 1 에 표시된 바와 같다.
다른 일면으로, 본 발명의 레티노이드 화합물,그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화가능한 에스테르를 약제학적으로 허용되는 담체와의 혼합물로 배합하여 포유 동물, 더욱 바람직하게는 인간 환자에게서 본 원에 기술된 생물학적 증상 또는 질환을 치료하는데 유용한 약제학적 조성물을 제공한다. 약제학적 조성물에 사용된 특정 담체는 목적하는 투여 형태에 따라, 예를 들어 정맥내용, 경구용, 국소용, 좌제 또는 비경구용이냐에 따라 다양한 형태를 취할 수 있다.
조성물을 경구용 액체 복용형(예를 들어 현탁제, 엘랙서르제 및 용액제)으로 제조하는데 있어서, 물, 글리콜, 오일, 알콜, 향미제, 방부제, 착색제 등과 같은 전형적인 약제학적 매질을 사용할 수 있다. 유사하게, 경구용 고체 복용형(예를 들어 분제, 정제 및 캅셀제)을 제조하는 경우에, 전분, 당, 희석제, 과립제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등과 같은 담체가 사용될 것이다. 투여의 용이함 때문에, 정제 및 캅셀제가 본 발명의 약제학적 조성물에 가장 유리한 경구용 복용형이다.
비경구용 투여의 경우에, 담체는 방부제로서 제공되거나 용해도를 돕는 그밖의 다른 성분을 포함할 수 있을 지라도 일반적으로 멸균수를 함유할 것이다. 또한, 주사가능한 현탁제가 제조될 수 있으며, 이 경우에는 적합한 액체 담체, 현수제 등이 사용된다.
국소 투여의 경우에, 본 발명의 화합물은 무자극성 습윤화 기제를 사용하여 연고 또는 크림제로 제형화될 수 있다. 적합한 연고 기제의 예는 와셀린, 와셀린+휘발성 실리콘, 라놀린 및 Eucerin™(Beiersdorf)과 같은 유증수 유제이다. 적합한크림 기제의 예는 Nivea™크림(Beiersdorf), 콜드 크림(USP), Purpose Cream™ (Johnson & Johnson), 친수성 연고(USP) 및 Lubriderm™(Warner-Lambert)이다.
본 발명의 약제학적 조성물 및 화합물은 일반적으로 체중 kg 당 약 1 ㎍ 내지 약 500 mg, 더욱 바람직하게는 체중 kg 당 약 10 ㎍ 내지 약 250 mg, 및 가장 바람직하게는 체중 kg 당 약 20 ㎍ 내지 약 100 mg 으로 단위 복용형으로 투여될 것이다. 당해 기술의 숙련자들이 인식하고 있는 바와 같이, 환자에게 투여된 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 특정양은 제한없이 목적하는 생물학적 활성, 환자의 상태 및 약제에 대한 내성을 포함한 요인의 수에 따라 달라질 것이다.
본 발명의 화합물은 또한 RAR 및 RXR 의 존재를 조사하는 분석에서 표지되고 사용되는 경우에 유용성을 갖는다. 이들은 특히 RAR 및 RXR 아과 멤버에 선택적으로 결합하기 때문에 유용하고, 따라서 그밖의 다른 레티노이드 수용체 또는 관련 세포내 수용체의 존재하에서 RAR 및 RXR 이소폼의 존재를 조사하는데 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한 중수소, 삼중수소, 탄소 13 및 탄소 14 표지된 동족체를 포함하여 동위원소적으로 표지된 화합물 및 방사 표지된 화합물, 및 그의 합성 방법을 제공한다. 바람직한 일면으로, 본 발명의 표지된 화합물은 적어도 15 Ci/mmol, 더욱 바람직하게는 적어도 25 Ci/mmol, 및 가장 바람직하게는 적어도 40 Ci/mmol 의 특이 활성을 나타낸다. 이러한 표지된 화합물은 또한 동물 대사 연구에서 화합물의 대사를 확인하는데 유용하다.
레티노이드 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 선택적인 특이성 때문에, 이들 화합물은 또한 시험관내에서 RAR 및 RXR 샘플을 정제하는데 사용될 수 있다. 이러한 정제는 레티노이드 수용체를 함유하는 샘플을 하나 이상의 본 발명의 화합물과 혼합하여 화합물(리간드)이 수용체에 결합되도록 한 후, 결합된 리간드/수용체 배합물을 당해 기술에 공지된 분리 방법으로 분리함으로써 수행할 수 있다. 당해 기술에 공지된 분리 기술로는 칼럼 분리, 여과, 원심분리, 표지 및 물리적 분리, 및 항체 복합화가 포함된다.
본 발명의 화합물은 또한 라세메이트, 각각의 입체이성체 및 이들의 혼합물을 포함한다. 그후 이들 이성체를 분별 결정 및 키랄 칼럼 크로마토그래피를 포함한 표준 분할 기술에 의해 분리한다.
본 발명의 화합물 및 약제학적 조성물은 본 원에 기재된 질병 및 증상을 치료하는데 유리하게 사용될 수 있다. 이와 관련하여, 본 발명의 화합물 및 약제학적 조성물은 좌창, 건선 및 광에 의한 손상과 같은 피부 관련 질환 및 증상, 암 및 전암 증상, 안질, 심혈관 질환, 염증성 및 신경변성 질환, 인간 유두종 바이러스와 관련하여 나타나는 질환, 부적당한 뇌하수체 기능, 세포소멸의 변조, 면역계 질환을 치료하고, 창상을 치유하고, 모발 성장을 복귀시키는데 특히 유용한 것으로 입증될 것이다.
또한, 본 발명의 화합물 및 약제학적 조성물은 또한 이미 밝혀진 레티노이드 화합물 보다 많은 장점을 갖는다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 이후 기술되는 코-트랜스펙션 분석에 설명되어 있는 바와 같이, 바람직하게 100 nM 미만의 농도, 더욱 바람직하게는 50 nM 미만의 농도, 이보다 더욱 바람직하게는 20 nM 미만의 농도 및 가장 바람직하게는 10 nM 미만의 농도에서 하나 이상의 레티노이드 수용체의 최대 활성화의 50%(즉 EC50)를 나타내는, RAR 및 RXR 의 매우 유효한 활성화제이다. 또한, 본 발명의 RAS 및 RXR 선택적 화합물은 레티노이드 수용체의 한 아과를 레티노이드 수용체의 다른 아과보다 적어도 2 배, 바람직하게는 적어도 5 배, 이보다 더욱 바람직하게는 적어도 10 배, 및 가장 바람직하게는 적어도 100 배 높은 유효 수준으로 우선적으로 활성화시킨다. 또한, 본 발명의 화합물은 각각 공지된 RAR 및 RXR 활성 화합물인 all-트랜스-레티노산 및 9-시스 레티노산 보다 합성이 용이하고, 안정성 및 생체유용성이 뛰어나며, 기형발생율이 낮다.
본 발명은 하기 비제한적인 실시예를 참조로 하여 더욱 상세히 설명될 것이다.
실시예 1 - 2
하기 도식 1 에 따라 제조된 (2E, 4E, 6E)-7-(3,5-디-t-부틸페닐)-3-메틸옥타-2,4,6-트리에노산(9) 및 (2E, 4E, 6Z)-7-(3,5-디-t-부틸페닐)-3-메틸옥타-2,4,6-트리에노산(10)
도식 1
Figure pct00010
3,5-디-t-부틸아세토페논(2)
- 78 ℃ 에서 100 ㎖ 의 무수 THF 중의 20 g(85.5 mmol)의 3,5-디-t-부틸벤조산에 MeLi 의 2N 에테르 용액 94.0 ㎖(188.0 mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고, 30 분동안 교반한 후, 포화 수성 NH4Cl(200 ㎖)에 붓는다. 유기 생성물을 헥산(2 x 100 ㎖)으로 추출하고, 건조(MgSO4)시킨 후, 여과하고, 농축시키고, 크로마토그래피(SiO2, 2% EtOAc-헥산)에 의해 정제하여 케톤 2 15g(64.7mmol)(75.7% 수율)을 수득한다.
Figure pct00011
3-(3,5-디-t-부틸페닐)부트-2-엔니트릴(3)(트랜스) 및 (4)(시스)
10 ㎖ 의 무수 THF 중의 2.43 g(13.7 mmol)의 디에틸시아노메틸 포스포네이트에 440 mg(10.96 mmol)의 NaH(미네랄 오일중 60%)를 가한다. 반응물을 30 분동안 교반한 후, 5 ㎖ 의 무수 THF 중의 1.59 g(6.85 mmol)의 케톤 2 를 가한다. 12 시간동안 교반한 후, 혼합물을 포화 수성 NH4Cl(50 ㎖)로
Figure pct00097
칭하고, 생성물을 에테르 (2 x 50 ㎖)로 추출한다. 에테르 추출물을 세척(물, 이어서 염수)하고, 건조(MgSO4)시킨 후, 여과하고, 농축시키고, 예비 TLC(SiO2, 2.5% EtOAc-헥산)에 의해 정제하여 트랜스 이성체 3 1.1 g(4.4 mmol) 및 시스 이성체 4 104 mg(0.4 mmol)(합한 수율70%)을 수득한다.
Figure pct00012
3-(3,5-디-t-부틸페닐)부트-2-엔알(5)(트랜스 이성체)
- 78 ℃ 에서 5 ㎖ 의 CH2Cl2중의 736 mg(2.89 mmol)의 화합물 3 에 톨루엔중의 DIBAL 의 1.5M 용액 2.31 ㎖(3.47 mmol)를 가한다. - 78 ℃ 에서 15 분동안 교반한 후, 반응 혼합물을 로첼(Rochelle) 염의 포화 수용액 10 ㎖ 로
Figure pct00098
칭한다. 생성물을 에테르(2 x 20 ㎖)로 추출하고, 세척(물, 이어서 염수)하고, 건조(MgSO4)시킨 후, 여과하고, 농축시킨 다음, 크로마토그래피(SiO2, 3% EtOAc-헥산)에 의해 정제하여 화합물 5 462.3 mg(1.80 mmol)(62%의 수율)을 수득한다.
Figure pct00013
3-(3,5-디-t-부틸페닐)부트-2-엔알(6)(시스 이성체)
화합물 5에 대해 기술된 방법과 동일한 방법을 사용하여 상응하는 시스 이성체 4 로 부터 시스 이성체 6 을 제조한다.
Figure pct00014
에틸 (2E, 4E, 6E)-7-(3,5-디-t-부틸페닐)-3-메틸옥타-2,4,6-트리에노에이트 (7)
- 78 ℃ 에서 8 ㎖ 의 무수 THF 중의 790 mg(3.0 mmol)의 트리에틸-3-메틸-4-포스포노크로토네이트에 헥산중의 2.5M nBuLi 1.2 ㎖ 를 가한다. 15 분동안 교반한 후, 트리에틸포스포노크로토네이트의 일라이드를 함유하는 용액을 - 78 ℃, 무수 THF 8 ㎖ 중의 258 mg(1.0 mmol)의 트랜스 이성체 5 에 가한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 포화 수성 NH4Cl(20 ㎖)로
Figure pct00099
칭한 후, 생성물을 에테르(2 x 50 ㎖)로 추출한다. 에테르 추출물을 세척(물, 이어서 염수)하고, 건조(MgSO4)시킨 후, 여과하고, 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 5% EtOAc-헥산)에 의해 정제하여화합물 7 의 E,E,E 이성체 294 mg(0.8 mmol)(49% 수율)을 수득한다.
Figure pct00015
에틸 (2E, 4E, 6E)-7-(3,5-디-t-부틸페닐)-3-메틸옥타-2,4,6-트리에노에이트 (8)
화합물 5 대신 6 을 사용하는 것을 제외하고, 2E, 4E, 6E-이성체 7 에 대해 기술된 방법과 동일한 방법으로 2E, 4E, 6Z-이성체 8 을 제조한다.
Figure pct00016
(2E, 4E, 6E)-7-(3,5-디-t-부틸페닐)-3-메틸옥타-2,4,6-트리에노산(9)
5 ㎖ 의 무수 MeOH 중의 180 mg(0.49 mmol)의 2E, 4E, 6E-에틸 에스테르에 1 ㎖ 의 5N NaOH 수용액을 가한다. 혼합물을 10 분동안 가열하여 환류시킨 후, 실온으로 냉각하고, 20% HCl 수용액으로 산성화시키고, 유기물을 에테르(2 x 10 ㎖)로 추출한다. 에테르 층을 세척(물, 이어서 염수)하고, 건조(MgSO4)시킨 후, 여과하고,농축시킨다. 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 20% EtOAc-헥산)에 의해 정제하여 2E, 4E, 6E 이성체 9 157 mg(0.46 mmol)(93% 수율)을 수득한다.
Figure pct00017
(2E, 4E, 6Z)-7-(3,5-디-t-부틸페닐)-3-메틸옥타-2,4,6-트리에노산(10)
화합물 7 대신 8 을 사용하는 것을 제외하고, 이성체 9 에 대해 기술된 방법과 동일한 방법으로 2E, 4E, 6Z-이성체 10 을 제조한다.
