KR100373540B1 - Composite of transurethral suppository containing prostaglandin E1 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 유효 성분으로서 프로스타글란딘 Ｅ1을 포함하는 요도좌제 조성물에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 폴록사머 2종 이상을 혼합하여 융점이 29 ∼ 36 ℃가 되도록 기제를 제조하고, 여기에 유효성분으로서 프로스타글란딘 Ｅ1을 직접 또는 에탄올에 용해시켜 첨가함으로써, 프로스타글란딘 Ｅ1의 안정성 및 약효성 뿐만 아니라 요도점막에 대한 안전성이 매우 탁월하게 개선된 프로스타글란딘 Ｅ1용 요도좌제 조성물에 관한 것이다.The present invention relates to a urethral suppository composition comprising prostaglandin E1 as an active ingredient. More specifically, a base is prepared by mixing two or more poloxamers so as to have a melting point of 29 to 36 ° C, and as a prostaglandin E1 as an active ingredient. By directly or by dissolving in ethanol, the present invention relates to a urethral suppository composition for prostaglandin E1, in which the stability and efficacy of prostaglandin E1 as well as the safety of urethral mucosa are extremely improved.
Description
본 발명은 유효 성분으로서 프로스타글란딘 Ｅ1을 포함하는 요도좌제 조성물에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 폴록사머 2종 이상을 혼합하여 융점이 29 ∼ 36 ℃가 되도록 기제를 제조하고, 여기에 유효성분으로서 프로스타글란딘 Ｅ1을 직접 또는 에탄올에 용해시켜 첨가함으로써, 프로스타글란딘 Ｅ1의 안정성 및 약효성 뿐만 아니라 요도점막에 대한 안전성이 매우 탁월하게 개선된 프로스타글란딘 Ｅ1용 요도좌제 조성물에 관한 것이다.The present invention relates to a urethral suppository composition comprising prostaglandin E1 as an active ingredient. More specifically, a base is prepared by mixing two or more poloxamers so as to have a melting point of 29 to 36 ° C, and as a prostaglandin E1 as an active ingredient. By directly or by dissolving in ethanol, the present invention relates to a urethral suppository composition for prostaglandin E1, in which the stability and efficacy of prostaglandin E1 as well as the safety of urethral mucosa are extremely improved.
프로스타글란딘(prostaglandin)은 생체내에 존재하는 생리활성물질의 일종으로 극히 적은 양(10-7∼ 10-10㏖/ℓ)으로도 여러 가지 효과를 나타내고 있다.Prostaglandin is a kind of physiologically active substance present in the living body and has various effects even in a very small amount (10 -7 to 10 -10 mol / l).
프로스타글란딘은 세포내에서 아라키돈산(arachidonic acid)을 출발물질로 하여 아라키돈산 케스케이드(arachidonic acid cascade)라고 불리는 일련의 생화학반응에 의해 합성되는 물질로서, 대부분은 생성과 동시에 세포외로 방출되며, 세포간의 조절인자로서 특유의 활성을 나타낸다. 이러한 프로스타글란딘에는 A ∼ J의 10종류가 있으며, 분자중의 이중결합의 위치에 따라 더욱 세분된다.Prostaglandins are compounds synthesized by a series of biochemical reactions called arachidonic acid cascades, starting with arachidonic acid in cells, and are released into the cell at the same time as they are produced. It exhibits unique activity as a factor. There are 10 kinds of prostaglandins such as A to J, which are further subdivided according to the position of the double bond in the molecule.
이들 중에서 프로스타글란딘 Ｅ1(알프로스타딜;alprostadil, PGE1)은 말초 및 혈관확장 작용, 혈소판 응집저해 작용, 평활근 수축작용에 있어서, 말초혈관확장제 및 발기부전 치료제로 사용되어 온 약물이다. 상기 프로스타글란딘 Ｅ1을 발기부전 치료제로 사용하는 경우 1 ㎎을 용해하여 해면체에 주사하거나, 음경에 직접 주입하는 방법이 있다.Among them, prostaglandin E1 (alprostadil, PGE1) is a drug that has been used as a peripheral vasodilator and an erectile dysfunction agent in peripheral and vasodilating action, platelet aggregation inhibitory action, and smooth muscle contraction action. When the prostaglandin E1 is used as an erectile dysfunction treatment agent, there is a method of dissolving 1 mg and injecting it into a cavernous body or directly injecting it into the penis.
