KR100380146B1 - Cyclin-dependent kinase inhibiting compound having naphthoquinone structure - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 하기 화학식 1 로 표시되는 나프토퀴논 구조를 갖는 신규한 사이클린-의존 키나아제(cyclin-dependent kinases: CDKs) 저해제 화합물 및 약제학적으로 허용되는 그의 염, 그의 제조방법 및 이 CDKs 저해제 화합물을 활성성분으로 함유하는 항암제 조성물에 관한 것이다:The present invention provides a novel cyclin-dependent kinases (CDKs) inhibitor compound having a naphthoquinone structure represented by the following formula (1), a pharmaceutically acceptable salt thereof, a method for preparing the same, and an activity of the CDKs inhibitor compound. An anticancer composition comprising as an ingredient:
[화학식 1][Formula 1]
상기식에서,In the above formula,
R1은 수소, 하이드록시, 아미노, 할로겐, 니트로, 저급알킬, 시아노 또는 저급알콕시를 나타내고,R 1 represents hydrogen, hydroxy, amino, halogen, nitro, lower alkyl, cyano or lower alkoxy,
R2및 R3는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 아미노, 할로겐, 니트로, 저급알킬, 시아노, 포르밀, 페닐 또는 저급알콕시를 나타내며,R 2 and R 3 each independently represent hydrogen, hydroxy, amino, halogen, nitro, lower alkyl, cyano, formyl, phenyl or lower alkoxy,
X는 OH, SH 또는 NH2를 나타낸다.X represents OH, SH or NH 2 .
세포분열 과정에 대한 분자수준에서의 본격적인 연구는 1980 년대 후반에 개구리 난모세포(oocyte)의 분열에 대한 연구, 효모의 여러 세포성장이나 방사선 돌연변이체(radiation mutant)의 특정화, 및 종양억제인자(tumor supperessor)인 Rb의 연구를 통하여 활발해지기 시작하였다. 1990 년대에 들어 더욱 자세히 밝혀지기 시작한 세포분열조절 기작에 따르면, 작은 세포성장 조절인자가 세포성장 조절기능을 통하여 세포의 성장, 분화, 발생, 노화, 세포소멸(apoptosis) 등을 중심적으로 조절하는 것으로 밝혀졌다. 이 연구의 결과들은 이미 여러 질병의 병리학적 현상들을 좀더 정확히 이해하는데 큰 도움을 주게 되었다. 그 대표적인 예가 암이다. 정상세포가 암세포로 변형되는 과정에서 세포성장 조절이 그 기능을 상실할 때가 많이 발견되었다. 암세포들을 분석한 결과, 세포성장 조절인자의 활성이 정상과 다른 경우가 많이 나타났고, 특히 이 중에는 암 병리학에 있어서 가장 문제가 되고 있는 침습(invasion)/전이(metastasis)와 깊은 상관관계를 보여 주는 경우도 있다. 또한, 형질전환 동물을 이용하여 세포성장을 조절하는 요소들의 과발현(overexpression) 또는 녹-아웃(knock-out)을 유도하면 이들 실험동물에 암이 유발된다는 사실로 부터도 비정상적인 세포주기조절(cell cycle deregulation)이 암을 유발하는 직접적인 요인이 된다는 것이 입증되고 있다.Molecular research into cell division processes in the late 1980s led to the study of the oocyte division of frogs, the growth of various cells in yeast, the specification of radiation mutants, and tumor suppressors. It became active through research of Rb, a supperessor. According to cell division control mechanism, which became more detailed in the 1990s, small cell growth regulators regulate cell growth, differentiation, development, aging, and apoptosis through cell growth regulation. Turned out. The results of this study have already helped to better understand the pathological phenomena of various diseases. A representative example is cancer. In the process of transforming normal cells into cancer cells, cell growth regulation is often lost. The analysis of cancer cells showed that the activity of cell growth regulators was often different from normal, and among them, the correlation with invasion / metastasis, which is the most problematic problem in cancer pathology, was shown. In some cases. In addition, cell cycle regulation is abnormal from the fact that inducing overexpression or knock-out of elements regulating cell growth using transgenic animals results in cancer in these animals. deregulation has been shown to be a direct cause of cancer.
세포성장 과정은 여타 모든 생물학적인 조절과 마찬가지로정방향조절(positive regulation)과 역방향조절(negative regulation)을 받고 있다. 현재까지 알려진 세포주기조절의 주골격은 사이클린-의존 키나아제 활성에 의해서 그 진행이 결정되며, 이 키나아제 활성은 세포가 처한 환경에 따라 정방향 또는 역방향 조절을 받게 된다. 많은 암세포나 발암기전의 연구결과 이 정방향 또는 역방향 조절에 문제가 발생되는 경우가 많이 발견되었다. 즉 필요 이상의 지나친 정방향 효과(positive effect) 또는 역방향조절의 상실, 및 이에 의해 세포성장 조절에서 중요한 면인 적절한 조절이 어긋나는 것이 암세포에서 문제점으로 지적되었다.The cell growth process, like all other biological controls, is subject to positive and negative regulation. The main skeleton of cell cycle regulation known to date is determined by cyclin-dependent kinase activity, which is subjected to forward or reverse regulation depending on the environment in which the cell is located. Many cancer cells or carcinogenesis studies have found that this problem occurs in forward or reverse control. In other words, it was pointed out as a problem in cancer cells that excessive excessive effect or loss of reverse regulation, and thereby the proper regulation, which is an important aspect of cell growth regulation, is out of necessity.
포유류에 존재하는 대표적인 사이클린-의존 키나아제는 크게 3 가지로 분류될 수 있다. 첫째는 세포주기의 미드(mid)-G1 상(phase)에서 활성이 있는 CDK4(사이클린-의존 키나아제 4)이고, 둘째는 미드-G1 과 S 상에서 활성이 있는 CDK2, 및 G2-M 상 키나아제인 CDC2(CDK1) 이다. 이중 CDK4 와 CDK2 는 G1-S 세포주기 첵크포인트(check point)에 의해서 그 활성이 조절되며, CDC2 는 G2-M 체크포인트에 의해서 조절되는 것으로 알려져 있다. 여러 암세포들에서 CDK4 와 CDK2, 및 CDC2(CDK1)의 조절기작에 이상이 나타나고 있으며, 실제로 형질전환 동물에서 이들을 인위적으로 비정상적인 상태로 유도하면 암이 유발되는 것으로 입증되고 있다. 이는 여러 사이클린-의존 키나아제 중 CDK4 와 CDK2 및 CDC2(CDK1)가 항암제로서 가장 유망한 표적(target)임을 증명한다고 하겠다.Representative cyclin-dependent kinases present in mammals can be broadly classified into three types. The first is CDK4 (cyclin-dependent kinase 4), which is active in the mid-G1 phase of the cell cycle, and the second is CDK2, which is active in the mid-G1 and S phases, and CDC2, which is a G2-M phase kinase. (CDK1). Among them, CDK4 and CDK2 are regulated by G1-S cell cycle checkpoint, and CDC2 is known to be regulated by G2-M checkpoint. In many cancer cells, the mechanisms of CDK4, CDK2, and CDC2 (CDK1) have been shown to be abnormal. In fact, inducing the artificially abnormal state in transgenic animals has been shown to cause cancer. This suggests that, among other cyclin-dependent kinases, CDK4 and CDK2 and CDC2 (CDK1) are the most promising targets for anticancer drugs.