Figure pct00018
실시예 3
하기 도식 2 에 따라 제조된 (2E, 4E)-7-(3,5-디-t-부틸페닐)-3-메틸옥타-2,4-디에노산(14)
도식 2
Figure pct00019
3-(3,5-디-t-부틸페닐)부탄니트릴(11)
5 ㎖ 의 EtOAc 중의 300 mg(1.18 mmol)의 3-(3,5-디-t-부틸페닐)-부트-2-에니트릴 3 에 20 mg(촉매량)의 10% Pd/C를 가한다. 혼합물을 0.5 분동안 진공하에 둔 후, H2가스를 가한다. H2가스하에서 2 시간동안 교반한 후, 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트를 EtOAc(3 x 5 ㎖)로 세척하고, 용액을 농축시켜 환원된 생성물 11 300 mg(1.17 mmol)(99% 수율)을 수득한다.
Figure pct00020
3-(3,5-디-t-부틸페닐)부탄알(12)
- 78 ℃ 에서 5 ㎖ 의 CH2Cl2 중의 300 mg(1.17 mmol)의 니트릴 11 에 톨루엔중의 1.5M DIBAL 용액 0.93 ㎖(1.4 mmol)를 가한다. 반응 혼합물을 5 분동안 교반한 후, 포화 수성 NH4Cl(10 ㎖)로
Figure pct00100
칭하고, 에테르(2 x 20 ㎖)로 추출한 다음, 건조(MgSO4)시킨 후, 여과하고, 농축시키고, 크로마토그래피(SiO2, 5% EtOAc-헥산)에 의해 정제하여 목적하는 알데히드 12 188 mg(0.72 mmol)(62%의 수율)을 수득한다.
Figure pct00021
에틸 (2E, 4E)-7-(3,5-디-t-부틸페닐)-3-메틸옥타-2,4-디에노에이트(13)
화합물 7 에 대해 기술된 방법과 유사한 방법으로 화합물 12 로 부터 화합물 13 을 제조한다.
Figure pct00022
(2E, 4E)-7-(3,5-디-t-부틸페닐)-3-메틸옥타-2,4-디에노산(14)
화합물 9 에 대해 기술된 방법과 유사한 방법으로 화합물 13 으로 부터 화합물 14 를 제조한다.
Figure pct00023
실시예 4
(2E, 4E, 6Z)-7-(3,5-디-t-부틸페닐)-3-메틸옥타-2,4,6-트리에노산(10), 하기 도식 3 에 따른 화합물 (10) 의 또 다른 제조방법
도식 3
Figure pct00024
1,3-디-t-부틸-5-에티닐벤젠(5)
- 78 ℃ 에서 THF 중의 2.5N LDA 용액 9.86 ㎖(24.7 mmol)에 3 ㎖ 의 무수 THF 중의 4.75 g(20.47 mmol)의 케톤 2(실시예 1-2 로 부터)를 가한다. 30 분동안 교반한 후, 2.96 ㎖(20.47 mmol)의 디에틸포스포닐클로라이드를 가하고, 혼합물을 1 시간동안 실온으로 가온한다. 반응 혼합물을 다시 - 78 ℃ 로 냉각하고, THF 중의 2.5N LDA 용액 19.7 ㎖(49.2 mmol)를 가한 후, 실온으로 가온한다. 물(50 ㎖)을 가하고, 혼합물을 헥산(2 x 40 ㎖)으로 추출한다. 유기 추출물을 합하여 세척(물,이어서 염수)하고, 건조(MgSO4)시킨 후, 여과하고, 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 2% EtOAc-헥산)에 의해 정제하여 화합물 15 3.02g(14.1 mmol)(69% 수율)을 수득한다.
Figure pct00025
3-(3,5-디-t-부틸페닐)프로핀니트릴(16)
- 78 ℃ 에서 25 ㎖ 의 무수 THF 중의 1.67 g(7.80 mmol)의 프로핀 15 에 3.75 ㎖(9.38 mmol)의 nBuLi(헥산중 2,5M)를 가한다. 15 분동안 교반한 후, 1.12 g(9.41 mmol)의 PhOCN 을 가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온한다. 혼합물을 25 ㎖ 의 수성 6N NaOH 를 가하여
Figure pct00101
칭시키고, 추출(EtOAc, 2 x 25 ㎖)한후, 세척(물, 이어서 염수)하고, 건조(MgSO4)시킨 후, 여과하고, 농축시키고, 칼럼크로마토그래피 (SiO2, 5% EtOAc-헥산)에 의해 정제하여 화합물 16 1.71 g(7.16 mmol)(92% 수율)을 백색 고체로 수득한다.
Figure pct00026
3-(3,5-디-t-부틸페닐)부트-2-엔니트릴(4)(시스 이성체)
250 ㎖ 의 불꽃 건조시킨 둥근 바닥 플라스크에 3.27 g(17.17 mmol)의 무수 요오드화구리 및 25 ㎖ 의 무수 THF 를 충전시킨다. 혼합물을 0 ℃ 로 냉각시키고,24.5 ㎖(34.3 mmol)의 MeLi(에테르중 1.4M)를 천천히 가한다. 용액이 등명한 무색으로 된 후, - 78 ℃ 로 냉각시키고, 10 ㎖ 의 무수 THF 중의 1.71 g(7.16 mmol)의 화합물 16 을 적가한다. 혼합물을 - 78 ℃ 에서 45 분동안 교반한 후, MeOH 와 포화 NH4Cl 수용액의 1:1 혼합물 40 ㎖ 로
Figure pct00102
칭한다. 생성물을 EtOAc(2 x 40 ㎖)로 추출하고, 세척(2% NaOH, 포화 NH4Cl, 물, 염수로 차례로)하고, 건조(MgSO4)시킨 후, 여과하고, 농축시키고, 짧은 실리카겔 패드를 통해 정제하여 시스 이성체 4 1.64 g(6.80 mmol)(95% 수율)을 수득한다.
Figure pct00027
화합물 6, 8 및 최종 생성물 10 을 상기 언급한 실시예 1-2 에 기술된 바와 같이 합성한다.
실시예 5 - 6
하기 도식 4 에 따라 제조된 (2E, 4E, 6E)-7-(3,5-디-t-부틸페닐)-3-메틸데카-2,4,6-트리에노산(27) 및 (2E, 4E, 6Z)-7-(3,5-디-t-부틸페닐)-3-메틸데카-2,4,6-트리에노산(28)
도식 4
Figure pct00028
3,5-디-t-부틸벤질 알콜(17)
0 ℃ 에서 20 ㎖ 의 무수 THF 중의 10.0 g(42.7 mmol)의 산 1 에 42.7 ㎖(42.7 mmol)의 LAH(THF 중 1.0M)을 가한다. 반응 혼합물을 50 ℃ 로 가온하고, 15 분동안 교반한다. 반응물을 실온으로 냉각한 후, 20% 수성 HCl 을 용액이 등명해질 때까지 가한다. 용액을 EtOAc(2 x 50 ㎖)로 추출한 후, EtOAc 추출물을 합하여 세척(물, 이어서 염수)하고, 건조(MgSO4)시킨 후, 여과하고, 농축시켜 화합물 178.8 g(40.0 mmol)(94% 수율)을 수득한다. 생성물은 다음 단계에 직접 사용된다.
Figure pct00029
3,5-디-t-부틸벤즈알데히드(18)
20 ㎖ 의 CH2Cl2중의 8.8 g(40.0 mmol)의 알콜 17 에 50.0 g(575 mmol)의 MnO2를 가한다. 반응 혼합물을 8 시간동안 격렬하게 교반한 후, 상부층이 셀라이트로 이루어지고 하부층이 실리카로 이루어진 패드를 통해 여과한다. 여액을 50 ㎖ 분취량의 CH2Cl2로 더 이상의 생성물이 필터로 부터 용출되지 않을 때까지 반복 세척한다. 생성된 화합물 18(8.3 g(38.1 mmol))은1H NMR 에 의해 순수한 것으로 확인되었으며, 다음 단계에 직접 사용하였다(95% 수율).
Figure pct00030
1-(3,5-디-t-부틸페닐)부탄-1-올(19)
0 ℃ 에서 10 ㎖ 의 무수 에테르중의 2.0 g(9.17 mmol)의 알데히드 18 에 5.5 ㎖(11.0 mmol)의 프로필마그네슘 클로라이드(에테르중 2.0M)를 가한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 물(50 ㎖)로
Figure pct00103
칭한 후, 추출(에테르, 2 x 50 ㎖)하고, 세척(물, 이어서 염수)하고, 건조(MgSO4)시킨 후, 여과하고, 농축시켜 다음 단계에 직접 사용되는 알콜 19 2.37 g(9.05 mmol)(98% 수율)(1H NMR 에 의해 순수한 것으로 확인됨)을 수득한다.
Figure pct00031
1-(3,5-디-t-부틸페닐)부탄-1-온(20)
18 ㎖ 의 CH2Cl2중의 2.37 g(9.05 mmol)의 알콜 19 에 7.86 g(90.45 mmol)의 MnO2를 가한다. 반응 혼합물을 3 시간동안 교반한 후, 여과(실리카겔 패드상의 셀라이트)하고, 패드를 20 ㎖ 분취량의 CH2Cl2로 반복 세척한다. 농축시킨 후, 케톤 20 을 크로마토그래피(SiO2, 3% EtOAc-헥산)에 의해 정제하여 화합물 20 941 mg(3.62 mmol)(40% 수율)을 수득한다.
Figure pct00032
3-(3,5-디-t-부틸페닐)헥스-2-엔니트릴(21)(트랜스) 및 (22)(시스)
5 ㎖ 의 무수 THF 중의 661 mg(3.73 mmol)의 디에틸시아노메틸포스포네이트에 127 mg(3.17 mmol)의 수소화나트륨(미네랄 오일중 60% 분산물)을 가한다. 혼합물을 5 분동안 교반한 후, 2 ㎖ 의 무수 THF 중의 484 mg(1.87 mmol)의 케톤 20 을 가한다. 반응물을 30 분동안 가열하여 환류시키고, 실온으로 냉각한 후, 포화 수성 NH4Cl(15 ㎖)로
Figure pct00104
칭하고, 에테르(2 x 15 ㎖)로 추출하고, 세척(물, 이어서 염수)하고, 건조(MgSO4)시킨 후, 여과하고, 농축시킨다. 크로마토그래피(예비 TLC, SiO2, 10% EtOAc-헥산)에 의해 정제하여 트랜스 이성체 21 329 mg(1.16 mmol) 및 시스 이성체 22 70.5 mg(0.25 mmol)(합한 수율 75%)을 수득한다.
Figure pct00033
3-(3,5-디-t-부틸페닐)헥스-2-엔알(23)(트랜스)
- 78 ℃ 에서 4 ㎖ 의 CH2Cl2중의 166 mg(0.59 mmol)의 니트릴 21 에 0.59 ㎖(0.88 mmol)의 DIBAL(톨루엔중 1.5M)을 가한다. 반응 혼합물을 10 분동안 교반한후, 로첼 염의 포화 수용액 10 ㎖ 로
Figure pct00105
칭한다. 생성물을 에테르(2 x 20 ㎖)로 추출하고, 세척(물, 이어서 염수)하고, 건조(MgSO4)시킨 후, 여과하고, 농축시킨 다음, 크로마토그래피(예비 TLC, SiO2, 3% EtOAc-헥산)에 의해 정제하여 화합물 23 141 mg(0.49 mmol)(83%의 수율)을 오일로 수득한다.
Figure pct00034
3-(3,5-디-t-부틸페닐)헥스-2-엔알(24)(시스)
화합물 21 대신 시스 이성체 22 를 사용하는 것을 제외하고 화합물 23 에 대해 기술된 방법과 동일한 방법으로 화합물 24 를 제조한다.
Figure pct00035
에틸 (2E, 4E, 6E)-7-(3,5-디-t-부틸페닐)-3-메틸데카-2,4,6-트리에노에이트 (25)
- 78 ℃ 에서 5 ㎖ 의 무수 THF 중의 391 mg(1.48 mmol)의 트리에틸-3-메틸-4-포스포노크로토네이트에 헥산중의 2.5M nBuLi 0.59 ㎖(1.48 mmol) 및 2.5 ㎖ 의 DMPU 를 가한다. 15 분동안 교반한 후, 트리에틸포스포노크로토네이트의 일라이드를 함유하는 용액을 - 78 ℃ 에서 무수 THF 5 ㎖ 중의 141 mg(0.49 mmol)의 화합물 23 에 가한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 포화 수성 NH4Cl(20 ㎖)로
Figure pct00106
칭한 후, 생성물을 에테르(2 x 25 ㎖)로 추출한다. 에테르 추출물을 세척(물, 이어서 염수)하고, 건조(MgSO4)시킨 후, 여과하고, 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 5% EtOAc-헥산)에 의해 정제하여 all-트랜스 이성체 25 171 mg(0.43 mmol)(88% 수율)을 수득한다.