음경 해면체에 주사하는 프로스타글란딘 Ｅ1 제제로는 마이크로에멀젼을 이용한 주사제(카바젝트, 한국업죤)가 있다. 그러나, 프로스타글란딘 Ｅ1을 마이크로에멀젼으로 제조하여 주사제로 제조하고자하는 경우, 오일, 계면활성제 등 기타 원료가 무균원료이거나 무균공정을 거쳐야 하므로 원료선정에 제약을 받고, 제조공정이 까다로워 생산비용이 많이 들뿐만 아니라 음경의 해면체에 직접 주사하여야 하므로 환자가 혼자 사용하기가 힘들고 동통 및 불쾌감을 느끼는 단점이 있다.Prostaglandin E1 preparations injected into the corpus cavernosum include injection using a microemulsion (carbact, Korea Upzon). However, when preparing prostaglandin E1 as a microemulsion and preparing it as an injection, other raw materials such as oils and surfactants are sterile raw materials or have to go through sterile process, which is restricted to raw material selection and the manufacturing process is difficult, which leads to high production cost. In addition, since the injection directly into the cavernous body of the penis has a disadvantage in that it is difficult for the patient to use alone and feel pain and discomfort.
음경에 직접 주입하는 프로스타글란딘 Ｅ1 제제로는 프로리포좀(pro-liposome)으로 제형화한 후 사용할 때 물에 용해시켜 사용하는 제제(이렉타액, 새한제약), 폴리에틸렌글리콜류(polyethylene glycols)를 좌제기제로 사용하는 제제(뮤즈, 한국얀센), 비이온성 계면활성제를 좌제기제로 사용하여 체내에서 겔이 되는 제제(스텐서, 구주제약), 그리고 폴록사머 및 생체부착성 고분자를 기제로 사용한 액상좌제용 제제[대한민국 특허출원공개 제99-74975호] 등이 있다.Prostaglandin E1 preparations injected directly into the penis are formulated as pro-liposomes and dissolved in water when used (Electa solution, Saehan Pharm.) And polyethylene glycols as suppositories. Formulations to be used (muse, Jansen Korea), formulations that become gels in the body using nonionic surfactants as suppositories, and liquid suppositories using poloxamers and bioadhesive polymers as bases. [Korean Patent Application Publication No. 99-74975].
그러나, 레시틴을 계면활성제로 사용하여 이들 약물을 프로리포좀으로 제형화한 제제의 경우 제조시 그 공정이 까다롭고 사용할 때에도 물에 용해시켜 사용하여야 하는 불편함이 있다. 또한, 폴리에틸렌글리콜류나 비이온성 계면활성제를 좌제 기제로 사용한 제제는 프로스타글란딘 Ｅ1의 안정성 및 약효는 우수하나 요도점막에 대한 안전성에 문제점이 있다. 그리고, 폴록사머 및 생체부착성 고분자를 기제로 사용한 액상좌제용 제제는 물을 많이 함유하는 제제이기 때문에 물에 대해 매우 불안정한 특성을 갖고있는 프로스타글란딘 Ｅ1의 안정성에 문제점을 내포하고 있다.However, in the case of formulations formulated with proliposomes using lecithin as a surfactant, these drugs are difficult to prepare and are inconvenient to be dissolved in water even when used. In addition, formulations using polyethylene glycols or nonionic surfactants as suppository bases have excellent stability and efficacy of prostaglandin E1, but have problems with the urethral mucosa. In addition, liquid suppository preparations using poloxamer and bioadhesive polymers as bases have problems with the stability of prostaglandin E1 having very unstable properties with respect to water because the preparations contain a lot of water.
