KR100308175B1 - Delivery of solid drug compositions - Google Patents
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Abstract
본 발명은 약물이 일단 투여되기만 하면 즉시 분산되도록 환자에게 약물을 비경구 투여하는 방법으로서, 상기 방법은 하기 단계들:The present invention is a method for parenteral administration of a drug to a patient so that the drug is dispersed immediately once the drug is administered, the method comprising the following steps:
약물, 및 50중량% 미만의 제약학적으로 허용되는 담체로 필수적으로 이루어진 (consisting essentially of) 무수의 고형 약물 조성물(anhydrous solid drug composition)을 얻는 단계로서, 상기 약물과 담체는 약물이 비경구 액(parenteral fluids)과 접촉하자마자 조성물로부터 분산되어 액체 제제를 투여했을 때의 약물의 혈중 농도 프로필에 상응하는 약물의 혈중 농도 프로필에 따라 환자의 혈류내로 분포되도록 선정 및 배합하는 것을 특징으로 하고;Obtaining anhydrous solid drug composition consisting essentially of a drug and a pharmaceutically acceptable carrier of less than 50% by weight. as soon as contact with parenteral fluids is selected and formulated so as to be dispersed in the composition and distributed into the patient's bloodstream according to the blood concentration profile of the drug corresponding to the blood concentration profile of the drug when the liquid formulation is administered;
상기 고형 약물 조성물을 환자의 비경구 액내로 도입하는 단계를 포함함을 특징으로 하는 방법에 관한 것이다.And introducing said solid drug composition into the parenteral fluid of a patient.
Description
[발명의 명칭][Name of invention]
고형 약물 조성물의 전달Delivery of Solid Drug Compositions
[배경기술][Background]
본 발명은 고형 약물 조성물의 비경구 투여에 관한 것이다.The present invention relates to parenteral administration of solid drug compositions.
약물은 여러 가지 이유로 인하여 비경구 투여경로를 통하여 투여되는데, 예를 들면 약제 용액을 주입(injection)하는 것에 의해 투여될 수 잇다. 예를 들면, 위장관 내에서 부분적으로 또는 완전히 분해되는 화합물의 경우에는 경구 투여보다 주입의 방법이 이용된다. 주입법은 또한, 신속한 반응이 요구되는 경우, 즉 약물이 경구 투여된 시점과 목표 지점에서 약물이 작용하는 시점 사이의 시간 간격이 너무 긴 경우에도 바람직하게 이용된다. 덧붙여, 약물을 효율적으로 이용하기 위해서는, 소정의 효과를 달성하기 위해 연속적이면서도 조절된 비경구 투여방법이 요청되기도 한다. 이러한 형태의 장시간의 비 경우 투여방법은 약물 용액을 주입하는 것에 의해 달성될 수도 있다.Drugs may be administered via the parenteral route of administration for a variety of reasons, for example by injecting a drug solution. For example, in the case of compounds that partially or completely degrade in the gastrointestinal tract, the method of infusion is used rather than oral administration. Infusion methods are also preferably used when a rapid response is required, i.e. when the time interval between the time when the drug is orally administered and the time when the drug acts at the target point is too long. In addition, in order to use drugs efficiently, continuous and controlled parenteral administration methods are required to achieve a predetermined effect. For long periods of time in this form, the method of administration may be accomplished by injecting a drug solution.
약제를 연속적으로 비경구 전달하는 것은 카테테르와 주사바늘을 포함하는 기계적 관류 장치를 이용하거나, 또는 약제의 방출을 지연시키는 작용을 하므로써 약물이 장시간에 걸쳐 방출되도록 하는 폴리락티드(polylactide) 폴리머와 같은 담체와 약물을 전형적으로 함유하는 서방형 조성물에 의해 달성될 수도 있다. 예를 들면 보스웰(Boswell) 등의 미국특허 3,773,919호 및 허친슨(Hutchinson)의 미국특허 5,004,602호를 참조할 수 있다.Continuous parenteral delivery of the drug involves the use of a mechanical perfusion device comprising a catheter and a needle or a polylactide polymer that allows the drug to be released over an extended period of time by acting to delay the release of the drug. It may also be achieved by a sustained release composition that typically contains the same carrier and drug. See, for example, US Pat. No. 3,773,919 to Boswell et al. And US Pat. No. 5,004,602 to Hutchinson.
관류장치는 전기적인 동력이나 기계적인 동력에 의해 구동되는 착탈형 장치를 구비한다. 이러한 장치는 일반적으로 상당히 큰 크기를 갖는데, 종종 부피가 40 내지 1000 cm3에 이르기도 한다. 그 결과, 이러한 장치는 환자에게 신체적인 불편함을 초래한다. 전기적 동력에 의해 구동되는 장치는 매번 사용 후에, 카테테르와 주사바늘을 교환하므로써 재사용할 수 있도록 고안된 반면, 기계적 동력에 의해 구동하는 장치는 일반적으로 1회용으로 디자인되어 있다.The perfusion device includes a removable device driven by electrical power or mechanical power. Such devices generally have a fairly large size, often ranging in volume from 40 to 1000 cm 3 . As a result, such a device causes physical discomfort for the patient. Electrically powered devices are designed to be reusable by exchanging the catheter and needle after each use, while devices powered by mechanical power are generally designed for single use.
전기적 동력에 의해 작동되는 펌프는, 기계적 나사가 플런저를 시린지위로 내리누르도록 되어 있는 시린지 펌프, 및 회전바퀴가 튜브에 압력을 가하여 액체 약물 용액이 환자에게 주입되도록 하는 연동 펌프를 포함한다. 소량의 액체 약물 용액을 환자에게 주입하기 위한 목적으로는 압전(壓電) 펌프가 사용되기도 한다. 기계적 동력에 의해 작동되는 착탈형 펌프는 삼투압, 가스압 또는 기압, 또는 기게적인 탄성력에 의해 작동된다.Electrically actuated pumps include syringe pumps whose mechanical screws are adapted to push the plunger onto the syringe, and peristaltic pumps, wherein the rotating wheels pressurize the tubes to inject liquid drug solutions into the patient. Piezoelectric pumps are also used to inject small amounts of liquid drug solutions into patients. Removable pumps operated by mechanical power are operated by osmotic pressure, gas pressure or air pressure, or mechanical elastic force.
액체 약물 용액을 주입하는 투여방법이 분명히 장점을 제공함에도 불구하고, 주입에 사용되는 액체용액이 불가피하게 다량으로 사용되어야 하는 액체 부형제의 사용과 관련되어 많은 단점을 내포하고 있기도 하다. 예를 들면, 시린지와 주사 바늘을 이용한 통상의 주입에 있어서, 투여하고자 하는 약물은 물이나 따른 치료학적으로 허용되는 액체 부형제에 용해되거나 또는 현탁상태를 유지하여야만 한다. 그러나, 소량의 유효 약물 화합물의 경우에도 이를 현탁시키거나 용해시키기 위해서는 종종 상당 부피의 액체가 요구된다. 예를 들면, 약물 대 부형제의 중량비가 1:100, 또는 심지어 1:1000에 이르는 경우도 있다. 이렇게 다량을 주입하는 것은 환자에게 불편을 초래하거나 심한 경우 고통을 유발하기도 하는데, 특히 하루에 1회 또는 2회 인슐린을 주입하여야 하는 당뇨병 환자 같이 수개월 또는 심지어 평생동안 적어도 하루에 1회 주입을 행해야 하는 환자의 경우는 특히 더 그렇다. 덧붙여, 약물은 부형제 용액과 혼합되면 안정성이 저하되는 경우가 종종 있으며, 또 즉석에서 멸균 용액을 이용하여 주입 용액을 만드는 것은 불가피하게 오염의 위험에 노출되어 있게 된다.Although the method of administration of injecting a liquid drug solution clearly provides advantages, there are also many disadvantages associated with the use of liquid excipients in which the liquid solution used for infusion is inevitably used in large quantities. For example, in conventional infusion with syringes and needles, the drug to be administered must be dissolved or suspended in water or the corresponding therapeutically acceptable liquid excipient. However, even small amounts of active drug compounds often require a significant volume of liquid to suspend or dissolve them. For example, the weight ratio of drug to excipient may be 1: 100, or even 1: 1000. Such high doses can cause discomfort or severe pain in patients, especially when they need to be injected at least once a day for months or even lifetime, such as diabetics who need to inject insulin once or twice a day. This is especially true for patients. In addition, the drug is often deteriorated in stability when mixed with excipient solutions, and the preparation of infusion solutions using sterile solutions on the fly is inevitably exposed to the risk of contamination.
[발명의 요약][Summary of invention]
본 발명은 어떠한 약물이든 일단 체액에 주입되기만 하면 약물을 즉시 전달할 수 있는 무수(無水)의 고형 조성물(anhydrous solid composition)로 제제화할 수 있는 것을 발견한 것에 기초를 두고 있다. 이 새로운 약물 조성물은 종래의 액체 약물 용액의 부피를 수백배 내지 수천배로 감소시킬 수 있다. 즉, 본 발명은 1회용의 시린지형 장치 또는 외부 착탈형의 펌프 장치가 장착된 주사바늘에 미리 로딩된 단일 투여용량의 환약(丸藥) 형태의 고형 약물 조성물의 주입을 위한 시스템으로서, 기존의 비경구 투여용의 액체 약물 전달 시스템의 단점들을 해결할 수 있는 시스템을 특징으로 한다.The present invention is based on the discovery that any drug can be formulated into an anhydrous solid composition that can deliver the drug immediately once injected into body fluids. This new drug composition can reduce the volume of a conventional liquid drug solution hundreds to thousands of times. That is, the present invention is a system for injecting a solid dosage form of a pill in the form of a single dose that is preloaded into a needle equipped with a disposable syringe type device or an externally removable pump device. It is characterized by a system that can address the disadvantages of liquid drug delivery systems for administration.
시린지형(syringe-like) 장치는 저렴하고, 기존의 표준 시린지 제작에 사용되는 요소들을 이용하여 제작할 수 있다. 외부 펌프는 고형 약물 조성물이 서서히 주입되도록 하며, 많은 표준 재료들로부터 제작할 수 있다.Syringe-like devices are inexpensive and can be fabricated using the elements used to make existing standard syringes. External pumps allow the solid drug composition to be slowly injected and can be made from many standard materials.
본 발명의 시스템은 시린지형 장치든 또는 외부 펌프이든 간에 예비-로딩된 주사바늘을 일단 사용하면 환자에 의해 주사바늘이 재로딩될 수 없고, 또 시린지나 펌프를 액체 약물 제제를 전달하는데 사용할 수 없다고 하는 부가적인 이득을 제공한다. 따라서, 반복사용에 의해 AIDS나 간염과 같은 질병을 전염시킬 가능성이 있는 표준 액체 약물 전달용 시린지보다 훨씬 안전하다.The system of the present invention, once used with a pre-loaded needle, whether in a syringe-type device or an external pump, cannot reload the needle by the patient, nor can the syringe or pump be used to deliver a liquid drug formulation. Provide additional benefits. Thus, it is much safer than standard liquid drug delivery syringes that can be transmitted by repeated use to spread diseases such as AIDS and hepatitis.
또한, 본 발명의 시스템은 약물 조성물을 즉석에서 제제화할 필요가 없고, 또 약물 조성물을 적절히 주입하는데 특별한 기술을 요하지 않으므로, 즉 혈관을 찾아 약물 조성물을 주입하는 절차가 필요하지 않으므로 사용이 편리한 장점도 있다. 그러므로, 전문가가 약물 조성물을 투여하지 않아도 되는 것이다.In addition, the system of the present invention does not need to formulate the drug composition on the fly, and does not require any special technique to properly inject the drug composition, that is, it does not require a procedure for finding a blood vessel and injecting the drug composition. have. Therefore, the expert does not need to administer the drug composition.
일반적으로, 본 발명은 (1) 펩티드 또는 단백질 등의 약물, 그리고 50중량% 미만의 제약학적으로 허용되는 담체, 예를 들면 수용성, 수혼화성 또는 생물학적으로 분산되는 담체로 필수적으로 이루어진 무수의 고형 약물 조성물을 얻는 단계로서, 상기 약물과 담체는 약물이 비경구 액(parenteral fluids)과 접촉하자마자 조성물로부터 분산되어 액체 제제를 투여했을 때의 약물의 혈중 농도 프로필에 상응하는 약물의 혈중 농도 프로필에 따라 환자의 혈류내로 분포되도록 선정 및 배합하는 것을 특징으로 하고; (2) 상기 고형 약물 조성물을 동물 또는 인간 환자의 비경구 액내로 도입하는 단계에 의해, 일단 투여되기만 하면 즉시 약물이 분산되도록 환자에게 약물을 비경구 투여하는 방법을 특징으로 한다.Generally, the present invention comprises (1) anhydrous solid drugs consisting essentially of drugs such as peptides or proteins, and less than 50% by weight of pharmaceutically acceptable carriers, such as water soluble, water miscible or biologically dispersed carriers. As a step of obtaining a composition, the drug and carrier are dispersed from the composition as soon as the drug contacts parenteral fluids and the patient according to the blood concentration profile of the drug corresponding to the blood profile of the drug when the liquid formulation is administered. Characterized in that the selection and formulation so as to be distributed in the blood stream; (2) introducing the solid drug composition into the parenteral fluid of an animal or human patient, wherein the drug is parenterally administered to the patient so that the drug is dispersed immediately once administered.