Figure pct00036
에틸 (2E, 4E, 6E)-7-(3,5-디-t-부틸페닐)-3-메틸데카-2,4,6-트리에노에이트 (26)
화합물 23 대신 시스 이성체 24 를 사용하는 것을 제외하고, 화합물 25 에대해 기술된 방법과 동일한 방법으로 화합물 26 을 제조한다.
Figure pct00037
(2E, 4E, 6E)-7-(3,5-디-t-부틸페닐)-3-메틸데카-2,4,6-트리에노산(27)
5 ㎖ 의 무수 MeOH 중의 171 mg(0.44 mmol)의 화합물 25 에 1 ㎖ 의 5N NaOH 수용액을 가한다. 혼합물을 10 분동안 가열하여 환류시킨 후, 실온으로 냉각하고, 20% HCl 수용액으로 산성화시키고, 유기물을 에테르(2 x 10 ㎖)로 추출한다. 에테르 층을 세척(물, 이어서 염수)하고, 건조(MgSO4)시킨 후, 여과하고, 농축시킨다. 크로마토그래피(예비 TLC, SiO2, 20% EtOAc-헥산)에 의해 정제하여 all-트랜스 이성체 27 28 mg(0.08 mmol)(80% 수율)을 수득한다.
Figure pct00038
(2E, 4E, 6Z)-7-(3,5-디-t-부틸페닐)-3-메틸데카-2,4,6-트리에노산(28)
화합물 25 대신 시스 이성체 26 을 사용하는 것을 제외하고, 화합물 27 에 대해 기술된 방법과 동일한 방법으로 화합물 28 을 제조한다.
Figure pct00039
실시예 7 - 8
하기 도식 5 에 따라 제조된 (2E, 4E, 6E)-6-(6,8-디-t-부틸크로만-4-일리덴)-3-메틸헥사-2,4,6-트리에노산(39) 및 (2E, 4E, 6Z)-6-(6,8-디-t-부틸크로만-4-일리덴)-3-메틸헥사-2,4,6-트리에노산(40)
도식 5
Figure pct00040
3,5-디-t-부틸-2-하이드록시아세토페논(30)
60 ㎖ 의 디클로로에탄중의 4.56 g(58.16 mmol)의 아세틸 클로라이드 및 10 g(48.5 mmol)의 2,5-디-t-부틸페놀 29 에 11.9 ㎖(97.0 mmol)의 BF3·OEt2를 가하고, 혼합물을 10 분동안 가열하여 환류시킨다. 반응물을 냉각하고, 1:1 얼음 -20% 수성 HCl 에 부은 후, 교반하고, 추출(2 x 100 ㎖ 의 EtOAc)한다. 유기 추출물을 세척(물, 이어서 염수)하고, 건조(MgSO4)시킨 후, 여과하고, 농축시키고, 정제(SiO2크로마토그래피, 5% EtOAc-헥산)하여 화합물 30 7.0 g(28.22 mmol)(58% 수율)을 수득한다.
Figure pct00041
6,8-디-t-부틸-2-하이드록시크로만-4-온(31)
500 ㎖ 의 불꽂 건조시킨 둥근 바닥 플라스크중의 1.8 g(78.26 mmol)의 나트륨 금속에 120 ㎖ 의 에틸 포르메이트중의 7.5 g(30.24 mmol)의 페놀 30 을 적가한다. 적가를 끝마친 후, 혼합물을 40 ℃ 에서 1 시간동안 교반하고, 실온으로 냉각시킨 후, 1N 수성 HCl 에 붓는다. 혼합물이 투명해지면, 유기물을 추출(2 x 150 ㎖, EtOAc)하고, 세척(물, 이어서 염수)하고, 건조(MgSO4)시킨 후, 농축시켜 화합물 31 7.4 g(26.81 mmol)(약 89% 수율)을 오일로 수득한다.
Figure pct00042
4H-6,8-디-t-부틸-벤조피란-4-온(도시되지 않았음)
20 ㎖ 의 MeOH 중의 7.4 g(26.81 mmol)의 화합물 30 에 8 ㎖ 의 수성 20% HCl 을 가하고, 혼합물을 20 분동안 가열하여 환류시킨다. 실온으로 냉각시킨 후, 물(30 ㎖)을 가하고, 생성물을 추출(2 x 30 ㎖ 의 EtOAc)하고, 세척(물, 이어서 염수)하고, 건조(MgSO4)시킨 후, 농축시켜 화합물 4H-6,8-디-t-부틸-벤조피란-4-온 6.0 g(25.00 mmol)(약 93% 수율)을 수시간동안 방치하면 고체로 되는 오일로 수득한다. 이 생성물온 다음 단계에 직접 사용된다.
Figure pct00043
6,8-디-t-부틸-크로만-4-온(32)
8 ㎖ 의 EtOAc 중의 1.0 g(3.87 mmol)의 4H-6,8-디-t-부틸-벤조피란-4-온에 200 mg 의 10% Pd/C 를 가한다. 혼합물을 탈가스화시키고, H2가스를 가한 후, H2가스 분위기하에 실온에서 2 시간동안 교반한다. 여과(셀라이트)후, 생성물을 농축시키고, 정제(SiO2크로마토그래피, 5% EtOAc-헥산)하여 화합물 32 857 mg(3.29 mmol)(85% 수율)을 백색 고체로 수득한다.
Figure pct00044
(6,8-디-t-부틸크로만-4-일리덴)아세토니트릴(33)(트랜스) 및 (34)(시스)
6 ㎖ 의 무수 THF 중의 891 mg(5.03 mmol)의 시아노메틸 포스포네이트에 188 mg(4.69 mmol)의 NaH(오일중 60%)를 가하고, 혼합물을 20 분동안 교반한다. 이 용액에 2 ㎖ 의 무수 THF 중의 436 mg(1.80 mmol)의 화합물 32 를 가하고, 반응물을 2 시간동안 가열하여 환류시킨다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 포화 NH4Cl(10 ㎖)로
Figure pct00107
칭하고, 추출(2 x 10 ㎖ 의 EtOAc)하고, 세척(물, 이어서 염수)한 후, 건조(MgSO4)시키고, 농축시키고, 정제(SiO2크로마토그래피, 5% EtOAc-헥산)하여 트랜스 이성체 33 358 mg(1.32 mmol) 및 시스 이성체 34 95 mg(0.35 mmol)(합한 수율 93%)을 수득한다.
Figure pct00045
(6,8-디-t-부틸크로만-4-일리덴)아세트알데히드(35)(트랜스)
- 78 ℃ 에서 5 ㎖ 의 헥산중의 100 mg(0.36 mmol)의 니트릴 33 에 톨루엔중의 DIBAL의 1.5M 용액 0.35 ㎖(0.53 mmol)를 가한다. 혼합물을 5 분동안 교반한 후, 로첼 염의 포화 수용액 10 ㎖ 를 가하고, 실온으로 가온한다. 용액을 추출(2 x 10 ㎖ 의 EtOAc)하고, 세척(물, 이어서 염수)하고, 건조(MgSO4)시킨 후, 여과하고,농축시켜 비교적 순수한 알데히드 35 86 mg(0.30 mmol)(83% 수율)을 수득한다.
Figure pct00046
(6,8-디-t-부틸크로만-4-일리덴)아세트알데히드(36)(시스)
화합물 33 대신 시스 이성체 34 를 사용하는 것을 제외하고 화합물 35 에 대해 기술된 방법과 동일한 방법을 사용하여 화합물 36 을 제조한다.
Figure pct00047
에틸 (2E, 4E, 6E)-6-(6,8-디-t-부틸크로만-4-일리덴)-3-메틸헥사-2,4,6-트리에노에이트(37)
- 78 ℃ 예서 3 ㎖ 의 무수 THF 중의 238 mg(0.902 mmol)의 트리에틸-3-메틸 -4-포스포노크로토네이트에 헥산중의 2.5M nBuLi 0.36 ㎖(0.90 mmol) 및 DMPU 3 ㎖ 를 가한다. 15 분동안 교반한 후, 트리에틸포스포노크로토네이트의 일라이드를 함유하는 용액을 - 78 ℃, 1:1 THF-DMPU 4 ㎖ 중의 86 mg(0.30 mmol)의 화합물 35 에가한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 포화 수성 NH4Cl(20 ㎖)로
Figure pct00108
칭한 후, 생성물을 EtOAc(2 x 20 ㎖)로 추출한다. 추출물을 세척(물, 이어서 염수)하고, 건조(MgSO4)시킨 후, 여과하고, 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 5% EtOAc-헥산)에 의해 정제하여 화합물 37 의 2E,4E,6E-이성체 85.3 mg(0.22 mmol)(73% 수율) 및 2Z,4E,6E-이성체 5.6 mg(0.014 mmol)(5% 수율)을 수득한다.
Figure pct00048
에틸 (2E, 4E, 6Z)-6-(6,8-디-t-부틸크로만-4-일리덴)-3-메틸헥사-2,4,6-트리에노에이트(38)
화합물 35 대신 시스 이성체 36 을 사용하는 것을 제외하고, 화합물 37 에대해 기술된 방법과 동일한 방법으로 화합물 38 을 제조한다.
Figure pct00049
(2E, 4E, 6E)-6-(6,8-디-t-부틸크로만-4-일리덴)-3-메틸헥사-2,4,6-트리에노산(39)
6 ㎖ 의 1:1 THF-MeOH 중의 85.3 mg(0.22 mmol)의 에스테르 37 에 3 ㎖ 의 5N KOH 수용액을 가한다. 용액을 10 분동안 가열하여 환류시킨 후, 실온으로 냉각하고, 20% HCl 수용액으로 산성화시키고, 추출(2 x 6 ㎖ 의 EtOAc)한다. 추출물을 합하여 세척(물, 이어서 염수)하고, 건조(MgSO4)시킨 후, 여과하고, 농축시킨다. 예비 TLC(5% MeOH-CHCl3)에 의해 정제하고, 결정화(EtOAc-헥산, 1:4)하여 산 39 74.5mg(0.20 mmol)(94% 수율)을 담황색 고체로 수득한다.
Figure pct00050
(2E, 4E, 6Z)-6-(6,8-디-t-부틸크로만-4-일리덴)-3-메틸헥사-2,4,6-트리에노산(40)
화합물 36 대신 시스 이성체 37 을 사용하는 것을 제외하고, 화합물 39 에 대해 기술된 방법과 동일한 방법으로 화합물 40 을 제조한다.
Figure pct00051
실시예 9
도식 1 에 따라 제조된 (2E, 4E, 6E)-7-(3,5-디-트리플루오로메틸페닐)-3-메틸옥타-2,4,6-트리에노산(41)
3,5-디-t-부틸아세토페논 대신 3,5-디-트리플루오로메틸아세토페논을 사용하는 것을 제외하고, 화합물 9 와 유사한 방법으로 상기 표제 화합물을 합성한다.
Figure pct00052
실시예 10
도식 1 에 따라 제조된 (2E, 4E, 6E)-7-(3,5-디-이소프로필페닐)-3-메틸옥타 -2,4,6-트리에노산(42)
3,5-디-t-부틸아세토페논 대신 3,5-디-이소프로필아세토페논을 사용하는 것을 제외하고, 화합물 9 와 유사한 방법으로 상기 표제 화합물을 합성한다.
Figure pct00053
실시예 11
도식 1 에 따라 제조된 (2E, 4E, 6E)-7-(3,5-디-이소프로필페닐)-3-메틸옥타 -2,4,6-트리에노산(43)
제 1 단계에서 3,5-디-t-부틸아세토페논 대신 3,5-디-이소프로필아세토폐논을 사용하는 것을 제외하고, 화합물 10 과 유사한 방법으로 상기 표제 화합물을 합성한다.
Figure pct00054
실시예 12
도식 1 에 따라 제조된 (2E, 4E, 6E)-7-(4-t-부틸페닐)-3-메틸옥타-2,4,6-트리에노산(44)
3,5-디-t-부틸아세토페논 대신 4-t-부틸아세토페논을 사용하는 것을 제외하고, 화합물 9 와 유사한 방법으로 상기 표제 화합물을 합성한다.
Figure pct00055
실시예 13
도식 1 에 따라 제조된 (2E, 4E, 6E)-7-(3,5-디-t-부틸-4-메톡시페닐)-3-메틸옥타-2,4,6-트리에노산(45)
3,5-디-t-부틸아세토페논 대신 3,5-디-t-부틸-4-메톡시아세토페논을 사용하는 것을 제외하고, 화합물 9 와 유사한 방법으로 상기 표제 화합물을 합성한다.
Figure pct00056
실시예 14
도식 1 에 따라 제조된 (2E, 4E, 6Z)-7-(3,5-디-t-트리플루오로메틸페닐)-3-메틸옥타-2,4,6-트리에노산(46)
3,5-디-t-부틸아세토페논 대신 3,5-디-트리플루오로메틸아세토페논을 사용하는 것을 제외하고, 화합물 10 과 유사한 방법으로 상기 표제 화합물을 합성한다.