따라서, 프로스타글란딘 Ｅ1의 안정성 및 약효성 뿐만 아니라 요도점막에 대한 안전성을 개선할 수 있는 새로운 제제의 개발이 절실히 요구되고 있는 실정이다.Therefore, there is an urgent need for the development of new formulations capable of improving the safety and efficacy of prostaglandin E1 as well as the safety of the urethral mucosa.
이에, 본 발명은 종래의 상기와 같은 문제점을 개선하기 위하여, 생체점막에 대한 자극성이 없는 것으로 알려진 폴록사머를 2종 이상 혼합하여 융점이 29 ∼ 36 ℃가 되도록 기제를 제조하고, 여기에 유효성분으로서 프로스타글란딘 Ｅ1은 직접또는 에탄올에 용해시켜 첨가함으로써, 프로스타글란딘 Ｅ1의 안정성 및 약효성 뿐만 아니라 요도점막에 대한 안전성이 매우 탁월한 프로스타글란딘 Ｅ1용 요도좌제 조성물을 제공하는 데 그 목적이 있다.Thus, the present invention, in order to improve the above problems in the prior art, by mixing two or more kinds of poloxamer known to have no irritation to the biological mucosa to prepare a base so that the melting point is 29 ~ 36 ℃, active ingredients here Prostaglandin E1 can be added directly or by dissolving in ethanol to provide a urethral suppository composition for prostaglandin E1 having excellent stability and efficacy of prostaglandin E1 as well as safety against urethral mucosa.
도 1은 프로스타글란딘 Ｅ1용 요도좌제 조성물의 고양이 음경투여 후의 요도점막 손상의 현미경 관찰도를 나타낸 것이다.Figure 1 shows the microscopic observation of the urethral mucosal damage after the cat penis administration of the urethral suppository composition for prostaglandin E1.
본 발명은 융점이 29 ∼ 36 ℃인 폴록사머 기제 97 ∼ 99.9 중량%와, 유효성분으로서 프로스타글란딘 Ｅ1 0.1 ∼ 1 중량% 함유되어 있는 프로스타글란딘 Ｅ1용 요도좌제 조성물을 그 특징으로 한다.This invention is characterized by the urethral suppository composition for prostaglandin E1 which contains 97-99.9 weight% of poloxamer bases whose melting | fusing point is 29-36 degreeC, and 0.1-1 weight% of prostaglandin E1 as an active ingredient.
이와 같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.Referring to the present invention in more detail as follows.
본 발명에 따른 요도좌제 조성물은 유효성분으로서 프로스타글란딘 Ｅ1이 함유되어 있고, 상기 유효성분은 직접 또는 에탄올에 용해시킨 용액으로 함유될 수 있으며, 기제로서는 폴록사머 2종 이상을 사용하되 기제의 융점을 29 ∼ 36 ℃로 특정화된 것으로서, 약물의 안정성 및 약효성을 확보할 뿐만 아니라 요도점막에 대한 안정성이 매우 탁월한 효과를 얻게된다.The urethral suppository composition according to the present invention contains prostaglandin E1 as an active ingredient, and the active ingredient may be directly or in a solution dissolved in ethanol, and two or more poloxamers may be used as the base, but the melting point of the base may be 29 As specified at ˜36 ° C., not only the stability and efficacy of the drug are secured, but also the stability to the urethral mucosa is very excellent.
본 발명에 따른 요도좌제 조성물에 함유되는 각 조성성분에 대하여 보다 구체적으로 설명하면 다음과 같다.When described in more detail with respect to each composition component contained in the urethral suppository composition according to the present invention.