본 발명 고형 약물 조성물(solid drug composition)은 예를 들면 정맥내, 근육내, 피하, 피내, 또는 두정(頭頂)내 경로에 의해 비경구 투여하도록 디자인되어 있다. 바람직하게는, 본 조성물은 피하경로에 의해 투여된다.The solid drug compositions of the invention are designed for parenteral administration, for example, by intravenous, intramuscular, subcutaneous, intradermal, or intracapital routes. Preferably, the composition is administered by subcutaneous route.
본 발명의 고형 약물 조성물은 조성물내의 약물 1mg당 표면적 대 중량의 비율이 적어도 10 mm2가 되는 실질적으로 다공성이 아닌 원통형 (essentially non-porous cylinder) 으로 배합할 수 있다. 이 비율은 비다공성 고형 조성물에 있어서 1 mg당 30 mm2미만의 범위에 있을 수 있으며, 다공성 고형 약물 조성물의 경우에는 약 100 mm2미만의 범위일 수 있다.The solid drug composition of the present invention may be formulated into a substantially non-porous cylinder in which the ratio of surface area to weight per mg of drug in the composition is at least 10 mm 2 . This ratio may range from less than 30 mm 2 per mg for nonporous solid compositions, and from less than about 100 mm 2 for porous solid drug compositions.
약물은 예를 들면, 인슐린, 황체화 호르몬-방출 호르몬 (LH-RH), 소마토스타틴 또는 성장호르몬 방출 인자 (GRF) 및 생물학적으로 활성을 갖는 이들의 유사체일수 있다. 약물은 또한 세포증식억제 화합물, 마취성 화합물, 호르몬 또는 백신일 수도 있다.The drug can be, for example, insulin, progesterone-releasing hormone (LH-RH), somatostatin or growth hormone releasing factor (GRF) and their analogs biologically active. The drug may also be a cytostatic compound, anesthetic compound, a hormone or a vaccine.
본 발명의 고형 약물 조성물은 담체, 예를 들면 셀룰로스 같은 폴리머, 히알루로닉산, 만니톨 같은 폴리알콜, 또는 당류와 배합하거나, 또는 담체의 사용없이 고형 조성물로 배합할 수 있다.The solid drug composition of the present invention may be combined with a carrier such as a polymer such as cellulose, hyaluronic acid, polyalcohol such as mannitol, or sugars, or in a solid composition without the use of a carrier.
본 발명은 또한 고형 약물 조성물을 함유하는 중공(中空)형 주사바늘, 및 주사 바늘 내부에서 이동하며 조성물을 주사바늘로부터 환자의 비경구 액으로 밀어넣는 마이크로플런저를 포함하는 장치를 이용하여 고형 약물 조성물을 환자에게 주입하는 것을 특징으로 하는, 약물을 비경구 투여하는 방법을 제공한다.The present invention also provides a solid drug composition using a device comprising a hollow needle containing a solid drug composition, and a microplunger that moves inside the needle and pushes the composition from the needle into the parenteral fluid of the patient. It provides a method for parenteral administration of the drug, characterized in that the injection to the patient.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 펩티드 또는 단백질 등의 약물, 그리고 50중량% 미만 또는 10중량% 미만의 제약학적으로 허용되는 담체, 예를 들면 수용성, 수혼화성 또는 생물학적으로 분산되는 담체로 팔수적으로 이루어진 무수 고형 약물 조성물을 제공하며, 상기 고형 약물 조성물은, 조성물 내의 약물 1mg당 표면적 대 중량의 비율이 적어도 10 mm2인 고형 실린더 형태로 형성되며, 또한 상기 약물과 담체는 약물이 비경구 액과 접촉하자마자 조성물로부터 분산되어 액체 제제를 투여했을 때의 약물의 혈중 농도 프로필에 상응하는 약물의 혈중 농도 프로필에 따라 환자의 혈류내로 분포되도록 선정 및 배합된 것을 특징으로 한다. 본 발명의 조성물은 또한 담체를 함유하지 않을 수도 있으며/있거나 예를 들면 0.8 mm 미만의 직경을 갖는 실린더 형태로 제형화할 수 있다.According to another embodiment of the present invention, the drug is quantitatively included as a drug such as a peptide or protein and less than 50% or less than 10% by weight of a pharmaceutically acceptable carrier, for example, a water-soluble, water miscible or biologically dispersed carrier. Anhydrous solid drug composition is provided, wherein the solid drug composition is formed in the form of a solid cylinder having a surface area to weight ratio of at least 10 mm 2 per 1 mg of the drug in the composition, and wherein the drug and the carrier are a parenteral liquid It is characterized in that it is selected and formulated to be distributed in the bloodstream of the patient according to the blood concentration profile of the drug corresponding to the blood concentration profile of the drug when it is dispersed from the composition and when the liquid formulation is administered as soon as contact with it. The compositions of the present invention may also contain no carrier and / or may be formulated in the form of a cylinder having a diameter of, for example, less than 0.8 mm.
약물은 예를 들면, 인슐린, 황체화 호르몬-방출 호르몬 (LH-RH), 소마토스타틴 또는 성장호르몬 방출 인자 (GRF) 및 생물학적으로 활성을 갖는 이들의 유사체일 수 있다. 약물은 또한 사이토스태틱(cytostatic) 화합물, 마취성 화합물, 호르몬 또는 백신일 수도 있다. 고형 조성물 내에 배합되는 담체는, 예를 들면 셀룰로스, 히알루로닉산, 폴리알콜, 또는 당류일 수 있다.The drug can be, for example, insulin, progesterone-releasing hormone (LH-RH), somatostatin or growth hormone releasing factor (GRF) and their analogs with biological activity. The drug may also be a cytostatic compound, anesthetic compound, a hormone or a vaccine. The carrier formulated in the solid composition can be, for example, cellulose, hyaluronic acid, polyalcohol, or saccharide.
본 발명은 다음의 단계들: 비(非) 고형 형태의 약물을 준비하는 단계; 상기 비고형 약물을 긴 필라멘트 형태로 압출하는 단계; 상기 긴 필라멘트를 절단하여 약물 1mg당 표면적 대 중량의 비율이 적어도 10 mm2인 고형 실린더 형태를 얻는 단계: 및 상기 실린더 형태를 고화시켜 고형 약물 조성물을 얻는 단계를 포함함을 특징으로 하는 고형 약물 조성물의 제조방법을 제공한다.The present invention provides the following steps: preparing a drug in a non-solid form; Extruding the non-solid drug into the form of a long filament; Cutting the long filament to obtain a solid cylinder form having a ratio of surface area to weight per mg of drug of at least 10 mm 2 ; and solidifying the cylinder form to obtain a solid drug composition. It provides a method of manufacturing.
특히, 본 발명의 비 고형 형태의 약물은, 수용성 담체를 충분량의 용매와 혼합하여 겔을 형성하고, 상기 겔을 약물과 혼합하여 균질하고 비 고형성의 혼합물을 얻은 후, 얻어진 혼합물을 압출 및 절단하고, 이어 얻어진 실린더 형태로부터 용매를 제거하여 고화시키므로써 제조할 수 있다. 또다른 구현예에서는, 약물을 약물의 융점 이하로 가열한 후 이어 실런더를 냉각 고화시키는 것에 의해 비 고형 형태의 약물을 얻을 수도 있다.In particular, the drug of the non-solid form of the present invention is obtained by mixing an aqueous carrier with a sufficient amount of solvent to form a gel, and mixing the gel with the drug to obtain a homogeneous and non-solid mixture, and then extruding and cutting the obtained mixture. It is then prepared by removing the solvent from the obtained cylinder form to solidify. In another embodiment, the drug in non-solid form may be obtained by heating the drug to below the melting point of the drug and then cooling and solidifying the cylinder.
또다른 구현예에 따르면, 본 발명은 환자에게 고형 약물을 자동으로 조절 투여하기 위한 외부 착탈형 장치로서, 예를 들면 최대 외부 크기가 약 3.0 cm이고 총 두께가 약 0.5 cm인 하우징; 상기 하우징 내에 위치한 플런저; 상기 하우징에 부착되어 있고, 약물 및 50중량% 미만의 제약학적으로 허용되는 수용성 담체로 필수적으로 이루어진 디스펜싱 튜브 (dispensing tube); 상기 플런저를 상기 하우징으로 부터 상기 디스펜싱 튜브 내부로 움직이게 하기 위하여 상기 하우징 내부에 배치된 액츄에이터; 상기 하우징을 통과하여 디스펜싱 튜브 내부로 이동되는 플런저의 이동을 조절하기 위해 상기 액츄에이터에 작용하는 콘트롤러; 및 상기 액츄에이터 및 콘트롤러에 동력을 제공하기 위해 배치된 동력원을 포함하고 있으며, 상기 플런저는 고형 약물 조성물을 소정의 조절된 속도로 상기 디스펜싱 튜브 밖으로 이동시키는 것을 특징으로 하는 장치를 제공한다.According to another embodiment, the present invention provides an externally removable device for automatically controlling and administering a solid drug to a patient, comprising: a housing having a maximum external size of about 3.0 cm and a total thickness of about 0.5 cm; A plunger located within the housing; A dispensing tube attached to the housing and consisting essentially of the drug and less than 50% by weight of a pharmaceutically acceptable water soluble carrier; An actuator disposed inside the housing to move the plunger from the housing into the dispensing tube; A controller acting on the actuator to regulate the movement of the plunger that is passed through the housing and into the dispensing tube; And a power source arranged to power the actuator and the controller, wherein the plunger moves the solid drug composition out of the dispensing tube at a predetermined controlled rate.
구체적인 구현예에서는, 상기 콘트롤러는 전기 모터를 포함하고 있으며, 동력원은 밧테리이고, 액츄에이터는 플런저에 접촉하여 플런저를 디스펜싱 튜브 내부로 이동시키는 두 개의 회전 바퀴를 포함하고 있으며, 상기 콘트롤러는 조절된 약물전달 속도를 제공하기 위해 소정의 약물전달 프로필이 프로그램된 마이크로컴퓨터 도는 마이크로칩을 포함하고 있다. 나아가, 약물전달 튜브는 사용후에 처분가능한 것이기 때문에, 콘트롤러, 모터, 빗테리 및 회로를 포함하는 하우징의 주요 부품을 재활용할 수 있다.In a specific embodiment, the controller includes an electric motor, the power source is a battery, the actuator includes two rotating wheels that contact the plunger and move the plunger into the dispensing tube, wherein the controller is controlled drug. It includes a microcomputer or microchip programmed with a predetermined drug delivery profile to provide delivery rates. Furthermore, since the drug delivery tube is disposable after use, the main parts of the housing including the controller, motor, bittery and circuit can be recycled.
본 발명은 또한, 소정의 약물전달 프로필에 따라 환자에게 약물을 자동 투여하는 방법으로서, 다음의 단계: (a) 상술한 바와 같은 외부 착탈형 장치를 얻는 단계; (b) 고형 약물 조성물을 디스펜싱 튜브 내에 로딩하는 단계; (c) 디스펜싱 튜브를 환자에게 삽입하는 단계; (d) 액츄에이터가 소정의 약물전달 프로필에 따라 플런저를 디스펜싱 튜브를 통과하여 이동하도록 콘트롤러를 프로그램하는 단계; (e) 콘트롤러 및 액츄에이터에 에너지를 공급하여 플런저가 디스펜싱 튜브 내에서 이동하여 고형 약물 조성물을 디스펜싱 튜브 밖으로 이동시켜 환자의 내부로 들어가서 소정 약물전달 프로필에 따라 환자의 체액에 약물이 전달되록 하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다. 이 방법에 있어서, 상기 장치를 환자에게 부착시킬 있다.The present invention also provides a method for automatically administering a drug to a patient in accordance with a predetermined drug delivery profile, the method comprising: (a) obtaining an externally removable device as described above; (b) loading the solid drug composition into a dispensing tube; (c) inserting a dispensing tube into the patient; (d) programming the controller to cause the actuator to move the plunger through the dispensing tube in accordance with a predetermined drug delivery profile; (e) energizing the controller and the actuator so that the plunger moves within the dispensing tube to move the solid drug composition out of the dispensing tube, into the patient's interior to deliver the drug to the patient's body fluid according to a predetermined drug delivery profile. Characterized in that it comprises a step. In this method, the device can be attached to the patient.
본 명세서에서 사용된 용어 "유사체(analog)" 또는 "생물학적으로 활성을 갖는 유사체 (biologically active analog)"는 생리학적 또는 치료학적 활성을 갖는 자연에 존재하거나, 재조합되거나, 또는 합성된 펩티드, 단백질 또는 폴리펩티드를 포함한다. 일반적으로, 상기 용어들은 변형되지 않거나 또는 자연에 존재하는 펩티드, 단백질 또는 폴리펩티드와 비교하여 정성적으로 (qualitatively) 유사한 작동물질(agonist) 또는 길항물질(antagonist)로서의 작용을 나타내는 펩티드, 단백질 또는 폴리펩티드의 모든 유사체를 포함한다.As used herein, the term “analog” or “biologically active analog” refers to peptides, proteins or proteins that are present in nature, recombinant, or synthesized in nature having physiological or therapeutic activity. Polypeptides. In general, the terms refer to peptides, proteins or polypeptides that act as unmodified or exhibit a qualitatively similar agonist or antagonist as compared to peptides, proteins or polypeptides present in nature. All analogs are included.