Figure pct00057
실시예 15
도식 1 에 따라 제조된 (2E, 4E, 6E)-3-메틸-7-(3,5-디-t-부틸-4-메톡시페닐)옥타-2,4,6-트리에노산(47)
3,5-디-t-부틸아세토페논 대신 3,5-디-t-부틸-4-메톡시아세토페논을 사용하는 것을 제외하고, 화합물 9 와 유사한 방법으로 상기 표제 화합물을 합성한다.
Figure pct00058
실시예 16
도식 1 에 따라 제조된 (2E, 4E, 6E)-3-메틸-7-(3,4-디에틸페닐)옥타-2,4,6-트리에노산(48)
3,5-디-t-부틸아세토페논 대신 3,4-디에틸아세토페논을 사용하는 것을 제외하고, 화합물 9 와 유사한 방법으로 상기 표제 화합물을 합성한다.
Figure pct00059
실시예 17
도식 1 에 따라 제조된 (2E, 4E, 6Z)-3-메틸-7-(3,5-디에틸페닐)-옥타-2,4,6-트리에노산(49)
3,5-디-t-부틸아세토페논 대신 3,4-디에틸아세토페논을 사용하는 것을 제외하고, 화합물 10 과 유사한 방법으로 상기 표제 화합물 49 를 합성한다.
Figure pct00060
실시예 18
도식 1 에 따라 제조된 (2E, 4E, 6E)-3-메틸-7-(3,5-디-t-부틸-4-에톡시페닐)옥타-2,4,6-트리에노산(50)
3,5-디-t-부틸아세토페논 대신 3,5-디-t-부틸-4-에톡시아세토페논을 사용하는 것을 제외하고, 화합물 9 와 유사한 방법으로 상기 표제 화합물을 합성한다.
Figure pct00061
실시예 19
도식 1 에 따라 제조된 (2E, 4E, 6E)-3-메틸-7-(3,4-디-t-부틸페닐)옥타-2,4,6-트리에노산(51)
3,5-디-t-부틸아세토페논 대신 3,4-디-t-부틸아세토페논을 사용하는 것을 제외하고, 화합물 9 와 유사한 방법으로 상기 표제 화합물을 합성한다:
Figure pct00062
실시예 20
도식 4 에 따라 제조된 (2E, 4E, 6E)-3-메틸-7-사이클로헥실-7-(3,5-디-t-부틸페닐)헵타-2,4,6-트리에노산(52)
3,5-디-t-부틸부탄-1-온 대신 3,4-디-t-부틸페닐사이클로헥실 케톤을 사용하는 것을 제외하고, 화합물 27 과 유사한 방법으로 상기 표제 화합물을 합성한다.
Figure pct00063
실시예 21
도식 1 에 따라 제조된 (2E, 4E, 6E)-3-메틸-7-(3,5-디-t-부틸페닐)노나-2,4,6-트리에노산(53)
3,5-디-t-부틸아세토페논 대신 3,5-디-t-부틸-4-메톡시아세토페논을 사용하는 것을 제외하고, 화합물 9 와 유사한 방법으로 상기 표제 화합물을 합성한다.
Figure pct00064
실시예 22
도식 1 에 따라 제조된 (2E, 4E, 6Z)-3-메틸-7-(3,4-디에틸-6-메틸페닐)노나-2,4,6-트리에노산(54)
3,5-디-t-부틸아세토페논 대신 3,4-디에틸-6-메틸아세토페논을 사용하는 것을 제외하고, 화합물 10 과 유사한 방법으로 상기 표제 화합물을 합성한다.
Figure pct00065
실시예 23
하기 도식 6 에 따라 제조된 (2E, 4E, 6E)-7-(3,4-디-t-부틸페닐)-3-메틸옥타-2,4,6-트리에노산(69)
도식 6
Figure pct00066
Figure pct00067
5-t-부틸-1,3-벤젠 디메탄올(56)
THF(200 ㎖) 중의 20.0 g(89.9 mmol)의 5-t-부틸-1,3-벤젠 디카복실산(55)의 용액을 0 ℃ 로 냉각하고, THF(190 ㎖) 중의 보란-THF 복합체의 용액을 격렬히 교반하면서 20 분간에 걸쳐 부가 깔때기를 통해 천천히 가한다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 90 분동안 교반한다. 물-THF(1:1, 200 ㎖)의 혼합물을 천천히 가하고, 물 200 ㎖ 를 추가한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 수성층을 EtOAc(2 x 100 ㎖)로 추출하고, 유기층을 합하여 물(2 x 100 ㎖) 및 염수(2 x 100 ㎖)로 세척한 후, MgSO4상에서 건조시킨다. 용매를 증발시켜 순수한 디올을 98% 수율로 수득한다.
Figure pct00068
5-t-부틸-1,3-테레프탈데히드
5-t-부틸-1,3-벤젠 디메탄올(56)(20.0 g, 103 mmol)을 디클로로메탄(DCM) (500 ㎖)중의 셀라이트(130 g) 및 피리디늄 클로로크로메이트(66.0 g, 306 mmol)의 격렬한 교반 혼합물에 가한다. 혼합물을 실온에서 3 시간동안 반응이 완결(TLC)될 때까지 교반한다. 반응 혼합물을 실리카겔(2" x 4 ")의 짧은 패드를 통해 여과하고, DCM(1 ℓ)으로 용출시킨다. 용매를 증발시켜 목적하는 디알데히드 18.7 g(94%)을 수득한다.
Figure pct00069
(R,S)-5-t-부틸-1,3-벤젠-[2,2'-디에탄올](57)
THF(400 ㎖) 중의 5-t-부틸-1,3-테레프탈데히드(18.7 g, 96.4 mmol)의 용액을 - 78 ℃ 로 냉각하고, 메틸 마그네슘 브로마이드(3M 용액 80.0 ㎖)의 용액을 천천히 가한 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온한다. 60 분동안 교반한 후, 용액을 포화 NH4Cl 용액(100 ㎖)으로
Figure pct00109
칭하고, HCl(1N, 50 ㎖)을 가하고, EtOAc 로 추출한다. 유기층을 물(2 x 100 ㎖) 및 염수(2 x 100 ㎖)로 세척한 후, MgSO4상에서 건조시킨다. 용매를 증발시킨다. 조 잔류물을 뜨거운 EtOAc(30 ㎖)에 용해시키고, 펜탄(200 ㎖)을 가한다. 등명한 용액을 - 4 ℃ 냉각실에서 3 시간동안 냉각시킨다.수득한 백색 고체를 여과하고, 냉 펜탄으로 세척한다. 고체를 진공중에서 건조시켜 목적하는 화합물 15.3 g(70% 수율)을 수득한다.
Figure pct00070
(R,S)-5-t-부틸-1,3-페닐-[2-에탄올-2'-에탄-t-부틸 디메틸 실릴 에테르] (58)
수소화 나트륨(60% 미네랄 오일 함유 혼합물 2.75 g)을 헥산(2 x 10 ㎖)으로 세척한 후, THF(200 ㎖)에 현탁시키고, 5-t-부틸-1,3-벤젠-2,2'-디에탄을(12.69 g, 57 mmol)을 격렬히 교반하면서 가한다. 혼합물을 실온에서 45 분동안 교반하여 백색 슬러리를 얻고, t-부틸디메틸실릴 클로라이드(8.61 g, 57 mmol)를 한꺼번에 가한다. 반응 혼합물을 2 시간동안 교반하고, 물(25 ㎖)을 가한다. 혼합물을 EtOAc (350 ㎖)로 추출한다. 유기층을 포화 NH4Cl 용액(100 ㎖), 물(2 x 100 ㎖) 및 염수(2 x 100 ㎖)로 세척한 후, MgSO4상에서 건조시킨다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 모노실릴화된 생성물(14.45 g, 75% 수율)을 오일로 수득한다(2.14 g 의 출발물질이 회수된다).
Figure pct00071
(R,S)-3-(에틸-2-t-부틸디메틸 실릴 에테르)-5-t-부틸아세토페논(59)
피리디늄 클로로크로메이트(15.0 g, 69 mmol) 및 셀라이트(30 g)를 DCM(500 ㎖)중에서 혼합하면서 DCM(100 ㎖)중의 5-t-부틸-1,3-벤젠-(2-에탄올, 2'-에탄-t-부틸 디메틸 실릴 에테르)(14.45 g, 44 mmol)를 격렬히 교반하면서 가한다. 실온에서 3 시간후, 혼합물을 실리카겔(2" x 4 ")의 짧은 패드를 통해 여과하고, DCM(500 ℓ)으로 용출시킨다. 용매를 증발시켜 목적하는 케톤(14.4 g, 99% 수율)을 수득한다.
Figure pct00072
5-t-부틸-1-(2-에탄올)-3-(2-[2-메틸프로판-1-알])-벤젠(60)
불꽃 건조시킨 3 구 둥근 바닥 플라스크에 THF(90 ㎖)를 충전하고, - 78 ℃ 로 냉각시킨다. n-BuLi(2.0M 용액 12.0 ㎖, 24 mmol)를 천천히 가하고, 혼합물을 10 분동안 교반한다. THF(15 ㎖)중의 N-벤질리덴 디에틸 아미노메틸 포스포네이트 6.14 g, 24 mmol)의 용액을 가하고, 생성 혼합물을 - 78 ℃ 에서 60 분동안 교반한다. 이 용액에 THF(15 ㎖)중의 5-t-부틸-3-(에탄-2-t-부틸디메틸실릴에테르)아세토페논(7.0 g, 20.9 mmol)의 용액을 가하고, 혼합물을 실온으로 가온한 다음, 30 분동안 교반하고, 2 시간동안 환류시킨다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 용매를 증발시킨다. 디에틸 에테르(400 ㎖)를 가하고, 용액을 염화나트륨(200 ㎖)으로 세척한다. 수성층을 에테르(200 ㎖)로 추출하고, 유기층을 합하여 염수(200 ㎖)로 세척한 후, MgSO4상에서 건조시킨다. 용매를 증발시켜 황색 잔류물을 수득하고, 고진공(1 mmHg)하에서 1 시간동안 건조시킨다. 이 잔류물에 THF(90 ㎖)를 가하고, - 78 ℃ 로 냉각시킨다. n-BuLi(2M 용액 12.0 ㎖, 24 mmol)를 천천히 가하고, 짙은 색 용액을 60 분동안 교반한다. 메틸 요오다이드(6.52 ㎖)를 가하고, 혼합물을 실온으로 가온한 다음, 4 시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 HCl(3N, 100 ㎖)로
Figure pct00110
칭하고, 2 상(biphasic) 용액을 실온에서 16 시간동안 교반한다. EtOAc(300 ㎖)를 가하고, 유기층을 분리하여 물(2 x 100 ㎖) 및 염수(2 x 100 ㎖)로 세척한 다음, MgSO4상에서 건조시킨다. 용매를 증발시켜 잔류물을 수득하고, 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 알데히드 3.3 g 을 65% 수율로 수득한다.
Figure pct00073
5-t-부틸-3-(2-메틸프로판-1-올)아세토페논(61)
MeOH(50 ㎖)중의 5-t-부틸-1-(2-에탄올)-3-(2-[2-메틸프로판-1-알])벤젠(1.77 g, 7.53 mmol)의 용액을 0 ℃ 로 냉각시키고, NaBH4(300 mg, 7.93 mmol)를 조금씩 가한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 30 분동안 교반한다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 EtOAc(50 ㎖)에 용해시킨 후, HCl(10%, 3 x 10 ㎖), 물(3 x 20 ㎖) 및 염수(3 x 20 ㎖)로 세척한다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 증발건고시켜 목적하는 디올 1.76 g 을 99% 수율로 수득한다. 이 디올(1.65 g, 6.78 mmol)을 DCM(20 ㎖)에 용해시키고, MnO2(18.7 g, 0.17 mmol)를 한꺼번에 가한다. 반응 혼합물을 4 시간동안 격렬히 교반한 후, 셀라이트의 짧은 패드를 통해 여과한다. 용매를 증발시켜 목적하는 케톤 1.63 g(97% 수율)을 수득한다.
Figure pct00074
5-t-부틸-3-(2-[2-메틸프로판-1-t-부틸디페닐실릴에테르])아세토페논(62)
DCM(30 ㎖)중의 5-t-부틸-3-(2-메틸프로판-1-올)아세토페논(1.63 g, 6.96 mmol)의 용액에 이미다졸(500 mg, 7.35 mmol), DMF 1 적 및 t-부틸디페닐실릴 클로라이드(2.01 g, 7.33 mmol)를 가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 과량의 포화 NH4Cl 로
Figure pct00111
칭한다. DCM(50 ㎖)을 가하고, 유기층을 물(3 x 20 ㎖) 및 염수(3 x 20 ㎖)로 세척한다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 증발건고시켜 잔류물을 수득하고, 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 에테르 2.77 g 을83% 수율로 수득한다.
