KR100411195B1 - Controlled release of ketorolac tromethamine using pellet-tape dosage form - Google Patents
Controlled release of ketorolac tromethamine using pellet-tape dosage form Download PDFInfo
- Publication number
- KR100411195B1 KR100411195B1 KR10-2000-0056496A KR20000056496A KR100411195B1 KR 100411195 B1 KR100411195 B1 KR 100411195B1 KR 20000056496 A KR20000056496 A KR 20000056496A KR 100411195 B1 KR100411195 B1 KR 100411195B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- drug
- release
- sustained
- weight
- ketorolac tromethamine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
- A61K9/1676—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface having a drug-free core with discrete complete coating layer containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
본 발명은 케토롤락 트로메타민이 함유된 서방형 펠렛에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 결정성 핵, 케토롤락 트로메타민 약물이 포함된 약물함유 내피층, 그리고 케토롤락 트로메타민 약물과 약물방출을 조절하는 기제로서 유드라짓이 포함된 약물함유 서방형 외피층으로 구성되어 있어 초기 소염진통효과를 증진시키기 위해 초기의 방출율을 높이면서 서서히 약물이 방출되는 효과를 가지며, 기존 케토롤락 제제가 갖는 부작용을 경감시키고, 1일 복용횟수를 감소시켜 복약 순응도를 높일 수 있는 케토롤락 트로메타민이 함유된 서방형 펠렛에 관한 것이다.The present invention relates to sustained-release pellets containing ketorolac tromethamine, and more particularly, to the drug-containing endothelial layer containing the crystalline nucleus, ketorolac tromethamine drug, and ketorollac tromethamine drug and drug release. As a regulating mechanism, it is composed of a drug-containing sustained-release outer skin layer containing Eudragit, which increases the initial release rate to enhance the anti-inflammatory analgesic effect, and gradually releases the drug. The present invention relates to a sustained-release pellet containing ketorolac tromethamine that can alleviate and reduce the number of daily doses to increase medication compliance.
Description
본 발명은 케토롤락 트로메타민이 함유된 서방형 펠렛에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 결정성 핵, 케토롤락 트로메타민 약물이 포함된 약물함유 내피층, 그리고 케토롤락 트로메타민 약물과 약물방출을 조절하는 기제로서 유드라짓이 포함된 약물함유 서방형 외피층으로 구성되어 있어 초기 소염진통효과를 증진시키기 위해 초기의 방출율을 높이면서 서서히 약물이 방출되는 효과를 가지며, 기존 케토롤락 제제가 갖는 부작용을 경감시키고, 1일 복용횟수를 감소시켜 복약 순응도를 높일 수 있는 케토롤락 트로메타민이 함유된 서방형 펠렛에 관한 것이다.The present invention relates to sustained-release pellets containing ketorolac tromethamine, and more particularly, to the drug-containing endothelial layer containing the crystalline nucleus, ketorolac tromethamine drug, and ketorollac tromethamine drug and drug release. As a regulating mechanism, it is composed of a drug-containing sustained-release outer skin layer containing Eudragit, which increases the initial release rate to enhance the anti-inflammatory analgesic effect, and gradually releases the drug. The present invention relates to a sustained-release pellet containing ketorolac tromethamine that can alleviate and reduce the number of daily doses to increase medication compliance.
케토롤락은 미국의 신텍스사에서 최초로 합성한 약물로서, 비스테로이드성 소염 진통제로 사용되고 있다. 케토롤락은 다음 화학식 1로 표시되고, 이 화합물의 화학명은 (±)-5-벤조일-2,3-디히드로-1H-피롤리딘-1-카르복시산이며, 뛰어난 소염 진통 효과를 발휘하기 때문에 다양한 제형으로 시판되고 있다.Ketorolac is the first drug synthesized by Syntex, USA, and is used as a nonsteroidal anti-inflammatory drug. Ketorolac is represented by the following general formula (1), and the chemical name of the compound is (±) -5-benzoyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolidine-1-carboxylic acid, and because of its excellent anti-inflammatory analgesic effect, Commercially available in formulations.
케토롤락을 경구제 및 주사제로 이용하는 기술은 일본특허공개 소61-191686호에 기재되어 있다. 또한, 국소용 점안제에 대해서는 일본특허공개 소58-172314호에 기술되어 있다. 그리고, 테이프형으로 치료 효과를 제공하기 위한시도는 일본특허공개 소59-227819호에 비스테로이드 소염 진통제를 부직포와 필름 복합 지지체 위의 아크릴계 감압 점착계에 함유시켜, 피부로 투여하고자 하는 시도가 개시되고 있다. 또한, 일본특허공개 소60-139615호, 일본특허공개 소63-327524호 및 일본특허공개 소64-40420호에는 여러 비스테로이드성의 소염진통제를 투여하고자 하는 시도가 개시되어져 있다.Techniques for using ketorolac as oral and injectables are described in Japanese Patent Laid-Open No. 61-191686. In addition, topical eye drops are described in Japanese Patent Application Laid-Open No. 58-172314. In an attempt to provide a therapeutic effect in a tape form, Japanese Patent Publication No. 59-227819 discloses an attempt to administer a non-steroidal anti-inflammatory analgesic to an acrylic pressure-sensitive adhesive system on a nonwoven fabric and a film composite support, and to administer it to the skin. It is becoming. In addition, Japanese Patent Laid-Open No. 60-139615, Japanese Patent Laid-Open No. 63-327524, and Japanese Patent Laid-Open No. 64-40420 disclose attempts to administer various nonsteroidal anti-inflammatory drugs.
그러나, 현재까지 알려진 바에 의하면 케토롤락을 정제, 과립 그리고 펠렛 제제에 의해 약물의 초기 방출을 높이고 지속적으로 약물이 방출되는 서방형 제제에 대한 시도는 거의 없었다.However, to date, few attempts have been made on sustained release formulations in which ketorolac is enhanced by tablet, granule and pellet formulations to increase the initial release of the drug and continuously release the drug.
케토롤락의 약물동태학을 살펴보면, 프로스태그랜딘(prostaglandin; PG)의 합성 억제 기전에 의한 진통, 항염증, 해열 효과를 보인다. 주로 말초에 작용하나 중추에도 영향을 미치는 것으로 보고되어 있다. 동물실험에서는 몰핀(morphine)에 비하여 효과가 적으나 임상실험에서는 이에 대등한 수준을 보인다. 그리고 PG 의존성 위산 분비 억제기전 감소에 의한 직접 혹은 간접적 영향으로 위장관 궤양 또는 다른 부작용이 나타난다고 알려져 있다. 하지만 위장관 점막의 손상은 케토롤락 30 mg/day, I.M. 투여시 아스피린 650 mg/day, P.O 보다 작다고 보고되어 있다.The pharmacokinetics of ketorolac show analgesic, anti-inflammatory and antipyretic effects due to the inhibitory mechanism of synthesis of prostaglandin (PG). It acts mainly on the periphery, but has been reported to affect the central nervous system. Although less effective than morphine in animal experiments, it is comparable in clinical trials. In addition, gastrointestinal ulcers or other side effects are known to be caused by direct or indirect effects of PG-dependent gastric acid secretion. However, damage to the gastrointestinal mucosa was associated with ketorolac 30 mg / day, I.M. Aspirin is reported to be less than 650 mg / day, P.O.
케토롤락 제제의 가장 큰 장점으로는 앞서 설명하였듯이, 아편류에 비교하여 보다 강한 진통 효과를 가지며, 위경련, 혈량의 변화, 호흡기에 대한 부작용은 아편류에 비해 많지 않으며, CNS(중추신경계) 부작용, 오용 및 의존성은 나타나지 않는다.As described above, the biggest advantage of ketorolac preparations is that it has a stronger analgesic effect compared to opioids, gastric cramps, changes in blood volume, and respiratory side effects are less than those of opiates, and CNS (central nervous system) side effects, Misuse and dependence do not appear.