달리 정의가 내려져 있지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술적 용어 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 통상적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 발명을 실시하거나 시험함에 있어서 본 명세서에 기술된 것과 유사하거나 또는 균등한 방법들과 재료들을 샤용할 수 있긴 하지만, 바람직한 방법과 재료들을 후술해 놓았다. 본 명세서에 언급된 모든 간행물, 특허출원, 특허 및 기타 다른 문헌들은 참고로 기재된 것이다. 덧붙여, 재료들, 방법 및 예들은 단지 예시를 위한 것이지 본 발명을 한정하지는 않는다.Unless defined otherwise, all technical and scientific terms used herein have the same meaning as commonly understood by one of ordinary skill in the art to which this invention belongs. Although methods and materials similar or equivalent to those described herein may be employed in practicing or testing the present invention, the preferred methods and materials are described below. All publications, patent applications, patents, and other references mentioned herein are incorporated by reference. In addition, the materials, methods, and examples are illustrative only and not intended to limit the invention.
본 발명의 기타 다른 특징 및 장점들은 하기 상세한 설명 및 특허청구의 범위로부터 드러날 것이다.Other features and advantages of the invention will be apparent from the following detailed description, and from the claims.
[도면의 간단한 설명][Brief Description of Drawings]
제1a도 내지 제1c도는 고형 약물 조성물을 주입하는데 사용되는 시린지형 장치의 단면도이다.1A-1C are cross-sectional views of a syringe type device used to inject a solid drug composition.
제2a도 내지 제2c도는 시린지형 장치의 다른 한 구현예의 단면도이다.2A-2C are cross-sectional views of another embodiment of a syringe type device.
제3도는 고형 약물 조성물을 전달하기 위한 외부 착탈형 펌프장치의 단면도로서 두개의 주요 파트로 나누어진 상태를 보여준다.3 is a cross-sectional view of an externally removable pump device for delivering a solid drug composition, showing a state divided into two main parts.
제4도는 제3도에 도시한 장치의 확대도이다.4 is an enlarged view of the apparatus shown in FIG.
제5도는 제3도에 도시한 장치의 횡단면도이다.5 is a cross-sectional view of the device shown in FIG.
제6도는 고형 약물 조성물을 전달하기 위한 외부 착탈형 펌프의 또다른 구현예의 부분 횡단면도에 있어서의 개략적인 측면도이다.6 is a schematic side view in partial cross-sectional view of another embodiment of an externally removable pump for delivering a solid drug composition.
제7도는 고형 약물 조성물을 전달하기 위한 외부 착탈형 펌프의 또다른 구현예의 개략적인 측면도이다.7 is a schematic side view of another embodiment of an externally removable pump for delivering a solid drug composition.
제8도는 여러 고형 제제 대 표준 액체 제제의 형태로서 소 인슐린을 주입받은 쥐에 있어서의 혈장내 글루코스 농도를 비교한 그래프이다.FIG. 8 is a graph comparing plasma glucose concentrations in rats injected with bovine insulin in the form of several solid formulations versus standard liquid formulations.
제9도는 표준 액체 인슐린 용액을 주입받은 쥐에 있어서의 혈장내 글루코스 농도를 보여주는 그래프이다.FIG. 9 is a graph showing plasma glucose concentrations in rats injected with a standard liquid insulin solution.
제10도는 90% 인간 인슐린 및 10% 히알루로닉산을 포함하는 고형 조성물을 주입받은 쥐에 있어서의 혈장내 글루코스 농도를 보여주는 그래프이다.10 is a graph showing plasma glucose concentrations in mice injected with a solid composition comprising 90% human insulin and 10% hyaluronic acid.
제11도는 100% 순수한 인간 인슐린을 포함하는 고형 조성물을 주입받은 쥐에 있어서의 혈장내 글루코스 농도를 보여주는 그래프이다.FIG. 11 is a graph showing plasma glucose concentrations in mice injected with a solid composition comprising 100% pure human insulin.
제12a도 내지 제12c도는 소마토스타틴 유사체(BIM 23014C)의 고형 조성물, BIM 23014C의 표준 액체 용액, 및 대조군이 쥐의 위산 과다분비에 미치는 영향을 보여주는 막대 그래프이다.12A-12C are bar graphs showing the effect of solid compositions of somatostatin analogs (
제13도는 피하 주입된 합성 항-혈소판 활성화 인자 (항-PAF) (BN 50730)의 쥐에서의 혈장내 농도를 보여주는 그래프이다.FIG. 13 is a graph showing plasma concentrations in mice of subcutaneously injected synthetic anti-platelet activating factor (anti-PAF) (BN 50730).
제14도는 액체 용액형태로 피하 주입된 합성 항-혈소판 활성화 인자 (항-PAF) (BN 50730)의 쥐에서의 혈장내 농도를 보여주는 그래프이다.14 is a graph showing plasma concentrations in mice of synthetic anti-platelet activating factor (anti-PAF) (BN 50730) injected subcutaneously in liquid solution.
제15도는 천연 항-PAF인 깅크골리드 B (BN 52021)의 고형 제제제 및 표준 액체제제에 의해 유발된 2.5 nM 혈소판 활성화 인자 (PAF)에 의해 유도된 혈소판 응집 억제율(%)을 보여주는 그래프이다.FIG. 15 is a graph showing the percent inhibition of platelet aggregation induced by 2.5 nM platelet activating factor (PAF) induced by solid and standard liquid formulations of ginkgolide B (BN 52021), a natural anti-PAF. .
제16도는 테트라카인의 고형 제제 및 액체 제제가 쥐에 미치는 피부 마취 효과를 대조군과 비교하여 보여주는 그래프이다.FIG. 16 is a graph showing the effects of skin anesthesia on solid mice and liquid preparations of tetracaine compared to controls.
[발명의 상세한 설명]Detailed description of the invention
본 발명은 새로운 무수성의 고형 약제 조성물과 함께 사용하도록 특별히 고안된 시린지형(syringe-like) 또는 외부 펌프 장치를 포함하는 고형 약제 조성물으 전달 시스템에 관한 것이다. 이 시린지형 장치는 바람직하게는 약물을 즉시 전달시킬 수 있도록 고형 약물 조성물을 단일 투여용량 단위로 분배(dispense)한다. 즉, 약물은 체액과 접촉하자마자 조성물로부터 체액으로 분산되어 액체 제제를 투여했을 때의 약물의 혈중 농도 프로필에 상응하는 약물의 혈중 농도 프로필에 따라 전달된다.The present invention relates to a solid pharmaceutical composition delivery system comprising a syringe-like or external pump device specifically designed for use with a novel anhydrous solid pharmaceutical composition. This syringe type device preferably dispenses the solid drug composition into a single dosage unit so that the drug can be delivered immediately. That is, the drug is dispersed into the body fluid from the composition upon contact with the body fluid and delivered according to the blood concentration profile of the drug corresponding to the blood concentration profile of the drug when the liquid formulation is administered.
이 혈중 농도 프로필은 특정의 시간 간격, 예를 들면 약물 조성물을 주입하고 5시간 후부터 30분 간격으로 혈액 시료를 채취하고, 각 시료에 대해 혈중 약물의 농도를 측정하는 것에 의해 결정할 수 있다. 얻어진 프로필을 동일한 시간간격으로 샘플링한 표준 액체 제제의 형태로 주입한 대조군의 결과와 비교하여 두 개의 프로필이 비견할 만한지, 즉, 액체 형태와 고형 형태의 조성물 모두에 있어서 혈중의 약물 농도가 농도 중의 어떤 최초 피크라도 안정화 된후의 각 시점에 있어서 각각의 50% 이내에 있는 지를 결정한다.This blood concentration profile can be determined by taking blood samples at specific time intervals, for example, 30 minutes from 5 hours after injecting the drug composition and measuring the concentration of drug in the blood for each sample. Compared with the results of the control injected in the form of a standard liquid formulation sampled at the same time interval, the obtained profile is comparable to the two profiles, ie the drug concentration in the blood in both liquid and solid compositions Determine if any initial peak is within 50% of each at each time point after stabilization.
한편, 외부 펌프를 사용하여 고형 약물 조성물을 소정 시간 간격마다 별개의 투여 단위로 하여 장시간 투여하거나, 또는 하루나 수일에 걸쳐 서서히 연속적으로 전달되는 연속 투여형태 단위로서 고형 약물 조성물을 투여할 수 있다. 각각의 경우에 있어서, 약물은 몸에 주입되자 마자 즉시 고형 조성물로부터 체액 내로 분산된다. 예를 들면, 작은 개개의 약물 실린더가 서로 따로이 전달되거나, 또는 긴 약물 실린더가 서서히 체액 내부로 도입된다.On the other hand, an external pump may be used to administer the solid drug composition as a separate dosage unit at predetermined time intervals for a long time, or to administer the solid drug composition as a continuous dosage unit that is gradually and continuously delivered over a day or several days. In each case, the drug is dispersed from the solid composition into the body fluid as soon as it is injected into the body. For example, small individual drug cylinders are delivered separately from each other, or long drug cylinders are slowly introduced into the body fluids.
[고형 약물 조성물][Solid Drug Composition]
고형 약물 조성물은 하나 또는 둘 이상의 약물과 하나 또는 둘 이상의 담체를 함유하며, 바람직하게는 취급이 가능하고, 전달 장치로부터 환자 체내로 삽입 및 주입될 수 있기에 충분한 정도로 단단한 경도를 갖는 소형의 봉(奉)이나 실린더의 형태를 갖는다. 이들 실린더의 횡단면상의 형태와 크기는 길이 방향으로 일정해야 하며, 주어진 길이의 실린더에 포함된 약물의 양을 고도로 정확하게 조절할 수 있기에 충분할 정도로 작아야 한다. 이들 소형 실린더는 예를 들면 길이가 0.1 내지 5.Ocm이고 직경이 0.1 내지 0.8mm이다.The solid drug composition contains one or more drugs and one or more carriers, and is preferably a small rod having a hardness that is rigid enough to be handled and to be inserted and injected into the patient's body from a delivery device. ) Or a cylinder. The shape and size of the cross section of these cylinders should be constant in the longitudinal direction and small enough to allow highly precise control of the amount of drug contained in the cylinder of a given length. These small cylinders are for example 0.1 to 5.0 cm in length and 0.1 to 0.8 mm in diameter.
고형 약물 조성물의 표면적 대 중량의 비율도 일단 조성물이 환자의 체액으로 도입되었을 때 약물이 조성물로부터 빠르게 분산되는데 매우 중요한 역할을 한다. 실질적으로 비다공성인(substantially non-porous) 고형 조성물에 있어서, 이 비율은 조성물 중의 약물 1mg 당 표면적이 적어도 10 mm2이어야만 하고, 약물 1mg당 30mm2에 이르를 수 있다. 다공성 약물 조성물의 경우에 있어서는, 공극이 총 표면적을 늘리기 때문에 표면적이 더 커도 무방하다. 이 경우에, 상기 비율은 약물 1mg당 100mm2의 범위에 있을 수 있다. 이들 비율은 고형 약물 조성물을 후술하는 방법으로 제조하는 것에 의해 달성될 수 있다.The ratio of surface area to weight of the solid drug composition also plays a very important role in the rapid dispersal of the drug from the composition once the composition is introduced into the body fluids of the patient. For substantially non-porous solid compositions, this ratio should have a surface area of at least 10 mm 2 per mg of drug in the composition and can reach 30 mm 2 per mg of drug. In the case of porous drug compositions, the surface area may be larger because the voids increase the total surface area. In this case, the ratio may be in the range of 100 mm 2 per mg of drug. These ratios can be achieved by preparing the solid drug composition by the method described below.
약물 또는 약물들을 고형 약물 조성물 실린더 전체에 결쳐 균질하게 분산시키는 것이 바람직하다. 덧붙여, 착탈형 펌프를 이용한 장기간의 투여의 경우에 있어서는, 실린더 전체에 걸쳐 약물의 농도를 다르게 하므로써 전달 프로필을 다르게 할 수 있다.Preferably, the drug or drugs are dispersed homogeneously throughout the solid drug composition cylinder. In addition, in the case of long term administration using a removable pump, the delivery profile can be changed by varying the concentration of the drug throughout the cylinder.
