KR100411027B1

KR100411027B1 - 규소및질소를함유한화합물을주제로한항종양제

Info

Publication number: KR100411027B1
Application number: KR1019970705991A
Authority: KR
Inventors: 마사오 까토; 까즈노리 까타오까; 유끼오 나가사끼; 쓰토무 타께자와
Original assignee: 가가쿠 기쥬츠 신코 지교단
Priority date: 1996-01-31
Filing date: 1997-01-29
Publication date: 2004-03-31
Also published as: JP3674724B2; JPH09208470A; CN1195525C; KR19980702585A; CN1178466A

Abstract

아미노기와 실릴기를 갖는 하기 구조식의 유기화합물(사일라민류라 한다) 및 아드리아마이신의 혼합물을 주제로 하는 항종양제에 관한 것이며, 사일라민류를 아드리아마이신이 갖는 강력한 효과를 나태내는 한편 부작용도 극히 강한 항암제와 혼합하여 사용함으로써, 아드리아마이신이 갖는 항암특성을 현저히 높일 수 있으며, 그 결과 아드리아마이신의 투여량을 단독 사용의 경우보다 감소시켜서, 그 부작용을 상대적으로 저감할 수가 있다.

[식중에서 R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈는 수소 또는 탄소수 1∼10의 알킬기, 아릴기, 아랄킬기를 표시한다. 또한 R₁과 R₂, R₅와 R₆의 쌍은 알킬렌, 아릴렌, 아랄킬렌으로 결합되어 있어도 좋다].

Description

규소 및 질소를 함유한 화합물을 주제로 한 항종양제

화학요법에 있어서의 종래의 항종양제는 항생물질계(아드리아마이신 등) 및 대사길항제계(5-풀루오로우라실 등)로 대별된다. 이것들은 각각 농도의존성 약제 및 시간의존성 약제인 특징을 가지고 있으나, 어느 것이나 정상세포에 대한 독성이 강한 문제점을 아울러 가지고 있다. 근년에는 외과요법기술의 향상에 수반하여 더욱더 화학요법, 특히 부작용을 매우 경감한 항종양제에 대한 기대가 높이지고 있다.

유기 규소화합물은 러시아의 보론코프(Vonkov) 등에 의해 그 강한 생리활성이 발견되어(실라트란류), 상세히 검토되고 있다. 그러나 실라트란류는 치환기에 따라서는 맹독성을 가지며, 청산이나 스트리크닌보다 독성이 강한 것도 있다. 근년에 신에쓰 화학사 및 게이오 대학으로 이루어진 그룹이 여러 가지 유기 규소화합물의 항종양특성에 관해 검토하여, 비교적 저독성, 고활성인 항종양제의 개발을 진행하고 있다(Chemical Society of Japan, 1990, No.5, 566-574).

본 발명자들은 이미 규소와 질소를 함께 가진 화합물(이하사일라민(silamine)류 화합물이라 한다)의 항종양특성에 관하여 연구함으로써 새로운 환상 및 쇄상 사일라민 화합물의 항종양제를 개발하였다(일본국 특원평 6-157518호 및 특원평 6-157519호 참조).

그러나 이들 사일라민 화합물은 아드리아마이신 등의 항종양제에 비해 독성이 매우 낮기는 하지만, 그 항종양활성이 1/10 정도로 낮아서 문제가 있었다.

따라서 본 발명은 상술한 바와 같은 사일라민 화합물의 문제점을 해결하고, 더욱 저독성이며 고성능인 신규 항종양제를 제공하는 것을 주목적으로 한다.

[발명의 개시]

본 발명의 요지는 하기 구조식(A)으로 표시되는 화합물

[식 중에서 R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈는 수소, 또는 탄소수 1∼10의 알킬기, 아릴기 또는 아랄킬기를 표시한다. 또한 R₁과 R₂, R₅와 R₆의 쌍은 알킬렌기, 아릴렌기 또는 아랄킬렌기을 거쳐 결합되어 있어도 좋다].

과 아드리아마인신의 혼합물로 된 항종양제, 및 하기 구조식 (B)으로 표시되는 화합물

[식 중에서 R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈는 수소, 또는 탄소수 1∼10의 알킬기, 아릴기 또는 아랄킬기를 표시한다. 또한 R₁과 R₃, R₆와 R₇의 쌍은 알킬렌기, 아릴렌기 또는 아랄킬렌을 거쳐 결합되어 있어도 좋다.]

과 아드리아마인신의 혼합물로 된 항종양제이다.