먼저 CDK4 의 경우를 좀더 자세하게 설명하면, CDK4 활성의 비정상적 조절과 암 유발과의 연관은 여러 암 조직에서 잘 나타나고 있다. 여러 암에서 p16, p15의결실(deletion)이 보고되었고, 특히 사이클린 D1 의 과발현은 여러 암에서 나타나는데 특히 유방암이 전이성질을 띠는 것과 잘 연관되어 있는 것으로 나타나고 있다. 이는 비정상적으로 조절된 CDK4 활성이 암세포의 악성표현형(malignant phenotype)의 요인이 될 가능성을 제시해 주고 있다. p16 녹-아웃 마우스가 p53 녹-아웃 마우스 만큼이나 암을 잘 발생한다고 보고된 것은 p16 의 CDK4 기능 조절의 상실이 암의 원인이 되는 것을 입증하는 것이라고 볼 수 있다. ras 나 src 등을 과발현시킨 NIH 3T3 세포에서는 하부(downstream)에서 그 역할을 수행할 가능성을 보여준다고 할 수 있다. 역으로 p16 이나 p21 을 ras 로 형질전환시킨 변형된 표현형이 정상적인 표현형으로 바뀌는 것이 관찰되었다. 위에 열거된 실험적 증거들은 CDK4 활성의 비정상적인 조절이 암을 유도하는 원인이 됨은 분명한 사실이라는 것을 입증한다고 여겨지고, 더 나아가 암세포의 표현형을 유지하게 하는 역할을 하고 있을 가능성을 보여 준다고 하겠다. 따라서 CDK4 의 저해제는 항암효과를 보일 가능성이 매우 높다고 생각된다,First, the case of CDK4 is described in more detail. The association between abnormal regulation of CDK4 activity and cancer induction is well represented in various cancer tissues. Deletion of p16 and p15 has been reported in several cancers, in particular overexpression of cyclin D1 appears in many cancers, particularly with breast cancer metastasis. This suggests that abnormally regulated CDK4 activity may be a cause of malignant phenotype of cancer cells. It has been reported that p16 knock-out mice are as cancerous as p53 knock-out mice, demonstrating that loss of p16 CDK4 function regulation is responsible for cancer. NIH 3T3 cells overexpressing ras or src show the potential to play its role downstream. Conversely, a modified phenotype transforming p16 or p21 into ras was observed to be normal. The experimental evidence listed above is believed to demonstrate that it is clear that abnormal regulation of CDK4 activity is responsible for cancer induction, and furthermore, may play a role in maintaining the phenotype of cancer cells. Therefore, CDK4 inhibitors are highly likely to have anticancer effects.
다음으로 CDK2 의 경우는 일부 유방암에서 사이클린 E 의 과발현이 관찰되었고 이는 유방암의 전이와 깊은 연관이 있는 것으로 알려져 있다. 사이클린 E 의 과발현이 낮은 혈장조건에서 세포의 소멸을 저해하며, 고정-의존성 성장(anchorage-independent growth)을 유발하는 것으로 제안되었다. MMTV 프로모터(promoter)를 이용한 CDK2 과발현성 형질전환 동물에서는 흉부상피세포의 과증식, 신생물형성이 관찰되었다. 이러한 사실은 CDK2 활성이 세포변형 과정, 또는 그것의 유지에 관여됨을 강하게 시사하며, CDK2 저해제가 항암제로서 높은 이용가능성이 있음을 증명한다고 할 수 있다.In the case of CDK2, overexpression of cyclin E was observed in some breast cancers, which is known to be closely related to the metastasis of breast cancer. Overexpression of cyclin E has been suggested to inhibit cell disappearance in low plasma conditions and to induce anchorage-independent growth. Overproliferation and neoplasia of thoracic epithelial cells were observed in CDK2 overexpressing transgenic animals using MMTV promoter. This strongly suggests that CDK2 activity is involved in the process of cell transformation, or maintenance thereof, and proves that CDK2 inhibitors are highly available as anticancer agents.
이밖에도 CDC2(CDK1), CDK3, CDK5, CDK6, CDK7 등도 세포분열 과정의 각 단계에서 중요한 역할을 하고 있는 것으로 속속 밝혀지고 있으며, 같은 사이클린-의존 키나아제(CDKs)의 부류로 구분되고 있다. 또한, 사이클린의 부류에는 위에서 언급했던 사이클린 D1 이나 사이클린 E 이외에 사이클린 A, B, C, D2, D3, D4, F, 및 사이클린 G도 포함된다.In addition, CDC2 (CDK1), CDK3, CDK5, CDK6, and CDK7 have been found to play an important role in each step of the cell division process and are classified into the same cyclin-dependent kinase (CDKs). The class of cyclines also includes cyclins A, B, C, D2, D3, D4, F, and cyclin G in addition to cyclin D1 or cyclin E mentioned above.
이렇게 축적된 연구결과들을 바탕으로 하여 항암제의 좋은 표적으로서 이들 사이클린-의존 키나아제(CDKs)들을 효과적으로 억제하는 저해제를 개발하고자 하는 연구가 최근에 와서 이루어지기 시작하였다.Based on these accumulated findings, research has recently begun to develop inhibitors that effectively inhibit these cyclin-dependent kinases (CDKs) as good targets for anticancer drugs.
지금까지 효과적인 CDKs 저해제로서 개발된 대표적인 화합물로는 하기 화학식 4 의 플라보피리돌[Flavopiridol; 유럽특허 제 0,241,003 호(1987) 및 제 0,366,061호(1990)]을 들 수 있다.Representative compounds that have been developed as effective CDKs inhibitors to date include the flavopyridols [Flavopiridol; European Patent Nos. 0,241,003 (1987) and 0,366,061 (1990).
[화학식 4][Formula 4]
그 다음으로 하기 화학식 5로 표시되는 퓨린 구조를 갖는 CDKs 저해제가 최근에 보고되었다(참조: WO 97/16447).Next, CDKs inhibitors having a purine structure represented by the following formula (5) have recently been reported (see WO 97/16447).
[화학식 5][Formula 5]
상기한 바와 같이 지금까지 몇가지 CDKs 저해제가 개발되었지만, 아직까지 충분히 만족스러운 화합물은 개발되지 못하였다.As described above, several CDKs inhibitors have been developed so far, but no sufficiently satisfactory compounds have yet been developed.
이에 본 발명자들은 이들 CDKs 효소들의 저해제에 대하여 광범하고 집중적인 연구를 수행하였으며, 그 결과 지금까지 알려진 CDKs 저해제들의 구조와는 전혀 다른 구조를 가지는 상기 정의된 화학식 1 의 나프토퀴논 계열의 화합물이 CDKs 효소들을 효과적으로 저해함을 확인하고 본 발명을 완성하게 되었다.Accordingly, the present inventors have conducted extensive and intensive studies on inhibitors of these CDKs enzymes. As a result, the naphthoquinone-based compound of Formula 1 defined above has a structure that is completely different from the structures of CDKs inhibitors known to date. It was confirmed that the enzymes effectively inhibited and the present invention was completed.
따라서, 본 발명의 목적은 신규한 사이클린-의존 키나아제 저해제(CDKs 저해제) 화합물 및 그의 제조방법을 제공하는 것이다. 여기서 CDKs 란 CDK2, CDK4 및 CDC2 (CDK1), CDK3, CDK5, CDK6, CDK7 등을 모두 포함하며, 사이클린도 사이클린 D1 과 사이클린 E 및 사이클린 A, B, C, D2, D3, D4, F, G를 모두 포함한다.Accordingly, it is an object of the present invention to provide novel cyclin-dependent kinase inhibitor (CDKs inhibitor) compounds and methods for their preparation. CDKs include CDK2, CDK4 and CDC2 (CDK1), CDK3, CDK5, CDK6, CDK7, and the like, and cyclin cyclin D1 and cyclin E and cyclin A, B, C, D2, D3, D4, F, G It includes everything.