[고형 약물 조성물에 적합한 약물][Drugs Suitable for Solid Drug Compositions]
어떤 약물들은 담체의 사용없이 그 자체만으로 고형 실린더로 제형화할 수 있다. 예를 들면, 소위 "프로-약물"들은 교차결합 가능한 약물의 하이브리드 분자, 예를 들면 약물과 교차결합 부위, 예를 들면 당이나 폴리아미노산, 예를 들면 폴리아르기닌 유도체 등과의 하이브리드 분자로부터 중합체화한다. 담체의 존재를 필요로 하지 않는 약물의 예로는 펩티드, 예를 들면 소마툴린R(SOMATULINER) (BIM-23014)과 같은 소마토스타틴 유사체, 트립토렐린과 같은 LH-RH, 또는 인간 인슐린과 같은 펩티드 들이다.Some drugs can be formulated into solid cylinders on their own without the use of a carrier. For example, so-called "pro-drugs" polymerize from hybrid molecules of a crosslinkable drug, such as hybrid molecules with a drug and a crosslinking site, such as sugars or polyamino acids, such as polyarginine derivatives, and the like. . Examples of drugs that do not require the presence of carriers are peptides, e.g. SOMA tulrin R (SOMATULINE R) (BIM- 23014) , and such somatostatin analogs, are peptides such as LH-RH, or human insulin, such as a trip Sat relrin .
일반적으로, 조성물은 적어도 50중량%의 약물과 50% 미만의 담체, 바람직하게는 10% 미만의 담체를 함유한다. 전형적인 고형 약물 조성물은 담체의 물성 및 생성될 봉이나 실린더의 물성에 따라 적어도 90%의 약물 또는 약물들을 함유한다.In general, the composition contains at least 50% by weight of the drug and less than 50% of the carrier, preferably less than 10% of the carrier. Typical solid drug compositions contain at least 90% of the drug or drugs depending on the properties of the carrier and the properties of the rod or cylinder to be produced.
담체가 요구되는 경우에도, 고형 약물 조성물은 환자에게 주입되는 담체의 총량을 최소화한다고 하는 장점이 있다. 예를 들면, 종래의 액체 제제에 있어서는, 인슐린은 보통 40 내지 100 I.U./㎖의 양으로 투여되는데, 이는 전형적으로 약 2 내지 4 mg/㎖의 용량에 해당된다. 즉, 수성 담체는 주입된 총 투여 중량의 99.5 내지 99.8%를 차지하는데, 이는 담체 대 인슐린의 중량비로 환산하면 500:1 내지 200:1에 해당한다.Even when a carrier is required, the solid drug composition has the advantage of minimizing the total amount of carrier injected into the patient. For example, in conventional liquid formulations, insulin is usually administered in an amount of 40 to 100 I.U./ml, which typically corresponds to a dose of about 2 to 4 mg / ml. That is, the aqueous carrier accounts for 99.5 to 99.8% of the total administered weight injected, which corresponds to 500: 1 to 200: 1 in terms of weight ratio of carrier to insulin.
덧붙여, 많은 액체 약물 제제는 예를 들면 약물을 강제로 용액에 용해시키기 위한 목적으로 pH를 변화시키기 위해 유기 용매 또는 다른 첨가제들을 함유한다. 이들 용매 및 첨가제들은 비록 소량 사용되는 경우에도 보통 환자에게 유해하며, 따라서 그 사용을 최소화하는 것이 유리하다. 또한, 본 발명의 고형 약물 조성물에 사용되기 위하여 선정된 담체들은 특별한 물성이 요구되지 않고 매우 적은 양으로 사용되기 때문에 불활성이며 유해한 영향을 미치지 않는다.In addition, many liquid drug formulations contain organic solvents or other additives to change the pH, for example for the purpose of forcing the drug to dissolve in solution. These solvents and additives are usually harmful to the patient, even when used in small amounts, and therefore it is advantageous to minimize their use. In addition, the carriers selected for use in the solid drug compositions of the present invention are inert and have no detrimental effect, since they do not require special physical properties and are used in very small amounts.
본 발명은 또한 액체 약물 용액의 제형화 및 용해도와 관련된 문제점을 포함하지 않는다. 따라서, 표준 액체 제제와는 상용성이 없거나 또는 용해되지 않는 약물일지라도 다양하게 하나 또는 둘 이상의 약물을 본 발명의 약물 조성물에는 배합할 수 있는데, 이는 예를 들면 미립자 형태의 약물을 단순히 담체에 분산시켜서 굳이 약물을 용해시키지 않고 담체내에 분산만 시켜 현탁액 또는 반고형(semi-solid) 분산액을 만들면 되기 때문이다. 얻어진 균질 혼합물을 고화시키고, 제조공정중에 사용된 담체를 제거한다. 그 결과, 용액에 불용성이거나 또는 상용성이 없는 약물을 고형 약물 조성물에 쉽게 배합할 수 있다.The present invention also does not include problems associated with the formulation and solubility of liquid drug solutions. Thus, even if the drug is incompatible or insoluble with standard liquid formulations, it is possible to combine one or more drugs in the drug compositions of the invention in various ways, for example simply dispersing the drug in particulate form in a carrier This is because they do not dissolve the drug but only disperse in the carrier to form a suspension or semi-solid dispersion. The homogeneous mixture obtained is solidified and the carrier used in the production process is removed. As a result, a drug that is insoluble or incompatible in the solution can be easily blended into the solid drug composition.
본 발명의 또다른 장점은 고형 조성물내의 약물의 증가된 안정성에 있다. 약물 용액은 종종 장기간 동안 안정하게 보존하기가 어렵다. 예를 들면, 약물 용액은 오염물질을 흡수하거나 또는 활성 성분이 용액 밖으로 침전되기도 한다. 무수의 고형 약물 조성물은 이러한 문제점을 크게 해결한다. 그리고, 고형 조성물은 용액 중의 단백질이나 펩테드를 분해시키는 전단력이나 난류의 영향을 받지 않으며, 액체 제제와 관련된 결정화, 응집 또는 응고 등의 문제점을 갖지 않는다. 즉, 고형 약물 조성물 내의 약물(들)은 액체 제제 내의 동일 약물에 비해 장기간동안 안정하다.Another advantage of the present invention is the increased stability of the drug in the solid composition. Drug solutions are often difficult to keep stable for long periods of time. For example, drug solutions may absorb contaminants or precipitate active ingredients out of solution. Anhydrous solid drug compositions largely solve this problem. In addition, the solid composition is not affected by shear forces or turbulence that degrades proteins or peptides in solution, and does not have problems such as crystallization, aggregation or coagulation associated with liquid formulations. That is, the drug (s) in the solid drug composition are stable for a long time compared to the same drug in the liquid formulation.
고형 약물 조성물에 사용될 수 있는 약물은 폴리펩티드, 예를 들면 성장호르몬 (GH), 성장호르몬 방출 펩티드 (GHRP), 성장호르몬 방출 인자 (GRF), 상피 성장 인자, 인터페론, 인슐린, 소마토스타틴, 봄베신, 칼시토닌, 칼시토닌 유전자 관련 펩티드 (CGRP), 아밀린, 파라티로이드 호르몬 (PTH), 파라티로이드 호르몬-관련 펩티드 (PTHrp), 가스트린, 가스트린 방출 펩티드 (GRP), 흑세포 자극 호르몬 (MSH), 아드레노코르티코트로픽 호르몬(ACTH), 황체형성화 호르몬(LH), 황체형성화 호르몬 -방출 호르몬(LH-RH), 시토키나제, 소르빈, 콜레시스토키닌(CCK), 글루카곤, 글루카곤형 펩티드(GLP), 가스트린, 엔케팔린, 뉴로메딘, 엔도텔린, 기질 P, 뉴로펩티드 Y (NPY), 펩티드 YY (PYY), 혈관작용성 내장 펩티드 (vasoactive intestinal peptide, VIP), 뇌하수체 아데닐레이트 사이클라제 활성화 폴리펩티드 (PACAP), 브라디키닌, 티로트로핀 방출 호르몬 (TRH), 탁솔, 또는 이들 약물의 유도체, 단편, 유사체, 작동물질 또는 길항물질들을 포함한다. 이들 예는 단지 예시를 위한 것이 본 발명을 제한하는 것은 아니다.Drugs that can be used in solid drug compositions include polypeptides such as growth hormone (GH), growth hormone releasing peptide (GHRP), growth hormone releasing factor (GRF), epidermal growth factor, interferon, insulin, somatostatin, bombesin, calcitonin , Calcitonin gene related peptide (CGRP), amylin, parathyroid hormone (PTH), parathyroid hormone-related peptide (PTHrp), gastrin, gastrin releasing peptide (GRP), black cell stimulating hormone (MSH), adreno Corticotropic hormone (ACTH), luteinizing hormone (LH), luteinizing hormone-releasing hormone (LH-RH), cytokinase, sorbine, cholecystokinin (CCK), glucagon, glucagon-type peptide (GLP), gastrin, Enkephalin, neuromedin, endothelin, substrate P, neuropeptide Y (NPY), peptide YY (PYY), vasoactive intestinal peptide (VIP), pituitary adenylate cyclase activating poly Lactide (PACAP), bradykinin, includes a tee Trojan pin releasing hormone (TRH), taxol, or derivatives, fragments, analogs, work material or antagonists of these drugs. These examples are for illustrative purposes only and do not limit the invention.
바람직하게는 약물은 염증, 종양학, 심장학, 호르몬 요법, 부인과 의학, 면역학, 대사 또는 성숙의 분야에 사용되는 것들이다. 이러한 약물의 예로는 인슐린, 아드레날린, 자일로카인, 모르핀, 코르티코이드 화합물, 효소, 아트로핀, 세포증식 억제 화합물, 마취 화합물, 에스트로겐, 안드로겐, 인터류킨, 디지톡신, 비오틴, 테스토스테론, 헤파린, 깅크골리드(ginkgolide, 예, BN 52021 또는 BN 50730, Beaufour Ipsen, 프랑스)와 같은 항-혈소판 활성화 인자 (항-PAF), 사이클로스포린, 페니실린, 비타민, 소마트립탄R또는 디아제팜 등을 들 수 있다. 약물은 또한 치료용 백신일 수도 있다.Preferably the drugs are those used in the fields of inflammation, oncology, cardiology, hormonal therapy, gynecological medicine, immunology, metabolism or maturation. Examples of such drugs include insulin, adrenaline, xylocaine, morphine, corticosteroid compounds, enzymes, atropine, cytostatic compounds, anesthetic compounds, estrogens, androgens, interleukins, digitoxins, biotin, testosterone, heparin, ginkgolides Anti-platelet activating factors (anti-PAFs), such as BN 52021 or BN 50730, Beaufour Ipsen, France), cyclosporine, penicillin, vitamins, somatriptan R or diazepam. The drug may also be a therapeutic vaccine.
[고형 약물 조성물에 적합한 담체]Suitable Carrier for Solid Drug Composition
담체는 조성물에 물성을 부여함과 동시에 약물이 체액과 접촉하면 즉시 약물을 전달시킬 수 있어야 하는 것을 요건으로 한다. 또한, 담체는 약물의 생물학적 활성에 영향을 주지 않아야 하며 약물의 화학적 안정성을 뒷받침하고 유지시킬 수 있어야 한다.The carrier is required to impart physical properties to the composition and to be able to deliver the drug immediately upon contact with the body fluid. In addition, the carrier should not affect the biological activity of the drug and should be able to support and maintain the chemical stability of the drug.
약물 조성물은 고형 약물 또는 약물들과 균질하게 배합되는 담체를 이용하여 제조할 수 있다. 담체는 수용성이거나 생물학적으로 분해될 수 있어야 한다. 적절한 담체로는 히알루로닉산, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 계면활성제, 유기 용매, 다당류 (예, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC), 카르복시 메틸셀룰로스 (CMC) 및 히드록시 에틸셀룰로스 (HEC)와 같은 셀룰로스), 덱스트로스, 만노스, 소르비톨 또는 글루코스와 같은 당류, 및 전분, 또는 콜라겐 등이 포함된다.The drug composition may be prepared using a carrier homogeneously combined with a solid drug or drugs. The carrier must be water soluble or biodegradable. Suitable carriers include hyaluronic acid, gelatin, polyvinylpyrrolidone (PVP), surfactants, organic solvents, polysaccharides (e.g., hydroxypropyl methylcellulose (HPMC), carboxy methylcellulose (CMC) and hydroxy ethylcellulose ( Cellulose such as HEC), sugars such as dextrose, mannose, sorbitol or glucose, and starch, collagen and the like.
[고형 약물 실린더를 제조하는 방법][Method for Producing Solid Drug Cylinder]
약물과 담체를 혼합하고, 얻어진 약물 조성물을 전달 장치의 주사바늘을 통하여 주입하게 위해 로딩하는 한가지 방법은 다음과 같다. 담체, 예를 들면 히알루로닉산, 셀룰로스, PVP, 또는 상기에서 언급한 바 있는 다른 것이나 당업계에 공지된 것과 함께 물을, 예를 들면 한 끝이 마개로 밀폐되어 있는 10㎖ 시린지와 같은 용기에 넣는다. 예를 들면 스파튤라를 이용하여 두가지 성분을 혼합하여 겔과 같은 균질 혼합물을 제조한다. 예를 들어 약 24시간 후에 일단 겔이 안정한 구조적 평형상태에 도달하면, 이를 예를 들면 2㎖ 시린지와 같은 다른 용기내에서 소정의 약물(들)과 혼합한다. 예를 들면 스파튤라를 이용하여 겔/약물 혼합물을 잘 반죽하여 균질하게 만든다. 최종 고형 조성물이 담체를 함유하지 않는 경우에는, 약물을 단독으로 물이나 아니면 후에 증발시켜 버리게 될 다른 담체와 함께 반죽한다.One method of mixing the drug with the carrier and loading the resulting drug composition for infusion through the needle of a delivery device is as follows. Carrier, for example hyaluronic acid, cellulose, PVP, or other such as mentioned above or known in the art, in water, for example in a container such as a 10 ml syringe with one end closed. Put it in. For example, a spatula is used to mix the two components to produce a homogeneous mixture such as a gel. For example, after about 24 hours once the gel has reached a stable structural equilibrium, it is mixed with the desired drug (s) in another container, for example 2 ml syringe. For example, the gel / drug mixture is kneaded well using a spatula to make it homogeneous. If the final solid composition does not contain a carrier, the drug is kneaded with water alone or with another carrier which will later evaporate.