즉 본 발명에 있어서는 종래의 항생물질계의 항종양제인 아드리아마이신과 사일라민류 화합물을 조합함으로써 상승적으로 항종양특성이 작용하고, 그 결과 아드리아마이신 단독의 독성을 상대적으로 저하시킬 수가 있다.

본 발명에서 사용하는 구조식(A)으로 표시되는 화합물로서는 4, 7, 13, 16 - 테트라에틸 - 1, 1, 10, 10-테트라메틸-4, 7, 13, 16 - 테트라아자 - 1, 10 - 디실라시클로옥타데칸, 1, 1, 4, 7, 10, 10, 13, 16 - 옥타메틸 - 4, 7, 13, 16 - 테트라아자 - 1, 10 -디실라시클로옥타데칸, 1, 1, 4, 7, 10, 10, 13, 16 - 옥타에틸 - 4, 7, 13, 16 - 테트라아자 - 1, 10 - 디실라시클로옥타데칸 등을 들 수가 있다.

이 화합물(A)은 앞서 출원한 일본국 특원평 6-157518호에 기재한 방법에 의해 얻어진다.

즉 알칼리금속 화합물, 예를 들어 부틸리튬을 촉매로 하여

일반식(X)

[R₁및 R₂는 상기한 것과 같다]

으로 표시되는 비닐실란 화합물과

일반식(Y)

[R₁및 R₂는 상기한 것과 같다]

으로 표시되는 N, N'치환 에틸렌디아민 유도체의 반응에 의해 합성할 수가 있다. 그 반응기구로서는 비닐실란 화합물과 에틸렌디아민 유도체가 반응하고, 이어서 폐환하는 소위 환상2단 부가반응을 생각할 수 있다. 그 반응식을 표시하면 다음과 같다.

본 발명에서 사용하는 구조식(B)으로 표시되는 화합물로서는 3, 6, 12, 15 - 테트라에틸 - 9, 9 - 디메틸 - 3, 6, 12, 15 - 테트라아자 - 9 - 실라헵타데칸, 6, 12 - 디에틸 - 9, 9 - 디메틸 - 3, 6, 12, 15 - 테트라아자 - 9 - 실라헵타데칸, 4, 7, 7, 10 - 테트라메틸 - 1, 4, 10, 13 - 테트라아자 - 7 - 실라트리데칸, 4, 10 - 디에틸 - 7, 7 - 디메틸 - 1, 4, 10, 13 - 테트라아자 - 7 - 실라트리데칸 등을 들 수가 있다.

이들 화합물의 제조방법은 앞서 언급한 특원평 6-157518호에 기재한 방법에 의해 얻어진다.

즉 비스(α , β -불포화) 실란유도체와 아민을 알칼리금속 화합물을 촉매로 하여 부가반응시킴으로써 얻어진다. 이 반응은 알칼리금속 화합물의 존재하에서 하는 것이 바람직하며, 사용하는 알칼리금속촉매의 제조방법은 극히 한정되며, 사용하는 아민과 특정의 유기 알칼리금속의 반응에 의해 얻어진다. 사용되는 유기 알칼리금속으로서는 리튬디이소프로필아미드로 대표되는 벌키한 리튬아미드, 나트륨아미드 및 칼륨아미드, 부틸리튬, 디페닐리튬 등의 알킬 및 아릴리튬, 아랄킬리튬 등이 있다. 또 수소화 리륨, 수소화 나트륨 및 수소화 칼륨을 사용하는 것도 가능하다.

알칼리금속 화합물의 아민에 대한 몰비는 0.01배몰∼100배몰이며, 0.1배몰∼3배몰이 보다 바람직하다.

이 반응은 불활성 용매의 존재하에서 할 수도 있다. 용매로서는 디에틸에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄, 디글라임 등의 에테르류, 펜탄, 헥산, 시클로헥산, 옥탄 등의 지방족 탄화수소, 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소, 디메틸설폭시드, N, N - 디메틸포름아미드, 헥사메틸포스포릭트리아미드 등의 비프로톤성 극성용매 등, 반응조건하에서 알칼리금속 아미드촉매와 반응하지 않는 액체를 사용할 수가 있다. 이 중에서 테트라히드로푸란 등의 에테르류, 벤젠 등의 방향족 탄화수소류 및 헥산 등의 지방족 탄화수소류가 바람직하다.

사용하는 용매의 양은 체적으로 비스(α, β - 불포화) 실란유도체의 0.1∼50배가 바람직하며, 보다 바람직하기는 0.5∼20배이다. 용매의 양이 상대적으로 많아지면 반응은 일반적으로 늦어진다.