Figure pct00075
5-t-부틸-3-(2-[2-메틸프로판-1-t-부틸디페닐실릴에테르])-1-(2E)-3-(2-부텐니트릴)-벤젠(63)
0 ℃ 에서 THF(30 ㎖)중의 디에틸 시아노메틸 포스포네이트(1.7 g, 9.55 mmol)의 용액에 n-BuLi(헥산중 2.0M 용액 4.64 ㎖)를 가한다. 용액을 10 분동안 교반하고, THF(10 ㎖)중의 5-t-부틸-3-(2-[2,2'-디메틸프로판-t-부틸디페닐실릴에테르])아세토페논을 가한다. 반응 혼합물을 30 분동안 교반하고, 포화 NH4Cl 용액으로
Figure pct00112
칭한다. EtOAc(50 ㎖)를 가하고, 유기층을 물(3 x 20 ㎖) 및 염수(3 x 20 ㎖)로 세척한다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시킨 후, 증발건고시켜 잔류물을 수득하고, 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 니트릴을 트랜스:시스 혼합물(1H NMR 에 의해∼4:1)로 수득한다. 실리카겔 크로마토그래피하여 목적하는 트랜스 이성체 1.70 g(63% 수율)을 수득한다.
Figure pct00076
5-t-부틸-3-(2-[2-메틸프로판-1-t-부틸디페닐실릴에테르])-1-(2E)-(3-[2-부텐알)벤젠(64)
무수 DCM(20 ㎖)중의 5-t-부틸-3-(2-[2-메틸프로판-1-t-부틸디페닐실릴에테르])-1-(3-[3-메틸-2-프로펜니트릴])벤젠(1.7 g, 3.42 mmol)의 용액을 - 78 ℃ 로 냉각하고, Dibal(톨루엔중의 1.M 용액 3.5 ㎖)을 적가한다. 반응 혼합물을 - 78 ℃ 에서 60 분동안 교반한 후, 과량의 로첼 염으로
Figure pct00113
칭하고, 실온으로 가온한다. EtOAc(50 ㎖)를 가하고, 혼합물을 물(3 x 20 ㎖) 및 염수(3 x 20 ㎖)로 세척한다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 증발건고시켜 잔류물을 수득하고, 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 알데히드 1.25 g(74% 수율)을 수득한다.
Figure pct00077
에틸-(2E, 4E, 6E)-7-(5-t-부틸-3-[2-(2-메틸프로판-1-올)]-1'-벤젠)-3-메틸옥타-2,4,6-트리에노에이트(66)
무수 THF(20.0 ㎖)중의 디에틸 3-에톡시카보닐-2-메틸프로프-2-에닐 포스포네이트(1.20 g, 4.52 mmol)의 용액을 0 ℃ 로 냉각시키고, 무수 DMPU(3.5 ㎖) 및 헥산중의 n-BuLi(2.0 M 용액 2.15 ㎖, 4.50 mmol)를 가한다. 혼합물을 이 온도에서 20 분동안 교반한 후, - 78 ℃ 로 냉각한다. THF(10.0 ㎖)중의 5-t-부틸-3-(2-[2-메틸프로판-1-t-부틸디페닐실릴 에테르])-1-(3-[3-메틸-2-프로펜알)벤젠(1.25 g, 2.52 mmol)의 용액을 천천히 가하고, 반응 혼합물을 - 78 ℃ 에서 60 분동안 교반한다. 혼합물을 교반하면서 1 시간동안 23 ℃ 로 가온한다. 염화암모늄 포화 용액(5 ㎖)을 가하고, 혼합물을 EtOAc(3 x 10 ㎖)를 사용하여 추출한다. 유기층을 물(2 x 25 ㎖) 및 염수(50 ㎖)로 세척한 다음, MgSO4상에서 건조시키고, 농축시킨다. 잔류물을 짧은 실리카겔 크로마토그래피 칼럼 상에서 정제하여 목적하는 에스테르 (65) 1.35 g 을 86% 수율로 수득한다. 상기 실릴 에테르(1.05 g, 1.68 mmol)를 THF(20 ㎖)에 용해시키고, 테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF 중 1M 용액 17 ㎖)를 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 12 시간동안 교반한 후, EtOAc(50 ㎖)를 가하고, 물(2 x 20 ㎖) 및 염수(20 ㎖)로 세척한다. 유기층을 분리하여 MgSO4상에서 건조시키고, 증발건고시킨다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 알콜 479 mg(80% 수율)을 수득한다.
Figure pct00078
에틸-(2E, 4E, 6E)-7-(5-t-부틸-3-[2-(2-메틸프로판-1-알)]-1'-페닐)-3-메틸옥타-2,4,6-트리에노에이트(67)
DCM(20 ㎖)중의 셀라이트(750 mg) 및 피리디늄 클로로크로메이트(350 mg, 1.39 mmol)의 격렬한 교반 혼합물에 DCM(10 ㎖)중의 에틸-(2E, 4E, 6E)-7-(5-t-부틸-3-[2-(2-메틸프로판-1-올)]-1'-페닐)-3-메틸옥타-2,4,6-트리에노에이트(330 mg, 0.889 mmol)의 용액을 가한다. 혼합물을 실온에서 3 시간동안 교반한 후, 실리카겔의 짧은 패드를 통해 여과한다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 알데히드 290 mg(87%)을 수득한다.
Figure pct00079
에틸-(2E, 4E, 6E)-7-(5-t-부틸-3-[2-(2-메틸프로판-1-알)]-1'-페닐)-3-메틸옥타-2,4,6-트리에노에이트-p-톨루엔설포닐 히드라존(68)
에탄올(5 ㎖)중의 에틸-(2E, 4E, 6E)-7-(5-t-부틸-3-[2-(2-메틸프로판알)]-1'-페닐)-3-메틸옥타-2,4,6-트리에노에이트(250 mg, 0.67 mmol)의 용액에 p-톨루엔설포닐 히드라지드(137 mg, 0.73 mmol) 및 ∼ 10 ㎖ 의 농 HCl 을 가한다. 혼합물을 40 내지 45 ℃ 에서 15 분동안 가열한다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 화합물 330 mg(89%)을 수득한다.
Figure pct00080
(2E, 4E, 6E)-7-(3,5-디-t-부틸페닐)-3-메틸옥타-2,4,6-트리에노산(69)**
아세트산(2.0 ㎖)중의 에틸-(2E, 4E, 6E)-7-(5-t-부틸-3-[2-(2-메틸프로판-1-알)]-1'-페닐)-3-메틸옥타-2,4,6-트리에노에이트-p-톨루엔설포닐 히드라존(68) (80 mg)의 용액에 나트륨 보로하이드라이드*(80 mg)를 소량씩 가한다. 혼합물을 50 ℃ 에서 1 시간동안 가열하고, 실온으로 냉각한 후, 얼음에 가하고, 주변 온도로 가온하고, EtOAc(3 x 10 ㎖)로 추출한다. 유기층을 물(3 x 10 ㎖), NaHCO3(2 x 10 ㎖), 물(3 x 10 ㎖) 및 염수(3 x 10 ㎖)로 세척한 다음, MgSO4상에서 건조시키고, 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 에스테르를 수득한다. 이 에스테르(20 mg)를 EtOH 에 용해시키고, KOH 1M(1 ㎖)을 가한 후, 혼합물을 3 시간동안 가열하여 환류시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, HCl(10%)로 중화시킨 후, EtOAc 로 추출한다. 유기층을 물(3 x 10 ㎖) 및 염수(3 x10 ㎖)로 세척하고, MgSO4상에서 건조시킨 다음, 증발시켜 목적하는 산을 수득한다.
당 기술업자들은 표지 및 방사표지된 NaBnH4(n = 1, 2, 3)를 사용하여 도식 6 에 나타나 있는 표지(즉, 삼중수소 표지)된 화합물을 생성하는데 상기 프로토콜이 적용될 수 있음을 알 수 있을 것이다.
또한, 당 기술업자들은 동일 표지된(듀테리오 및 트리티오)-화합물 (69)이 히드라존(68)을 NaCNBnH3(n = 1, 2, 3) 및 ZnCl2의 존재하에 메탄올중에서 8 시간동안 가열한 후, 비누화(KOH, EtOH)시켜 수득될 수 있음을 알 수 있을 것이다. 또 다른 양태에서, 알데히드(67)를 방사표지된 NaBnH4(n = 1, 2, 3)로 환원시킨 후, 생성된 알콜을 상응하는 삼중수소화된 알데히드로 산화시킨다. 수득한 알데히드를 그의 토실 히드라존으로 전환시키고, 메탄올중에서 ZnCl2및 나트륨 시아노보로 하이드라이드로 환원시킨 후, 비누화시켜 상응하는 산을 수득한다(참조: 도식 6 의 68 내지 69).
레티노이드 수용체 아과의 활성 평가
에반스(Evans) 등에 의한 문헌[Science, 240: 889-95(May 13, 1988)](본 명세서에 참고로 인용됨)에 기술된 "시스-트랜스" 또는 "코-트랜스팩션(co-transfection)"을 이용하여 본 발명의 레티노이드 화합물을 시험하였으며, 선택적RAR 작용제, 선택적 RXR 작용제로서, 또는 RAR 과 RXR 수용체의 판-아고니스트 활성화제로서 강력한 특이 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 이 분석은 또한 미합중국 특허 제 4,981,784 호 및 제 5,071,773 호(본 명세서에 참고로 인용됨)에 상세히 기술되어 있다.
코-트랜스펙션 분석은 천연 호르몬의 효과를 모방하는 기능성 작용제, 또는 그를 억제하는 길항제를 동정하는 방법, 및 반응성 IR 단백질에 대한 이들의 활성을 정량화하는 방법을 제공한다. 이와 관련하여, 코-트랜스펙션 분석은 실험실의 생체내 시스템을 닮는다. 중요한 것은 코-트랜스펙션 분석에서의 활성이 공지된 생체내 활성과 매우 상관관계가 있어서 코-트랜스펙션 분석은 생체내 약리학에서 시험된 화합물의 정성적 및 정량적 예견자로서 작용한다(참조: T. Berger 등의 문헌 [41 J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 773(1992)](본 명세서에 참고로 인용됨).
코-트랜스펙션 분석에서, 구성 프로모터(예: SV40 프로모터)의 조절하에 IR(예: 인간 RARα, RARβ, RXRγ)에 대한 클론된 cDNA를 트랜스펙션(세포가 외부 유전자를 취하도록 하는 과정)에 의해 내인성 IR 이 실질적으로 결여된 배경 (background) 세포에 도입시킨다. 이 도입된 유전자는 수용체 세포에게 관심있는 IR 단백질을 만들도록 지시한다. 또한, 두번째 유전자를 IR 유전자와 결합시켜 동일한 세포에 도입한다(코-트랜스펙션). 개똥벌레 루시페라제(LUC)와 같은 리포터 단백질용 cDNA 를 포함하는 이 두번째 유전자는 호르몬 반응 요소(HRE)를 함유하는 적절한 반응성 프로모터에 의해 조절된다. 이 리포터 플라스미드는 표적 IR 의 전사-변조 활성에 대한 리포터로서 작용한다. 따라서, 리포터는 표적 수용체 및 그의천연 호르몬의 조절하에 유전자에 의해 보통 발현되는 생성물(mRNA 에 이어 단백질)에 대한 대리제(surrogate)로서 작용한다.
코-트랜스펙션 분석은 표적 IR 의 작은 분자 작용제 또는 길항제를 검출할 수 있다. 트랜스펙션된 세포를 작용제 리간드 화합물에 노출시키게 되면 트랜스펙션된 세포에서의 리포터 활성이 증가된다. 이 활성은 편리하게는 예를 들어, 리포터 전사에서 화합물-의존성인 IR-개재된 증가를 반영하는 루시페라제 생성을 증가시킴으로써 측정할 수 있다. 길항제를 검출하기 위하여, 코-트랜스펙션 분석을 한정된 리포터 시그널을 유도하는 것으로 알려진 표적 IR에 대한 작용제(예로, RARα에 대한 all-트랜스 레티노산)의 일정한 농도의 존재하에서 수행한다. 의심되는 길항제의 농도를 증가시키는 것은 리포터 시그널(예, 루시페라제 생성)을 감소시킨다. 그러므로, 코-트랜스펙션 분석은 특정 IR 의 작용제 및 길항제를 검출하는데 유용하다. 더욱이, 이 분석은 화합물이 특별한 IR 과 상호반응하는지 뿐만 아니라 이 상호반응이 표적 유전자 발현에 대한 천연 조절 분자의 효과를 모방하는지(작용) 또는 차단하는지(길항작용), 및 이 상호반응의 특이성 및 강도를 결정한다.
본 발명의 레티노이드 화합물의 활성은 하기 예시적 실시예 23 에 따른 코-트랜스펙션 분석을 이용하여 평가한다.