케토롤락의 약효 발현 효과를 살펴보면, 프로스태그랜딘(PG)류, 프로스타싸이클린(prostacyclin), 트롬복센(thromboxane)의 생합성을 담당하는 효소인 싸이클로-옥시게나제(cyclo-oxygenase)의 억제에 기인한다. 케토롤락 역시 다른 소염 진통제와 같이 직접적인 진통 효과를 나타내는 것이 아니라 PG에 의한 신경섬유의 감작(sensitisation)에 의한 고통증 상태(hyperalgetic state)의 완화에 기인하며, 이 약물은 대부분 말초에서 효과를 발현한다. 분자구조에서 볼 때 두 가지의 거울상 이성질체 즉, S(-)-거울상 이성질체와 R(+)-거울상 이성질체를 가지며, 전자가 더욱 강력한 소염진통 효과를 가진다.The effects of ketorolac on the expression of the drug are attributed to the inhibition of cyclo-oxygenase, an enzyme responsible for the biosynthesis of prostaglandins (PG), prostacyclin, and thromboxane. do. Ketorolac, like other anti-inflammatory analgesics, does not have a direct analgesic effect, but rather a relief of the hyperalgetic state caused by sensitisation of nerve fibers by PG, which is mostly expressed in the peripheral. . In the molecular structure, it has two enantiomers, S (-)-enantiomer and R (+)-enantiomer, and the former has a stronger anti-inflammatory analgesic effect.
약물 동력학면을 살펴보면, 생체이용율이 경구, 정맥투여, 근육투여 모두 80∼100% 이며, 초대 혈장농도(Cmax)는 경구, 근육주사, 정맥주사, 피하주사 1회 투여시 30∼60분 이내에 도달한다. 연속적으로 투여시 1회 투여시 보다 50% 정도 높은 프라즈마 약물농도(plasma drug concentration)를 보인다. 그리고, 프라즈마 단백질(plasma protein)에 90% 이상 결합한다. 케토롤락의 대사는 글루쿠론산(glucurronic acid)과 일반적으로 콘쥬게이트하여 광범위하게 대사되고(75%) 12% 정도는 파라-하이드록실레이션(para-hydroxylation)에 의하여 대사된다. 배설은 신장을 통하여 배설되며 대사체는 진통효과를 보이지 않는다. 최종 배설 반감기는 건장한 성인의 경우 5시간으로 보고되고 있으며, 노인의 경우 흡수 및 혈장단백질 결합에는 변화가 없으나 최종 배설 반감기가 6∼7시간으로 증가된다.Looking at the surface pharmacokinetics, bioavailability oral, intravenous administration, and administration of both muscles 80 to 100%, invitation plasma concentration (C max) is an oral, intramuscular injection, intravenous injection, subcutaneous injection once administered within 30-60 minutes To reach. Consecutive doses show plasma drug concentrations that are about 50% higher than single doses. And, it binds more than 90% to the plasma protein (plasma protein). The metabolism of ketorolac is commonly conjugated with glucurronic acid to be widely metabolized (75%) and about 12% is metabolized by para-hydroxylation. Excretion is excreted through the kidneys and metabolites do not show analgesic effects. The final excretion half-life is reported to be 5 hours in healthy adults and the final excretion half-life is increased to 6-7 hours in the elderly, with no change in absorption and plasma protein binding.
이와 같이 일반적인 약물의 경우 위장관에 대한 영향은 경구 투여의 경우에만 주로 나타나는데 반해, 케토롤락의 경우 정맥 투여시에도 위장관에 대한 독성이 나타나므로 경피 흡수 제제로 제형화하여 간의 초회 통과를 피할 수 있어서 간의 독성 부작용을 줄일 수 있을 것으로 판단된다. 전신적인 독성 문제(대부분 약물의 농도와 관계)는 서방형화에 의한 약물 농도를 일정하게 방출하는 방법에 의하여 케토롤락이 가지는 부작용을 줄일 수 있을 것으로 판단된다. 이러한 연구의 일환으로 케토롤락은 여러 형태의 약물 투여 방식으로 치료에 제공토록하는 시도가 있어 왔고, 그 예로서는 경구제, 주사제, 국소용 점안제 등이 있다. 그리고, 소위 테이프제로서의 치료를 제공토록하는 시도로 여러 비스테로이드성의 소염진통제를 투여하고자하는 시도가 개시되어져 있다.In the case of general drugs, the effect on the gastrointestinal tract is mainly shown by oral administration, whereas ketorolac is toxic to the gastrointestinal tract even by intravenous administration. Therefore, the first pass of the liver can be avoided by formulating it as a transdermal absorption preparation. Toxic side effects can be reduced. Systemic toxicity issues (mostly related to drug concentrations) could reduce the side effects of ketorolac by consistently releasing drug concentrations by sustained release. As part of this research, ketorolac has been attempted to provide treatment in several forms of drug administration, including oral, injectable, and topical eye drops. In addition, attempts have been made to administer various nonsteroidal anti-inflammatory drugs in an attempt to provide treatment as a so-called tape agent.
본 발명은 다음 화학식 2로 표시되는 케토롤락 트로메타민을 함유한 경구용 서방형 제제에 관한 것으로, 결정성 핵(Core) 표면에 서로 다른 조성의 약물함유 다중층을 형성시키고, 그 약물함유 다중층의 외피층에는 유효약물의 초기방출을 높이고 약물 방출이 서서히 지속되도록 하는 기제로서 유드라짓이 일정량 함유된 서방형 피막층이 형성되어 있는 서방형 펠렛을 제공하는데 그 목적이 있다.The present invention relates to oral sustained-release preparations containing ketorolac tromethamine represented by the following formula (2), which form drug-containing multilayers of different compositions on the surface of a crystalline core, and the drug-containing multiple The purpose of the present invention is to provide a sustained-release pellet having a sustained-release coating layer containing a certain amount of Eudragit as a mechanism for increasing the initial release of an effective drug and sustaining drug release.
따라서, 본 발명에 따른 서방성 펠렛은 케토롤락이 가지는 부작용을 최소화하고, 약물의 함량이 균일하고 안정하여 기존에 1일 3회 내지 4회 복용하도록 되어 있는 케토롤락 트로메타민 제제를 1일 1회 또는 2회로 복용횟수를 줄여 복용을 간편하게 하여 복약의 순응도를 높이고, 복용횟수를 감소시킴으로써 위장관의 출혈, 궤양 유발 등의 부작용을 최소화한다.Therefore, the sustained-release pellets according to the present invention minimize the side effects of ketorolac, and the content of the drug is uniform and stable, so that the conventional ketorolac tromethamine preparation is to be taken three to four times a day. Reduce the number of doses twice or two times to simplify the dose to increase the compliance of the drug, and by reducing the number of doses to minimize side effects such as bleeding, ulceration of the gastrointestinal tract.
도 1은 본 발명에 따른 케토롤락 트로메타민이 함유된 서방형 펠렛의 층 구성에 대한 설계 도면이다.1 is a design diagram for the layer configuration of sustained-release pellets containing ketorolac tromethamine according to the present invention.
도 2는 본 발명에 따른 케토롤락 트로메타민이 함유된 서방형 펠렛의 제조과정에 대한 개략도이다.Figure 2 is a schematic diagram of the manufacturing process of the sustained-release pellets containing ketorolac tromethamine according to the present invention.
도 3은 본 발명에 따른 실시예 1 내지 8에서 제조된 서방형 펠렛에 대한 용출율 비교시험결과를 나타낸 그래프이다.3 is a graph showing the dissolution rate comparison test results for the sustained release pellets prepared in Examples 1 to 8 according to the present invention.