반응온도에 대해서는 특히 제한은 없으나, -78℃∼150℃가 바람직하며, 더욱 바람직하기는 0℃∼80℃이다. 또 반응시간에 제한은 없으나, 1분∼1000시간이 바람직하며, 더욱 바람직하기는 10분∼100시간이다.

이들 환상 및 쇄상 사일라민 화합물(이하 사일라민 화합물이라 한다)과 아드리아마이신을 혼합하여, 항종양제로서의 평가를 한다. 이들 환상 및 쇄상 사일라민 화합물과 아드리아마이신의 혼합비는 중량으로 0.01∼500이 좋으며, 보다 바람직하기는 0.1∼50이다.

사일라민 화합물과 아드리아마이신의 혼합에는 용매를 사용할 수도 있다. 사용되는 용매로는 물 이외에 인산 버퍼나 HEPES 버퍼 등의 각종 완충액이 사용된다. 또 사일라민의 용해성 향상을 위해 에타놀을 혼입할 수도 있다. 용매의 사용량은 임의이나, 사일라민에 대해 중량비로 0.1∼500 정도가 적당하다.

이와 같이 얻어진 사일라민/아드리아마이신 혼합용액은 살균후 종양에 투여한다. 살균법은 모든 방법을 이용할 수 있으나, 오토크레이브 및 0.22㎛의 시링필터가 간편하여 편리하다. 약제의 투여는 암의 크기에 따라 각각 다르지만, 아드리아마이신은 0.01mg/kg∼100mg/kg, 사일라민 화합물은 0.1mg/kg∼1000mg/kg이 좋고, 아드리아마이신이 0.1mg/kg∼10mg/kg, 사일라민 화합물이 1mg/kg∼200mg/kg의 것이 가장 적당하다. 투여부위는 피하복강, 경구, 정맥 및 동맥주사 중, 어느 것이나 가능하다.

본 발명은 아미노기와 실릴기를 갖는 유기화합물 및 아드리아마이신의 혼합물을 주제로 한 항종양제에 관한 것이다.

도 1은 마우스 생존비율의 계시(繼時) 변화(여기서, a: 화합물(C) 50mg/kg + 아드리아마이신 4mg/kg ; b: 인산 완충액 0.1ml/10g; c: 화합물(C) 50mg/kg; d: 아드리아마이신 4mg/kg; 1, 5, 9일 3회 투여)를 나타내는 도면.

도 2는 사일라민 화합물 및 아드리아마이신 투여에 의한 마우스 중량의 계시변화(여기서, a: 화합물(C) 50mg/kg + 아드리아마이신 4mg/kg; b: 인산 완충액 0.1ml/10g; c: 화합물(C) 50mg/kg; d: 아드리아마이신 4mg/kg; 1, 5, 9일 3회 투여)를 나타내는 도면.

[발명을 실시하기 위한 최량의 형태]

이하 실시예에 의해 본 발명을 더욱 상세히 설명하지만, 이들 실시예는 본 발명의 범위를 한정하는 것이 아니다.

우선 CDF1(♀) 마우스 6마리에 P388 마우스 백혈병 세포 1.0x 10⁶cells를 투여하여 암에 걸린 마우스를 제조하였다. 1일 후, 5일 후 및 9일 후에 각각 하기의 구조식(C)를 갖는 4, 7, 13, 16 - 테트라에틸 - 1, 1, 10, 10 - 테트라메틸 - 4, 7, 13, 16 - 테트라아자 - 1, 10 - 디실라시클로옥타데칸과 아드리아마이신의 혼합물(각각의 투여량 50mg/kg, 4mg/kg)을 복강 투여하였다. 25일째 및 27일째에 1마리씩 사망하고, 다른 4마리는 60일간 생존하였다. 투여일수와 생존비율간의 관계를 도 1에서의 a로 나타내었다. 또 투여일수와 체중감소를 후술하는 대조군(b, c 및 d)과 비교하여 도 2에서의 a로 나타내었다. 도 2에서의 a로부터 체중감소는 대조군에 비해 적음을 알 수 있다.

참고예 1

실시예 1과 마찬가지로 암에 걸린 마우스를 제조하고 1일 후, 5일 후 및 9일 후에 각각 인산 완충액(PH = 7.4; 이온강도 = 0.1) 0.1ml/10g을 복강 투여하였다. 12일째에 5마리, 14일째에 1마리가 사망하였다. 투여일수와 생존비율간의 관계를 도 1에서의 b로 나타내었다.