혼합물을 이어 시린지에 부착된 내경 0.3 내지 0.8 mm의 니들과 같은 압출 노즐을 구비하고 있는 압출실, 예를 들면 스테인레스 스틸 시린지로 옮긴다. 겔/약물 혼합물 (또는 물/약물 혼합물)을 압출하고, 투여에 적합하게 정확한 길이를 갖는 실린더 형태로 절단한 후, 예를 들면 글라스 슬라이드 위에 수집한다. 얻어딘 실린더를 진공중에, 예를 들면 실온에서 24시간동안 완전하게 건조시킨다. 아니면, 실린더를 보다 긴 봉의 형태로 압출한 후, 투여에 요구되는 정확한 길이의 보다 짧은 실린더로 절단할 수 있다.The mixture is then transferred to an extrusion chamber, for example a stainless steel syringe, having an extrusion nozzle such as a needle with an internal diameter of 0.3 to 0.8 mm attached to a syringe. The gel / drug mixture (or water / drug mixture) is extruded, cut into cylinders with the correct length for administration, and then collected, for example, on glass slides. The resulting cylinder is completely dried in vacuo, for example at room temperature for 24 hours. Alternatively, the cylinder may be extruded in the form of a longer rod and then cut into shorter cylinders of the exact length required for administration.
융합 압출법이나 습식 또는 건식 방사와 같은 다른 표준방법을 사용하여 고형 약물 실린더를 만들 수도 있다. 이들 기술 모두는 소정의 횡단면을 갖는 긴 실린더나 봉을 생산할 수 있는 특정 형태를 갖는 작은 구멍을 통해 비고형 덩어리 형태의 재료를 통과시키는 것을 포함한다.Solid drug cylinders may also be made using other standard methods, such as fusion extrusion or wet or dry spinning. All of these techniques involve passing a non-solid mass of material through a small hole of a particular shape capable of producing a long cylinder or rod having a predetermined cross section.
이 실린더나 봉은 직접 건조시키거나 고화시킬 수 있으며, 아니면 연신한 후 고화시킬 수 있다. 재료는 가열이나 용매의 첨가에 의해 비고형의 상태로 만들어진 후 다시 냉각, 또는 용매의 제거공정, 예를 들면 증발, 냉각건조, 또는 진공건조 등에 의해 다시 고형 상태로 환원된다.The cylinder or rod can be dried or solidified directly, or it can be solidified after stretching. The material is made into a non-solid state by heating or addition of a solvent and then reduced again to a solid state by cooling or removing a solvent such as evaporation, cooling drying or vacuum drying.
이어 약물의 정확한 질량율, 즉 실린더 매 길이당의 투여용량을 결정하기 위해 실린더를 평가한다. 각 배치로부터 다섯 개의 실린더를 취하고, 예를 들면 0.1% 아세트산 수용액과 같은 적절한 용매에 용해시키는 것에 의해 약물을 모두 각 실린더로부터 제거한 후, 표준 HPLC에 의해 측정한다. 예를 들면, 약물이 인슐린인 경우, 크로마실-C8 5 ㎛ 25×0.46cm의 크로마토그래피 칼럼을 사용할 수 있다. 이동상은 0.2M Na2S04에 용해시킨 0.1% 트리에틸아민과 아세토니트릴과의 아이소크래틱 혼합물 (pH 2.3)이다. 각종 약물들은 220 nm의 UV에 의해 검출된다. 시료용 용매는 0.05N HCL 및 0.2 mM 세틸-트리메틸암모늄 브로마이드 (Sigma)이다.The cylinders are then evaluated to determine the correct mass fraction of the drug, ie the dosage per cylinder length. Five cylinders are taken from each batch, and all drugs are removed from each cylinder by, for example, dissolved in a suitable solvent such as an aqueous 0.1% acetic acid solution and then measured by standard HPLC. For example, if the drug is insulin, a chromatographic column of Chromasil-C8 5
사용하기 전에, 실린더의 중량/길이 비율을 계산하므로써 단일성 (uniformity)을 평가한다. 열 개의 실린더를 칭량하고 길이를 측정하여 평균값을 얻는다. 상대 표준편차 (RSD)가 1% 미만인 경우에만 허용될 수 있다. 이 RSD는 (길이/중량 비율 ÷ 평균의 표준편차) × 100에 해당하기 때문에 중량/길이 비율의 단일성의 척도가 될 수 있다.Prior to use, uniformity is evaluated by calculating the weight / length ratio of the cylinder. Ten cylinders are weighed and the length is measured to obtain an average value. It can only be allowed if the relative standard deviation (RSD) is less than 1%. Since this RSD corresponds to (length / weight ratio ÷ standard deviation of the mean) × 100, it can be a measure of unity of weight / length ratio.
품질관리 수단으로는, 실린더의 배치들에 대해 파쇄성(firability), 즉 파괴력을 가했을 때 실린더가 조그만 부스러기로 깨지거나 부서지는 경향을 시험한다. 이는 동일한 크기를 갖는 것으로 판면된 실린더를 특정량, 예를 들면 1 내지 10 mg 의 양으로, 예를 들면 7 mm 직경의 스틸 또는 아게이트 볼을 구비한 볼밀 (MIXER MILL type MM-2, RETSCH, 독일)의 5㎖ 테프론R분쇄컵에 넣어 평가할 수 있다. 컵을 기계의 총 가동력의 20% 수준으로 5분간 수평방향으로 흔든다. 얻어진 물질을 소정의 메쉬 크기 (400 미크론)를 갖는 체에 걸른다. 체를 통과한 물질의 비율을 실린더의 파쇄성 또는 강도의 척도로 삼고, 허용가능한 범위의 파쇄성은 사용하고자 하는 전달 장치, 고형 약물 실린더의 길이와 직경, 그리고 주입 경로의 함수로서 결정한다.As a quality control measure, the batches of the cylinders are tested for their tendency to break or break into small debris upon application of firability, ie breaking force. This means that a ball mill with a steel or agate ball of 7 mm diameter, for example in a specific amount, for example from 1 to 10 mg, may be arranged for a cylinder that is judged to have the same size (MIXER MILL type MM-2, RETSCH, Germany In a 5 ml Teflon R grinding cup. The cup is shaken horizontally for 5 minutes at 20% of the machine's total operating force. The material obtained is sieved through a sieve having a predetermined mesh size (400 microns). The proportion of material passing through the sieve is a measure of the crushability or strength of the cylinder, and the acceptable range of crushability is determined as a function of the delivery device to be used, the length and diameter of the solid drug cylinder, and the injection route.
일단 실린더가 허용가능한 것이면, 길이와 중량을 측정하므로써 투여용량(dosage)을 결정한다. 실린더를 소망하는 투여용량 단위에 해당하는 정확한 길이로 절단한다. 투여하기 전에 다시 한 번 마이크로발란스 (Mettler UMT 2)를 이용하여 칭량한다. 이제 실린더는 중공 주사바늘(hollow needle)에 로딩될 준비가 완료된 것이다.Once the cylinder is acceptable, the dosage is determined by measuring its length and weight. The cylinder is cut to the correct length corresponding to the desired dosage unit. Weigh again using microbalance (Mettler UMT 2) before dosing. The cylinder is now ready to be loaded into a hollow needle.
중공 주사바늘에 약물 조성물을 미리 로딩(pre-loading)하는 것은 주사바늘의 후단을 통해 행할 수 있다. 먼저 주사바늘의 팁을 젤라틴이나 히알루로닉산과 같은 불활성 생물질층으로 밀봉한다. 주사바늘의 후단은 고형 약물 실린더, 및 이 실린더를 바늘의 팁으로부터 밀어내어 환자에게 주입하는데 사용될 마이크로플런저를 삽입하기에 편하도록 깔대기 형태를 갖는 것이 바람직하다.Pre-loading the drug composition into the hollow needle can be done through the back end of the needle. The tip of the needle is first sealed with an inert biomaterial layer such as gelatin or hyaluronic acid. The rear end of the needle is preferably in the form of a funnel to facilitate insertion of a solid drug cylinder and a microplunger which will be used to push the cylinder out of the needle and into the patient.
한가지 바람직한 구현예에서는, 주사바늘의 후단이 고형 약물 실린더가 압출 및 건조된 멸균 플라스틱 또는 유리 실린더에 부착되어 있다. 건조시키면 실린더는 중력에 의해 주사바늘 안으로 떨어진다. 이어 이렇게 예비-로딩된 주사바늘은 후술하는 것과 같은 시린지형 또는 외부 펌프 전달 수단에 부착될 준비가 끝난 것이다. 이 멸균 플라스틱 또는 유리 실린더는 장치가 고형 약물 조성물을 잘못 분배하지 않도록 도와주는 역할도 한다.In one preferred embodiment, the back end of the needle is attached to a sterile plastic or glass cylinder from which the solid drug cylinder is extruded and dried. When dry, the cylinder falls into the needle by gravity. The preloaded needle is then ready to be attached to a syringe type or external pump delivery means as described below. This sterile plastic or glass cylinder also helps to prevent the device from dispensing the solid drug composition incorrectly.
[시린지형 전달 장치 (Syringe-like Delivery Device)][Syringe-like Delivery Device]
고형 약물 실린더를 전달하기 위한 것으로서 중공 시린지 바렐, 주사바늘 및 마이크로플런저와 피스톤 조립체를 포함하는 시린지형 전달 장치는 기존의 기술을 이용하여 쉽게 제작할 수 있다. 주사바늘은 표준 중공 주사바늘, 예를 들면 피하주사기용일 수 있다. 약물 실린더를 주사바늘로부터 밀어내어 환자에게 주입하는 마이크로플런저는 크로마토그래피 시린지, 예를 들면 해밀톤 시린지에서 사용하는 것과 같은 스테인레스 스틸 샤프트일 수 있다. 마이크로플런저 위를 미는 피스톤이나 가이드는 비싸지 않고 간단한 플라스틱 부속품인데, 이는 1㎖ 시린지보다 작고 가벼우며 여러 다른 종류의 예비-로딩된 주사바늘에 반복이용할 수 있다.Syringe delivery devices for delivering solid drug cylinders, including hollow syringe barrels, needles, and microplungers and piston assemblies, can be readily manufactured using existing techniques. The needle may be for a standard hollow needle, for example a hypodermic syringe. The microplunger, which pushes the drug cylinder out of the needle and injects it into the patient, may be a stainless steel shaft such as that used in chromatography syringes, for example, Hamilton syringes. Pistons or guides that slide over the microplunger are inexpensive and simple plastic fittings, which are smaller and lighter than 1 ml syringes and can be repeated for many different preloaded needles.
도 1a 내지 도 1c는 주입하고자 하는 실린더 형태를 갖는 단일 투여용량의 고형 약물 조성물 2가 예비-로딩된 중공 주사바늘 1을 포함하는 주입 장치 10을 도시한다. 주사바늘의 직경은 다양한데, 예를 들면 0.45mm, 0.6mm 또는 0.8mm이며, 0 내지 2mm 사이의 직경이면 무방하다. 주사바늘 1은 슬리브 3에 끼워맞춤되어 있는데, 이는 시린지 바렐 5의 말단에서 주사바늘이 노즐 6에 연결되도록 한다.1A-1C show an
마이크로플런저 4는 주사바늘 1의 중공 채널에 끼워져 있고 약물 2와 접촉되 있다. 마이크로플런저는 예를 들면 스테인레스 스틸이나 플라스틱으로 만들어져 있을 수 있다. 약물 조성물이 고형이기 때문에 마이크로플런저 4의 주변이 방수밀봉될 필요는 없고, 마이크로플런저는 바람직하게는 주사바늘의 내경보다 0.01 내지 0.02mm 작은 직경을 갖는다. 예를 들어 0.45mm 주사바늘인 경우, 주사바늘의 내경은 0.27mm이고, 마이크로플런저의 바람직한 직경은 0.25mm이다. 또한, 마이크로플런저는 약물 실린더가 체액내로 주입될 때 유의량의 공기가 같이 체액으로 들어가지 않도록 밀봉되어 있지 않는 것이 바람직하다.Microplunger 4 fits into the hollow channel of
바렐 5는 그 말단부에 두 개의 작은 플랜지 7을 갖는다. 플런저 스틱 8은 바렐 5의 내부에서 운동하여 마이크로플런저 4를 주사바늘 1의 내부로 밀어넣고 약물 실린더 2을 외부로 배출시킨다. 장치는 또한 고무 플런저 9를 포함하고 있는데, 이 고무 플런저 9는 사용시에 마이크로플런저 4와 공기 통로 11과 접촉하게 되는 측면에 알루미늄이나 종이로 된 보호막 13을 갖는다. 본 발명에 따른 장치의 조립 중에, 마이크로플런저 4의 말단과 약물 실린더 2의 사이에 존재하는 공기는 마이크로플런저 4와 주사바늘 1의 사이에 존재하는 공간으로부터 배출된다. 도 1b에 도시한 것처럼, 보존 중에는, 로딩된 주사바늘 1이 캡 12에 의해 보호되고, 배럴 5는 알루미늄이나 종이로 된 보호막 13'에 의해 밀봉되어 있는데, 이 보호막 13'는 플랜지 7의 위치에서 배럴을 밀봉한다.Barrel 5 has two small flanges 7 at its distal end.