본 발명에 따른 요도좌제 조성물중에 기제로서 함유되는 폴록사머는 생체점막에 손상을 주지 않는 것으로 알려져 있다. 본 발명에서는 상업적으로 사용할 수 있는 폴록사머 중에서 선택하고, 바람직하게는 P 124(융점 16℃), P 188(융점 50℃), P 237(융점 49℃), P 338(융점 57℃) 및 P 407(융점 56℃) 등에서 선택된2종 이상의 혼합물을 사용한다. 상기한 폴록사머 기제는 본 발명의 요도좌제 조성물 중에 97 ∼ 99.9 중량% 함유되고, 또한 폴록사머 기제의 융점이 29 ∼ 36 ℃범위를 유지하는 것이 바람직하다. 만일 폴록사머 기제의 융점이 29 ℃ 미만일 경우 요도좌제를 투여하기 전에 용융이 되어 투여가 불가능하고, 36 ℃를 초과할 경우에는 체내에서 용융이 되지 않아 약효를 발휘할 수 없는 문제점이 있다.Poloxamers contained as a base in the urethral suppository composition according to the present invention are known to not cause damage to the biological mucosa. In the present invention, it is selected from commercially available poloxamers, preferably P 124 (melting point 16 ° C), P 188 (melting point 50 ° C), P 237 (melting point 49 ° C), P 338 (melting point 57 ° C) and P A mixture of two or more selected at 407 (melting point 56 ° C.) and the like is used. It is preferable that 97-99.9 weight% of said poloxamer bases are contained in the urethral suppository composition of this invention, and the melting | fusing point of a poloxamer base maintains the range of 29-36 degreeC. If the melting point of the poloxamer base is less than 29 ℃ melting before administration of the urethral suppository is impossible to administer, if it exceeds 36 ℃ there is a problem that can not exhibit the drug efficacy because it does not melt in the body.
본 발명에 따른 요도좌제 조성물중에서 유효성분으로서 프로스타글란딘 Ｅ1이 0.1 ∼ 1 중량% 함유된다. 만일, 유효성분의 함량이 0.1 중량% 미만이면 본 발명에서 목적으로 하는 효과가 유의성 있게 나타나지 않는 문제점이 있으며, 1 중량%를 초과하면 상용량의 범위를 벗어나므로 바람직하지 않은 부작용이 나타날 우려가 있다.In the urethral suppository composition which concerns on this invention, 0.1-1 weight% of prostaglandin E1 is contained as an active ingredient. If the content of the active ingredient is less than 0.1% by weight, there is a problem that the desired effect in the present invention does not appear significantly, and when it exceeds 1% by weight, there is a concern that undesirable side effects may occur because it is outside the range of the normal dose.
상기한 프로스타글란딘 Ｅ1은 본 발명의 요도좌제 조성물 중에 함유시킴에 있어 프로스타글란딘 Ｅ1은 그 자체로 함유되거나 또는 에탄올에 용해시킨 용액으로 함유될 수 있다. 프로스타글란딘 Ｅ1용액으로 함유되는 경우, 에탄올은 요도좌제 조성물중에 0 ∼ 2 중량% 범위내에서 함유시킨다. 에탄올에 프로스타글란딘 Ｅ1을 용해시켜 첨가하였을시 프로스타글란딘 Ｅ1을 직접 첨가한 경우에 비교하여 프로스타글란딘 Ｅ1의 용해도를 증가시켜 요도좌제 제조시 용이하게 제조할 수 있는 효과를 추가로 얻을 수 있으나, 에탄올의 함량이 2 중량%를 초과하는 것은 기제의 융점에 커다란 영향을 주므로 오히려 바람직하지 못하다.The prostaglandin E1 may be contained in the urethral suppository composition of the present invention and the prostaglandin E1 may be contained by itself or in a solution dissolved in ethanol. When contained in the prostaglandin E1 solution, ethanol is contained in the urethral suppository composition in the range of 0 to 2% by weight. When prostaglandin E1 is dissolved and added to ethanol, prostaglandin E1 can be increased to increase the solubility of prostaglandin E1 and thus can be easily prepared when urethral suppositories are prepared. Exceeding the weight percent is rather undesirable because it greatly affects the melting point of the base.