도 4는 본 발명에 따른 실시예 1과 실시예 9에서 제조된 서방형 펠렛에 대한 용출율 비교시험결과를 나타낸 그래프이다.Figure 4 is a graph showing the dissolution rate comparison test results for the sustained release pellets prepared in Example 1 and Example 9 according to the present invention.
도 5는 본 발명에 따른 실시예 10에서 제조된 서방형 펠렛에 대한 용출율 비교시험결과를 나타낸 그래프이다.5 is a graph showing the dissolution rate comparison test results for the sustained release pellets prepared in Example 10 according to the present invention.
[도면의 주요 부분에 대한 설명][Description of main part of drawing]
1 : 결정성 핵(Core) 1a : 씨드(Seed)1: Crystalline Core 1a: Seed
1b : 씨드(Seed) 코팅층 2 : 약물함유 내피층1b: seed coating layer 2: drug-containing inner skin layer
3 : 약물함유 서방형 외피층 4 : 약물 비함유 서방형 외피층3: drug-containing sustained-release outer shell layer 4: drug-free sustained-release outer shell layer
본 발명은 결정성 핵(Core)(1); 케토롤락 트로메타민 약물이 포함된 약물함유 내피층(2); 그리고 케토롤락 트로메타민 약물과 약물 방출을 조절하는 기제로서의 유드라짓이 포함된 약물함유 서방형 외피층(3)으로 구성되어 있는 케토롤락 트로메타민이 함유된 서방형 펠렛을 그 특징으로 한다.The present invention provides a crystalline core (1); Drug-containing endothelial layer (2) containing ketorolac tromethamine drug; And a sustained release pellet containing ketorolac tromethamine composed of a drug-containing sustained-release shell layer 3 containing kedrarolact tromethamine drug and eudragit as a mechanism for controlling drug release.
이와 같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.Referring to the present invention in more detail as follows.
본 발명에 따른 서방형 펠렛의 대표적인 형태는 첨부도면 도 1에 나타내었는 바, 외피층의 구성 형태에 따라 (A) 및 (B)형과, (C) 및 (D)형으로 크게 대별되고, 다시 결정성 핵의 구성에 따라 (A)형, (B)형, (C)형 및 (D)형의 4 종으로 나눌 수 있다. 결정성 핵(1)으로서 (A) 및 (C)형의 펠렛은 설탕 등과 같은 결정성 씨드(1a)를 사용하고 그 표면을 결합제와 부형제으로 코팅하여 씨드 코팅층(1b)를 형성시켜 얻어진 일정 크기의 원형 과립을 이용하여 제조된 것이고, (A) 및 (C)형의 펠렛은 판매되어지는 설탕 구형(논파레일)을 이용하여 제조된 것이다. 그리고, 결정성 핵(1) 표면을 유효약물과 결합제 및 가소제를 사용하여 약물함유 내피층(2)을 형성시키는데, 약물함유 내피층(2) 구성은 도 1에 나타난 4 종의 서방형펠렛에 있어 공통되어지는 부분으로서 전체적인 펠렛의 형태 및 크기를 결정하게 되는 중요한 부분이기도 하다. 상기한 약물함유 내피층(2) 자체로만은 서방형을 유도할 수 없는 바, 내피층의 표면을 유효약물과 함께 서방형 방출을 제어하는 기제로서 유드라짓이 필수성분으로 함유된 약물함유 외피층(3)을 형성하며, 보다 우수한 초기방출 효과를 얻기 위해서는 약물함유 외피층에 추가로 수용성 고분자를 선택 첨가할 수도 있다. 또한, 보다 우수한 서방효과를 얻기 위하여 필요에 따라 상기 약물함유 내피층(2)과 약물함유 외피층(3) 사이에 서방형 방출을 제어하는 기제 예를 들면 유드라짓, 에틸 셀룰로오스, 셀락을 1 종 또는 2종 이상의 혼합물을 코팅하므로써 또다른 약물 비함유 외피층(4)을 형성할 수도 있는 바, 도 1에서의 (C)형 및 (D)형 펠렛이 그 예이다.Representative forms of sustained release pellets according to the present invention are shown in Figure 1, largely divided into (A) and (B) and (C) and (D) according to the configuration of the outer layer, again According to the structure of a crystalline nucleus, it can be divided into four types, a (A) type, (B) type, (C) type, and (D) type. Pellets of type (A) and (C) as the crystalline nucleus 1 are of a certain size obtained by forming a seed coating layer 1b by using a crystalline seed 1a such as sugar or the like and coating the surface with a binder and an excipient. It was prepared using the circular granules of (A) and (C) pellets are manufactured using the sugar sphere (non-pareil) that is sold. In addition, the surface of the crystalline nucleus 1 is formed by using an effective drug, a binder, and a plasticizer to form a drug-containing endothelial layer 2, and the drug-containing endothelial layer 2 is composed of four sustained-release pellets shown in FIG. Therefore, it is an important part to determine the shape and size of the overall pellet as a common part. Since the drug-containing endothelial layer 2 itself cannot induce sustained release, a drug-containing outer layer containing Eudragit as an essential ingredient as a mechanism for controlling the sustained release of the surface of the endothelial layer together with an effective drug. (3) may be formed, and in order to obtain a better initial release effect, a water-soluble polymer may be optionally added to the drug-containing outer layer. In addition, in order to obtain a better sustained release effect, if necessary, a mechanism for controlling the sustained-release release between the drug-containing inner layer 2 and the drug-containing outer layer 3, for example, Eudragit, ethyl cellulose, and shellac may be used. Alternatively, another drug-free shell layer 4 may be formed by coating two or more kinds of mixtures, such as (C) and (D) pellets in FIG. 1.
즉, 본 발명은 케토롤락 트로메타민이 함유된 서방형 펠렛을 제조함에 있어 약물 함유층을 다층 구조로 설계한 것에 그 특징이 있는 바, 내피층의 경우 약알카리성 또는 중성의 특성을 가지는 결합제 및 가소제를 선택 사용하여 유효약물오서 함유되는 케토롤락 트로메타민을 안정화하였고, 또 외피층에는 유효약물 이외에도 유드라짓을 일정량 함유시켜 초기방출율을 증가시키면서도 약물이 서서히 방출되도록하는 서방형 피막을 형성한 것이다. 이로써 유효약물은 내피층과 외피층에 고루 분산되는 효과를 얻을 수 있는 바, 바람직하기로는 유효약물이 내피층에 50 ∼ 90 중량%, 외피층에 10 ∼ 50 중량% 분포되는 것이다.That is, the present invention is characterized in that the drug-containing layer is designed in a multi-layered structure in the manufacture of sustained-release pellets containing ketorolac tromethamine, and in the case of the endothelial layer, a binder and a plasticizer having weakly alkaline or neutral properties It was used to stabilize the ketorolac tromethamine contained by the effective drug, and to form a sustained-release film to gradually release the drug while increasing the initial release rate by containing a certain amount of Eudragit in addition to the effective drug in the outer layer. As a result, the effective drug can obtain an effect of dispersing the inner and outer layers evenly. Preferably, the effective drug is distributed in the inner layer 50 to 90% by weight, the outer layer 10 to 50% by weight.
본 발명에 따른 케토롤락 트로메타민이 함유된 서방형 펠렛의 층 구조에 대해 보다 구체적으로 설명하면 다음과 같다.The layer structure of the sustained release pellet containing ketorolac tromethamine according to the present invention will be described in more detail as follows.