또한, 본 발명은 상기한 신규의 사이클린-의존 키나아제 저해제 화합물을 활성성분으로 함유하는 항암제 조성물에 관한 것이다.The present invention also relates to an anticancer composition comprising the above-described novel cyclin-dependent kinase inhibitor compound as an active ingredient.
이하, 본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.Hereinafter, the present invention will be described in detail.
본 발명은 하기 화학식 1 의 나프토퀴논 구조를 갖는 신규한 사이클린-의존키나아제 저해제 화합물 및 약제학적으로 허용되는 그의 염에 관한 것이다:The present invention relates to novel cyclin-dependent kinase inhibitor compounds having a naphthoquinone structure of Formula 1 and pharmaceutically acceptable salts thereof:
[화학식 1][Formula 1]
상기식에서,In the above formula,
R1은 수소, 하이드록시, 아미노, 할로겐, 니트로, 저급알킬, 시아노 또는 저급알콕시를 나타내고,R 1 represents hydrogen, hydroxy, amino, halogen, nitro, lower alkyl, cyano or lower alkoxy,
R2및 R3는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 아미노, 할로겐, 니트로, 저급알킬, 시아노, 포르밀, 페닐 또는 저급알콕시를 나타내며,R 2 and R 3 each independently represent hydrogen, hydroxy, amino, halogen, nitro, lower alkyl, cyano, formyl, phenyl or lower alkoxy,
X는 OH, SH 또는 NH2를 나타낸다.X represents OH, SH or NH 2 .
본 발명에 따르는 화학식 1 의 화합물중에서 바람직한 화합물은 R1이 수소 또는 하이드록시를 나타내고, R2가 수소, 하이드록시, 아미노, 할로겐, 저급알킬, 포르밀, 페닐 또는 저급알콕시를 나타내며, X는 OH 또는 NH2를 나타내는 화합물이다.Preferred among the compounds of the formula (I) according to the invention are those in which R 1 represents hydrogen or hydroxy, R 2 represents hydrogen, hydroxy, amino, halogen, lower alkyl, formyl, phenyl or lower alkoxy, and X is OH Or NH 2 .
본 발명에 따르는 특히 바람직한 화합물은 R1이 수소를 나타내고, R2가 수소, 하이드록시, 아미노, 플루오로, 클로로, 메틸, 포르밀, 페닐 또는 메톡시를 나타내며, X는 OH를 나타내는 화학식 1 의 화합물이다.Particularly preferred compounds according to the invention are those of formula 1 wherein R 1 represents hydrogen, R 2 represents hydrogen, hydroxy, amino, fluoro, chloro, methyl, formyl, phenyl or methoxy and X represents OH. Compound.
본 발명에 따르는 대표적인 화학식 1 의 화합물에는 다음과 같은 화합물들이 포함된다:Representative compounds of Formula 1 according to the present invention include the following compounds:
1. 5-하이드록시-2-페닐-[1,4]나프토퀴논1. 5-hydroxy-2-phenyl- [1,4] naphthoquinone
2. 5-하이드록시-2-o-톨릴-[1,4]나프토퀴논2. 5-hydroxy-2-o-tolyl- [1,4] naphthoquinone
3. 5-하이드록시-2-p-톨릴-[1,4]나프토퀴논3. 5-hydroxy-2-p-tolyl- [1,4] naphthoquinone
4. 2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-5-하이드록시-[1,4]나프토퀴논4. 2- (3-Chloro-4-fluoro-phenyl) -5-hydroxy- [1,4] naphthoquinone
5. 2-(3,5-디클로로-페닐)-5-하이드록시-[1,4]나프토퀴논5. 2- (3,5-Dichloro-phenyl) -5-hydroxy- [1,4] naphthoquinone
6. 2-(2-포르밀-페닐)-5-하이드록시-[1,4]나프토퀴논6. 2- (2-formyl-phenyl) -5-hydroxy- [1,4] naphthoquinone
7. 2-(3-아미노-페닐)-5-하이드록시-[1,4]나프토퀴논7. 2- (3-Amino-phenyl) -5-hydroxy- [1,4] naphthoquinone
8. 5-하이드록시-2-(4-메톡시-페닐)-[1,4]나프토퀴논8. 5-hydroxy-2- (4-methoxy-phenyl)-[1,4] naphthoquinone
9. 5-하이드록시-2-(4-하이드록시-페닐)-[1,4]나프토퀴논9. 5-hydroxy-2- (4-hydroxy-phenyl)-[1,4] naphthoquinone
10. 2-(3,4-디하이드록시-페닐)-5-하이드록시-[1,4]나프토퀴논10. 2- (3,4-Dihydroxy-phenyl) -5-hydroxy- [1,4] naphthoquinone
11. 2-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-[1,4]나프토퀴논11. 2- (2-Chlorophenyl) -5-hydroxy- [1,4] naphthoquinone
12. 2-(2-브로모페닐)-5-하이드록시-[1,4]나프토퀴논12. 2- (2-Bromophenyl) -5-hydroxy- [1,4] naphthoquinone
13. 2-(2-플루오로페닐)-5-하이드록시-[1,4]나프토퀴논13. 2- (2-fluorophenyl) -5-hydroxy- [1,4] naphthoquinone
14. 2-(4-비페닐)-5-하이드록시-[1,4]나프토퀴논14. 2- (4-biphenyl) -5-hydroxy- [1,4] naphthoquinone
15. 5,7-디하이드록시-2-페닐-[1,4]나프토퀴논15. 5,7-dihydroxy-2-phenyl- [1,4] naphthoquinone
16. 5,7-디하이드록시-2-o-톨릴-[1,4]나프토퀴논16. 5,7-dihydroxy-2-o-tolyl- [1,4] naphthoquinone
17. 5,7-디하이드록시-2-p-톨릴-[1,4]나프토퀴논17. 5,7-Dihydroxy-2-p-tolyl- [1,4] naphthoquinone
18. 2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-5,7-디하이드록시-[1,4]나프토퀴논18. 2- (3-Chloro-4-fluoro-phenyl) -5,7-dihydroxy- [1,4] naphthoquinone
19. 2-(3,5-디클로로-페닐)-5,7-디하이드록시-[1,4]나프토퀴논19. 2- (3,5-Dichloro-phenyl) -5,7-dihydroxy- [1,4] naphthoquinone
20. 2-(2-포르밀-페닐)-5,7-디하이드록시-[1,4]나프토퀴논20. 2- (2-formyl-phenyl) -5,7-dihydroxy- [1,4] naphthoquinone
21. 2-(3-아미노-페닐)-5,7-디하이드록시-[1,4]나프토퀴논21. 2- (3-amino-phenyl) -5,7-dihydroxy- [1,4] naphthoquinone
22. 5,7-디하이드록시-2-(4-메톡시-페닐)-[1,4]나프토퀴논22. 5,7-Dihydroxy-2- (4-methoxy-phenyl)-[1,4] naphthoquinone
23. 5,7-디하이드록시-2-(4-하이드록시-페닐)-[1,4]나프토퀴논23. 5,7-Dihydroxy-2- (4-hydroxy-phenyl)-[1,4] naphthoquinone
24. 2-(3,4-디하이드록시-페닐)-5,7-디하이드록시-[1,4]나프토퀴논24. 2- (3,4-Dihydroxy-phenyl) -5,7-dihydroxy- [1,4] naphthoquinone
25. 5,7-디하이드록시-2-(2-클로로페닐)-[1,4]나프토퀴논25. 5,7-Dihydroxy-2- (2-chlorophenyl)-[1,4] naphthoquinone
26. 5,7-디하이드록시-2-(2-브로모페닐)-[1,4]나프토퀴논26. 5,7-Dihydroxy-2- (2-bromophenyl)-[1,4] naphthoquinone
27. 5,7-디하이드록시-2-(2-플루오로페닐)-[1,4]나프토퀴논27. 5,7-Dihydroxy-2- (2-fluorophenyl)-[1,4] naphthoquinone
28. 2-(4-비페닐)-5,7-디하이드록시-[1,4]나프토퀴논28. 2- (4-biphenyl) -5,7-dihydroxy- [1,4] naphthoquinone
29. 5-아미노-2-페닐-[1,4]나프토퀴논29. 5-amino-2-phenyl- [1,4] naphthoquinone
30. 5-아미노-2-o-톨릴-[1,4]나프토퀴논30. 5-Amino-2-o-tolyl- [1,4] naphthoquinone
31. 5-아미노-2-p-톨릴-[1,4]나프토퀴논31. 5-Amino-2-p-tolyl- [1,4] naphthoquinone