본 발명에 따른 요도좌제의 투여량은 프로스타글란딘 Ｅ1이 0.1 ∼ 1 중량% 범위로 함유된 조성물을 기준으로 하여, 1회 0.1 ∼ 1 mg을 투여하는 것이 바람직하다.The dosage of the urethral suppository according to the present invention is preferably administered 0.1 to 1 mg once, based on the composition containing the prostaglandin E1 in the range of 0.1 to 1% by weight.
본 발명에 따른 요도좌제 조성물의 제제화 방법은 통상의 당업자들에게 잘 알려진 방법에 의하며, 통상의 부형제, 희석제 등을 포함하는 약제학적 형태로 제조할 수 있다.The method for formulating the urethral suppository composition according to the present invention is by methods well known to those skilled in the art, and may be prepared in a pharmaceutical form including conventional excipients, diluents and the like.
이하, 본 발명을 실시예에 의거 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples, but the present invention is not limited by Examples.
실시예 1 ∼ 10 및 비교예 1 ∼ 2Examples 1-10 and Comparative Examples 1-2
다음 표 1에 나타낸 바와 같은 조성으로 폴록사머를 온도조절용 용기에 넣고 잘 혼합한 다음 온도를 약 55 ∼ 60 ℃로 올려 각각의 액상 좌제 기제를 제조하였다. 그 다음 프로스타글란딘 Ｅ1을 그냥 첨가하거나 에탄올에 용해시켜, 상기 액상 좌제 기제에 첨가한 다음 잘 혼합하고 급속히 냉각시켜 요도좌제 조성물을 제조하였다.Next, the poloxamer was put in a temperature control container with a composition as shown in Table 1, followed by well mixing, and then the temperature was raised to about 55 to 60 ° C. to prepare respective liquid suppository bases. Prostaglandin E1 was then simply added or dissolved in ethanol, added to the liquid suppository base, mixed well and rapidly cooled to prepare the urethral suppository composition.
상기에서 제조한 요도좌제 조성물 각각을 60 ℃에서 녹여 모세관 속에 넣고 10 ℃ 이하에서 24시간 방치하였다. 이 검체가 수은구의 중앙외측에 오도록 고무줄로 온도계에 붙들어 매고 검체의 아래 끝이 수면아래 30 mm의 위치에 고정하도록 수욕상에 장치한 다음 온도를 0.5 ℃/분씩 올리면서 검체를 관찰하여 모세관 중에서 검체가 상승할 때의 온도를 기제의 융점으로 하였다.Each of the urethral suppository composition prepared above was melted at 60 ° C., placed in a capillary tube, and left at 10 ° C. or less for 24 hours. This sample is attached to the thermometer with a rubber band so that the sample is located outside the center of the mercury bulb.The sample is placed in a water bath so that the lower end of the sample is fixed at a position of 30 mm below the surface of water.The sample is observed in the capillary by raising the temperature by 0.5 ℃ / min. The temperature at the time of rising was made into melting | fusing point of a base.
시험예 1 : 실온에서의 안정성 시험Test Example 1: Stability test at room temperature
상기에서 제조한 실시예 1의 조성물 및 시판제품(뮤즈, 한국얀센)을 4 ℃ 및 25 ℃에서 12개월간 보관하면서 융점 및 PGE1 함량을 측정하였다. 조성물의 융점은 실시예와 동일한 방법으로 실시 하였으며 PGE1의 함량은 다음과 같이 측정하였다. PGE1 요도좌제 약 10 mg을 에탄올 20 ㎖에 넣고 5분간 교반하고 밀리포아여과기로 여과한 후 고성능액체크로마토그래피(HPLC)로 정량하였다.Melting point and PGE1 content were measured while storing the composition and the commercially available product of Example 1 prepared above (Muse, Jansen Korea) for 12 months at 4 ℃ and 25 ℃. Melting point of the composition was carried out in the same manner as in Example and the content of PGE1 was measured as follows. About 10 mg of PGE1 urethral suppository was added to 20 ml of ethanol, stirred for 5 minutes, filtered through a Millipore filter, and quantified by high performance liquid chromatography (HPLC).