실시예 23
코-트랜스펙션 분석
CV-1 세포(아프리카 그린 원숭이 신장 섬유 아세포)를 10% 목탄-수지 탈거된 소 태아 혈청이 보충된 둘베코의 변형된 이글 배지(Dulbecco's Modified EagleMedium, DMEM)의 존재하에서 배양하고, 트랜스펙션 하루전 96-웰 미량역가 (microtiter) 플레이트에 옮겼다.
본 발명의 화합물의 RAR 및/또는 RXR 작용제 활성을 결정하기 위하여, CV-1 세포를 Berger 등[참조: 41 J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 733(1992)]의 과정에 따라 수용체 발현 플라스미드: pRShRARα:(Giguere 등의 문헌 [330 Nature, 624 (1987)]); pRShRARβ 및 pRShRARγ(Ishikawa 등의 문헌[4 Mol. Endocrin., 837 (1990)]); pRShRXRα(Mangelsdorf 등의 문헌[345 Nature, 224(1990)]); 및 pRSmRXRβ 및 pRSmRXRγ(Mangelsdorf 등의 문헌[6 Genes & Devel., 329(1992)]) (본 명세서에 참고로 인용됨)와 인산칼슘 공침전시켜 일시적으로 트랜스펙션시켰다. 이들 수용체를 발현하는 플라스미드 각각을 웰당 100ng 의 기초 리포터 플라스미드, 웰당 50ng 의 내부 대조용 플라스미드 pRS-β-Gal 및 웰당 45ng 의 충진제 DNA 인 pGEM 과 함께 웰당 5ng 의 농도로 코-트랜스펙션시켰다.
Umesono 등의 문헌[336 Nature, 262(1988)](이는 본 명세서에 참고로 인용함)에 기술된 TRE-회문 반응 요소의 두 복사본(copy)을 함유하는 기초 리포터 플라스미드 D-MTV-LUC(참조, Hollenberg 및 Evans 등의 문헌[55 Cell, 899(1988)])(이는 본 명세서에 참고로 인용됨)를 RAR 에 대한 트랜스펙션에 사용하고, Mangelsdorf 등의 문헌[66 Cell, 555(1991)](이는 본 명세서에 참고로 인용됨)에 기술된 바와 같은 RXRE(레티노이드 X 수용체 반응 요소)를 함유하는 리포터 플라스미드 CRBPⅡFKLUC 를 RXR 에 대한 트랜스펙션에 사용하였다. 이들 리포터 플라스미드의 각각은 적절한 RAR 또는 RXR 반응요소를 함유하는 구성 프로모터하에 개똥벌레 루시페라제(LUC)용 cDNA 를 함유한다. 상기 언급된 바와같이, 대장균 β-갈락토시다제(β-Gal)의 구성 발현을 코드화하는 pRS-β-Gal 은 트랜스펙션 효율 및 화합물 독성의 평가를 위한 내부 대조용으로서 포함됐다.
트랜스펙션하고 6시간 후, 배지를 제거하고, 세포를 인산염-완충된 염수 (PBS)로 세척했다. 10-12내지 10-5M 범위의 농도로 본 발명의 화합물을 함유하는 배지를 세포에 첨가했다. 유사하게, 기준 화합물로 공지된 RAR 선택 화합물인 all-트랜스 레티노산(ATRA)(Sigma Chemical), 및 RXR 에 대해 공지된 활성을 갖는 화합물인 9-시스 레티노산(9-시스) (Heyman 등의 문헌[Cell, 68:397-406(1992)]에 기술된 바와같이 합성된)를 본 발명 화합물의 활성의 분석을 위해 참고하기 위하여 유사한 농도로 첨가했다. 레티노이드 순도를 역상 고-성능 액체 크로마토그래피에 의해 99% 이상으로 만들었다. 레티노이드를 전사 활성 분석에서 사용하기 위해 디메틸설폭사이드에 용해시켰다. 각 샘플에 대해 3 내지 4 개의 레플리케이트(replicate)를 사용했다.
40 시간 후, 세포를 PBS 로 세척하고, 트리톤 X-100 기본 완충제로 분해하여, 각각 루미노미터 또는 스펙트로포터미터를 사용하여 LUC 및 β-Gal 활성에 대해 분석했다. 각 레플리케이트에 대해, 표준화된 반응 (NR)을 다음과 같이 계산했다.
LUC 반응 / β-Gal 비율
여기에서,
β-Gal 비율은 β-Gal·1x10-5/β-Gal 인큐베이션 시간이다.
NR 의 평균 및 평균의 표준오차(SEM)를 계산하였다. 데이터를 투여량-반응 곡선의 범위에 걸쳐 기준 화합물과 비교해서 화합물의 반응으로서 플로팅했다. 본 발명의 작용제 화합물에 대해, 최대 반응의 50%(EC50) 를 나타내는 유효 농도를 정량화했다.
본 발명의 선택된 레티노이드 화합물의 효능(nM)을 하기 표 1 에 나타내었다.
표 1: 공지된 RAR-활성 레티노이드 화합물 all-트랜스 레티노산(ATRA) 및 RXR-활성 레티노이드 화합물 9-시스 레티노산(9-시스) 및, 비교 실시예 화합물 A, B, C 및 D 와 비교하여 나타낸 RARα, β, γ 및 RXRα, β, γ 에 대한 본 발명의선택된 레티노이드 화합물의 효능(nM)
Figure pct00081
na = 비활성 (효능 > 10,000 및/또는 효력 < 20%)
표 1 에서 알 수 있는 바와같이, 화합물 9, 39, 41 및 47 은 매우 효능있는 RAR 활성 화합물이고, 화합물 9 는 RARγ 에 대해 나노몰 이하(sub-nanomolar) 활성을 보이며, 화합물 47 은 RARβ 및 RARγ 에 대해 선택성을 보인다. 사실, 이들 화합물은 RAR 에 대한 공지된 RAR 활성 화합물 ATRA 보다 10 내지 100 배 더 효능이 있다. 마찬가지로, 화합물 28 은 매우 효능있고 선택적인 RXR 활성 화합물이다. 더욱이, 판-아고니스트 화합물 10 및 43 은 공지된 RXR 활성 판-아고니스트 화합물 9-시스 레티노산보다 우수한 효능 특성을 나타낸다. 효력이 표 1 에 보고되어 있지않지만, 20% 미만의 효력을 나타내는 화합물은 한계 효능을 나타낸다 하더라도, 레티노이드 활성화제( >10,000 로서 정의된 효능)로서 불활성인 것으로 여겨진다. 이와 관련하여, RARβ 에 대한 비교화합물 A 외에는 모든 비교실시에 화합물이 20% 미만의 효력을 보였다.
RAR 및/또는 RXR 수용체에 대한 본 발명 화합물의 레티노이드 활성은 다른 공지된 구조적으로 유사한 화합물에 의해 나타나지 않는다. 표 1에 또한 나타나 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물과 구조적으로 유사한 비교 실시예 화합물, 예를들어 M.J. Aurell 등의 문헌[49 Tetrahedron, 6089(1993)(도식 2, 화합물 d 및 e]에 기술된 (2E, 4E, 6E)-3-메틸-7-(3,4-디메톡시페닐)옥타-2,4,6-트리에노산(A) 및 (2E,4E,6E)-3-메틸-7-(4-메톡시페닐)옥타-2,4,6-트리에노산(B), 미합중국 특허 제 4,534,979 호(실시예 17)에 기재된 (2E,4E,6E)-2-메틸-7-(2,3,6-트리메틸-4-메톡시페닐)헵타-2,4,6-트리에노산(C) 및 미합중국 특허 제 5,320,833 호(화합물 80)에 기재된 (2E,4E,6E)-3-메톡시-7-(4-t-부틸페닐)옥타-2,4,6-트리에노산(D)는 RAR 및 RXR 의 어느것에 대해서도 전혀 또는 실제적으로 전혀 활성을 갖지 않는다.
실시예 24
실시예 15 의 코트랜스펙션 데이타 외에, 본 발명의 선택된 화합물의 RAR 및 RXR 수용체에 대한 결합을 또한 M.F. Boehm 등의 문헌["Synthesis and Structure Activity Relationships of Novel Retinoid X Receptor Selective Retinoids", 37 J. Med. Chem., 2930(1994)]; M.F. Boehm 등의 문헌["Synthesis of High SpecificActivity[3H]-9-cis Retinoic Acid and Its Application for Identifying Retinoids with Unusual Binding Properties", 37 J. Med. Chem., 408(1994)] 및 E.A. Allegretto 등의 문헌["Characterization and Comparision of Hormones-Binding and Transactivation Properties of Retinoic Acid and Retinoid X Receptors Expressed in Mammalian Cells and Yeast", 268 J. Biol. Chem., 22625(1993)] (이는 본 명세서에 참고로 인용됨)에 기술된 방법에 따라 조사했다.
비-특이 결합은 적절한 비표지된 화합물의 500nM 의 존재하에 남았는 결합으로서 정의하였다. 인큐베이션 기간 종료시, 유리 리간드로 부터의 결합물을 분리하였다. 결합된 삼중수소화된 레티노이드 양을 상등액 유체 또는 하이드록시 아파티트 펠레트의 분취량(700ml)의 액체 신틸레이션 계수에 의해 결정했다.
비-특이 결합에 대해 보정한 후, IC50값을 결정하였다. IC50값은 특이 결합을 50% 감소시키는데 필요한 경쟁 리간드의 농도로서 정의한다. IC50값을 데이타의 로그-로지트(log-logit) 플럿으로 부터 그래프상으로 결정했다. Ki 값을 IC50값, 표지된 리간드 농도 및 표지된 리간드의 Kd 에 쳉-프루소프(Cheng-Prussof) 등식을 적용하여 결정하였다.
본 발명의 선택된 레티노이드 화합물, 및 기준 화합물 ATRA 및 9-시스 RA 의 결합 활성(Kd(nM)) 결과를 하기 표 2 에 나타내었다.
표 2: 공지된 RAR-활성 레티노이드 화합물 all-트랜스 레티노산(ATRA) 및 RXR-활성 레티노이드 화합물 9-시스 레티노산(9-시스)와 비교하여 나타낸 RARα,β,γ 및 RXRα,β,γ 단백질에 대한 본 발명의 선택된 레티노이드 화합물의 결합 (Kd(nM))
Figure pct00082
표 2 에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물 9 및 10 은 공지된 RAR 활성 화합물 ATRA 및 공지된 RXR 활성 화합물 9-시스와 동등한 또는 이보다 우수한 결합을 보인다. 비교시, 실시예 14 의 모든 비교 실시예 화합물은 RARα 에 대해 312nM 의 약한 결합을 보이는 비교 실시예 화합물 A 외에는 어떤 레티노이드 수용체에도 전혀 결합을 보이지 않았다.
실시예 25
본 발명의 화합물의 레티노이드 활성의 또 다른 인정된 측정은 Verma 및 Boutwell 의 문헌[37 Cancer Research, 2196(1977)](이는 본 명세서에 참고로 인용됨)에 본래 기술된 바와 같은 오르니친 디카복실라제 분석이다. 레티노산을 이용하는 Verma & Boutwell 의 본래 작업에서, 오르니친 데카복실라제(ODC) 활성이 폴리아민 생합성과 관련하여 증가된다는 것이 확립되었다. 또한, 폴리아민 생합성 증가는 세포 과증식과 관련되어 있다는 것이 이미 밝혀졌다. 따라서, ODC 활성이 억제될 수 있다면, 세포 과증식은 조절될 수 있다. 증가된 OCD 활성의 모든 원인은 아직 알려지지 않았지만, 12-O-테트라데카노일포르보르-13-아세테이트(TPA)는 ODC 활성을 유도한다. 중요한 것은 레티노산은 TPA에 의해 상기 ODC 유도를 억제한다는 것이다.
문헌 [35 Cancer Research, 1662(1975)](이는 본 명세서에서 참고로 인용됨)에 기재된 과정을 본질적으로 따르는 ODC 분석을 본 발명의 화합물에 의한 ODC 의 TPA 유도 억제를 입증하는데 사용하였다. 선택된 실시예 화합물, 기준 화합물 ATRA 및 (E)-4-[2-(5,6,7,8-테트라하이드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프탈레닐)-1-프로페닐]벤조산(TTNPB), 공지된 RAR 활성 화합물에 대한 상기 분석의 결과가 하기 표 3에 나타나 있다. 모든 값은 ODC 의 TPA 유도를 80% 까지 억제하는데 필요한 표시된 화합물의 농도(nM 단위)로서, 즉 nM 단위의 IC-80 로 표현된다.
표 3: 화합물 7, 8, 9 및 10 및 기준 화합물 ATRA 및 TTNBP 에 대한 ODC 의 최대 관찰된 TPA 유도를 80% 억제하는데 필요한 억제농도(ODC IC80)(nM)
Figure pct00083
각각 화합물 9 와 10 의 에스테르인 화합물 7 과 8 은 이러한 에스테르 유사체가 레티노이드 활성을 나타내는 것을 보이기 위해 포함되어 왔다. 작용이론으로 설명될 수 있는 것은 아니지만, 이러한 에스테르는 가능하게는 에스테르를 본 발명 화합물의 활성 산 형태로 분해시키는데 기인하여, 생체 내에서 프로드러그(pro-drugs)으로서 작용할 수 있는 것으로 여겨진다.