32. 2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-5-아미노-[1,4]나프토퀴논32. 2- (3-Chloro-4-fluoro-phenyl) -5-amino- [1,4] naphthoquinone
33. 2-(3,5-디클로로-페닐)-5-아미노-[1,4]나프토퀴논33. 2- (3,5-Dichloro-phenyl) -5-amino- [1,4] naphthoquinone
34. 2-(2-포르밀-페닐)-5-아미노-[1,4]나프토퀴논34. 2- (2-formyl-phenyl) -5-amino- [1,4] naphthoquinone
35. 2-(3-아미노-페닐)-5-아미노-[1,4]나프토퀴논35. 2- (3-amino-phenyl) -5-amino- [1,4] naphthoquinone
36. 5-아미노-2-(4-메톡시-페닐)-[1,4]나프토퀴논36. 5-Amino-2- (4-methoxy-phenyl)-[1,4] naphthoquinone
37. 5-아미노-2-(4-하이드록시-페닐)-[1,4]나프토퀴논37. 5-Amino-2- (4-hydroxy-phenyl)-[1,4] naphthoquinone
38. 2-(3,4-디하이드록시-페닐)-5-아미노-[1,4]나프토퀴논38. 2- (3,4-dihydroxy-phenyl) -5-amino- [1,4] naphthoquinone
39. 5-아미노-2-(2-클로로페닐)-[1,4]나프토퀴논39. 5-Amino-2- (2-chlorophenyl)-[1,4] naphthoquinone
40. 5-아미노-2-(2-브로모페닐)-[1,4]나프토퀴논40. 5-Amino-2- (2-bromophenyl)-[1,4] naphthoquinone
41. 5-아미노-2-(2-플루오로페닐)-[1,4]나프토퀴논41. 5-Amino-2- (2-fluorophenyl)-[1,4] naphthoquinone
42. 5-아미노-2-(4-비페닐)-[1,4]나프토퀴논42. 5-Amino-2- (4-biphenyl)-[1,4] naphthoquinone
본 발명에 따른 화학식 1 의 화합물은 또한 경우에 따라 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수도 있다. 이러한 약제학적으로 허용되는 염에는 약제학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 무독성 산부가염을 형성하는 산, 예를 들면 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등과 같은 무기산, 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산 또는 트리플루오로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산 등과 같은 유기 카본산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 또는 나프탈렌설폰산 등과 같은 설폰산 등에 의해 형성된 산부가염이 포함된다.The compounds of formula 1 according to the invention may also optionally form pharmaceutically acceptable salts. Such pharmaceutically acceptable salts include acids that form non-toxic acid addition salts containing pharmaceutically acceptable anions, such as inorganic acids, such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, tartaric acid, formic acid, Organic carbonic acid such as citric acid, acetic acid, trichloroacetic acid or trifluoroacetic acid, gluconic acid, benzoic acid, lactic acid, fumaric acid, maleic acid, etc., sulfonic acid such as methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid or naphthalenesulfonic acid Acid addition salts formed by and the like are included.
본 발명은 또한 상기 화학식 1 의 화합물 및 그의 염을 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법에 따르면 화학식 1 의 화합물은 화학식 2 의 화합물을 화학식 3 의 페닐보론산 유도체와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.The present invention also relates to a process for preparing the compound of formula 1 and salts thereof. According to the method of the present invention, the compound of formula 1 may be prepared by reacting a compound of formula 2 with a phenylboronic acid derivative of formula 3.
[화학식 2][Formula 2]
[화학식 3][Formula 3]
상기식에서,In the above formula,
R1, R2및 R3는 상기에서 정의한 바와 같으며,R 1 , R 2 and R 3 are as defined above,
X' 는 X와 동일한 의미를 갖거나, 보호된 X를 나타낸다.X 'has the same meaning as X or represents protected X.
상기한 바와 같은 본 발명의 방법은 하기 반응식 1 로 나타낼 수 있다.The method of the present invention as described above can be represented by the following scheme 1.
[반응식 1]Scheme 1
상기 반응식 1 에 도시한 바와 같이, 본 발명의 방법에 따르면 화학식 2 의 나프토퀴논 유도체를 화학식 3 의 페닐보론산 유도체와 반응시킴으로써 목적하는 화학식 1 의 화합물을 수득할 수 있다. 이 반응은 촉매의 존재하에서 수행하는데, 이러한 목적으로 바람직하게 사용되는 촉매의 예로는 트리스(디벤질리덴)디팔라듐(0)[Pd2(dba)3], 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)[Pd(PPh3)4], 팔라듐아세테이트[Pd(OAc)2], 팔라듐클로라이드[PdCl2] 등의 팔라듐 촉매가 포함될 수 있으며, 특히 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)[Pd(PPh3)4]의 존재하에서 반응을 수행하는 것이 바람직하다. 반응은 또한 염기의 존재하에서 수행할 수 있는데, 이러한 목적으로 바람직하게 사용될 수 있는 염기의 예로는 수산화바륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등이 포함될 수 있으며, 특히는 수산화바륨(Ba(OH)2)을 사용하여 반응을 수행하는 것이 바람직하다.As shown in Scheme 1, according to the method of the present invention, the desired compound of Formula 1 may be obtained by reacting a naphthoquinone derivative of Formula 2 with a phenylboronic acid derivative of Formula 3. This reaction is carried out in the presence of a catalyst, examples of catalysts which are preferably used for this purpose include tris (dibenzylidene) dipalladium (0) [Pd 2 (dba) 3 ], tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) [Pd (PPh 3 ) 4 ], palladium acetate [Pd (OAc) 2 ], palladium chloride [PdCl 2 ], and other palladium catalysts may be included, in particular tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) Preference is given to carrying out the reaction in the presence of [Pd (PPh 3 ) 4 ]. The reaction may also be carried out in the presence of a base, examples of bases which may be preferably used for this purpose may include barium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate and the like, in particular barium hydroxide (Ba ( Preference is given to carrying out the reaction with OH) 2 ).
상기 언급한 바와 같은 본 발명의 방법을 화학식 2 의 화합물로서 5-아세톡시-2-브로모-[1,4]나프토퀴논을 사용하여 예를들어 나타내면 하기 반응식 2 로 나타낼 수 있다.The method of the present invention as mentioned above can be represented by the following scheme 2 by using 5-acetoxy-2-bromo- [1,4] naphthoquinone as the compound of formula (2).
