KR100341243B1 - 조형기능성 약물함유 차폐막 및 그의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 생분해가 가능하고 단단하며 조형 및 성형 기능을 갖는 차폐막의 제조방법 및 그 제조방법으로 제조된 차폐막에 관한 것으로 치주조직 재생에 효과적으로 사용될 수 있다.

Description

조형기능성 약물함유 차폐막 및 그의 제조방법{Moldable drug releasing barrier membranes and their fabrication method}
본 발명은 생분해가 가능하고 단단하며 조형 및 성형 기능을 갖는 막을 제조할 수 있는 차폐막의 제조방법 및 그 제조방법으로 제조된 차폐막에 관한 것이다.
현재, 치주조직 재생을 위하여 인공막을 조직에 도입함으로써 치주조직의 치유를 증진시키고 완전한 치주조직의 복원을 꾀하는 동시에 골 이식 결과를 개선시키고 새로운 치조골의 생성을 유도하려는 시도가 활발히 이루어지고 있다. 이러한 막을 이용하는 치주조직재생 차폐막 기술은 손상부위 결체 조직의 성장으로 인하여 치조골과 치주인대조직의 완전한 재생 및 회복이 방해받는 것을 제거하기 위하여 시도된 것이다. 즉, 차폐막을 이용하여 손상부위와 그 주위 결체조직을 격리 차단함으로써 새로운 치조골 및 치주인대조직이 생성되어 치주조직 재생이 비교적 원활히 일어날 수 있는 환경을 조성하는 것이 기본 개념이다.
이와 같이 차폐막으로 손상된 부위를 다른 주위 환경과 차단시키게 되면, 치은 섬유아세포가 침입하지 못하고 치주조직 중 골 및 치주인대 재생력을 가진 세포들이 방해받지 않고 새로운 치주조직 재생을 이루게 된다는 것이다. 일반적으로 치주 수술 후에는 치유과정에서 각 조직들마다 성장하는 속도에 차이가 있기 때문에 성장속도가 늦은 조직들은 원활하게 성장할 수 있는 조건을 만들어 주는 것이 필요하다. 조직 결손부를 밀리포어 필터를 이용하여 상피세포로부터 격리하여 재생속도가 늦은 조직들도 충분히 성장할 수 있도록 하는 방법은 효과적인 것으로 알려져 왔다.
현재까지 가장 많이 사용하는 재료로는 확장된 폴리테트라플루오로에틸렌 (expanded polytetrafluoroethylene; e-PTFE, GORE-TEX)막을 들 수 있다. 이것은 1980년대 후반부터 동물실험 및 임상검사를 통해 현재 효과를 인정받고 있는데 조직에 대한 차폐능력이 뛰어나고 생체안정도와 생체친화성이 좋은 물질이나 반드시 2차적인 제거수술이 필요하므로 최근에는 생체내에서 분해되어 부가적인 제거수술이 필요없는 생분해성 차폐막에 대한 연구가 활발하게 이루어지고 있다. 이러한 목적으로 연구되는 소재들로는 타입 I 콜라겐(type I collagen), 카르길(cargile)과 같은 교원질과 폴리글락틴 910(pollyglactin 910), 폴리락티드-폴리글리콜리드 공중합체(polylactide-polyglycolide copolymer), 폴리락트산(polylactic acid)등의 고분자들이 있으며 치주재생 효과면에서 다양한 결과들이 보고되고 있다.