도 1c에 도시한 것처럼, 보호막 13'를 제거하거나 찢고 플런저 스틱 8을 배럴 5 안으로 삽입하고, 플런저 스틱 8 위로 밀어넣어서 플런저 9와 접촉하게 하고 마이크로플런저 4가 주사바늘 1에 접촉하게 하여 약물 실린더 2가 주사바늘 1의 끝으로부터 배출되도록 하는 것에 의해, 약물 실린더 2를 주사바늘 1로부터 디스펜스된다. 플런저 스틱과 마이크로플런저의 길이는 마이클로플런저를 주사바늘안에서 최고의 깊이까지 넣었을 때, 마이크로플런저가 주사바늘의 팁 밖으로 나오지 않거나, 아니면 수 mm 이상 나오지 않도록 선정한다.As shown in FIG. 1C, the protective film 13 'is removed or torn and the
마이크로플런저 4와 플런저 9를 다른 위치로 조정하거나 또는 다른 길이를 갖도록 하므로써 동일한 마이크로시린지를 이용하여 상이한 양의 약물을 로딩할 수 있다. 바람직한 구현예에서는 약물 조성물을 주사바늘안에 예비-로딩한다.By adjusting the microplunger 4 and the
도 2a 내지 2c는 주입하고자 하는 고형 약물 실린더 2가 단일 투여용량으로 예비-로딩된 중공 주사바늘 1을 포하하는 또다른 주입 장치 20을 도시하고 있다. 주사바늘 1의 팁은 보호막 1'에 의해 밀봉되어 있는데, 보호막 1'는 주사바늘을 HPMC 2% 겔에 담그거나 혹은 도 1b에 도시한 것과 같은 캡을 이용하여 주사바늘 전체를 덮을 수 있다. 주사바늘 1의 다른쪽 말단은 원추형을 이루고 있고 가이드 부재 23 안에 고정되어 있다. 마이크로플런저 4는 그의 한쪽 말단이 주사바늘 1 의 중공 채널안에 끼워져서 약물 실린더와 접촉하고 있고, 다른 쪽 말단은 헤드 25 에 끼워맞춤되어 있다. 가이드 부재 23은 사용자가 잡게 될 그립 부위 26을 갖는다. 그립 부위 26에 위치한 두 개의 연장부 27은 마이크로플런저 4의 헤드 25를 수용하여 고정할 수 있는 형태를 갖고 있고 우발적인 움직임을 방지하게 되어 있기 때문에 주사바늘을 환자에게 삽입하기 전에 약물 실린더가 미리 방출되는 것을 안전하게 방지한다. 연장부 27에 약간의 압력을 가하면 헤드 25가 가이드 부재 23을 따라 움직여서 마이크로플런저 4를 주사바늘 1의 중공 채널안으로 밀어넣고 이에 따라 약물 실린더를 방출시킨다.2A-2C show another
[외부 착탈형 펌프(External Wearable Pump)][External Wearable Pump]
도 3 내지 도 7은 예를 들어 수일내지 수주의 장기간 동안 고형 약물 조성물을 전달하기 위한 외부 착탈형 펌프의 여러 구현예를 보여준다.3-7 show several embodiments of an externally removable pump for delivering a solid drug composition, for example for a prolonged period of days to weeks.
도 3은 영구 하우징 부위 32와 1회성의 하우징 부위(disposable housing Portion) 34로 나뉘어진 외부 착탈형 펌프 30을 도시하고 있는데, 이것들은 내열성의, 화학적으로 불활성이며 강성이 있는 물질, 예를 들면 폴리비닐클로라이드, 폴리카보네이트, 테프론R, 폴리설폰R(AMOCO), 또는 스테인레스 스틸로부터 만들거나 성형할 수 있다. 중앙 플런저 36은 장치를 통과하여, 주사바늘 38내에 로딩된 약물 조성물을 정확하게 통제되는 방식으로 환자에게 전달한다. 주사바늘 38은 예를 들어 금속으로 만들어진 디스펜싱 튜브 40에 연결되어 있으며, 주사바늘을 환자에게 삽입하는데 사용되는 가이드 탭 42를 포함할 수 있다. 가이드 탭 42는 바람직하게는 가요성의 플라스틱이나 고무로 만들어져 있으며, 디스펜싱 튜브 40에 부착되어 있거나 또는 일체로 성형되어 있다. 디스펜싱 튜브 40은 컨넥터 51을 통하여 배출 가이드 튜브 50에 부착되어 있다.Figure 3 shows an externally
두 개의 하우징 부위는 모두 플런저 36이 장치를 통하여 제대로 움직이는 지를 결정할 수 있도록 투명하게 만들 수 있다. 하우징의 외부 크기는 바람직하게는 직경이 약 3cm, 그리고 높이가 0.5cm이다. 영구 부위 32 및 1회성 부위 34는 바람직하게는 마찰력에 의해 서로 부차되어 있다.Both housing sections can be made transparent so that the
도 4와 도 5를 참조하면, 1회성 하우징 부위 34는 세 개의 개구를 갖는다. 개구 44는 플런저 가이드 튜브 46의 부착을, 그리고 개구 48은 플런저 배출 가이드 튜브 50의 부착을 가능케 한다. 이들 두 개의 중공 튜브 46과 50은 플런저 36이 1회성 부위 34를 통과하도록 함과 동시에 플런저를 보호하고 안내한다. 캡 47은 가이드 튜브 46에 결합되어서 플런저 36이 장치 내부로 움직이는 것을 제한한다. 개구 45는 스프링 60의 힘에 반하여 레버 61의 측면에 있는 바퀴 56 (그리고 축 56'와 바퀴 홀더 57)을 이동시켜 하우징의 영구 부위 32를 1회성 부위 34에 연결시키는 역할을 하는 클립 시스템의 일부를 이루며, 이에 의해 플런저 36이 바퀴 56과 58의 사이에 안착할 수 있다.4 and 5, the one-
1회성 하우징 부위 34의 외표면에 접착제를 도포하여 장치 30을 환자의 피부에 부착시킬 수 있다. 이러한 접착제는 장치가 매우 가볍기 때문에 너무 강력할 필요는 없고, 다만 환자에게 불편을 주지 않고 장치를 쉽게 제거할 수 있어야 한다. 외부 착탈형 펌프 30은 장치를 환자에게 부착시킬 수 있도록 하는 스트랩에 연결시킬 수 있다 (예를 들어 스트랩을 1회성 하우징 부위 34에 부착시키므로써 이 목적을 달성할 수 있다).An adhesive may be applied to the outer surface of the one-
영구 하우징 부위 32는 하나의 개구 33을 포함하고 있는데, 이 개구 33은 하우징 내의 다른 부분에 영향을 주지 않으면서 밧테리 52를 쉽게 제거할 수 있게끔 한다. 영구 하우징 부위 32는 배출 가이드 튜브 50을 통하여 플런저 36을 이동시키는 액츄에이터 조립체 54를 포함하고 있다. 액츄에이터 54는 두 개의 바퀴 56과 58을 포함한다. 이들 바퀴들은 각각 바퀴 홀더 57과 59에 의해 액츄에이터에 부착되어 있다. 바퀴 홀더 59는 지지체 53에 고정되어 있는데, 지지체 53은 다시 액츄에이터 조립체 54의 기판 53'에 고정되어 있다.The
바퀴들은 플런저 36이 바퀴 사이에서 하우징을 통과하여 운동을 하므로써 회전 운동을 병진 운동으로 전환시키게끔 반대 방향으로 회전운동을 한다. 바람직하게는, 두 바퀴 사이의 거리는 플런저 직경보다 약간 작다. 바퀴는 바람직하게는 스테인레스 스틸이나 플라스틱으로 만들어져 있다. 이들 바퀴는 톱니바퀴 기어 바퀴이거나, 아니면 예를 들어 고무나 플라스틱으로 되고 톱니바퀴를 갖지 않는 매끈한 표면의 바퀴 또는 롤러이어도 무방한데 후자의 경우 배출 가이드 튜브 50을 통과하여 플런저와 접촉하고 이동시킬 수 있기만 하면 된다. 바퀴가 플런저에 가하게 되는 압력은 두 개의 바퀴를 서로 마주보는 방향으로 미는 스프링 60에 의해 조절된다. 바퀴 56은 축 56'에 의해 바퀴 홀더 57에 부착되어 있다. 바퀴 58은 축 58'에 의해 바퀴 홀더 59 및 전기 모터 62에 연결되어 있다.The wheels rotate in the opposite direction, causing the
플런저 36은 바람직하게는 적절한 강성을 갖는 물질, 예를 들어 스테인레스 스틸이나 플라스틱으로 만들어져 있으며, 역시 스테인레스 스틸로 만들어지고 주사바늘 38 안에서 이동하는 마이크로플런저 37과 접촉하고 있는 팁 35를 포함한다. 플런저는 매끄러운 표면을 가지거나, 혹은 기어 바퀴 56 및 58과 상호작용하도록 톱니바퀴나 이랑을 가져도 무방하다. 바람직하게는, 마이크로플런저 37은 주사바늘 38의 내경보다 약간 작은 직경 (예를 들어 0.3 내지 0.8mm), 그리고 주사바늘 38보다 약간 긴 길이 (예를 들어 3cm)를 가질 수 있다. 바람직하게는 플런저 36 은 1회용의 것이다. 새로운 플런저에는 바퀴 56, 58을 통하여 플런저 가이드 튜브 46, 그리고 배출 가이드 튜브 50 안으로 로딩될 수 있다.The
이 구현예에 있어서 장치를 구동시키기 위한 동력원은 예를 들어 1.5V 밧테리와 같은 밧테리 52에 의해 구동되는 전기 모터 62이다. 모터는 바퀴 58에 결합된 축 58'를 회전시키고, 이에 의해 바퀴 58은 다시 제 2 바퀴 56을 반대 방향으로 회전시킨다. 모터는 통상 2cm x 3mm 보다 작은 저렴한 1단계 워치 모터 또는 무브먼트 형일 수 있다. 워치 모터(watch motor)의 경우, 전력은 시침 또는 분침 축에 의해 액츄에이터 바퀴에 전달된다.In this embodiment the power source for driving the device is an electric motor 62 driven by a
적절한 워치 무브먼트로는 F.E. 7930, 6220 및 6230 (France-Ebauches, S.A) (크기는 6¾mm 또는 8mm), Ronda Harvey 375 1.5V 모터 (10½mm), Ronda 313 (11½mm), 및 ISA 1198 (11½mm) 등이 포함된다. 그외 사용가능한 모터로는 연속 전류 모터, 예를 들어 Maxon DC 모터 (직경이 2.8 내지 12mm) 또는 Aㄱsape AM 15-24 또는 AM 10-20 모터, 또는 스테퍼 모터, 예를 들어 Arsape 단일상 스테퍼 모터 P13O-S130 또는 P141, 또는 MMT 이상(二相) 스테퍼 모터 등이 포함된다. 예를 들어 스프링-구동형 메모리 알로이-구동형 기계 모터, 전자기 모터, 삼투압에 의해 또는 전기화학적으로 구동되는 모터 등의 다른 종류의 모터들도 구동력이 플런저를 하우징 내에서 움직일 수 있게 하는 힘으로 전환되기만 하면 무방하다.Suitable watch movements include F.E. 7930, 6220 and 6230 (France-Ebauches, S.A) (size 6¾mm or 8mm), Ronda Harvey 375 1.5V motor (10½mm), Ronda 313 (11½mm), and ISA 1198 (11½mm). Other usable motors include continuous current motors such as Maxon DC motors (2.8 to 12 mm in diameter) or Asape AM 15-24 or AM 10-20 motors, or stepper motors such as Arsape single phase stepper motors. P13O-S130 or P141, or an MMT two-phase stepper motor, etc. are included. Other types of motors, for example spring-driven memory alloy-driven mechanical motors, electromagnetic motors, osmotic or electrochemically driven motors, also convert the drive force into a force that allows the plunger to move within the housing. I just need to be.