결정성 핵(1)으로서는 논파레일["Handbook of Pharmaceutical Excipients" third edition; 대한약전 "suger spheres"]을 직접 사용할 수도 있다. 또, 결정성 핵(1)으로서 350 ∼ 500 ㎛ 일정 크기의 설탕을 씨드(1a)로 선별하고 통상의 결합제 및 가소제가 함유된 혼합용액으로 코팅(1b)하여 제조한 600 ∼ 750 ㎛ 크기의 원형 과립을 사용할 수도 있다. 상기한 원형 과립상의 결정성 핵을 형성하기 위해서는 씨드로서 일정 크기의 설탕을 선별하여 사용하는데 그 이유는 일정한 과립 크기와 일정한 약물함량을 함유하기 위함이다. 상기한 원형 과립상의 결정성 핵을 제조하기 위한 구체적 예로서는, 설탕(350 ∼ 500 ㎛) 7 ∼ 10 중량%에 대하여 옥수수 전분 10 ∼ 20 중량%, 수용성의 셀룰로오스 결합제 2 ∼ 5 중량%, 폴리에틸렌 글리콜 0.4 ∼ 0.6 중량%, 증류수 20 ∼ 30 중량%, 아세톤 20 ∼ 25 중량%, 에탄올 20 ∼ 30 중량% 등이 함유된 혼합용액으로 코팅함으로써 제조할 수 있다. 본 발명의 서방형 펠렛을 제조함에 있어 결정성 핵의 크기는 300 ∼ 1000 ㎛ 범위가 바람직한 바, 그 이유는 일정한 과립 크기와 일정한 약물함량을 함유하고 전체적인 크기가 너무 크면 경질캅셀에의 충전량이 많지 않아 함량 미달될 수 있고 반대의 경우 많은 양의 위약을 함유해야하는 문제가 있기 때문이다.As the crystalline nucleus (1), nonpareil ["Handbook of Pharmaceutical Excipients" third edition; The Korean Pharmacopoeia "suger spheres"] can also be used directly. As a crystalline nucleus (1), a circular size of 600 to 750 µm prepared by screening sugar (1a) having a predetermined size of 350 to 500 µm with the seed (1a) and coating (1b) with a mixed solution containing a conventional binder and a plasticizer. Granules may also be used. In order to form the crystalline nucleus of the circular granules, a certain size of sugar is selected and used as a seed because it contains a constant granule size and a constant drug content. Specific examples for producing the above-mentioned circular granular crystalline nucleus include 10 to 20% by weight of corn starch, 2 to 5% by weight of water-soluble cellulose binder, and polyethylene glycol 0.4 to 7 to 10% by weight of sugar (350 to 500 µm). It can be prepared by coating with a mixed solution containing-0.6% by weight, 20-30% by weight of distilled water, 20-25% by weight of acetone, 20-30% by weight of ethanol and the like. In the preparation of the sustained release pellets of the present invention, the size of the crystalline nucleus is preferably in the range of 300 to 1000 μm, because the amount of the hard capsule is large when the total size is too large. This is because there is a problem in that the content may be insufficient and in the opposite case it must contain a large amount of placebo.
그리고, 상기 제조된 결정성 핵(1) 표면을 케토롤락 트로메타민 약물과 함께 결합제와 가소제가 함유된 혼합용액으로 코팅하여 약물함유 내피층(2)을 형성시키며, 이렇게 제조된 과립의 크기는 350 ∼ 1000 ㎛ 정도이다. 내피 코팅액 중에는 필요에 따라 탈크, 산화티탄 등의 활택제를 함유시킬 수도 있다. 약물함유 내피층에는 케토롤락 트로메타민 약물 2.5 ∼ 4 중량%와 수용성의 셀룰로오스 결합제 2 ∼ 5 중량%가 필수성분으로 함유된다. 약물함유 내피층의 구성을 구체화하면, 결정성 핵 7 ∼ 10 중량%에 대하여 케토롤락 트로메타민 약물 2.5 ∼ 4 중량%, 옥수수 전분 10 ∼ 15 중량%, 수용성의 셀룰로오스 결합제 2 ∼ 5 중량%, 폴리에틸렌 글리콜 0.4 ∼ 0.6 중량%, 탈크 0.25 ∼ 0.35 중량%, 산화티탄 0.13 ∼ 0.18 중량%, 증류수 30 ∼ 40 중량%, 아세톤 15 ∼ 20 중량%, 에탄올 20 ∼ 30 중량% 등이 함유된 혼합용액으로 코팅함으로써 형성할 수 있다. 상기한 바와 같은 조성의 내피층이 형성된 과립의 크기는 350 ∼ 1000 ㎛ 범위가 바람직한 바, 그 이유는 상기에서 설명한 바와 같다.In addition, the surface of the crystalline nucleus (1) prepared above is coated with a mixed solution containing a binder and a plasticizer together with the ketorolac tromethamine drug to form a drug-containing endothelial layer (2), the size of the granules thus prepared It is about 350-1000 micrometers. The endothelial coating solution may contain a lubricant such as talc and titanium oxide, if necessary. The drug-containing endothelial layer contains 2.5-4% by weight of the ketorolac tromethamine drug and 2-5% by weight of the water-soluble cellulose binder as essential components. When the composition of the drug-containing endothelial layer is specified, 2.5 to 4% by weight of ketorolac tromethamine drug, 10 to 15% by weight of corn starch, 2 to 5% by weight of water-soluble cellulose binder, based on 7 to 10% by weight of crystalline nucleus, As a mixed solution containing 0.4 to 0.6% by weight of polyethylene glycol, 0.25 to 0.35% by weight of talc, 0.13 to 0.18% by weight of titanium oxide, 30 to 40% by weight of distilled water, 15 to 20% by weight of acetone, 20 to 30% by weight of ethanol, etc. It can be formed by coating. The size of the granules formed with the inner layer of the composition as described above is preferably in the range of 350 to 1000 ㎛, the reason is as described above.
그리고 나서, 상기한 약물함유 내피층(2) 표면에 또다른 조성의 약물함유 코팅용액으로 외피층(3)을 형성하는 바, 외피층은 유드라짓이 함유된 서방형 코팅 피막층이며, 이렇게 제조된 전체적인 서방형 펠렛의 크기는 800 ∼ 3000 ㎛ 정도이다. 상기한 약물함유 서방형 외피 코팅액중에는 필요에 따라 탈크, 산화티탄 등의 활택제를 함유시킬 수도 있다. 약물함유 서방형 외피층(3)에는 케토롤락 트로메타민 약물 0.2 ∼ 2 중량%와 유드라짓 5 ∼ 20 중량%가 필수성분으로 함유된다. 약물함유 서방형 외피층의 구성을 구체화하면, 상기한 내피코팅된 과립 10 ∼ 80 중량%에 대하여 케토롤락 트로메타민 약물 0.5 ∼ 5 중량%, 유드라짓(RL 100, RS 100, RS 30D, RL 30D, NE 30D) 5 ∼ 20 중량%, 에틸셀룰로오스 2.5 ∼ 20 중량%, 트리에틸시트레이트 0.1 ∼ 10중량%, 탈크 5 ∼ 20중량%, 메틸렌 클로라이드 30 ∼ 50 중량%, 아세톤 30 ∼ 50 중량% 등이 함유된 혼합용액으로 코팅함으로써 형성할 수 있다. 상기한 바와 같은 조성의 약물함유 서방형 외피층이 형성된 펠렛의 크기는 1200 ∼ 1400 ㎛ 범위가 바람직한 바, 그 이유는 상기에서 설명한 바와 같다.Then, the outer skin layer 3 is formed with the drug-containing coating solution of another composition on the surface of the drug-containing inner skin layer 2, wherein the outer skin layer is a sustained-release coating film layer containing eudragit, The size of a sustained release pellet is about 800-3000 micrometers. In the drug-containing sustained-release coating solution described above, a lubricant such as talc or titanium oxide may be contained as necessary. The drug-containing sustained-release shell layer 3 contains 0.2 to 2% by weight of ketorolac tromethamine drug and 5 to 20% by weight of eudragit as essential ingredients. Specific to the composition of the drug-containing sustained-release outer shell layer, 0.5 to 5% by weight of ketorolac tromethamine drug, Eudragit (RL 100, RS 100, RS 30D, RL) to 10 to 80% by weight of the endothelial coated granules described above 30D, NE 30D) 5-20 wt%, ethyl cellulose 2.5-20 wt%, triethyl citrate 0.1-10 wt%, talc 5-20 wt%, methylene chloride 30-50 wt%, acetone 30-50 wt% It can form by coating with the mixed solution which contains etc. The size of the pellet in which the drug-containing sustained-release shell layer having the composition as described above is formed is preferably in the range of 1200 to 1400 μm, and the reason is as described above.