그 결과, 다음 표 2에 나타낸 바와 같이 실시예 1의 조성물의 융점 및 함량은 12개월 동안 유의할 만한 차이가 없고 PGE1 함량은 4 ℃에서 99 %이상을 유지하는 것으로 보아 이 제제는 4 ℃에서 적어도 1년간 안정하다고 볼 수 있다.As a result, as shown in the following Table 2, the melting point and the content of the composition of Example 1 were not significantly different for 12 months, and the PGE1 content was maintained at 99% or more at 4 ° C. It can be seen as stable over the years.
또한, 시판제품의 함량도 12개월 동안 유의할 만한 차이가 없고 PGE1 함량은 4 ℃에서 98 %이상을 유지하였다. 따라서 실시예 1의 조성물은 시판제품과 비교할 때 시판제품과 동일한 안정성을 나타낸다는 것을 알 수 있다.In addition, the content of commercially available products did not differ significantly for 12 months and the PGE1 content was maintained at 98% or more at 4 ℃. Therefore, it can be seen that the composition of Example 1 exhibits the same stability as the commercial product compared to the commercial product.
시험예 2 : 발기 효력시험Test Example 2: Erectile efficacy test
2.5 ∼ 4.0 kg 정도의 성숙한 숫고양이를 펜토바비탈 (40 mg/kg)로 마취시키고 성기를 덮고 있는 피부를 절개한 다음 왼쪽 음경 해면체에 음경해면체내압(ICP)을 측정하기 위해 23G 바늘을 삽입하였다. 실시예 1 및 시판제품 각 50 mg(PGE1 0.5 mg 해당량)을 각각 29G 바늘을 사용하여 고양이 요도로 주입하고 ICP, 발기팽창의 발현시간 및 지속시간, 음경크기 등을 측정하였다. ICP, 발기팽창의 발현시간 및 지속시간은 글래스 모델 7 폴리그래프에 연결된 스태튬 P23 변환기에 의해, 음경크기는 자를 이용하여 측정하였고, 그 결과를 다음 표 3에 나타내었다.An adult male cat weighing between 2.5 and 4.0 kg was anesthetized with pentobarbital (40 mg / kg), the skin covering the penis was incised, and a 23G needle was inserted into the left corpus cavernosum to measure intracavernosal pressure (ICP). . Each 50 mg (PGE1 0.5 mg equivalent) of Example 1 and a commercial product were injected into the cat's urethra using 29G needles, respectively, and the expression time and duration of ICP, erection expansion, and penile size were measured. The expression time and duration of ICP, erection expansion were measured using a ruler P23 transducer connected to a glass model 7 polygraph, and the penile size was measured using a ruler, and the results are shown in Table 3 below.
상기 표 3에 나타낸 바와 같이, 실시예 1의 발기 발현시간은 약 10분 정도로 시판제품의 발기 발현시간인 11±2분과 유의할만한 차이를 나타내지 않았다. 실시예 1 및 시판제품의 ICP는 발기전 18.5±3.0 mmHg에서 101.0±16 mmHg 및 106.0±9 mmHg로서 투여전보다 크게 증가하였으며 두 제제는 유의할만한 차이를 나타내지 않았다. 또한 실시예 1 및 시판제품의 음경크기는 발기전 약 16 mm에서 27±5 mm 및 28±3 mm로서 투여전보다 크게 증가하였으며 두 제제는 유의할만한 차이를 나타내지 않았다.As shown in Table 3, the erection expression time of Example 1 did not show a significant difference from 11 ± 2 minutes, which is the erection expression time of commercial products. The ICP of Example 1 and commercially available products increased from 18.5 ± 3.0 mmHg before erection to 101.0 ± 16 mmHg and 106.0 ± 9 mmHg than before administration, and the two formulations showed no significant difference. In addition, the penile size of Example 1 and the commercially available product was increased from about 16 mm before the erection to 27 ± 5 mm and 28 ± 3 mm, and the two formulations did not show a significant difference.