[반응식 2]Scheme 2
또한, 예를들어 화학식 2 의 화합물로서 5,7-디아세톡시-2-브로모-[1,4]나프토퀴논을 사용하는 경우에 본 발명의 방법은 하기 반응식 3 으로 나타낼 수 있다.In addition, for example, when 5,7-diacetoxy-2-bromo- [1,4] naphthoquinone is used as the compound of the formula (2), the method of the present invention can be represented by the following scheme (3).
[반응식 3]Scheme 3
한편, 예를들어 화학식 2 의 화합물로서 5-아미노-2-브로모-[1,4]나프토퀴논을 사용하는 경우에 본 발명에 따른 방법은 하기 반응식 4 로 나타낼 수 있다.On the other hand, for example, when 5-amino-2-bromo- [1,4] naphthoquinone is used as the compound of the formula (2), the method according to the present invention can be represented by the following scheme (4).
[반응식 4]Scheme 4
본 발명에 따른 방법에서 출발물질로 사용된 화학식 2 의 화합물은 공지되어 있거나, 공지의 방법과 유사한 방법에 따라 제조할 수 있다. 예를들어 R1이 수소이고 X' 가 OAc 인 화학식 2 의 화합물은 1,5-디하이드록시나프탈렌을 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에서 아세트산 무수물을 사용하여 아세틸화시켜 1,5-디아세톡시나프탈렌을 수득한 후에, 이 화합물을 N-브로모숙신이미드(NBS)로 산화시킴으로써 제조할 수 있다. 이 반응은 하기 반응식 5 로 나타낼 수 있다.Compounds of formula (II) used as starting materials in the process according to the invention are known or can be prepared according to methods analogous to known processes. For example, a compound of formula (2) wherein R 1 is hydrogen and X 'is OAc can be prepared by acetylating 1,5-dihydroxynaphthalene with acetic anhydride in the presence of a base such as triethylamine. After obtaining methoxynaphthalene, this compound can be prepared by oxidizing with N-bromosuccinimide (NBS). This reaction can be represented by the following Scheme 5.
[반응식 5]Scheme 5
본 발명에 따른 상기 각각의 반응에서 사용되는 반응물의 양, 반응온도, 반응시간 등을 포함한 반응조건은 특정의 반응물질에 따라 당업계의 통상의 지식을 가진 자에 의하여 용이하게 결정될 수 있다. 일반적으로 반응온도는 다양하게 변화시킬 수 있으나, 0℃ 내지 100℃ 에서 반응을 수행하는 것이 특히 바람직하다.Reaction conditions including the amount of reactants used in each reaction according to the present invention, reaction temperature, reaction time, and the like can be easily determined by those skilled in the art according to a specific reactant. In general, the reaction temperature may vary, but it is particularly preferable to carry out the reaction at 0 ℃ to 100 ℃.
상술한 본 발명의 방법에 따라 제조된 화학식 1 의 화합물은 필요에 따라 당해 기술분야에서 공지된 방법에 의해 화학식 1 의 다른 화합물로 상호전환시킬 수도 있다. 또한, 상기의 반응에서 생성된 화학식 1 의 유리화합물은 당해 기술분야에서 공지된 통상적인 방법에 따라 상술한 바와 같은 염으로 전환시킬 수 있다.Compounds of formula (1) prepared according to the process of the invention described above may be interconverted to other compounds of formula (1) by methods known in the art, if desired. In addition, the free compound of formula 1 produced in the above reaction can be converted into the salt as described above according to conventional methods known in the art.
상기한 본 발명에 따르는 방법에서 반응이 완결된 후에 생성물은 통상적인 후처리 방법, 예를 들면 크로마토그라피, 재결정화 등의 방법에 의해 분리 및 정제할 수 있다.After completion of the reaction in the process according to the invention described above, the product can be separated and purified by conventional workup methods such as chromatography, recrystallization and the like.
상기한 바와 같은 방법에 따라 제조되는 본 발명의 화합물은 상술한 바와 같이 CDKs 저해작용을 가지고 있어 항암제로 유용하게 사용될 수 있다.Compounds of the present invention prepared according to the method as described above has a CDKs inhibitory effect as described above can be usefully used as an anticancer agent.
따라서, 본 발명의 또 다른 목적은 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 활성성분으로서 화학식 1 의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염을 함유하는 항암제 조성물을 제공하는 것이다.Accordingly, another object of the present invention is to provide an anticancer composition containing a compound of formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient together with a pharmaceutically acceptable carrier.
본 발명의 화합물을 임상적인 목적으로 투여시에 단일용량 또는 분리용량으로 숙주에게 투여될 총 일일용량은 체중 1kg 당 0.001mg 내지 10mg 의 범위가 바람직하나, 특정 환자에 대한 특이 용량 수준은 사용될 특정 화합물, 환자의 체중, 성, 건강상태, 식이, 약제의 투여시간, 투여방법, 배설률, 약제혼합 및 질환의 중증도 등에 따라 변화될 수 있다.The total daily dose to be administered to the host in a single dose or in separate doses when administering a compound of the present invention for clinical purposes is preferably in the range of 0.001 mg to 10 mg per kg of body weight, but the specific dose level for a particular patient will be the specific compound to be used. The patient's weight, sex, health status, diet, the time of administration of the drug, the method of administration, the rate of excretion, the drug mixture and the severity of the disease may vary.
본 발명의 화합물은 목적하는 바에 따라 주사용 제제 및 경구용 제제로 투여할 수 있다. 주사용 제제, 예를들면 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액은 공지된 기술에 따라 적합한 분산제, 습윤제, 또는 현탁제를 사용하여 제조할 수 있다. 이를 위해 사용될 수 있는 용매에는 물, 링거액 및 등장성 NaCl 용액이 있으며, 멸균고정오일도 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용한다. 모노-, 디-글리세라이드를 포함하여 어떠한 무자극성 고정오일도 이러한 목적으로 사용될 수 있으며, 또한 올레산과 같은 지방산도 주사용 제제에 사용할 수 있다.The compounds of the present invention can be administered in injectable and oral formulations as desired. Injectable preparations, for example sterile injectable aqueous or oleaginous suspensions, can be prepared using suitable dispersing agents, wetting agents, or suspending agents according to known techniques. Solvents that can be used for this are water, Ringer's solution and isotonic NaCl solution, and sterile fixed oils are also commonly used as solvents or suspending media. Any non-irritating fixed oil may be used for this purpose, including mono- and diglycerides, and fatty acids such as oleic acid may also be used in the preparation of injectables.
경구투여용 고체투여 형태로는 캅셀제, 정제, 환제, 산제 및 입제가 있으며, 특히 캅셀제와 정제가 유용하다. 정제 및 환제는 장피제로로 제조하는 것이 바람직하다. 고체투여 형태는 본 발명에 따른 화학식 1 의 활성화합물을 슈크로오즈, 락토오즈, 전분 등과 같은 하나 이상의 불활성 희석제 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 붕해제, 결합제 등과 같은 담체와 혼합시킴으로서 제조할 수 있다.Solid dosage forms for oral administration include capsules, tablets, pills, powders, and granules. Particularly, capsules and tablets are useful. Tablets and pills are preferably prepared with enteric agents. Solid dosage forms can be prepared by mixing the active compound of formula 1 according to the invention with one or more inert diluents such as sucrose, lactose, starch and the like and a carrier such as a lubricant such as magnesium stearate, a disintegrant, a binder and the like. .
본 발명은 하기 실시예 및 실험예에 의해 더욱 구체적으로 설명되나 본 발명의 범위가 이들에 의해 어떤 식으로든 제한되는 것은 아니다.The present invention is explained in more detail by the following examples and experimental examples, but the scope of the present invention is not limited in any way by these.