또한, 보다 우수한 서방효과를 얻기 위하여 상기 약물함유 내피층(2)과 약물함유 서방형 외피층(3) 사이에 유효약물이 함유되지 않은 서방형 외피층(4)을 추가로 형성시킬 수도 있다. 약물 비함유 서방형 외피층(4)은 서방형 방출을 제어하는 기제로서 유드라짓, 에틸 셀룰로오스 및 셀락 등을 1 종 또는 2종 이상의 혼합한 혼합용액을 코팅함으로써 형성할 수 있다. 상기한 약물 비함유 서방형 외피 코팅액중에는 필요에 따라 탈크, 산화티탄 등의 활택제를 함유시킬 수도 있다.In addition, in order to obtain a better sustained release effect, a sustained-release shell layer 4 containing no effective drug may be further formed between the drug-containing inner shell layer 2 and the drug-containing sustained-release shell layer 3. The drug-free sustained-release shell layer 4 may be formed by coating one or two or more mixed solutions of eudragit, ethyl cellulose, and shellac as a base for controlling the sustained-release release. In the drug-free sustained-release coating solution described above, a lubricant such as talc or titanium oxide may be contained as necessary.
본 발명에 따른 서방형 외피층 형성을 위하여 사용되는 유드라짓과 에틸셀룰로오스는 pH 변화에 관계없이 방출 거동을 보이며, 사용된 가소제의 종류 및 함량에 따라 서방형 펠렛의 방출 거동이 달라진다.Eudragit and ethyl cellulose used to form a sustained-release shell layer according to the present invention exhibits a release behavior regardless of pH change, and the release behavior of sustained-release pellets varies according to the type and content of the plasticizer used.
한편, 본 발명에 따른 케토롤락 트로메타민이 함유된 서방형 펠렛을 제조함에 있어 초기 방출율을 증가시킬 목적으로 상기 약물함유 서방형 외피층의 구성을 달리할 수 있는 바, 그 첫 번째 방법으로는 서방형 외피 코팅액중에 수용성 고분자를 일정량 범위내에서 추가로 함유시키는 것이고, 또다른 두 번째 방법으로는 약물함유 서방형 외피층을 다층으로 형성시키는 것이다. 첫 번째 방법으로서 서방형 외피층에 함유되는 수용성 고분자로는 히드록시 프로필 메틸 셀룰로오스 등의 셀룰로오스계, 합성 수용성 고분자인 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 폴리아크릴레이트 계통의 고분자 등이 사용될 수 있고, 상기한 수용성 고분자는 유드라짓 100 중량부에 대하여 50 중량부 미만으로 함유되도록 하는 것이 바람직한 바, 유드라짓 100 중량부를 기준으로 수용성 고분자가 50 중량부 함유되었을 때 2 시간만에 약물이 80% 방출되었으나, 추가로 함유되는 수용성 고분자의 함량이 과다하면 지나치게 초기 방출이 높을 수 있어 바람직하지 못하다. 두 번째 방법으로서 다층의 외피층을 형성시킴에 있어서는 각 외피층에 함유되는 유드라짓의 종류 및 각 성분의 함량비를 펠렛 제제의 사용 목적에 맞도록 다양화시키는 것이 보다 바람직할 수 있다.On the other hand, in the preparation of the sustained-release pellets containing ketorolac tromethamine according to the present invention can be changed in the composition of the drug-containing sustained-release outer shell layer for the purpose of increasing the initial release rate, the first method as a sustained release In the coating solution, the water-soluble polymer is additionally contained within a predetermined range, and another second method is to form a drug-containing sustained-release coating layer in multiple layers. As a first method, the water-soluble polymer contained in the sustained-release shell layer may be a cellulose-based polymer such as hydroxy propyl methyl cellulose, polyvinylpyrrolidone, a polyvinyl alcohol, a polyacrylate-based polymer, etc. Preferably, the water-soluble polymer is contained in an amount of less than 50 parts by weight based on 100 parts by weight of Eudragit. When the water-soluble polymer is contained in 50 parts by weight, based on 100 parts by weight of Eudragit, the drug is 80% in 2 hours. Although released, if the content of the additional water-soluble polymer is too high, the initial release may be too high, which is undesirable. As a second method, in forming a multilayer skin layer, it may be more preferable to vary the type of Eudragit contained in each skin layer and the content ratio of each component to suit the purpose of the pellet preparation.
이와 관련하여서는 첨부도면 도 1을 중심으로 상세히 설명하겠다. (A)형 펠렛은 상기한 바대로 설탕 씨드(1a)를 옥수수 전분, 수용성의 셀룰로오스 결합제, 폴리에틸렌 글리콜 등이 함유된 용액으로 코팅(1b)하여 원형 과립의 결정성 핵(1)을 제조하고, 그 원형 과립 표면에 약물함유 내피층(2) 및 약물함유 서방형 외피층(3)을 적층시켜 제조한 예이다. 그리고, (B)형 펠렛은 논파레일을 결정성 핵(1)을 하고 그 표면에 약물함유 내피층(2) 및 약물함유 서방형 외피층(3)을 적층시킨 또다른 예이다. 그리고, (C) 및 (D)형 펠렛은 상기한 (A) 및 (B)형 펠렛의 약물함유 내피층(2)과 약물함유 서방형 외피층(3) 사이에 약물을 함유하지 않은 서방형 외피층(4)을 적층시킨 또다른 예이다.In this regard, it will be described in detail with reference to FIG. Pellet (A) is coated with a sugar seed (1a) with a solution containing corn starch, a water-soluble cellulose binder, polyethylene glycol, etc. as described above (1b) to prepare a crystalline core (1) of circular granules, This is an example produced by laminating the drug-containing inner skin layer 2 and the drug-containing sustained-release shell layer 3 on the surface of the circular granules. The pellet (B) is another example in which the nonpareil has a crystalline nucleus 1 and the drug-containing inner shell layer 2 and the drug-containing sustained-release shell layer 3 are laminated on the surface thereof. And (C) and (D) pellets are a sustained-release shell layer containing no drug between the drug-containing inner shell layer (2) and the drug-containing sustained-release shell layer (3) of the (A) and (B) pellets described above. It is another example which laminated | stacked (4).
본 발명에 따른 케토롤락 트로메타민이 함유된 서방형 펠렛 제조를 위한 코팅법은 바닥 스프레이법을 비롯한 통상의 방법에 의한다.Coating method for producing sustained-release pellets containing ketorolac tromethamine according to the present invention is by conventional methods, including the floor spray method.
또한, 첨부도면 도 2에는 이상에서 설명한 바와 같은 본 발명에 따른 케토롤락 트로메타민이 함유된 펠렛의 제조과정을 간략히 소개하였다.In addition, Figure 2 briefly introduced the manufacturing process of the ketorolac tromethamine-containing pellets according to the present invention as described above.
이상에서 설명한 바와 같은 본 발명은 다음의 실시예에 의하여 보다 상세히설명하는 바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.The present invention as described above will be described in more detail by the following examples, the present invention is not limited thereto.