따라서 개발된 PGE1 요도좌제는 시판제품과 동일한 약효를 나타내며 약효가 매우 우수한 것으로 판명되었다.Therefore, the developed PGE1 urethral suppository showed the same effect as the commercially available product and proved to be very good.
시험예 3 : 안전성 시험Test Example 3: Safety Test
상기 시험예 2에서 실험한 후의 고양이의 음경을 분리하고 10 % 탄산완충-포르말린 용액에서 고정시켰다. 다시 임베딩 센터(embedding center)를 사용하여 파라핀안에 끼워 놓고 얇게 박편을 만들었다. 이 박편을 헤마토실린-에오신으로 염색하고 현미경으로 요도 점막세포를 관찰하였다.The penis of the cat after the experiment in Test Example 2 was separated and fixed in a 10% carbonated buffer-formalin solution. Again embedding in paraffin using an embedding center to thin slices. The flakes were stained with hematocillin-eosin and the urethral mucosa cells were observed under a microscope.
그 결과, 도 1에 나타낸 바와 같이 실시예 1의 조성물(B)은 약물 처리를 하지 않은 대조군(A)과 같이 요도점막세포가 2중으로 손상을 나타내지 않았으나 시판제품(C)의 경우 대조군과 비교하면 요도점막 세포가 단일층이며 괴사되었다는 것을 쉽게 알 수 있었다.As a result, as shown in FIG. 1, the composition (B) of Example 1 did not show double damage to the urethral mucosa cells as in the control group (A) without drug treatment, but compared to the control group in the case of a commercial product (C). It was easy to see that the urethral mucosa cells were monolayer and necrotic.
이상의 결과에서, 시판제품은 요도 점막에 손상을 주나, 본 발명의 PGE1 요도좌제는 요도점막에 손상을 주지 않아 요도에 대한 안정성을 확보한 것으로 판명되었다.In the above results, the commercially available product damages the urethral mucosa, but the PGE1 urethral suppository of the present invention has been found to have no damage to the urethra mucosa, thereby securing stability to the urethra.
참고로, 상기 비교예 1 및 2의 조성물의 경우 상기 실험예 1 ∼ 3의 시험을 실시하지 않은 바, 그 이유는 발명의 상세한 설명에서 이미 밝힌바대로 비교예 1의 조성물은 그 융점이 16 ℃로 낮으므로 요도좌제를 투여하기 전에 용융되어 약물투여가 불가능하고, 비교예 2의 조성물은 융점이 55 ℃로 높으므로 체내에서 용융이 되지 않아 약효를 발휘할 수 없기 때문이다.For reference, in the case of the compositions of Comparative Examples 1 and 2 were not carried out the test of Experimental Examples 1 to 3, the reason is that the composition of Comparative Example 1 has a melting point of 16 ℃ as already disclosed in the detailed description of the invention It is because it is low because it is melted before administration of the urethral suppository, and drug administration is impossible, and the composition of Comparative Example 2 has a high melting point of 55 ° C. and thus cannot be melted in the body and thus cannot exhibit drug efficacy.
이상에서와 같이, 본 발명에 따른 요도좌제는 폴록사머 2종 이상을 혼합하여 융점이 29 ∼ 36 ℃가 되도록 기제를 제조하고, 여기에 유효성분으로서 프로스타글란딘 Ｅ1을 직접 또는 에탄올에 용해시켜 첨가하여 요도좌제를 제조함으로써, 종래의 요도좌제에 비해 프로스타글란딘 Ｅ1의 안정성 및 약효성이 탁월할 뿐만 아니라 요도점막에 대한 안전성이 매우 우수한 장점이 있다.As described above, the urethral suppository according to the present invention is prepared by mixing two or more kinds of poloxamers to have a melting point of 29 to 36 ° C, and adding prostaglandin E1 directly or by dissolving it in ethanol as an active ingredient. By preparing suppositories, the prostaglandin E1 has excellent stability and efficacy compared to conventional urethral suppositories, and also has an excellent safety against urethral mucosa.
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