워치 모터를 사용하는 경우, 플런저의 병진운동 속도는 바퀴 58의 직경 및 모터의 시침 또는 분침 축상의 위치에 의해 결정된다. 바퀴의 속도는 또한 축 58' 와 바퀴 58의 사이에 반경이 다른 또하나의 다른 바퀴를 부가하므로써 조절할 수도 있다. 워치 모터를 이용하지 않는 경우, 플런저의 병진운동 속도를 조정하기 위하여 별도의 트랜스미션을 부가할 수 있다. 또한, 워치 모터를 이용하는 경우, 환자가 외부 핀을 돌려 시침과 분침 축을 회전시키므로써 수동작동에 의해 플런저의 병진운동 속도를 조정할 수 있다. 예를 들어 외부 핀은 시계의 시침과 분침을 리셋하기 위해 사용하는 외부 핀인 것이다. 따라서, 환자는 예를 들어 고통을 없애고자 하는 경우와 같이 필요한 경우 즉시 약물을 주입할 수 있다.When using a watch motor, the translation speed of the plunger is determined by the diameter of the
모터는 이 모터를 조절하고 소망하는 전달 프로필을 갖도록 미리 프로그램된 직접회로 또는 마이크로프로세서나 관련 회로와 같은 조절 메카니즘을 포함하여도 무방하다. 이러한 마이크로칩과 마이크로프로세서 및 그의 관련 회로는 해당 업계에 공지되어 있으며, 본 발명의 장치에 사용하기 위한 전기 모터를 조절하도록 쉽게 적합화할 수 있다. 이러한 전기 조절 메카니즘의 예로는 미국특허 5,049,141호 및 4,265,241호에 개시된 것을 들 수 있다. 이러한 회로의 전력공급원은 밧테리 52이거나, 또는 부가적인 별도의 밧테리일 수 있다.The motor may also include a regulating mechanism such as an integrated circuit or microprocessor or associated circuit that is preprogrammed to regulate the motor and have the desired transfer profile. Such microchips and microprocessors and their associated circuits are known in the art and can be easily adapted to regulate electric motors for use in the devices of the present invention. Examples of such electrical control mechanisms include those disclosed in US Pat. Nos. 5,049,141 and 4,265,241. The power supply of such a circuit may be
플런저 배출 가이드 튜브 50은 컨넥터 51에 의해 디스펜싱 튜브 40에 연결되어 있는데, 컨넥터 51은 바람직하게는 직접 디스펜싱 튜브 40에 일체형으로 성형된 것 일 수 있다. 컨넥터 51은 바람직하게는 실리콘이나 TYGONR로부터 만들어진다. 배출 가이드 튜브 50의 외경은 대략 컨넥터 51의 내경과 거의 비슷한데, 이는 컨넥터 51을 배출 가이드 튜브 50에 부착했을 때 강력한 마찰 밀봉이 가능하게 한다. 디스펜싱 튜브 40은 바람직하게는 주사바늘 38의 중공 금속성 튜브의 일부를 이루거나, 혹은 주사바늘 38은 디스펜싱 튜브 40안에 삽입된 별도의 부분이어도 무방하다. 주사바늘은 바람직하게는 피하용 주사바늘이거나 혹은 나비꼴 주사바늘이다.The plunger
디스펜싱 튜브 40과 주사바늘 38에는 고형 약물 조성물이 로딩되어 있다. 바람직한 구현예에서는, 주사바늘과 튜브에 상기한 기술이나 혹은 다른 표준 로딩 기술에 의해 고형 약물 조성물이 예비-로딩되어 있고, 조성물이 주사바늘의 팁과 컨넥터 51의 사이에 위치해 있다. 주사바늘의 내경 (예를 들어 0.27mm)은 고형 약물 (예 0.25mm) 및 이 약물을 튜브 40을 통해 주사바늘 38 안으로 밀어넣는 마이크로플런저 37 (예, 0.25mm) 보다 약간 커야만 한다.Dispensing
튜브와 하우징이 수-밀봉 상태를 유지하도록 하기 위하여, 디스펜싱 튜브 40의 내부, 그리고 필요한 경우 하우징 전체를 생물학적으로 허용되는 (biocompatible) 오일로 충전할 수 있다. 적절한 오일의 예로는 실리콘 오일, Dow Corning 344 의료용 액, Miglyol 812 Dynamit oil, 피마자유, 이소프로필 미리스테이트, 에틸 올레에이트 또는 주사용 올리브유 등을 들 수 있다. 이들 오일은 예를 들어 환자가 목욕이나 샤워를 할 때, 체액이나 물과 같은 수성 액체가 디스펜싱 튜브나 주사바늘을 통해 하우징 내부로 들어가는 것을 예방한다.In order to keep the tube and housing water-sealed, the interior of the dispensing
다른 구현예에서는, 모터가 스크류를 회전시키는 메카니즘의 액츄에이터를 포함한다. 도 6의 도면을 참조하면, 플런저 36이 너트 70에 부착되어 있는데, 너트 70은 스크류 72가 모터 76에 의해 회전함에 따라 스크류 72와 봉 74를 따라 움직인다. 플런저 36은 봉 74에 연결된 플런저 가이드 78에 의해 안정화되어 있다.In another embodiment, the motor includes an actuator of a mechanism that rotates the screw. Referring to the figure of FIG. 6,
도 7의 도면은 액츄에이터가 풀리인 다른 구현예를 보여준다. 이 구현예에서는, 보빈 80이 축 84에 의해 모터 82에 부착되어 있다. 필라멘트 혹은 와이어 86 이 보빈 80에 연결되어서 풀리 88을 돌아 통과한 후 플런저 66에 연결되어 있다. 보빈 80이 화살표 80'의 방향으로 모터 82에 의해 회전하기 때문에, 플런저 36이 플리 88 쪽으로 밀어지게 되고 이에 따라 약물 조성물이 주사바늘 (도시안함) 밖으로 밀려 나간다.The figure of FIG. 7 shows another embodiment in which the actuator is a pulley. In this embodiment, the
[고형 약물 조성물의 실시예][Examples of Solid Drug Composition]
[실시예 1] 100% 인간 인슐린Example 1 100% human insulin
인슐린 81.86mg에 물 81.52mg을 가하였다. 혼합물을 1㎖ 플라스틱 시린지 안에서 스vk튤라를 이용하여 반죽하고, 내경이 0.3mm인 니들을 갖고 내경이 2.3mm인 스테인레스 스틸 시린지에 넣었다. 혼합물을 하바드 시린지 펌프를 이용하여 시린지를 통과시켜 압출하였다. 얻어진 압출된 봉을 길이 1.5cm의 실린더로 절단하여 글라스 슬라이드 위에 수집하였다. 실린더를 24시간동안 진공하에 건조시켰다. 얻어진 실린더는 0.470 mg (12.69 I.U.)의 인슐린/cm (총 19.035 I.U.)를 포함한다. 실린더를 내경 0.5mm, 길이 15mm의 주사바늘안에 로딩하였다.81.52 mg of water was added to 81.86 mg of insulin. The mixture was kneaded in a 1 ml plastic syringe using a skuktula and placed in a stainless steel syringe with an internal diameter of 2.3 mm with a needle having an internal diameter of 0.3 mm. The mixture was extruded through a syringe using a Harvard syringe pump. The obtained extruded rod was cut into a 1.5 cm long cylinder and collected on a glass slide. The cylinder was dried under vacuum for 24 hours. The resulting cylinder contains 0.470 mg (12.69 I.U.) of insulin / cm (19.035 I.U.) in total. The cylinder was loaded into a needle having an internal diameter of 0.5 mm and a length of 15 mm.
재조합 인간 인슐린 (RHI)은 수용성인 반면, 소 췌장 인슐린 (BPI)는 물에 불용성이며 보통 16% 글리세롤에 용해시킨 형태로 제조하는 아연 인슐린이다. RHI 와 BPI는 인슐린의 순도에 따라 각각 약 26 내지 28 인슐린 단위 (IU)를 제공한다. 따라서, 10 IU 고형 약물 실린더는 0.5mg, 길이 1.0cm, 직경 0.3mm일 수 있다. 20 IU 실린더는 1mg, 2cm x 0.3mm가 될 것이다. 40 IU 실린더는 2mg, 4cm x 0.3mm가 될 것이다.Recombinant human insulin (RHI) is water soluble whereas bovine pancreatic insulin (BPI) is zinc insulin that is insoluble in water and usually prepared in a form dissolved in 16% glycerol. RHI and BPI provide about 26 to 28 insulin units (IU), respectively, depending on the purity of the insulin. Thus, a 10 IU solid drug cylinder may be 0.5 mg, 1.0 cm in length, 0.3 mm in diameter. A 20 IU cylinder would be 1 mg, 2 cm x 0.3 mm. The 40 IU cylinder will be 2mg, 4cm x 0.3mm.
여러 투여용량의 고형 인슐린을 동일량의 IU를 포함하도록 0.5㎖의 생리 혈청이나 16% 글리세롤 제제로 만든 표준 액체 주사형 제제와 비교할 수 있다. 도 8은 비당뇨병성 스프래그-돌리(Sprague-Dawley) 쥐를 이용하여 생체내 (in vivo)에서 행한 실험으로서, 동일 투여량(0.6 IU)의 인슐린 (BPI)를 포함하는 액체 제제형 대조군과 본 발명의 인슐린 약물 실린더의 혈당강하 작용을 보여준다. 고형 약물 실린더 (예, ≠是�글루코스 혈장 농도에 대해 미치는 작용의 강도 및 신속성에 있어서 액체 인슐린 제제 대조군 (■)처럼 효과적이다. 이는 표준 액체 제제 대신에 고형 약물 조성물을 사용할 수 있는 가능성을 확인해주는 것이다.Multiple doses of solid insulin may be compared to standard liquid injectable formulations made from 0.5 ml physiological serum or 16% glycerol formulation to contain the same amount of IU. FIG. 8 is an experiment conducted in vivo using non-diabetic Sprague-Dawley rats, and a liquid formulation control group containing the same dose (0.6 IU) of insulin (BPI). The hypoglycemic action of the insulin drug cylinder of the present invention is shown. It is effective as a liquid insulin preparation control (■) in the strength and rapidity of its action on solid drug cylinders (e.g. ≠ 是 glucose plasma concentrations), which confirms the possibility of using solid drug compositions instead of standard liquid preparations. will be.
인슐린 요법에 있어서, 고형 약물 전달 장치는 몇가지 확실한 장점을 제공한다; 환자는 다른 투여량의 인슐린 (예, 10 IU, 20 IU, 40 IU)이 예비-로딩된 마이크로-시린지 주사바늘의 작은 캡이나 블리스터-팩과 재사용가능한 작은 전달 장치를 갖고 다니면 되는 것이다. 아무런 준비 없이, 환자는 그가 선택한 예비-로딩된 주사바늘을 장치에 연결하고, 스스로 비교적 고통을 수반하지 않는 방식으로 적절한 용량의 인슐린을 자가-투여할 수 있다. 고형 약물 조성물은 실온에서 다른 어느 액체 제제보다 장시간동안 안정하다.In insulin therapy, solid drug delivery devices offer several distinct advantages; Patients need to carry small caps or blister-packs of micro-syringe needles pre-loaded with different doses of insulin (
[실시예 2] 90% 인간 인슐린, 10% 히알루로닉산Example 2 90% human insulin, 10% hyaluronic acid
히알루로닉산 나트륨염 0.75g과 물 9.25g을 혼합하여 겔을 만들었다. 얻어진 겔 0.11496g을 인슐린 0.07761g과 혼합하였다. 혼합물을 반죽하고 압출하였다. 얻어진 압출된 봉을 길이 1.5cm로 절단하여 글라스 슬라이드 위에 수집하였다. 생성된 1.5cm 실린더를 24시간동안 진공하에 건조시켰는데, 이 실린더는 0.514 mg (13.87 I.U.)의 인슐린/cm (10중량%의 히알루로닉산과 90중량%의 인슐린)을 포함한다. 따라서, 각 실린더는 1.5cm x 13.87 IU/cm = 20.8 IU를 포함한다.0.75 g of sodium hyaluronate and 9.25 g of water were mixed to make a gel. 0.11496 g of the gel obtained was mixed with 0.07761 g of insulin. The mixture was kneaded and extruded. The resulting extruded rods were cut to 1.5 cm in length and collected on a glass slide. The resulting 1.5 cm cylinder was dried under vacuum for 24 hours, which contained 0.514 mg (13.87 I.U.) of insulin / cm (10 wt% hyaluronic acid and 90 wt% insulin). Thus, each cylinder contains 1.5 cm x 13.87 IU / cm = 20.8 IU.
각종 제제의 인슐린 (0.6 IU)을 주입받은 쥐 (n=5)를 이용한 실험은 시판되는 인슐린 용액 (Humulina regular)이 혈장 글루코스 농도에 미치는 영향이 (도 9) 고형 약물 형태의 90% 인슐린/10% 히알루로닉산 조성물 (도 10) 및 100% 인슐린 (도 11)의 영향과 실질적으로 동일하다는 것을 확인해준다.Experiments using rats injected with insulin (0.6 IU) of various preparations showed that the effect of commercially available insulin solution (Humulina regular) on plasma glucose concentration (FIG. 9) was 90% insulin / 10 in solid drug form. It is confirmed that they are substantially the same as the effect of the% hyaluronic acid composition (FIG. 10) and 100% insulin (FIG. 11).