실시예 1Example 1
원형 과립의 결정성 핵 제조Crystalline Nuclei Preparation of Circular Granules
설탕(350 ∼ 500 ㎛) 씨드 7.19 중량%에 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 (HPMC 2910, BFGood rich 제품) 2.40 중량%, 폴리에틸렌 글리콜(PEG 6000, 화일 약품 제품) 0.48 중량%, 옥수수 전분 16.79 중량%, 증류수 25.19 중량%, 아세톤 22.78 중량% 및 에탄올 25.19 중량%가 함유된 혼합용액을 사용하여 유니그랏드사의 코팅기(그라트, 독일)를 사용하여 바닥 스프레이법으로 코팅하여 450 ∼ 700 ㎛ 크기의 원형 과립을 제조하였다.7.19% by weight of sugar (350-500 μm) seeds, 2.40% by weight of hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC 2910, product of BFGood rich), 0.48% by weight of polyethylene glycol (PEG 6000, chemical product), 16.79% by weight of corn starch, distilled water Using a mixed solution containing 25.19% by weight, 22.78% by weight acetone and 25.19% by weight ethanol, using a coating machine (Grad, Germany) from Unigrad, coating the bottom granules of 450 to 700 μm in size Prepared.
약물함유 내피코팅된 과립의 제조Preparation of Drug-Containing Endothelial Coated Granules
상기 제조한 원형 과립 6.64 중량%에 케토롤락 트로메타민 3.32 중량%, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스(HPMC 2910, BFGood rich사 제품) 1.33 중량%, 폴리에틸렌 글리콜(PEG 6000, 화일약품 제품) 0.20 중량%, 옥수수 전분 11.62 중량%, 탈크 0.33 중량%, 산화티탄 0.17 중량%, 증류수 35.20 중량%, 아세톤 16.61 중량% 및 에탄올 24.58 중량%가 함유된 혼합용액을 사용하여 유니그랏드사의 코팅기(그라트, 독일)를 사용하여 바탁스프레이법으로 내피코팅하였고, 전체 과립의 크기는 850 ∼ 1000 ㎛ 이었다.6.64% by weight of the prepared circular granules, 3.32% by weight of ketorolac tromethamine, 1.33% by weight of hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC 2910, manufactured by BFGood rich), 0.20% by weight of polyethylene glycol (PEG 6000, Fildo Pharmaceuticals), Unigrad's coater (Grat, Germany) using a mixed solution containing 11.62% by weight of corn starch, 0.33% by weight of talc, 0.17% by weight of titanium oxide, 35.20% by weight of distilled water, 16.61% by weight of acetone and 24.58% by weight of ethanol Was endothelially coated by the Btax spray method, and the size of the whole granules was 850 to 1000 µm.
약물 비함유 서방형 외피코팅된 펠렛의 제조Preparation of Drug-Free Sustained-Release Coat Pellets
3.64 중량%의 유드라짓 RS100을 메틸렌 클로라이드 27.94 중량%에 완전히 용해시키고, 여기에 아세톤 28 중량%, 탈크 3.48 중량%, 에틸 셀룰로오스 0.55 중량 %, 그리고 트리에틸 시트레이트 0.54 중량%를 넣고 교반하였다. 그리고 제조된 혼합 코팅액을 상기에서 제조한 케토롤락 트로메타민이 함유된 내피코팅된 과립 36.4 중량%를 코팅하였고, 전체 펠렛의 크기는 1000 ∼ 1200 ㎛ 이었다.3.64% by weight of Eudragit RS100 was completely dissolved in 27.94% by weight of methylene chloride, and 28% by weight of acetone, 3.48% by weight of talc, 0.55% by weight of ethyl cellulose, and 0.54% by weight of triethyl citrate were added thereto and stirred. And the prepared mixed coating solution was coated with 36.4% by weight of the endothelial-coated granules containing ketorolac tromethamine prepared above, the total pellet size was 1000 ~ 1200 ㎛.
실시예 2Example 2
상기 실시예 1에 따른 제조방법중, 약물 비함유 서방형 외피코팅된 펠렛의 제조과정을 다음과 같은 방법으로 실시하였다.In the manufacturing method according to Example 1, the manufacturing process of the drug-free sustained-release shell coated pellets was carried out in the following manner.
4.45 중량%의 유드라짓 RS100을 메틸렌 클로라이드 34.07 중량%에 완전히 용해시키고, 여기에 아세톤 34.07 중량%, 탈크 4.45 중량%, 그리고 트리에틸 시트레이트 0.66 중량%를 넣고 교반하였다. 그리고 제조된 혼합 코팅액을 상기 실시예 1에서 제조한 케토롤락 트로메타민이 함유된 내피코팅된 과립 22.3 중량%를 코팅하였고, 전체 펠렛의 크기는 1000 ∼ 1200 ㎛ 이었다.4.45% by weight of Eudragit RS100 was completely dissolved in 34.07% by weight of methylene chloride, and 34.07% by weight of acetone, 4.45% by weight of talc, and 0.66% by weight of triethyl citrate were added thereto and stirred. And the mixed coating solution prepared was coated 22.3% by weight of the endothelial-coated granules containing ketorolac tromethamine prepared in Example 1, the total pellet size was 1000 ~ 1200 ㎛.
실시예 3Example 3
상기 실시예 1에 따른 제조방법중, 약물 비함유 서방형 외피코팅된 펠렛의 제조과정을 다음과 같은 방법으로 실시하였다.In the manufacturing method according to Example 1, the manufacturing process of the drug-free sustained-release shell coated pellets was carried out in the following manner.
12.9 중량%의 유드라짓 NE 30D을 증류수 44.5 중량%에 넣고 교반하면서 탈크 3.9 중량%를 첨가하였다. 그리고 제조된 혼합 코팅액을 상기 실시예 1에서 제조한 케토롤락 트로메타민이 함유된 내피코팅된 과립에 38.7 중량% 코팅하였고, 전체 펠렛의 크기는 1000 ∼ 1200 ㎛ 이었다.12.9% by weight of Eudragit NE 30D was added to 44.5% by weight of distilled water and 3.9% by weight of talc was added while stirring. And the mixed coating solution prepared was coated 38.7% by weight on the endothelial-coated granules containing ketorolac tromethamine prepared in Example 1, the total pellet size was 1000 ~ 1200 ㎛.
실시예 4Example 4
상기 실시예 1에 따른 제조방법중, 약물 비함유 서방형 외피코팅된 펠렛의 제조과정을 다음과 같은 방법으로 실시하였다.In the manufacturing method according to Example 1, the manufacturing process of the drug-free sustained-release shell coated pellets was carried out in the following manner.
16.03 중량%의 유드라짓 NE 30D를 증류수 55.19 중량%에 넣고 교반하면서 탈크 4.79 중량%를 첨가하였다. 그리고 제조된 혼합 코팅액을 상기 실시예 1에서 제조한 케토롤락 트로메타민이 함유된 내피코팅된 과립에 23.99 중량% 코팅하였고, 전체 펠렛의 크기는 1000 ∼ 1200 ㎛ 이었다.16.03% by weight of Eudragit NE 30D was added to 55.19% by weight of distilled water and 4.79% by weight of talc was added while stirring. And 23.99% by weight of the mixed coating solution prepared on the endothelial-coated granules containing ketorolac tromethamine prepared in Example 1, the total pellet size was 1000 ~ 1200 ㎛.
실시예 5Example 5
상기 실시예 1에 따른 제조방법중, 약물 비함유 서방형 외피코팅된 펠렛의 제조과정을 다음과 같은 방법으로 실시하였다.In the manufacturing method according to Example 1, the manufacturing process of the drug-free sustained-release shell coated pellets was carried out in the following manner.
3.29 중량%의 유드라짓 RS100과 0.36 중량%의 유드라짓 RL 100을 메틸렌 클로라이드 27.87 중량%에 완전히 용해시키고, 여기에 아세톤 27.87 중량%, 탈크 4.06 중량% 그리고 트리에틸 시트레이트 0.55 중량%를 넣고 교반하였다. 그리고 제조된 혼합 코팅액을 상기 실시예 1에서 제조한 케토롤락 트로메타민이 함유된 내피코팅된 과립에 36.0 중량% 코팅하였고, 전체 펠렛의 크기는 1000 ∼ 1200 ㎛ 이었다.3.29 wt% Eudragit RS100 and 0.36 wt% Eudragit RL 100 are completely dissolved in 27.87 wt% of methylene chloride and 27.87 wt% of acetone, 4.06 wt% of talc and 0.55 wt% of triethyl citrate are added thereto. Stirred. And the mixed coating solution was coated 36.0% by weight to the endothelial-coated granules containing ketorolac tromethamine prepared in Example 1, the total pellet size was 1000 ~ 1200 ㎛.