실시예 26
아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션(ATCC, Rockville, MD)으로 부터 수득한 인정된 암 세포주, RPMI 8226, ME 180 및 AML-193 에 대한 본 발명의 선택된 화합물의 시험관내 효과를 조사하였다.
RPMI 8226 은 다발성 골수증을 앓고 있는 환자의 말초 혈액으로 부터 얻은 인간 조혈 세포주이고, 다발성골수증 및 관련된 악성 종양에 대한 인식된 모델이다 (참조, Y. Matsuoka, G.E. Moore, Y. Yagi 및 D. Pressman 의 문헌["Production of free light chains of immunoglobulin by haematopoietic cell line derived from a patient with multiple myeloma", 125 Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1246 (1967)]) (이는 본 명세서에 참고로 인용됨). 상기 세포는 다른 인간 림프구 세포주의 림포블라스토이드(lymphoblastoid) 세포를 닮았고, 면역글로불린의 λ형 경쇄를 분비한다. RPMI 8226 세포를 10% 소 태아혈청, 글루타민 및 항생제가 보충된 RPMI 배지(Gibco)에서 증식시켰다. 세포를 공기중의 5% CO2의 습윤화된 분위기중, 37℃ 에서 증식된 현탁액 배양물로서 유지했다. 세포를 일주일에 두번 1x105/ml 의 농도로 희석시켰다.
ME 180 은 경부(cervix)로 부터 유도된 인간 유표피의 암 세포주이고, 편평상피세포 세포암 및 관련된 악성종양에 대한 인정된 모델이다(참조, J.A. Sykes, J. Whitescarver, P. Jernstrom, J.F. Nolan 및 P. Byatt 의 문헌 ["Some properties of a new epithelial cell line of human origin", 45MH-Adenoviridae J. Natl. Cancer Inst., 107(1970)])(이는 본 명세서에 참고로 인용됨). 종양은 불규칙적인 세포 덩어리이고 어떤 심각한 각화가 없는 침습성이 매우 강한 편평 상피세포 세포암이다. ME 180 세포를 10% 소태아 혈청, 글루타민 및 항생제가 보충된 맥코이(McCoy)의 5a 배지(Gibco)내에서 증식시키고, 유지하였다. 세포를 공기중의, 5% CO2의 습윤화된 분위기중, 37℃ 에서 증식시킨 단층 배양물로서 유지하였다.
AML-193 세포주를 백혈병을 앓고 있는 는 환자의 아세포(blast cell)로부터 설정하고, M5 급성 단구성 백혈병으로서 분류하고, 이것은 백혈병 및 관련된 악성 종양에 대한 인정된 모델이다(참조: G. Rovera 등의 문헌 [139 J. Immunol., 3348 (1987)](이는 본 명세서에 참고로 인용됨). 이들 세포의 75% 이상이 골수단 구성 (myelomono cytic) 항원 CS15 에 대한 면역 형광에 있어 양성이다. 이 세포를 5㎍/㎖ 트랜스페링, 5㎍/㎖ 인슐린 및 2 ng/㎖ rh GM-CSF 를 갖는 이소코브(Iscove)의 변형된 둘베코 배지에서 증식시켰다. 세포를 공기중의 5% CO2의 습윤화된 분위기중, 37℃ 에서 증식시킨 현탁액 배양물로서 유지시켰다. 세포들을 일주일에 2 회 1 x 105/㎖ 의 농도로 희석시켰다.
3H-티미딘의 혼입
상기 동정된 세포주에 혼입된 방사표지된 티미딘 수준의 측정은 본 발명의 화합물의 항증식 성질의 직접적인 측정을 제공한다. 방사표지된 티미딘의 혼입의 결정에 사용된 방법은 S. Shrivastav 등의 문헌 ["An in vitro assay procedure to test chemotherapeutic drugs on cells from human solid tumors", 40 Cancer Res., 4438 (1980)](이는 본 명세서에 참고로 인용됨)에 기술된 과정을 개작했다. RPMI 8226 또는 AML-193 세포를 96 웰 둥근바닥 미량 역가 플레이트(Costar)에 웰당 1,000 세포의 밀도로 플레이팅 했다. 적절한 웰에 레티노이드 시험 화합물을 웰당 150㎍ 의 최종 부피로 나타내지는 최종 농도로 첨가했다. 플레이트를 공기중의 5% CO2의 습윤화된 분위기중, 37℃ 에서 96 시간 동안 인큐베이션시켰다. 이어서 25㎍ 배양 배지중의 [5'-3H]-티미딘(Amersham, U.K, 43Ci/밀리몰의 특이활성) 1 μCi를 각 웰에 첨가하고, 세포를 추가의 6 시간 동안 배양했다. 배양물을 추가로 하기와 같이 처리했다.
트립신화에 의해 수확된 ME 180 세포를 웰당 2,000 세포의 밀도로 96 웰의 편평한 바닥 미량역가 플레이트(Costar)에 플레이팅시켰다. 배양물을 하기는 예외로 하여, RPMI 8226 에 대해 상기 기술된 바와 같이 처리했다. 인큐베이션후, 상등액을 조심스럽게 제거하고, 세포를 인삼염 완충된 염수중의 티미딘 0.5mM 용액으로 세척했다. ME 180 세포를 플레이트로 부터 세포를 제거하기 위해서 2.5% 트립신 50㎕ 로 간단히 처리했다. 이어서 양 세포주를 다음과 같이 처리했다. 세포 DNA 를SKATRON 다중웰 세포수확기(harvester)(Skatron Instruments, sterling VA)를 사용하여 유리 섬유 필터 매트상에 10% 트리클로로아세트산으로 침전시켰다. 세포 증식의 직접적인 측정으로서 DNA 에 혼입된 방사 활성을 액체 신틸레이션 계수에 의해 측정했다. 삼중 웰로 부터의 혼입된 티미딘의 분당 평균 붕괴를 측정했다. 본 발명의 화합물 9 및 10, 기준 화합물 ATRA 및 TTNBP 에 대한 IC50(티미딘의 최대 관찰된 혼입의 50% 를 억제하는데에 필요한 nM 농도)을 세포주 RPMI 8226, ME180 및 AML-1930 각각에 대해 이후 표 4, 5 및 6 에 나타내었다.
생존성
본 발명의 선택된 화합물을 또한 상기 동정된 세포주에 대한 그의 독성을 알아보기 위하여 측정했다. 사용된 과정은 T. Mosmann 의 문헌["Rapid color imetric assay for cellular growth and survival: application to proliferation and cytotoxicity assays", 65J. Immunol. Meth., 55(1983)] (이는 본 명세서에 참고로 인용됨)에 기술된 분석과 동일하나, 약간 변형을 했다. RPMI 8226 또는 AML-193 세포를 96 웰 둥근바닥 미량역가 플레이트(Costar)에 웰당 1,000 세포의 밀도로 플레이팅시켰다. 적절한 웰에 레티노이드 시험 화합물을 웰당 150㎕ 의 최종 부피로 나타내지는 최종 농도로 첨가했다. 플레이트를 공기중의 5% CO2의 습윤화된 분위기중, 37℃ 에서 96 시간 동안 인큐베이션 했다. 이어서, 인산염 완충된 염수중의 필터 살균된 테트라졸륨 염료(Promega, Madison, WI) 15㎕ 를 각 웰에 첨가하고, 세포를 추가의 4 시간 동안 배양했다. 배양물에 대한 추후 조작은 하기 기술된 바와 같다.
트립신화로 수확된 ME 180 세포를 웰당 2,000 세포의 밀도로 96 웰 편평한 바닥 미량역가 플레이트(Costar)에 플레이팅시켰다. 배양물을 RPMI 8226 에 대해 상기 기술된 바와같이 처리했다.
4 시간의 배양후, 가용화/스톱(stop)용액 100㎕ 를 각 웰(Promega, Madison, WI)에 첨가하였다. 플레이트를 습윤화된 분위기중, 37℃ 에서 밤새 정치시켰다. 570-600nm 에서의 흡광도를 Biomek ELISA 플레이트 리더(reader)(Beckman Instruments)를 사용하여 각 웰에 대해 기록했다. 본 발명의 화합물 9 및 10, 기준 화합물 ATRA 및 TTNBP 에 대한 IC50(미토콘드리아 기능, 및 궁극적으로 세포의 생존성을 50% 억제하는데 필요한 nM 농도)을 또한 세포주 RPMI 8226, ME180 및 AML-193 각각에 대해 하기 표 4, 5 및 6 에 나타낸다.
표 4 : RPMI 8226 세포주에 대한 화합물 9 및 10, 및 기준 화합물 ATRA 및 TTNBP 의 최대 관찰된 방사표지된 티미딘을 50% 억제하는데 필요한 억제 농도(TdR IC50)(nM), 및 미토콘드리아 기능을 50% 억제하는데 필요한 억제 농도(MTS IC50)(nM)
Figure pct00084
표 5 : ME 180 세포주에 대한 화합물 9 및 10, 및 기준 화합물 ATRA 및 TTNBP의 최대 관찰된 방사표지된 티미딘을 50% 억제하는데 펄요한 억제 농도(TdRIC50)(nM), 및 미토콘드리아 기능을 50% 억제하는데 필요한 억제 농도(MTS IC50)(nM)
Figure pct00085
표 6 : AML 193 세포주에 대한 화합물 9 및 10, 및 기준 화합물 ATRA 및 TTNBP 의 최대 관찰된 방사표지된 티미딘을 50% 억제하는데 필요한 억제 농도(TdR IC50)(nM), 및 미토콘드리아 기능을 50% 억제하는데 펄요한 억제 농도(MTS IC50)(nM)
Figure pct00086
실시예 27
하기 실시예는 예시적인 약물학적 조성물 제제를 제공한다.
경질 젤라틴 캡슐을 다음 성분들을 사용하여 제조한다.
Figure pct00087
상기 성분들을 혼합하고, 250mg의 양으로 경질 젤라틴 캅셀에 충전한다.
정제를 하기 성분들을 사용하여 제조한다.
Figure pct00088
성분들을 혼합하고 압착하여 각각 360 mg 중량의 정제를 수득한다.
각각 활성 성분 60 mg 을 함유하는 정제를 다음과 같이 제조한다.
Figure pct00089
활성 성분, 전분 및 셀룰로즈를 No. 45 메쉬의 U.S. 체에 통과시켜 완전히 혼합한다. PVP의 용액을 생성된 분말과 혼합하고, 이를 No. 14 메쉬의 U.S. 체에 통과시킨다. 생성된 과립을 50℃ 에서 건조시키고 No. 18 메쉬의 U.S. 체에 통과시킨다. SCMS, 마그네슘 스테아레이트 및 활석을 No. 60 메쉬의 U.S. 체에 미리 통과시키고, 이어서 과립에 첨가하여, 혼합한 후 타정기에서 압착하여 각각 각 150mg 중량의 정제를 수득한다.
각각 활성 성분 255 mg 을 함유하는 좌약을 다음과 같이 제조할 수 있다.
Figure pct00090
활성성분을 No. 60 메쉬의 U.S. 체에 통과시키고 필요한 최소열을 사용하여 미리 용융시킨 포화 지방산 글리세라이드에 현탁시킨다. 이어서 혼합물을 규정의 2g 용량의 좌약 주형에 붓고 냉각시킨다.
정맥내 제제를 다음과 같이 제조할 수 있다.
Figure pct00091
화합물을 글리세롤에 용해시키고, 이어서 용액을 등장 염수로 서서히 희석한다. 상기 성분들의 용액을 환자에게 1 분당 1 ㎖의 속도로 정맥내 투여한다.
특허 법규에 따라 바람직한 구체예와 처리 조건들이 기술되었지만 본 발명의 범위는 그로만 또는 그에 의해 제한되지 않는다. 본 발명의 다양한 수정 및 변형이 본 발명의 범위 및 취지를 벗어남지 않음은 본 분야의 숙련자에게는 명백할 것이다.
결과적으로, 본 발명의 범위를 이해하기 위하여 하기 청구범위가 참조된다.
본 발명은 레티노산 수용체 및 레티노이드 X 수용체에 대해 활성을 갖는 화합물 및 이러한 화합물을 치료학적으로 사용하는 방법에 관한 것이다.