그러나 여러 연구에서 차폐막을 이용한 성공적인 골재생이 이루어졌지만 몇몇 연구들에서는 골재생이 성공적이지 못했다. 이러한 실패의 원인 중에는 차폐막이 주저앉아 골이 자라는데 필요한 충분한 공간이 확보되지 못한 이유도 있었다. 이 부위로의 결합조직의 증식과 세균 감염이 또 다른 실패의 원인이었다. 이러한 결점을 극복하기 위해서 새로운 전략이 개발되었다. 단단하게 보강된 차폐막, 스크류로 지지되는 차폐막, 타이타늄망으로 보강된 차폐막, 여러 종류의 골이식에 의한 공간확보 등이 고안되었다. 그러나 이러한 방법은 근본적으로 치조골 손상부위가 평평한 면이 아니고 여러 곡면을 가지는 부위이므로 평평한 차폐막의 경우 충분한 강도를 가지고 있더라도 주위조직과 접합되지 않아서 주저앉거나 밀려나게 되는 단점이 있다. 따라서 치조골 손상부에 접합가능하도록 조형 및 성형능을 가지는 차폐막은 이식된 공간내에서 충분히 안정하게 존재하면서 신생골의 형성을 원활히 유도할 수 있을 것으로 예측되었다.
이에 본 발명자들은 보다 효과적인 치주조직 재생유도기능을 가지며 치료효과를 현저히 상승시킬 수 있는 조형기능성 차폐막을 개발하기 위해 연구를 계속한 결과, 생분해되어 부가적인 제거수술이 필요하지 않을 뿐만 아니라 단단하게 보강되어 주저않지 않으며 입체적인 구조로 제조될 수 있어 치주조직 재생치료에 유효한, 개선된 조직재생 유도용 차폐막을 발견하여 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서 본 발명의 목적은 생분해가 가능하고 단단하며 입체적인 구조를 갖는 막을 성형할 수 있는 조형기능성 차폐막의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 제조방법으로 제조된 조형기능성 차폐막을 제공하는 것이다.
도 1은 실시예에서 사용한 금형성형틀의 사진이다.
도 2는 실시예 2에서 제조한 조형 기능성 차폐막의 사진이다.
도 3은 본 발명에 따라 제조한 조형 기능성 차폐막 표면의 시차주사현미경 사진이다.
도 4는 실시예 3에서 제조한 조형 기능성 차폐막으로부터의 테트라사이클린의 방출 양상을 나타내는 그래프이다.
도 5는 실시예 4에서 제조한 조형 기능성 차폐막으로부터의 혈소판유래 성장인자의 방출 양상을 나타내는 그래프이다.
도 6은 본 발명에 따라 제조한 조형 기능성 차폐막의 생체외 분해율을 나타내는 그래프이다.
도 7은 실시예 6에서 제조한 차폐막의 골형성능 측정결과를 나타내는 사진이다.
도 8은 실시예 3에서 제조한 차폐막의 골형성능 측정결과를 나타내는 나타내는 사진이다.
본 발명은 (1) 생분해성 고분자 및 세라믹을 염화메틸렌 및 아세트산에틸 혼합용매에 용해시켜 생분해성 고분자 용액을 제조하는 단계(단계-1), (2) 생분해성 고분자 용액을 성형틀에 가하여 압축시키고 건조시키는 단계(단계-2)를 포함하는 차폐막의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명에 사용될 수 있는 생분해성 고분자는 예컨대 키토산, 알긴산 등의 천연 폴리사카라이드 및 폴리락트산, 폴리락트산과 폴리글리콜산의 공중합체, 폴리카프로락톤 등의 합성 고분자를 포함하며, 특히 분자량 5만 내지 36만의 락트산의단일중합체 또는 분자량 5만 내지 36만의 락트산과 글리콜산의 공중합체가 바람직하다. 또한 생분해성 고분자는 염화메틸렌 및 아세트산에틸 혼합용매의 5~10중량%으로 포함되는 것이 바람직하다.
본 발명에 사용되는 염화메틸렌 및 아세트산메틸 혼합용매는 염화메틸렌과 아세트산메틸이 1∼4 : 1 의 비율로 혼합된 혼합용매가 바람직하다.
본 발명에 사용될 수 있는 세라믹은 트리칼슘인산 세라믹, 황산칼슘 세라믹, 탄산칼슘 세라믹, 히드록시아파타이트, 불화아파타이트, 탄산아파타이트를 포함하며, 특히 트리칼슘인산 세라믹 또는 히드록시아파타이트가 바람직하다. 세라믹은 염화메틸렌 및 아세트산메틸 혼합용매의 5~10 중량%로 포함되는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 제조방법은 단계-2를 수행하기 전에, 치료학적 유효량의 약물을 용해 또는 분산시키는 단계를 더욱 포함할 수 있다. 즉, 차폐막으로부터 약물이 조절방출될 수 있어 치료효과를 더욱 증대시킬 수 있다.