실시예 6Example 6
상기 실시예 1에 따른 제조방법중, 약물 비함유 서방형 외피코팅된 펠렛의 제조과정을 다음과 같은 방법으로 실시하였다.In the manufacturing method according to Example 1, the manufacturing process of the drug-free sustained-release shell coated pellets was carried out in the following manner.
4.16 중량%의 유드라짓 RS100과 0.46 중량의 유드라짓 RL 100을 메틸렌 클로라이드 34.0 중량%에 완전히 용해시키고, 여기에 아세톤 34.0 중량%, 탈크 4.6 중량% 그리고 트리에틸 시트레이트 0.67 중량%를 넣고 교반하였다. 그리고 제조된 혼합 코팅액을 상기 실시예 1에서 제조한 케토롤락 트로메타민이 함유된 내피코팅된 과립에 22.12 중량% 코팅하였고, 전체 펠렛의 크기는 1000 ∼ 1200 ㎛ 이었다.4.16% by weight of Eudragit RS100 and 0.46% of Eudragit RL 100 are completely dissolved in 34.0% by weight of methylene chloride, and 34.0% by weight of acetone, 4.6% by weight of talc and 0.67% by weight of triethyl citrate are stirred. It was. And 22.12% by weight of the mixed coating solution prepared on the endothelially coated granules containing ketorolac tromethamine prepared in Example 1, the size of the whole pellet was 1000 ~ 1200 ㎛.
실시예 7Example 7
상기 실시예 1에 따른 제조방법중, 약물 비함유 서방형 외피코팅된 펠렛의 제조과정을 다음과 같은 방법으로 실시하였다.In the manufacturing method according to Example 1, the manufacturing process of the drug-free sustained-release shell coated pellets was carried out in the following manner.
2.91 중량%의 유드라짓 RS100과 0.73 중량%의 유드라짓 RL 100을 메틸렌 클로라이드 27.87 중량%에 완전히 용해시키고, 여기에 아세톤 27.87 중량%, 탈크 4.6 중량% 그리고 트리에틸 시트레이트 0.55 중량%를 넣고 교반하였다. 그리고 제조된 혼합 코팅액을 상기 실시예 1에서 제조한 케토롤락 트로메타민이 함유된 내피코팅된 과립에 36.43 중량% 코팅하였고, 전체 펠렛의 크기는 1000 ∼ 1200 ㎛ 이었다.2.91 wt% Eudragit RS100 and 0.73 wt% Eudragit RL 100 are completely dissolved in 27.87 wt% of methylene chloride, 27.87 wt% of acetone, 4.6 wt% of talc and 0.55 wt% of triethyl citrate. Stirred. And the mixed coating solution prepared was coated 36.43% by weight on the endothelial coated granules containing ketorolac tromethamine prepared in Example 1, the size of the whole pellet was 1000 ~ 1200 ㎛.
실시예 8Example 8
상기 실시예 1에 따른 제조방법중, 약물 비함유 서방형 외피코팅된 펠렛의 제조과정을 다음과 같은 방법으로 실시하였다.In the manufacturing method according to Example 1, the manufacturing process of the drug-free sustained-release shell coated pellets was carried out in the following manner.
3.56 중량%의 유드라짓 RS100과 0.89 중량%의 유드라짓 RL 100을 메틸렌 클로라이드 34.07 중량%에 완전히 용해시키고, 여기에 아세톤 34.07 중량%, 탈크 4.45 중량% 그리고 트리에틸 시트레이트 0.67 중량%를 넣고 교반하였다. 그리고 제조된 혼합 코팅액을 상기 실시예 1에서 제조한 케토롤락 트로메타민이 함유된 내피코팅된 과립에 22.7 중량% 코팅하였고, 전체 펠렛의 크기는 1000 ∼1200 ㎛ 이었다.Dissolve 3.56% by weight of Eudragit RS100 and 0.89% by weight of Eudragit RL 100 in 34.07% by weight of methylene chloride, add 34.07% by weight of acetone, 4.45% by weight of talc and 0.67% by weight of triethyl citrate. Stirred. And the mixed coating solution prepared was coated 22.7% by weight on the endothelial-coated granules containing ketorolac tromethamine prepared in Example 1, the total pellet size was 1000 ~ 1200 ㎛.
실시예 9Example 9
상기 실시예 1에 따른 제조방법중, 약물 비함유 서방형 외피코팅된 펠렛의 제조과정을 다음과 같은 방법으로 실시하였다.In the manufacturing method according to Example 1, the manufacturing process of the drug-free sustained-release shell coated pellets was carried out in the following manner.
약물의 초기 방출율을 증가시키기 위해서 상기 실시예 1에서 사용된 약물 비함유 외피코팅액(3)중에 수용성 고분자인 히이드록시 프로필 메틸 셀룰로오스를 에탄올에 녹인 후 유드라짓 용액에 첨가하여 코팅하였다. 이때, 히드록시 프로필 메틸 셀룰로오스는 유드라짓 RS 100 중량부에 대해 각각 5 중량부, 10 중량부, 20 중량부, 30 중량부, 40 중량부, 50 중량부 첨가하였다.In order to increase the initial release rate of the drug in the drug-free outer coating solution (3) used in Example 1 was dissolved in ethanol hydroxy propyl methyl cellulose in ethanol and then coated by adding to the Eudragit solution. At this time, the hydroxy propyl methyl cellulose was added 5 parts by weight, 10 parts by weight, 20 parts by weight, 30 parts by weight, 40 parts by weight, 50 parts by weight relative to 100 parts by weight of Eudragit RS.
실시예 10Example 10
상기 실시예 1에 따른 제조방법중, 약물 함유 내피층 표면을 다음과 같은 방법으로 약물 비함유 서방형 외피 코팅한 후에 재차 약물함유 서방형 외피 코팅하였다.In the manufacturing method according to Example 1, the drug-containing endothelial layer surface was coated with the drug-free sustained-release shell after the drug-free sustained-release shell coating in the following manner.
3.15 중량%의 유드라짓을 메틸렌 클로라이드 24.12 중량%에 용해시킨 후 아세톤 24.11 중량%, 트리에틸 시트레이트 0.47 중량%, 탈크 3.15 중량%를 첨가하여 제조된 혼합 코팅액을 상기 실시예 1에서 제조한 케토롤락 트로메타민이 함유된 내피코팅된 과립에 45 중량%로 코팅하였다. 그리고 나서, 제조된 펠렛는 다시 25 중량%의 케토롤락 트로메타민, 8 중량%의 유드라짓 NE 30D, 8 중량%의 탈크, 49 중량%의 증류수가 함유된 혼합 코팅액으로 재 코팅하였다. 이러한 제조의 경우, 유드라짓이 7 % 코팅된 펠렛에는 전체 약물 중 75 %가 약물함유 내피층(2)에 함유되어 있고, 나머지는 서방형 외피층(3b)에 25 %정도가 분산되어 있는 것과 같다.The mixed coating solution prepared by dissolving 3.15% by weight of eudragit in 24.12% by weight of methylene chloride and then adding 24.11% by weight of acetone, 0.47% by weight of triethyl citrate and 3.15% by weight of talc was prepared in Example 1 above. The endothelial coated granules containing rollac tromethamine were coated at 45% by weight. The prepared pellets were then recoated with a mixed coating solution containing 25 wt% ketorolac tromethamine, 8 wt% Eudragit NE 30D, 8 wt% talc, 49 wt% distilled water. In this preparation, 7% of the Eudragit coated pellets contained 75% of the drug in the drug-containing inner cortex (2), and the rest was dispersed about 25% in the sustained-release outer shell (3b). same.