제조예 1 : 5-아세톡시-2-브로모-[1,4]나프토퀴논의 합성Preparation Example 1 Synthesis of 5-acetoxy-2-bromo- [1,4] naphthoquinone
1,5-디하이드록시나프탈렌 3.0g(18.8 밀리몰)을 디클로로메탄 150㎖ 에 용해시키고 트리에틸아민 10.4㎖(75.2 밀리몰)를 가한 후, 아세트산 무수물 5.3㎖(56.4 밀리몰)를 서서히 가하였다. 반응용액을 상온에서 2 시간 동안 교반한 다음, 물과 포화염수로 세척하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여 농축시켰다. 잔류물을 진공건조시킨 후, 아세트산 20㎖ 에 용해시켰다. 이것을 N-브로모숙신이미드 13.4g(75.2 밀리몰)을 아세트산 50㎖ 및 물 100㎖ 에 용해시키고 60℃로 가열한 용액에 5 분간에 걸쳐 적가하였다. 반응용액을 동일온도에서 1 시간 동안 교반한 다음, 상온으로 냉각시키고 침전물을 여과하고 메탄올로 세척하여 표제화합물 4.1g(수율: 75 %)을 수득하였다.3.0 g (18.8 mmol) of 1,5-dihydroxynaphthalene was dissolved in 150 mL of dichloromethane, 10.4 mL (75.2 mmol) of triethylamine was added, and then 5.3 mL (56.4 mmol) of acetic anhydride was added slowly. The reaction solution was stirred at room temperature for 2 hours, washed with water and saturated brine, the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was dried in vacuo and then dissolved in 20 ml of acetic acid. 13.4 g (75.2 mmol) of N-bromosuccinimide was dissolved in 50 ml of acetic acid and 100 ml of water and added dropwise to the solution heated to 60 ° C. over 5 minutes. The reaction solution was stirred at the same temperature for 1 hour, then cooled to room temperature, the precipitate was filtered and washed with methanol to give 4.1 g (yield: 75%) of the title compound.
H1NMR(CDCl3): 8.15(1H, d), 7.81(1H, t), 7.43(1H, d), 7.39(1H, s), 2.45(3H, s)H 1 NMR (CDCl 3 ): 8.15 (1H, d), 7.81 (1H, t), 7.43 (1H, d), 7.39 (1H, s), 2.45 (3H, s)
실시예 1 : 5-하이드록시-2-페닐-[1,4]나프토퀴논의 합성Example 1 Synthesis of 5-hydroxy-2-phenyl- [1,4] naphthoquinone
제조예 1 에서 수득한 화합물 0.30g(1.02 밀리몰)을 디메톡시에탄 10㎖ 에 용해시키고 물 2㎖ 를 가한 후, 수산화바륨 0.48g(1.53 밀리몰) 및 페닐보론산 0.14g(1.12 밀리몰)을 가하였다. 반응혼합물에 질소 기류 하에서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 24mg(2 mol%)을 가하고 2 시간 동안 환류하에 교반하였다. 반응이 완결된 후, 반응용액을 셀라이트로 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류0.30 g (1.02 mmol) of the compound obtained in Preparation Example 1 was dissolved in 10 ml of dimethoxyethane, 2 ml of water was added, followed by 0.48 g (1.53 mmol) of barium hydroxide and 0.14 g (1.12 mmol) of phenylboronic acid. . To the reaction mixture was added 24 mg (2 mol%) of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) under a stream of nitrogen and stirred under reflux for 2 hours. After the reaction was completed, the reaction solution was filtered through celite and concentrated under reduced pressure. Residue
물을 칼럼크로마토그라피[용출제: 에틸아세테이트/헥산(1/4,부피비)]시켜 정제하여 정제된 표제화합물 0.16g(수율: 62 %)을 수득하였다.Water was purified by column chromatography [eluent: ethyl acetate / hexane (1/4, volume ratio)] to yield 0.16 g (yield: 62%) of the title compound.
1H NMR(CDCl3): 7.72(1H, d), 7.68(1H, t), 7.59(2H, m), 7.51(3H, m),7.31(1H, d), 7.03(1H, s) 1 H NMR (CDCl 3 ): 7.72 (1H, d), 7.68 (1H, t), 7.59 (2H, m), 7.51 (3H, m), 7.31 (1H, d), 7.03 (1H, s)
Mass(FAB, m/e) : 251 [M+H]+ Mass (FAB, m / e): 251 [M + H] +
실시예 2 : 5-하이드록시-2-o-톨릴-[1,4]나프토퀴논의 합성Example 2 Synthesis of 5-hydroxy-2-o-tolyl- [1,4] naphthoquinone
페닐보론산 대신에 o-톨릴보론산을 사용하여 실시예 1 과 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물을 63%의 수율로 수득하였다.The reaction was carried out in the same manner as in Example 1 using o-tolylboronic acid instead of phenylboronic acid to give the title compound in a yield of 63%.
1H NMR(CDCl3): 7.72(2H, m), 7.43(4H, m), 7.14(1H, d), 6.90(1H, s), 2.23(3H, s) 1 H NMR (CDCl 3 ): 7.72 (2H, m), 7.43 (4H, m), 7.14 (1H, d), 6.90 (1H, s), 2.23 (3H, s)
Mass(FAB, m/e) : 265 [M+H]+ Mass (FAB, m / e): 265 [M + H] +
실시예 3 : 5-하이드록시-2-p-톨릴-[1,4]나프토퀴논의 합성Example 3 Synthesis of 5-hydroxy-2-p-tolyl- [1,4] naphthoquinone
페닐보론산 대신에 p-톨릴보론산을 사용하여 실시예 1 과 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물을 62%의 수율로 수득하였다.The reaction was carried out in the same manner as in Example 1 using p-tolylboronic acid instead of phenylboronic acid to give the title compound in a yield of 62%.
1H NMR(CDCl3): 7.73(1H, d), 7.66(1H, t), 7.49(2H, d), 7.30(3H, m),7.02(1H, s), 2.37(3H, s) 1 H NMR (CDCl 3 ): 7.73 (1H, d), 7.66 (1H, t), 7.49 (2H, d), 7.30 (3H, m), 7.02 (1H, s), 2.37 (3H, s)
Mass(FAB, m/e): 265 [M+H]+ Mass (FAB, m / e): 265 [M + H] +
실시예 4 : 2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-5-하이드록시-[1,4]나프토퀴논의 합성Example 4 Synthesis of 2- (3-Chloro-4-fluoro-phenyl) -5-hydroxy- [1,4] naphthoquinone
페닐보론산 대신에 3-클로로-4-플루오로-페닐보론산을 사용하여 실시예 1 과 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물을 55% 의 수율로 수득하였다.The reaction was carried out according to the same method as in Example 1 using 3-chloro-4-fluoro-phenylboronic acid instead of phenylboronic acid to give the title compound in a yield of 55%.
1H NMR(CDCl3): 7.70(3H, m), 7.49(1H, t), 7.32(1H, d), 7.24(1H, d), 7.04(1H, s) 1 H NMR (CDCl 3 ): 7.70 (3H, m), 7.49 (1H, t), 7.32 (1H, d), 7.24 (1H, d), 7.04 (1H, s)
Mass(FAB, m/e) : 303 [M+H]+ Mass (FAB, m / e): 303 [M + H] +
실시예 5 : 2-(3,5-디클로로-페닐)-5-하이드록시-[1,4]나프토퀴논의 합성Example 5 Synthesis of 2- (3,5-Dichloro-phenyl) -5-hydroxy- [1,4] naphthoquinone
페닐보론산 대신에 3,5-디클로로페닐보론산을 사용하여 실시예 1 과 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물을 53%의 수율로 수득하였다.The reaction was carried out in the same manner as in Example 1 using 3,5-dichlorophenylboronic acid instead of phenylboronic acid to give the title compound in a yield of 53%.