Claims (33)

  1. 하기 일반식 (I), (Ⅱ), (Ⅲ), (Ⅳ) 및 (Ⅴ) 로 표시되는 구조중에서 선택된 구조를 갖는 화합물:
    Figure pct00092
    Figure pct00093
    Figure pct00094
    상기식에서,
    R1은 수소, CF3, 또는14CH3,13CH3, CD3, C3H3및/또는13CD3에 의해 임의로 치환된 C2-C6알킬, C2-C6플루오로알킬 또는 C2-C6퍼플루오로알킬이고;
    R2및 R4는 각각 독립적으로 수소, 페닐, CF3, 또는14CH3,13CH3, CD3, C3H3및/또는13CD3에 의해 임의로 치환된 C2-C6알킬, C2-C6플루오로알킬 또는 C2-C6퍼플루오로알킬이며;
    R3및 R5는 각각 독립적으로 수소, CF3, C1-C3알킬, C1-C3플루오로알킬 또는 C1-C3퍼플루오로알킬, 또는 OR6이고, 여기에서, R6은 수소, CF3, C1-C2알킬, 또는 C1-C2플루오로알킬 또는 C1-C2퍼플루오로알킬이며, 단, R3가 CF3, C1-C3알킬, C1-C3플루오로알킬 또는 C1-C3퍼플루오로알킬인 경우에 R1및 R5는 CF3, C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬 또는 C1-C6퍼플루오로알킬일 수 없고;
    R7은14CH3,13CH3, CD3, C3H3및/또는13CD3에 의해 임의로 치환된 C1-C4알킬 또는 CH2OR8이며, 여기에서, R8은 수소, C1-C6알킬, 또는 C1-C4알킬, F, Cl, Br, I, OH, CF3, OR6또는 NR6에 의해 임의로 치환된 C3-C7포화 또는 불포화 사이클로알킬이고, 여기에서, R6은 상기에서 정의된 바와 같고;
    R9는 C1-C4알킬이며;
    R10내지 R15는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬 또는 CF3이고;
    X 는 COOR16, CONHR17또는 CONR17R18이며, 여기에서, R16은 수소 또는 C1-C6알킬이고, R17및 R18은 각각 독립적으로 C1-C6알킬, 또는 OH, F, Br, Cl 또는 I 에 의해 임의로 치환된 페닐이고, 단, R17및 R18이 모두 페닐일 수 없으며;
    Y 는 C, O, S 또는 N 이고, 단, Y 가 O 인 경우에 R14및 R15는 존재하지 않으며, Y 가 N 인 경우에 R14및 R15는 CF3일 수 없고, Y 가 S 인 경우에 R14및 R15는 독립적으로 또는 함께 O 를 나타내거나, 전혀 존재하지 않을 수 있으며;
    W 는 N 또는 CR16이고, 여기에서, R16은 상기에서 정의된 바와 같으며;
    R19는 수소, F, Cl, Br, I 및 C1-C6알킬로 구성된 그룹중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐, 피리디닐, 티에닐, 퓨릴 또는 피롤릴이고,
    n 은 0, 1 또는 2 이며;
    점선은 임의의 이중결합을 나타내고;
    파선은 시스 또는 트란스 배위의 탄소-탄소 결합을 나타내며;
    단, R7에 인접한 이중결합이 없는 경우, R1, R2, R3, R4및 R5중 최대한 3 개가 수소일 수 있다.
  2. 제 1 항에 있어서, R1, R2및 R4가 독립적으로 C3-C6측쇄 알킬, C3-C6플루오로알킬 또는 C3-C6퍼플루오로알킬을 나타내는 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, R2및 R4가 독립적으로 C3-C6측쇄 알킬, C3-C6플루오로알킬 또는 C3-C6퍼플루오로알킬을 나타내고, R1, R3및 R5는 모두 수소인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, R2및 R4가 독립적으로 이소프로필, t-부틸 또는 CF3를 나타내고, R1, R3및 R5는 모두 수소인 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    에틸 (2E, 4E, 6E)-7-(3,5-디-t-부틸페닐)-3-메틸옥타-2,4,6-트리에노에이트;
    에틸 (2E, 4E, 6Z)-7-(3,5-디-t-부틸페닐)-3-메틸옥타-2,4,6-트리에노에이트;
    (2E, 4E, 6E)-7-(3,5-디-t-부틸페닐)-3-메틸옥타-2,4,6-트리에노산;
    (2E, 4E, 6Z)-7-(3,5-디-t-부틸페닐)-3-메틸옥타-2,4,6-트리에노산;
    에틸 (2E, 4E)-7-(3,5-디-t-부틸페닐)-3-메틸옥타-2,4-디에노에이트;
    (2E, 4E)-7-(3,5-디-t-부틸페닐)-3-메틸옥타-2,4-디에노산;
    에틸 (2E, 4E, 6E)-7-(3,5-디-t-부틸페닐)-3-메틸데카-2,4,6-트리에노에이트;
    (2E, 4E, 6E)-7-(3,5-디-t-부틸페닐)-3-메틸데카-2,4,6-트리에노산;
    (2E, 4E, 6Z)-7-(3,5-디-t-부틸페닐)-3-메틸데카-2,4,6-트리에노산;
    에틸 (2E, 4E, 6E)-6-(6,8-디-t-부틸크로만-4-일리덴)-3-메틸헥사-2,4,6-트리에노에이트;
    에틸 (2E, 4E, 6Z)-6-(6,8-디-t-부틸크로만-4-일리덴)-3-메틸헥사-2,4,6-트리에노에이트;
    (2E, 4E, 6E)-6-(6,8-디-t-부틸크로만-4-일리덴)-3-메틸헥사-2,4,6-트리에노산;
    (2E, 4E, 6Z)-6-(6,8-디-t-부틸크로만-4-일리덴)-3-메틸헥사-2,4,6-트리에노산;
    (2E, 4E, 6E)-7-(3,5-디-트리플루오로메틸페닐)-3-메틸옥타-2,4,6-트리에노산;
    (2E, 4E, 6Z)-7-(3,5-디-트리플루오로메틸페닐)-3-메틸옥타-2,4,6-트리에노산;
    (2E, 4E, 6E)-7-(3,5-디-이소프로필페닐)-3-메틸옥타-2,4,6-트리에노산;
    (2E, 4E, 6Z)-7-(3,5-디-이소프로필페닐)-3-메틸옥타-2,4,6-트리에노산;
    (2E, 4E, 6E)-7-(4-t-부틸페닐)-3-메틸옥타-2,4,6-트리에노산;
    (2E, 4E, 6E)-7-(3,5-디-t-부틸-4-메톡시페닐)-3-메틸옥타-2,4,6-트리에노산;
    (2E, 4E, 6E)-3-메틸-7-(3,4-디에틸페닐)옥타-2,4,6-트리에노산;
    (2E, 4E, 6Z)-3-메틸-7-(3,4-디에틸페닐)옥타-2,4,6-트리에노산;
    (2E, 4E, 6E)-3-메틸-7-(3,5-디-t-부틸-4-에톡시페닐)옥타-2,4,6-트리에노산;
    (2E, 4E, 6E)-3-메틸-7-(3,4-디-t-부틸페닐)옥타-2,4,6-트리에노산;
    (2E, 4E, 6E)-3-메틸-7-사이클로헥실-7-(3,5-디-t-부틸페닐)헵타-2,4,6-트리에노산;
    (2E, 4E, 6E)-3-메틸-7-(3,5-디-t-부틸페닐)노나-2,4,6-트리에노산; 및
    (2E, 4E, 6Z)-3-메틸-7-(3,4-디에틸-6-메틸페닐)노나-2,4,6-트리에노산으로 구성된 그룹중에서 선택된 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서, 레티노이드 화합물인 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서, 화합물이 100 nM 미만의 농도에서 하나 이상의 레티노이드 수용체의 최대 활성화 효능의 50% 를 나타내는 화합물.
  8. 제 6 항에 있어서, 화합물이 50 nM 미만의 농도에서 하나 이상의 레티노이드 수용체의 최대 활성화 효능의 50% 를 나타내는 화합물.
  9. 제 6 항에 있어서, 화합물이 20 nM 미만의 농도에서 하나 이상의 레티노이드 수용체의 최대 활성화 효능의 50% 를 나타내는 화합물.
  10. 제 6 항에 있어서, 화합물이 10 nM 미만의 농도에서 하나 이상의 레티노이드 수용체의 최대 활성화 효능의 50% 를 나타내는 화합물.
  11. 제 6 항에 있어서, 화합물이 선택적 RAR 길항제로서 활성을 나타내는 화합물.
  12. 제 11 항에 있어서, 화합물이 RXR 활성화제로 보다 RAR 활성화제로서 적어도 2 배 이상 강력한 화합물.
  13. 제 11 항에 있어서, 화합물이 RXR 활성화제로 보다 RAR 활성화제로서 적어도 5 배 이상 강력한 화합물.
  14. 제 11 항에 있어서, 화합물이 RXR 활성화제로 보다 RAR 활성화제로서 적어도 10 배 이상 강력한 화합물.
  15. 제 11 항에 있어서, 화합물이 RXR 활성화제로 보다 RAR 활성화제로서 적어도 100 배 이상 강력한 화합물.
  16. 제 6 항에 있어서, 화합물이 선택적 RXR 길항제로서 활성을 나타내는 화합물.
  17. 제 16 항에 있어서, 화합물이 RAR 활성화제로 보다 RXR 활성화제로서 적어도 2 배 이상 강력한 화합물.
  18. 제 16 항에 있어서, 화합물이 RAR 활성화제로 보다 RXR 활성화제로서 적어도 5 배 이상 강력한 화합물.
  19. 제 16 항에 있어서, 화합물이 RAR 활성화제로 보다 RXR 활성화제로서 적어도 10 배 이상 강력한 화합물.
  20. 제 16 항에 있어서, 화합물이 RAR 활성화제로 보다 RXR 활성화제로서 적어도 100 배 이상 강력한 화합물.
  21. 제 6 항에 있어서, 화합물이 RAR 및 RXR 둘다의 활성화제로서 판-아고니스트 (pan-agonist) 활성을 나타내는 화합물.
  22. 제 1 항에 있어서, 환자에게 체중 1kg 당 1㎍ 내지 체중 1kg 당 500mg 의 단위용량으로 투여되는 화합물.
  23. 제 1 항에 있어서, 환자에게 체중 1kg 당 10㎍ 내지 체중 1kg 당 250mg 의 단위용량으로 투여되는 화합물.
  24. 제 1 항에 있어서, 환자에게 체중 1kg 당 20㎍ 내지 체중 1kg 당 100mg 의단위용량으로 투여되는 화합물.
  25. 제 1 항에 있어서, 피부-관련 질환 및 증상, 암 및 전암 증상, 안질환, 심혈관 질환, 염증성 질환, 신경변성 질환, 세포소멸의 변조를 포함한 질환, 면역계 질환, 부적당한 뇌하수체 기능, 인간 유두종 바이러스를 포함한 질환을 치료하거나, 창상을 치유하거나, 또는 모발 성장을 회복시키는데 유효한 화합물.
  26. 제 1 항의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는, 피부-관련 질환 및 증상, 암 및 전암 증상, 안질환, 심혈관 질환, 염증성 질환, 신경변성 질환, 세포소멸의 변조를 포함한 질환, 면역계 질환, 부적당한 뇌하수체 기능, 인간 유두종 바이러스를 포함한 질환을 치료하거나, 창상을 치유하거나 또는 모발 성장을 회복시키는데 유효한 약제학적 조성물.
  27. 제 26 항에 있어서, 경구 투여, 국소 투여, 정맥내 투여, 좌약 투여 또는 비경구 투여용으로 제형화된 약제학적 조성물.
  28. 제 26 항에 있어서, 화합물이 환자에게 체중 1kg 당 1㎍ 내지 체중 1kg 당 500mg 의 단위용량으로 투여되는 약제학적 조성물.
  29. 제 26 항에 있어서, 화합물이 환자에게 체중 1kg 당 10㎍ 내지 체중 1kg 당250mg 의 단위용량으로 투여되는 약제학적 조성물.
  30. 제 26 항에 있어서, 화합물이 환자에게 체중 1kg 당 20㎍ 내지 체중 1kg 당 100mg 의 단위용량으로 투여되는 약제학적 조성물.
  31. 제 1 항에 따르는 화합물이 RAR 및/또는 RXR 수용체에 결합함으로서 형성된 리간드-레티노이드 수용체 복합체.
  32. (a) 하기 일반식 (67) 의 트리에노에이트 알데히드를 아릴 설포닐 히드라지드와 커플링하여 상응하는 히드라존을 수득하고;
    (b) 히드라존을 트리타이드(tritide)로 환원시켜 상응하는 삼중수소 표지된 트리에노에이트를 수득함을 특징으로 하여 제 1 항에 따르는 일반식 (I) 의 삼중수소 표지된 화합물을 제조하는 방법:
    Figure pct00095
    상기식에서,
    R1및 R2내지 R10은 제 1 항에 언급된 정의를 갖는다.
  33. 제 32 항에 있어서, 삼중수소 표지된 트리에노에이트를 비누화시켜 하기 일반식 (69)의 상응하는 트리에노산을 수득함을 특징으로 하는 방법:
    Figure pct00096
    상기식에서,
    R1및 R2내지 R10은 제 1 항에 언급된 정의를 갖는다.
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