실험예 : 용출실험Experimental Example: Dissolution Test
용출 실험은 약전 시험법 중 제 1법인 원통회전검체법으로 실시하였다. 여기서 사용된 용액은 500 mL 인공 위액에서 2 시간동안 행하였으며, 2 시간경과 후 0.235 M Na2HPO4400 mL을 추가하여 pH 6.8의 인공 장액에서 수행하였다.The dissolution test was carried out by the cylindrical rotary specimen method of the pharmacopeia test method. The solution used here was performed in 500 mL artificial gastric juice for 2 hours, and after 2 hours, 400 mL of 0.235 M Na 2 HPO 4 was added to the artificial intestinal fluid at pH 6.8.
상기 실시예 1 ∼ 10에서 제조된 서방성 펠렛 각각에 대한 용출 실험 결과는 첨부도면 도 3 ∼ 도 5에 각각 나타내었다.The dissolution test results for each of the sustained release pellets prepared in Examples 1 to 10 are shown in the accompanying drawings, respectively.
<분석조건><Analysis Condition>
칼럼 : 워터스 스피로졸브 S10 C8, 4.6×250mmColumn: Waters Spirosolve S10 C8, 4.6 × 250mm
유속 : 1.5 mL/minFlow rate: 1.5 mL / min
이동상 : 아세토나이트릴/0.067M KH2PO4/트리에틸아민(30/70/0.02, V/V/V)Mobile phase: acetonitrile / 0.067M KH 2 PO 4 / triethylamine (30/70 / 0.02, V / V / V)
검출파장 : 280 nmDetection wavelength: 280 nm
본 발명에서 제조된 케토롤락 트로메타민이 함유된 서방형 펠렛은 시간에 따른 방출 거동이 1차 반응 속도를 보였으며, 이와 같은 결과로 1일 1회 또는 2회 투여가 가능해 투여 횟수의 감소와 이에 따른 약물의 안정성 및 부작용을 감소시킬 수 있을 것으로 사료된다. 또한, 약물함유 서방형 외피층의 조성을 다양하게 변화시킴으로써 경우에 따라 약물의 방출 거동을 자유롭게 조절할 수도 있다.Sustained release pellets containing ketorolac tromethamine prepared in the present invention showed a first response rate of release behavior over time, and as a result, it is possible to administer once or twice a day, thereby reducing the frequency of administration and It is thought that it may reduce the stability and side effects of the drug. In addition, by varying the composition of the drug-containing sustained-release outer shell layer it is possible to freely control the release behavior of the drug in some cases.
또한, 본 발명에서는 비스테로이드성 소염 진통제로서 케토롤락 트로메타민에 대해서만 언급하였으나, 케토롤락 또는 케토롤락의 또다른 형태의 염, 케토프로펜, 록소프로펜, 록소프로펜, 디클로펜악 및 이들의 염 등에도 적용될 수 있다.In addition, although the present invention refers only to ketorolac tromethamine as a nonsteroidal anti-inflammatory analgesic agent, ketorolac or another form of salt of ketorolac, ketoprofen, loxoprofen, loxoprofen, diclofenac And salts thereof.
Claims (13)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR10-2000-0056496A KR100411195B1 (en) | 2000-09-26 | 2000-09-26 | Controlled release of ketorolac tromethamine using pellet-tape dosage form |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR10-2000-0056496A KR100411195B1 (en) | 2000-09-26 | 2000-09-26 | Controlled release of ketorolac tromethamine using pellet-tape dosage form |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20020024714A KR20020024714A (en) | 2002-04-01 |
| KR100411195B1 true KR100411195B1 (en) | 2003-12-18 |
Family
ID=19690520
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR10-2000-0056496A KR100411195B1 (en) | 2000-09-26 | 2000-09-26 | Controlled release of ketorolac tromethamine using pellet-tape dosage form |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR100411195B1 (en) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101659983B1 (en) * | 2012-12-31 | 2016-09-26 | 주식회사 삼양바이오팜 | Melt-extruded release controlled pharmaceutical composition and oral dosage form comprising the same |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5149542A (en) * | 1986-09-30 | 1992-09-22 | Roberto Valducci | Coating membrane and compositions prepared therefrom |
| KR0157280B1 (en) * | 1992-11-06 | 1998-11-16 | 나까토미 히로타카 | Oral pharmaceutical preparation release in the lower digestive tract |
| US5840332A (en) * | 1996-01-18 | 1998-11-24 | Perio Products Ltd. | Gastrointestinal drug delivery system |
| KR101092978B1 (en) * | 2009-10-12 | 2011-12-12 | (주)원에스티 | Linear motion guide unit |
-
2000
- 2000-09-26 KR KR10-2000-0056496A patent/KR100411195B1/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5149542A (en) * | 1986-09-30 | 1992-09-22 | Roberto Valducci | Coating membrane and compositions prepared therefrom |
| KR0157280B1 (en) * | 1992-11-06 | 1998-11-16 | 나까토미 히로타카 | Oral pharmaceutical preparation release in the lower digestive tract |
| US5840332A (en) * | 1996-01-18 | 1998-11-24 | Perio Products Ltd. | Gastrointestinal drug delivery system |
| KR101092978B1 (en) * | 2009-10-12 | 2011-12-12 | (주)원에스티 | Linear motion guide unit |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Drug development and Industrial Pharmacy, 23(10), 1007-1011(1997) * |
| J Microencapsul 1998 Jan-Feb;15(1):45-53 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20020024714A (en) | 2002-04-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR940000100B1 (en) | Process for preparing pharmacentical preparating containing metoprolole | |
| JP2560019B2 (en) | Novel formulations controlling the release of active compounds and methods for their production | |
| US5246714A (en) | Drug preparation | |
| KR0140492B1 (en) | Opioid formulations having extended controlled release | |
| US5614218A (en) | Controlled release preparation | |
| US6066339A (en) | Oral morphine multiparticulate formulation | |
| KR100341829B1 (en) | Modified release multiple-units dosage composition | |
| US5122384A (en) | Oral once-per-day organic nitrate formulation which does not induce tolerance | |
| EA005074B1 (en) | Controlled release bead, a method of producing the same and multiple unit formulation comprising it | |
| JPH0256418A (en) | Novel drug preparation and production thereof | |
| EP0212747A2 (en) | Drug particles having constant release and immediate release | |
| KR970001656B1 (en) | Controlled absorption diltiazem formulations | |
| JPH01313427A (en) | Gradual release preparation containing dihydropyridines | |
| CN102247366B (en) | Medicinal compositionslow-releaseformulation containing Enalapril and Felodipine | |
| KR100411195B1 (en) | Controlled release of ketorolac tromethamine using pellet-tape dosage form | |
| WO2003057198A1 (en) | Pharmaceutical formulations with modified release | |
| CA1293449C (en) | Controlled release drug preparation | |
| CA2558783C (en) | Oral morphine multiparticulate formulation | |
| KR100341664B1 (en) | Amitriptyline granule as a controlled release system and the preparation method thereof | |
| JPS61152629A (en) | Slow acting theophylline drug and manufacture | |
| KR20060065319A (en) | Venlafaxine hydrochloride extended release pellets | |
| SI8710340A8 (en) | Process for obtaining novel pharmaceutical composition consisting of layers, which assure controlled release of active compound | |
| MXPA06014463A (en) | Pharmaceutical composition containing an antispasmodic and analgesic combination, and use thereof. | |
| IE84002B1 (en) | Diltiazem formulation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant | ||
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20080930 Year of fee payment: 6 |
|
| LAPS | Lapse due to unpaid annual fee |