이러한 약물로는 플루비프로펜, 이부프로펜, 나프록센, 메페남산, 테트라사이클린, 미노사이클린, 옥시테트라사이클린, 메트로니다졸, 클로르헥시딘, 혈소판유래 성장인자(platelet-derived growth factor, PDGF), 인슐린유사 성장인자(Insulin like growth factor, IGF), 상피성장인자(Epidermal growth factor, EGF) 및 변환성성장인자 (Trasforming growth factor, TGF) 등이 있다. 여기서 테트라사이클린은 항생제로서의 효과외에 교원질 분해효소 억제효과 및 섬유아세포 촉진효과등으로 해서 치주처치의 부가적 효과를 기대할 수 있는 약물이며 국소적으로 적용시의 골재생효과가 증진되는 것이 보고된 바 있는 약물이므로 더욱바람직하다.
혈소판유래 성장인자, 인슐린유사 성장인자, 상피성장인 및 변환성성장인자 등의 약물은 상기 생분해성 고분자에 대하여 100~5000ng 사용되는 것이 바람직하며, 이들은 스판 80 등과 같은 계면활성제를 사용하여 생분해성 고분자 용액에 유화시켜 유중수형 에멀젼을 제조한 후 차폐막을 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 제조방법은 단계-2를 수행하기 전에, 가소제를 생분해성 고분자에 대하여 10 내지 30 중량%를 가하는 단계를 더욱 포함하여 제조하는 것이 차폐막의 조형기능성을 향상시킬 수 있으므로 바람직하다. 사용가능한 가소제로는 디에틸테레프탈레이트, 트리에틸시트르산, 폴리에틸렌글리콜 등을 열거할 수 있다.
본 발명에 따른 제조방법은 성형틀을 가하여 압축시키고 건조시키는 단계를 포함한다. 차폐막이 적용되는 골결손부의 형태는 반구형, U 모양, 삼각주형 등으로 다양하며, 골결손부의 형태에 따라 이에 적합한 모양으로 성형틀을 만들어 놓은 후 여기에 상기에서 제조한 약물 또는 가소제를 포함할 수 있는 고분자 혼합용액을 가하고 압착하여 건조시킴으로써 적용부에 적합한 형태의 차폐막을 얻을 수 있다.
본 발명은 상기 제조방법에 따라 제조된 조형기능성 차폐막을 포함하며, 이렇게 제조된 차폐막은 치주조직 재생을 유도하는데 효과적이다.
본 발명에 따른 차폐막은 상기에서 설명한 성분이외에도 친수성 물질을 첨가하여 차폐막의 수분친화성을 증진시킬 수 있다. 이러한 친수성물질로는 폴리에틸렌글리콜, 글리세린등이 포함되며 고분자 중량에 대해 10~20중량%의 비율로 첨가되는 것이 바람직하다.
상기와 같이 제조된 본 발명에 따른 차폐막은 생분해성 고분자를 염화메틸렌 및 아세트산에틸 혼합용매에 용해시켜 제조하는데, 아세트산에틸은 생분해성 고분자에 대해서는 좋은 용매이나 그 용해력은 생분해성 고분자의 분자량이 증가함에 따라 감소하게 되며 이 경우 아세트산에틸은 비용매로서 작용하게 된다. 반면, 염화메틸렌은 생분해성 고분자의 분자량의 전영역에 대해서 좋은 용매이다.