1H NMR(CDCl3): 7.71(2H, m), 7.48(1H, s), 7.46(1H, s), 7.32(1H, s), 7.31(1H, d), 7.04(1H, s) 1 H NMR (CDCl 3 ): 7.71 (2H, m), 7.48 (1H, s), 7.46 (1H, s), 7.32 (1H, s), 7.31 (1H, d), 7.04 (1H, s)
Mass(FAB, m/e): 319 [M+H]+ Mass (FAB, m / e): 319 [M + H] +
실시예 6 : 2-(2-포르밀-페닐)-5-하이드록시-[1,4]나프토퀴논의 합성Example 6 Synthesis of 2- (2-formyl-phenyl) -5-hydroxy- [1,4] naphthoquinone
페닐보론산 대신에 2-포르밀페닐보론산을 사용하여 실시예 1 과 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물을 53%의 수율로 수득하였다.The reaction was carried out in the same manner as in Example 1 using 2-formylphenylboronic acid instead of phenylboronic acid to give the title compound in a yield of 53%.
1H NMR(CDCl3): 10.02(1H, s), 7.92(1H, t), 7.67(4H, m), 7.40(2H, m), 6.98(1H, s) 1 H NMR (CDCl 3 ): 10.02 (1H, s), 7.92 (1H, t), 7.67 (4H, m), 7.40 (2H, m), 6.98 (1H, s)
Mass(FAB, m/e) : 279 [M+H]+ Mass (FAB, m / e): 279 [M + H] +
실시예 7 : 2-(3-아미노-페닐)-5-하이드록시-[1,4]나프토퀴논의 합성Example 7 Synthesis of 2- (3-amino-phenyl) -5-hydroxy- [1,4] naphthoquinone
페닐보론산 대신에 3-아미노페닐보론산을 사용하여 실시예 1 과 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물을 35%의 수율로 수득하였다.The reaction was carried out in the same manner as in Example 1 using 3-aminophenylboronic acid instead of phenylboronic acid to give the title compound in a yield of 35%.
1H NMR(CDCl3): 7.74(1H, d), 7.68(1H, t), 7.28(2H, m), 7.03(1H, s), 6.95(1H, d), 6.90(1H, s), 6.82(1H, d) 1 H NMR (CDCl 3 ): 7.74 (1H, d), 7.68 (1H, t), 7.28 (2H, m), 7.03 (1H, s), 6.95 (1H, d), 6.90 (1H, s), 6.82 (1 H, d)
Mass(FAB, m/e) : 266 [M+H]+ Mass (FAB, m / e): 266 [M + H] +
실시예 8 : 5-하이드록시-2-(4-메톡시-페닐)-[1,4]나프토퀴논의 합성Example 8 Synthesis of 5-hydroxy-2- (4-methoxy-phenyl)-[1,4] naphthoquinone
페닐보론산 대신에 4-메톡시페닐보론산을 사용하여 실시예 1 과 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물을 62%의 수율로 수득하였다.The reaction was carried out according to the same method as in Example 1 using 4-methoxyphenylboronic acid instead of phenylboronic acid, to give the title compound in a yield of 62%.
1H NMR(CDCl3): 7.72(1H, d), 7.68(1H, t), 7.59(2H, d), 7.29(1H, d), 7.02(3H, m), 3,88(3H, s) 1 H NMR (CDCl 3 ): 7.72 (1H, d), 7.68 (1H, t), 7.59 (2H, d), 7.29 (1H, d), 7.02 (3H, m), 3,88 (3H, s )
Mass(FAB, m/e) : 281 [M+H]+ Mass (FAB, m / e): 281 [M + H] +
실시예 9 : 5-하이드록시-2-(4-하이드록시-페닐)-[1,4]나프토퀴논의 합성Example 9 Synthesis of 5-hydroxy-2- (4-hydroxy-phenyl)-[1,4] naphthoquinone
실시예 8 에서 수득한 화합물 30mg(0.11 밀리몰)을 디클로로메탄 2㎖ 에 용해시킨 후, 보론트리브로마이드 83mg(0.33 밀리몰)을 서서히 가하였다. 반응용액을상온에서 2 시간 동안 교반한 다음, 소량의 메탄올로 과량의 시약을 분해시키고 감압하에서 휘발성 물질을 제거하였다. 잔류물을 칼럼크로마토그라피[용출제: 에틸아세테이트/헥산(1/4, 부피비)]시켜 정제하여 정제된 표제화합물 24mg(수율: 82%)을 수득하였다.After dissolving 30 mg (0.11 mmol) of the compound obtained in Example 8 in 2 ml of dichloromethane, 83 mg (0.33 mmol) of borontribromide were slowly added. The reaction solution was stirred at room temperature for 2 hours, then excess reagent was decomposed with a small amount of methanol to remove volatiles under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography [eluent: ethyl acetate / hexane (1/4, volume ratio)] to give 24 mg (yield: 82%) of the title compound.
1H NMR(CD3OD): 7.78(2H, m), 7.63(2H, d), 7.39(1H, d), 7.12(1H, s), 6.99(2H, d) 1 H NMR (CD 3 OD): 7.78 (2H, m), 7.63 (2H, d), 7.39 (1H, d), 7.12 (1H, s), 6.99 (2H, d)
Mass(FAB, m/e) : 267 [M+H]+ Mass (FAB, m / e): 267 [M + H] +
실시예 10 : 2-(3,4-디하이드록시-페닐)-5-하이드록시-[1,4]나프토퀴논의 합성Example 10 Synthesis of 2- (3,4-Dihydroxy-phenyl) -5-hydroxy- [1,4] naphthoquinone
페닐보론산 대신에 3,4-디메톡시페닐보론산을 사용하여 실시예 1 과 동일한 방법에 따라 반응을 수행한 다음, 계속해서 실시예 9 와 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물을 48%의 수율로 수득하였다.The reaction was carried out according to the same method as Example 1 using 3,4-dimethoxyphenylboronic acid instead of phenylboronic acid, and then the reaction was carried out according to the same method as Example 9 to obtain 48% of the title compound. Obtained in the yield.
1H NMR(CD3OD): 7.72(2H, m), 7.32(1H, d), 7.12(1H, s), 7.05(1H, d), 6.98(1H, s), 6.90(1H, d) 1 H NMR (CD 3 OD): 7.72 (2H, m), 7.32 (1H, d), 7.12 (1H, s), 7.05 (1H, d), 6.98 (1H, s), 6.90 (1H, d)
Mass(FAB, m/e) : 283 [M+H]+ Mass (FAB, m / e): 283 [M + H] +
실시예 11 : 2-(2-클로로-페닐)-5-하이드록시-[1,4]나프토퀴논의 합성Example 11 Synthesis of 2- (2-Chloro-phenyl) -5-hydroxy- [1,4] naphthoquinone
페닐보론산 대신에 2-클로로-페닐보론산을 사용하여 실시예 1 과 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물을 53% 의 수율로 수득하였다.The reaction was carried out in the same manner as in Example 1 using 2-chloro-phenylboronic acid instead of phenylboronic acid to give the title compound in a yield of 53%.