참고예 2

실시예 1과 마찬가지로 암에 걸린 마우스를 제조하고 1일 후, 5일 후 및 9일 후에 각각 화합물(C) 50mg/kg을 복강 투여하였다. 11일째에 1마리, 12일째에 2마리, 13일째에 2마리가 사망하였다. 투여일수와 생존비율간의 관계를 도 1에서의 c로 나타내었다.

참고예 3

실시예 1과 마찬가지로 암에 걸린 마우스를 제조하고 1일 후, 5일 후 및 9일 후에 각각 아드리아마이신 4mg/kg을 복강 투여하였다. 23일째에 1마리, 25 및 28 일째에 2마리, 34일째에 1마리가 사망하였다. 투여일수와 생존비율간의 관계를 도 1에서의 d로 나타내었다.

아드리아마이신 투여 후의 체중의 감소를 도 2에서의 d로 나타내었다. 이 도면으로부터 체중의 감소는 실시예 1보다 큼을 알 수 있다.

실시예 2

CDF1(♀) 마우스 6마리에 P388 마우스 백혈병 세포 1.0x 10⁶cells를 투여하여, 암에 걸린 마우스를 제조하였다. 1일 후, 5일 후 및 9일 후에 각각 화합물(C)와 아드리아마이신의 혼합물(각각의 투여량 50mg/kg, 4mg/kg)을 복강 투여하였다. 2일 후, 3일 후, 4일 후, 6일 후, 7일 후, 8일 후에 화합물(C) 50mg/kg을 복강 투여하였다. 60일 후에 6마리가 모두 생존하였다.

참고예 4

실시예 2와 마찬가지로 암에 걸린 마우스를 제조하고 1일부터 9일까지 매일 1회, 인산 완충액(PH = 7.4: 이온강도 = 0.1) 0.1ml/10g을 복강 투여하였다. 12일째에 5마리, 13일째에 1마리가 사망하였다.

참고예 5

실시예 1과 마찬가지로 암에 걸린 마우스를 제조하고 1일부터 9일까지 매일 1회, 화합물(D) 50mg/kg을 복강 투여하였다. 14일째에 1마리, 15일째에 2마리, 17일째에 1마리, 18일째에 2마리가 사망하였다.

실시예 3

CDF1(♀) 마우스 6마리에 P388 마우스 백혈병 세포 1.0x 10⁶cells를 투여하여 암에 걸린 마우스를 제조하였다. 1일 후, 5일 후 및 9일 후에 각각 하기의 구조식(D)을 갖는 3, 6, 12, 15 - 테트라에틸 - 9, 9 - 디메틸 - 3, 6, 12, 15 - 테트라아자 - 9 - 실라헵타데칸과 아드리아마이신의 혼합물(각각의 투여량 50mg/kg, 4mg/kg)을 복강 투여하였다. 23일째, 25일째 및 30일째에 1마리씩 사망하고 다른 3마리는 60일간 생존하였다. 또 체중감소도 후술하는 대조군에 비해 적었다.

참고예 6

실시예 1과 마찬가지로 암에 걸린 마우스를 제조하고, 1일 후, 5일 후 및 9일 후에 각각 화합물(D) 50mg/kg을 복강 투여하였다. 11일째에 2마리, 12일째에 1마리, 13일째에 2마리, 14일째에 1마리가 사망하였다.

본 발명의 쇄상 및 환상 사일라민 화합물은 아드리아마이신과 적당한 비율로 혼합하여 사용했을 때는 현저한 항종양특성을 발현하였다. 아드리아마이신 단독으로는 독성이 강하여 문제가 있었으나, 혼합계에서는 현저히 높은 활성 때문에 상대적으로 독성이 저하하여, 지금까지 알려져 있는 이상으로 고성능의 새로운 항종양제로서 제공되었다.

Claims

하기 구조식(A)으로 표시되는 화합물

[식 중에서 R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈는 수소, 또는 탄소수 1∼10의 알킬기, 아릴기 또는 아랄킬기를 표시한다. 또한 R₁과 R₂, R₅와 R₆의 쌍은 알킬렌기, 아릴렌기 또는 아랄킬렌기를 거쳐 결합되어 있어도 좋다].

과 아드리아마인신의 혼합물로 된 항종양제.
하기 구조식(B)으로 표시되는 화합물

[식 중에서 R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈는 수소, 또는 탄소수 1∼10의 알킬기, 아릴기, 아랄킬기를 표시한다. 또한 R₁과 R₃, R₆와 R₇의 쌍은 알킬렌기, 아릴렌기 또는 아랄킬렌기를 거쳐 결합되어 있어도 좋다].

과 아드리아마인신의 혼합물로 된 항종양제.