이러한 생분해성 고분자 용액을 성형틀에 가하면 염화메틸렌(비점 : 39.75℃)이 아세트산에틸(비점 : 77℃)보다 비점이 낮기 때문에 먼저 증발되고, 생분해성 고분자의 내부에는 상대적으로 비점이 높은 아세트산에틸이 잔존하게 되는데, 이때 염화메틸렌의 비율이 감소되고 상대적으로 아세트산에틸의 비율이 증가하게 되어 생분해성 고분자에 대한 용해력이 저하되면서 아세트산에틸과 생분해성 고분자간에 분리가 시작된다. 이리하여 완전히 아세트산에틸이 증발된 후 아세트산에틸이 있던 부위가 미세공이 되면서 다공성 내부구조가 이루어진다. 또한 석출되는 생분해성 고분자는 주변에 존재하는 세라믹에 부착되어 이동이 저지되므로 장력을 받게되어 세라믹 사이의 공간에서 미세공이 형성되어 표면에 다공성구조 형성하게 된다.
이하 실시예를 들어 본 발명을 더욱 상세히 설명하나 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
분자량 36만인 폴리락트산 1g을 염화메틸렌 6.7ml과 아세트산에틸 3.3ml의혼합용매에 녹이고 여기에 트리칼슘인산 세라믹 1g을 가하고 혼합하였다. 이 용액을 반구형의 금형성형틀(제1도)에 가하고 압축하여 24시간동안 상온 건조하였다.
실시예 2
분자량 36만인 폴리락트산 1g을 염화메틸렌 6.7ml과 아세트산에틸 3.3ml의 혼합용매에 녹이고 여기에 트리칼슘인산 세라믹 1g을 가하고 혼합한 다음, 이 혼합용액에 플루비프로펜 0.1g을 첨가하였다. 이 용액을 반구형의 금형성형틀(제1도)에 가하고 압축하여 24시간동안 상온 건조하였다.
실시예 3 ∼ 9
세라믹, 약물, 가소제, 친수성 물질의 종류 및 함량을 하기 표1과 같이하여 혼합 용액을 제조한 것을 제외하고는 실시예 2와 동일한 절차를 반복하여 다공성 입체구조의 차폐막을 제조하였다. 단, 실시예 4는 혈소판유래 성장인자를 수상에 도입하고 이를 계면활성제를 이용하여 유기용매에 녹아있는 폴리락트산의 용액에 유화시켜 제조하였다.
실시예 2 3 4 5 6 7 8 9
고분자 (g) 폴리락트산 1 1 1 1 1 1 1 1
용매 (ml) 염화메틸렌아세트산에틸 6.73.3 6.73.3 6.73.3 6.73.3 6.73.3 6.73.3 6.73.3 6.73.3
세라믹(g) 트리칼슘인산히드록시아파타이트 1- 1- 1- -1 -1 -1 1- 1-
약물(g) 1.플루비프로펜2.테트라사이클린3.혈소판유래 성장인자(ng) 0.1-- -0.1- --100 0.1-- -0.1- --- --- ---
가소제(g) 디에틸프탈레이트폴리에틸렌글리콜트리에틸시트르산 --- --- --- --- --- 0.1-- -0.1- --0.1
계면활성제(ml) 스판80 - - 0.2 - - - - -
친수성물질(g) 폴리에틸렌글리콜글리세린 -- -- -- 0.1- -0.1 -- -- --
상기에서 제조된 본 발명에 따른 조형기능성 차폐막은 반구형의 성형틀로부제조 후에도 성형틀의 입체구조를 유지하고 있음을 확인할 수 있었다(제2도). 또한 차폐막의 두께는 2mm, 반구형 차폐막의 높이는 7mm 이고, 직경은 8mm이었다.
제작된 차폐막의 표면과 마이크로톰으로 절단한 절단면을 시차주사현미경으로 관찰한 결과는 제3a도 및 제3b도와 같다. 도 3에서 보여진 바와 같이 차폐막에 다공성 미세구조가 균일하게 형성되어 있음을 알 수 있다.
실험예 1 : 약물방출 실험(1)
실시예 3에서 제조된 차폐막을 0.1M 인산염 완충액(pH 7.4)에 넣은 후 교반수조에서 37℃, 15rpm을 유지시켰다. 일정시간 간격으로 방출액을 취하여 자외부 흡광광도계를 이용하여 274nm에서 흡광도를 측정한 후 방출된 테트라사이클린의 농도를 계산하였다. 그 결과를 제4도에 나타내었다.