1H NMR(CDCl3): 7.74(4H, m), 7.52(1H, t), 7.35(1H, d), 7.20(1H, d), 7.05(1H, s) 1 H NMR (CDCl 3 ): 7.74 (4H, m), 7.52 (1H, t), 7.35 (1H, d), 7.20 (1H, d), 7.05 (1H, s)
Mass(FAB, m/e): 285 [M+H]+ Mass (FAB, m / e): 285 [M + H] +
실시예 12 : 2-(2-플루오로-페닐)-5-하이드록시-[1,4]나프토퀴논의 합성Example 12 Synthesis of 2- (2-Fluoro-phenyl) -5-hydroxy- [1,4] naphthoquinone
페닐보론산 대신에 2-플루오로-페닐보론산을 사용하여 실시예 1 과 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물을 62%의 수율로 수득하였다.The reaction was carried out according to the same method as in Example 1 using 2-fluoro-phenylboronic acid instead of phenylboronic acid, to give the title compound in a yield of 62%.
1H NMR(CDCl3): 7.76(4H, m), 7.48(1H, t), 7.28(H, d), 7.22(1H, d), 7.03(1H, s) 1 H NMR (CDCl 3 ): 7.76 (4H, m), 7.48 (1H, t), 7.28 (H, d), 7.22 (1H, d), 7.03 (1H, s)
Mass(FAB, m/e) : 269 [M+H]+ Mass (FAB, m / e): 269 [M + H] +
실시예 13 : 2-(4-비페닐)-5-하이드록시-[1,4]나프토퀴논의 합성Example 13: Synthesis of 2- (4-biphenyl) -5-hydroxy- [1,4] naphthoquinone
페닐보론산 대신에 비페닐-4-보론산을 사용하여 실시예 1 과 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물을 63%의 수율로 수득하였다.The reaction was carried out in the same manner as in Example 1 using biphenyl-4-boronic acid instead of phenylboronic acid to give the title compound in a yield of 63%.
1H NMR(CDCl3): 7.75(2H, d), 7.55(2H, d), 7.48(1H, t), 7.33(1H, d), 7.28(3H, m), 7.22(3H, m), 7.00(1H, s) 1 H NMR (CDCl 3 ): 7.75 (2H, d), 7.55 (2H, d), 7.48 (1H, t), 7.33 (1H, d), 7.28 (3H, m), 7.22 (3H, m), 7.00 (1 H, s)
Mass(FAB, m/e): 327 [M+H]+ Mass (FAB, m / e): 327 [M + H] +
실험예 1 : CDK2/사이클린 A 및 CDK4/사이클린 D1 효소의 저해능 검색Experimental Example 1 Screening of Inhibitory Activity of CDK2 / Cyclin A and CDK4 / Cyclin D1 Enzymes
활성COK2/사이클린 A 및 CDK4/사이클린 D1 효소는 각각을 발현하는 배큐로바이러스를 이용하여 sf21에서 대량 발현시킨 후, 정제하여 사용하였다. 배큐로바이러스 발현시스템은 클론사(Clon Tech Inc., U.S.A.)에서 구입하여 제조회사에서 제시한 방법에 준하여 사용하였다.Active COK2 / Cyclin A and CDK4 / Cyclin D1 enzymes were used after purification in large quantities in sf21 using baculoviruses expressing each. The baculovirus expression system was purchased from Clon Tech Inc. (U.S.A.) and used according to the method suggested by the manufacturer.
효소의 기질로는 인간의 RB 단백질중 C-말단의 아미노산 780 에서 928 까지를 그의 N-말단에 GST 단백질로 표식하여 박테리아에서 대량 발현시킨 후 정제하여사용하였다.As the substrate of the enzyme, amino acids 780 to 928 at the C-terminus of the human RB protein were labeled with GST protein at the N-terminus thereof, expressed in bacteria, and purified.
CDK2/사이클린 A 와 CDK4/사이클린 D1 효소 활동도 측정은 다음과 같이 수행하였다. 약 100ng 의 효소를 20㎍ 의 GST-RB 단백질, 100μM ATP, 5μCi p32-r-ATP 를 포함한 총 100㎕ 의 20mM 트리스(pH 8.0), 100mM NaCl, 10mM MgCl2완충용액중에서 30℃에서 30 분 동안 반응시켰다. 그후 EDTA 용액을 가하여 그 농도가 20mM 이 되도록 하여 효소반응을 종결시켰다. 이어서 30㎕ 의 50% 글루타치온 비드(Pharmacia 에서 구입)를 가하여 GST-RB 를 비드에 부착시킨 후, 이를 20mM트리스(pH 8.0), 100mM NaCl, 10mM EDTA 용액으로 3 회 세척하고 섬광계수(scintilla-tion counting)를 수행하였다. 화합물의 저해능을 분석하기 위해 적당 농도의 저해제를 효소반응용액에 첨가하여 상기한 방법에 따라 효소활성도를 측정하였다.CDK2 / cyclin A and CDK4 / cyclin D1 enzyme activity measurements were performed as follows. Approx. 100 ng of the enzyme for 30 min at 30 ° C. in a total of 100 μl 20 mM Tris (pH 8.0), 100 mM NaCl, 10 mM MgCl 2 buffer containing 20 μg of GST-RB protein, 100 μM ATP, 5 μCi p32-r-ATP Reacted. Then, EDTA solution was added to the concentration of 20mM to terminate the enzyme reaction. 30 μl of 50% glutathione beads (purchased from Pharmacia) were then added to attach the GST-RB to the beads, which were then washed three times with 20 mM Tris (pH 8.0), 100 mM NaCl, 10 mM EDTA solution and scintillation- scintillation counting). In order to analyze the inhibitory ability of the compound, an appropriate concentration of inhibitor was added to the enzyme reaction solution and enzyme activity was measured according to the above-described method.
이러한 방법에 따라 측정한 본 발명에 따르는 화학식 1 의 화합물의 CDK2 및 CDK4 에 대한 저해활성은 IC50 값으로 나타내었다. 측정된 결과는 하기 표 1a 내지 1f 에 나타내었다.The inhibitory activity against CDK2 and CDK4 of the compound of formula 1 according to the present invention measured according to this method is represented by IC 50 value. The measured results are shown in Tables 1A to 1F.
[표 1a]TABLE 1a
CDK2 및 CDK4 저해활성CDK2 and CDK4 Inhibitory Activity
[표 1b]TABLE 1b
CDK2 및 CDK4 저해활성CDK2 and CDK4 Inhibitory Activity
[표 1c]TABLE 1c
CDK2 및 CDK4 저해활성CDK2 and CDK4 Inhibitory Activity
[표 1d]TABLE 1d
CDK2 및 CDK4 저해활성CDK2 and CDK4 Inhibitory Activity
[표 1e]TABLE 1e
CDK2 및 CDK4 저해활성CDK2 and CDK4 Inhibitory Activity
[표 1f]TABLE 1f
CDK2 및 CDK4 저해활성CDK2 and CDK4 Inhibitory Activity
상기 표 1 에 기재된 결과로 부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따르는 화학식 1 의 화합물은 우수한 CDK2 및 CDK4 저해활성을 나타내며, 따라서 항암제로 유용하게 사용할 수 있다.As can be seen from the results described in Table 1, the compound of Formula 1 according to the present invention shows excellent CDK2 and CDK4 inhibitory activity, and thus can be usefully used as an anticancer agent.
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|---|---|---|---|---|
| KR100455458B1 (en) * | 2001-10-18 | 2004-11-08 | (주)바이오니아 | 1,2-naphthoquinone derivatives, pharmaceutically receptable salts thereof, and method for preparation for the same |
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1998
- 1998-02-13 KR KR1019980004402A patent/KR100380146B1/en not_active IP Right Cessation
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