테트라사이클린은 초기에 약물이 속방출된 후 4주간 낮은 양이 지속적으로 방출되면서 약효량을 유지하고 있음을 알 수 있었다. 약물의 함량이 증가할수록 방출속도가 증가되는 것이 관찰되었다. 이는 차폐막내에서 차지하는 용적이 크므로 방출액과의 접촉율도 증가하였기 때문이다. 이러한 결과로부터 각각의 용량에 따른 일별 약효유지량을 예측할 수 있다.
실험예 2 : 약물방출 실험(2)
실시예 4에서 제조한 차폐막을 실험예 1과 동일한 방법으로 실험하였다. 다만, 감마선계수기를 이용하여 혈소판유래 성장인자(PDGF)의 방출된 양을 측정하였다. 차폐막으로부터의 PDGF의 방출을 제5도에 나타내었다.
차폐막으로부터 방출되는 PDGF는 초기방출 이후 0차 속도적으로 지속적으로 그 방출양이 증가되는 것으로 관찰되었으며 함량을 달리하여 제조한 경우에도 함량에 따른 방출양이 증가하는 것이 관찰되었다.
실험예 3 : 차폐막 분해실험
실시예 1 및 실시예 3에서 제조한 차폐막에 대하여 인산완충액(pH 7.4)에서 일정시간동안 생체외 분해실험을 한 결과를 제6도에 나타내었다. 테트라사이클린을 함유한 경우의 분해율이 더 낮게 나타나는 것이 관찰되었다. 이는 테트라사이클린이 함유되면서 차폐막의 기계적인 강도가 증가하여 수분의 침투에 대한 저항력이 커졌기 때문으로 생각된다.
실험예 4: 골형성능 측정
토끼의 두개골에 트리파인 버(trephine bur)를 사용하여 뇌막에 손상을 주지 않도록 직경 8mm의 원형 결손부를 형성하였다. 이 골결손부는 8mm 트리파인 버로 두개골의 하부 피질골은 다치지 않게 주의하면서 상부 피질골만을 천공하고 라운드 버(round bur)를 이용하여 천공된 상부 피질골을 제거하였다.
형성된 원형의 두개골 결손부에 실시예 7에서 제조한 약물비함유 반구형의 차폐막을 골 결손부에 잘 접합시키고 프리오스 핀(Frios pin)을 이용하여 고정하고 봉합하였다.
차폐막 당 8마리를 수술하였으며 시술 3주 후에 희생(sacrifice)하여 골형성력을 조직학적으로 관찰하였고 이 결과를 제7도에 나타내었다.
제7도는 실시예 7에 따라 제작된 반구형 차폐막을 골결손부에 적용한 후의 골 형성도를 나타낸 것이다. 일부에서 아직 조직화되지 않은 혈병이 남아있기도 하지만 활발한 신생골 형성이 이루어져 반구형의 천장부위에까지 신생 골소주들이 도달함이 확인되었다. 재생된 신생골의 외형이 최초에 성형된 차폐막의 반구형의 구조에 의해 유도, 조형되어 재생되고 있음을 알 수 있었다.
실험예 5: 골형성능 측정
실시예 3에 따라 제작된 테트라사이클린이 함유된 차폐막을 사용하여 실험예 4와 같은 방법으로 실험하였다. 실시예 3에 따라 제조된 테트라사이클린이 함유된반구형 차폐막의 골형성력을 제8도에 나타내었다.
테트라사이클린이 함유된 반구형 차폐막에서도 일부 조직화되지 않은 부분이 있지만 실험예 4의 약물 비함유 반구형 차폐막의 경우에서처럼 성형된 반구형의 구조가 잘 유도된 신생골이 확인되었는데 약물 비함유 반구형 차폐막 경우보다 더 치밀한 골형성이 관찰되었다.
본 발명은 생분해가 가능하여 부가적인 제거수술이 필요하지 않으며, 단단하게 구조되어 골이 자라는데 필요한 공간을 충분히 확보할 수 있으며, 원하는 형태의 막으로 제조할 수 있는 조형기능성 차폐막의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 제조방법에 따르면 어떠한 모양의 성형틀에서도 다양한 입체구조를 갖는 차폐막을 제조할 수 있으며, 이 막은 치주조직의 재생을 유도하는데 특히 유용하며, 임상에 적용시 환자의 다양한 치조골 결손부에도 효과적으로 접합할 수 있는 장점이 있다.
본 발명에 따른 차폐막은 치료에 유효한 약물 및 조직 성장인자 등을 포함하여 치료효과를 더욱 높일 수 있으며, 기존의 차폐막이 가져야 할 다공성구조를 확보하고 있다

Claims (12)

  1. (1) 생분해성 고분자 및 세라믹을 염화메틸렌 및 아세트산에틸 혼합용매에 용해시켜 생분해성 고분자 용액을 제조하고, (2) 생분해성 고분자 용액을 성형틀에 가하여 건조시키는 것을 포함하는 차폐막의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서, 생분해성 고분자가 분자량 5만 내지 36만의 락트산의 단일중합체 또는 분자량 5만 내지 36만의 락트산과 글리콜산의 공중합체인 것을 특징으로 하는 차폐막의 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, 염화메틸렌 및 아세트산에틸 혼합용매가 염화메틸렌과 아세트산에틸이 1~4 : 1의 비율로 혼합된 혼합용매인 것을 특징으로 하는 차폐막의 제조방법.
  4. 제1항에 있어서, 생분해성 고분자가 염화메틸렌 및 아세트산에틸 혼합용매의 5~10중량%으로 포함되는 것을 특징으로 하는 차폐막의 제조방법.
  5. 제1항에 있어서, 세라믹이 트리칼슘인산 세라믹 또는 히드록시아파타이트인 것을 특징으로 하는 차폐막의 제조방법.
  6. 제1항에 있어서, 세라믹이 염화메틸렌 및 아세트산에틸 혼합용매의 5~10 중량%으로 포함되는 것을 특징으로 하는 차폐막의 제조방법.
  7. 제1항에 있어서, 생분해성 고분자 용액을 성형틀에 가하기 전에, 치료학적 유효량의 약물을 용해 또는 분산시키는 것을 특징으로 하는 차폐막의 제조방법.
  8. 제7항에 있어서, 약물이 플루비프로펜, 이부프로펜, 나프록센, 메페남산, 테트라사이클린, 미노사이클린, 옥시테트라사이클린, 메트로니다졸, 클로르헥시딘, 혈소판유래 성장인자(platelet-derived growth factor, PDGF), 인슐린유사 성장인자(Insulin like growth factor, IGF), 상피성장인자(Epidermal growth factor, EGF) 및 변환성성장인자 (Trasforming growth factor, TGF) 으로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상의 약물인 것을 특징으로 하는 차폐막의 제조방법.
  9. 제8항에 있어서, 약물이 혈소판유래 성장인자, 인슐린유사 성장인자, 상피성장인자, 및 변환성성장인자로부터 선택된 약물이며, 이 약물을 생분해성 고분자 용액에 유화시켜 유중수형 에멀젼을 제조하는 것을 특징으로 하는 차폐막의 제조방법.
  10. 제1항 또는 제7항에 있어서, 생분해성 고분자 용액을 성형틀에 가하기 전에, 가소제를 생분해성 고분자에 대하여 10 내지 30 중량% 가하는 것을 특징으로 하는 차폐막의 제조방법.
  11. 제10항에 있어서, 가소제가 디에틸테레프탈레이트, 트리에틸시트르산, 및 폴리에틸렌글리콜 중에서 선택된 것임을 특징으로 하는 차폐막의 제조방법.
  12. 제1항 내지 제11항중 어느 한 항에 따른 제조방법으로 제조된 차폐막.
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