[실시예 3] 90% 소 인슐린, 10% 히알루로닉산Example 3 90% Bovine Insulin, 10% Hyaluronic Acid
히알루로닉산 나트륨염 0.75g과 물 9.25g을 혼합하여 겔을 제조하므로써 상기 실시예 2와 동일한 프로토콜을 실시하였다. 얻어진 겔 0.30936g을 소 인슐린 0.20848g과 혼합하였다. 혼합물을 압출하고 절단하였다. 길이 1.5cm의 실린더는 총 22.17 IU의 인슐린/cm (10중량%의 히알루로닉산과 90중량%의 소 인슐린)을 포함한다.The same protocol as in Example 2 was carried out by preparing a gel by mixing 0.75 g of sodium hyaluronate and 9.25 g of water. 0.30936 g of the gel obtained was mixed with 0.20848 g of bovine insulin. The mixture was extruded and cut. The 1.5 cm long cylinder contains a total of 22.17 IU of insulin / cm (10 wt% hyaluronic acid and 90 wt% bovine insulin).
도 8은 90% 소 인슐린과 10% 히알루로닉산을 쥐 1마리당 0.6 IU의 용량 (◇)으로 투여한 쥐에 있어서의 혈장 글루코스 농도를 보여준다. 이 결과는 인슐린 용액 대조군 (■) 및 100% 인슐린 고형 제제 (□)의 것과 실질적으로 동일한 수준으로 혈장 글루코스 농도에 영향을 주는 것을 보여준다.FIG. 8 shows plasma glucose concentrations in mice administered 90% bovine insulin and 10% hyaluronic acid at a dose (◇) of 0.6 IU per mouse. This result shows that plasma glucose concentration is affected at substantially the same level as that of the insulin solution control (■) and the 100% insulin solid preparation (□).
[실시예 4] 97% 소 인슐린, 3% 카르복시메틸셀룰로스Example 4 97% bovine insulin, 3% carboxymethylcellulose
카르복시 메틸셀룰로스 (CMC) 0.3g과 물 9.7g을 혼합하여 겔을 제조하므로써 상기와 동일한 프로토콜을 실시하였다. 얻어진 겔 0.15964g을 소 인슐린 0.14129g과 혼합하였다. 혼합물을 압출하고 절단하였다. 길이 1.5cm의 실린더는 총 26.58의 인슐린 (3중량%의 CMC와 97중량%의 소 인슐린)을 포함한다.The same protocol was followed by preparing a gel by mixing 0.3 g of carboxy methylcellulose (CMC) and 9.7 g of water. 0.15964 g of the gel obtained was mixed with 0.14129 g of bovine insulin. The mixture was extruded and cut. A 1.5 cm long cylinder contains a total of 26.58 insulin (3% CMC and 97% bovine insulin).
이 소 아연 인슐린 고형 제제 (○)의 작용을 다른 소 인슐린 제제와 비교하였다 (도 8). 그 결과는 97% BPI/3% CMC 제제가 인슐린 용액 대조군 (■) 및 100% 인슐린 고형 제제 (□)의 것과 실질적으로 동일한 수준으로 글루코스 농도 감소 효과를 갖는 것을 보여준다.The action of this bovine zinc insulin solid preparation (○) was compared with other bovine insulin preparations (FIG. 8). The results show that the 97% BPI / 3% CMC preparation had a glucose concentration reducing effect at substantially the same level as that of the insulin solution control (■) and the 100% insulin solid preparation (□).
[실시예 5] 100% SOMATULINER(BIM-23014C)Example 5 100% SOMATULINE R (BIM-23014C)
물 175.43 mg과 소마토스타틴 유사체 SOMATULINER(BIM-23014C, Biomeasure, Milford MA)의 아세테이트 염 75.34 mg과 혼합하여 겔을 제조하므로써 상기와 동일한 프로토롤을 실시하였다. 혼합물을 2.3 mm 시린지 (니들의 내경 0.5 mm)를 통하여 압출하고 절단하였다. 길이 3.6cm의 실린더는 총 0.624 mg/cm의 용량을 갖는다. 실린더를 0.8 mm 외경의 주사바늘에 로딩하였다.The same protoroll was carried out by preparing a gel by mixing 175.43 mg of water and 75.34 mg of the acetate salt of somatostatin analog SOMATULINE R (BIM-23014C, Biomeasure, Milford MA). The mixture was extruded and cut through a 2.3 mm syringe (0.5 mm inner diameter of the needle). The 3.6 cm long cylinder has a total capacity of 0.624 mg / cm. The cylinder was loaded into a 0.8 mm outer needle.
쥐를 이용한 실험에서, 100% BIM-23014C 제제 (투여용량 50㎍/쥐), 액체 BIM-23014C 용액 ( 50 ㎍/㎖, 쥐 1마리당 1㎖ 투여) 및 생리 혈청 대조군에 대해 BIM-23014C가 위액 분비에 미치는 영향을 결정하였다. 그 결과는 산 농도 (도 12a), 산의 감소 (도 12b) 및 산의 부피 (도 12c)의 측면에 있어서, 고형 약물 제제와 액체 용액 제제는 모두 실질적으로 동일한 작용을 나타낸다는 것을 보여준다.In experiments with mice, BIM-23014C was gastric fluid for 100% BIM-23014C preparation (dose 50 μg / rat), liquid BIM-23014C solution (50 μg / ml, 1 ml dose per rat) and physiological serum control. The effect on secretion was determined. The results show that in terms of acid concentration (FIG. 12A), reduction of acid (FIG. 12B) and volume of acid (FIG. 12C), the solid drug formulation and the liquid solution formulation all exhibit substantially the same action.
[실시예 6] 10% 히알루로네이트, 5% POLOXAMER 188, 85% BIM-23014CExample 6 10% hyaluronate, 5% POLOXAMER 188, 85% BIM-23014C
히알루로닉산 나트륨염 0.4065g, POLOXAMERR188 0.2157g과 물 7.215g을 혼합하여 겔을 제조하므로서 상기한 프로토콜을 실시하였다. 얻어진 겔 0.280g을 SOMATULINER아세테이트 염 0.120g에 가하였다. 혼합물을 칭량하고, 반죽하고 압출하였다. 얻어진 압출된 봉을 절단하여 글라스 슬라이드 위에 수집하고, 24시간동안 진공하에 건조시켰다. 이 3.6cm 실린더는 0.648 mg의 SOMATULINER/cm (10중량%의 히알루로닉산 나트륨염, 5% POLOXAMER188, 85% SOMATULINER아세테이트)을 포함한다. 따라서, 각 실린더는 3.6cm x 0.648 mg/cm = 2.33 mg의 SOMATULINER를 포함한다.The protocol described above was carried out by mixing 0.4065 g of sodium hyaluronic acid salt, 0.2157 g of POLOXAMER R 188 and 7.215 g of water to prepare a gel. 0.280 g of the obtained gel was added to 0.120 g of SOMATULINE R acetate salt. The mixture was weighed, kneaded and extruded. The resulting extruded rods were cut and collected on glass slides and dried under vacuum for 24 hours. This 3.6 cm cylinder contains 0.648 mg of SOMATULINE R / cm (10% by weight sodium hyaluronate salt, 5% POLOXAME R 188, 85% SOMATULINE R acetate). Thus, each cylinder contains 3.6 cm x 0.648 mg / cm = 2.33 mg of SOMATULINE R.
[실시예 7] 80% BIM=23014C, 20% 만니톨Example 7 80% BIM = 23014C, 20% mannitol
만니톨 1.00g과 물 9.Og을 혼합하여 용액을 제조하므로써 상기한 프로토콜을 실시하였다. 얻어진 용액 0.14122g을 SOMATULINER아세테이트염 0.0605g에 가하였다. 혼합물을 칭량하고, 반죽하고 압출하였다, 얻어진 압출된 봉을 절단하여 글라스 슬라이드 위에 수집하고, 24시간동안 진공하에 건조시켰다. 얻어진 3.6cm 실린더는 1.22 mg의 SOMATULINER/cm (20중량%의 만니톨, 80% SOMATULINER아세테이트)을 포함한다. 따라서, 각 실린더는 3.6cm x 1.220 mg/cm = 4.39 mg의 SOMATULINER를 포함한다.The above protocol was carried out by preparing a solution by mixing 1.00 g of mannitol and 9.Og of water. 0.14122 g of the obtained solution was added to 0.0605 g of SOMATULINE R acetate salt. The mixture was weighed, kneaded and extruded, the resulting extruded rods were cut and collected on glass slides and dried under vacuum for 24 hours. The resulting 3.6 cm cylinder contained 1.22 mg of SOMATULINE R / cm (20% mannitol, 80% SOMATULINE R acetate). Thus, each cylinder contains 3.6 cm x 1.220 mg / cm = 4.39 mg of SOMATULINE R.
[실시예 8] 90% BIM-23014C, 10% 만니톨Example 8 90% BIM-23014C, 10% mannitol
소르비톨 1.0096g과 물 19.0053g을 혼합하여 용액을 제조하므로써 상기한 프로토콜을 실시하였다. 얻어진 용액 0.14g을 SOMATULINER아세테이트염 0.06094g에 가하였다. 혼합물을 칭량하고, 반죽하고 압출하였다. 얻어진 압출된 봉을 절단하여 글라스 슬라이드 위에 수집하고, 24시간동안 진공하에 건조시켰다. 얻어진 3.6cm 실린더는 0.644 mg의 SOMATULINER/cm (10중량%의 만니톨, 90% SOMATULINER아세테이트)을 포함한다. 따라서, 각 실린더는 3.6cm x 0.644 mg/cm = 2.31 mg의 SOMATULINER를 포함한다.The above protocol was carried out by preparing a solution by mixing 1.0096 g of sorbitol and 19.0053 g of water. 0.14 g of the obtained solution was added to 0.06094 g of SOMATULINE R acetate salt. The mixture was weighed, kneaded and extruded. The resulting extruded rods were cut and collected on glass slides and dried under vacuum for 24 hours. The resulting 3.6 cm cylinder contains 0.644 mg of SOMATULINE R / cm (10 wt% mannitol, 90% SOMATULINE R acetate). Thus, each cylinder contains 3.6 cm x 0.644 mg / cm = 2.31 mg of SOMATULINE R.
[실시예 9] 84% BIM-23014C, 16% 폴리소르베이트 80Example 9 84% BIM-23014C, 16
폴리소르베이트(POLYSORBATE) 80 0.8g과 물 9.2g을 혼합하여 용액을 제조하므로써 상기한 프로토콜을 실시하였다. 얻어진 용액 0.14079g을 SOMATULINER아세테이트염 0.06g에 가하였다. 혼합물을 칭량하고, 반죽하고 압출하였다. 얻어진 압출된 봉을 절단하여 글라스 슬라이드 위에 수집하고, 24시간동안 진공하에 건조시켰다. 얻어진 3.6cm 실린더는 0.6459 mg의 SOMATULINER/cm (16중량%의 폴리소르베이트 80 및 85% SOMATULINER아세테이트)을 포함한다. 따라서, 각 실린더는 3.6 cm x 0.6459 mg/cm = 2.3 mg의 SOMATULINER를 포함한다.The above protocol was carried out by preparing a solution by mixing 0.8 g of POLYSORBATE 80 and 9.2 g of water. 0.14079 g of the obtained solution was added to 0.06 g of SOMATULINE R acetate salt. The mixture was weighed, kneaded and extruded. The resulting extruded rods were cut and collected on glass slides and dried under vacuum for 24 hours. The resulting 3.6 cm cylinder contains 0.6459 mg of SOMATULINE R / cm (16% by
[실시예 10] 84% BIM-23014C, 16% 폴리비닐피롤리돈 (PVP)Example 10 84% BIM-23014C, 16% polyvinylpyrrolidone (PVP)
PVP 0.64g과 물 7.37g을 혼합하여 겔을 제조하므로써 상기한 프로토콜을 실시하였다. 얻어진 겔 142mg을 SOMATULINER아세테이트 염 64mg에 가하였다. 혼합물을 칭량하고, 반죽하고 압출하였다. 얻어진 압출된 봉을 절단하여 글라스 슬라이드 위에 수집하고, 24시간동안 진공하에 건조시켰다. 얻어진 3.6cm 실린더는 0.6207 mg의 SOMATULINER/cm (14중량%의 PVP, 86% SOMATULINER아세테이트)을 포함한다. 따라서, 각 실린더는 3.6cm x 0.6207 mg/cm = 2.23 mg의 SOMATULINER를 포함한다.The above protocol was carried out by preparing a gel by mixing 0.64 g of PVP and 7.37 g of water. 142 mg of the obtained gel was added to 64 mg of SOMATULINE R acetate salt. The mixture was weighed, kneaded and extruded. The resulting extruded rods were cut and collected on glass slides and dried under vacuum for 24 hours. The resulting 3.6 cm cylinder contains 0.6207 mg of SOMATULINE R / cm (14% by weight PVP, 86% SOMATULINE R acetate). Thus, each cylinder contains 3.6 cm x 0.6207 mg / cm = 2.23 mg of SOMATULINE R.
[실시예 11] 85% BIM-23014C, 15% 히알루로닉산 나트륨염Example 11 85% BIM-23014C, 15% Hyaluronic Acid Sodium Salt
히알루로닉산 나트륨염 1.0g과 물 9.Og을 혼합하므로써 상기한 프로토콜을 실시하였다. 얻어진 겔 0.24417g을 SOMATULINER아세테이트염 0.13864g에 가하였다. 혼합물을 2.3 mm 시린지 (니들의 내경 0.3 mm)에 통과시켜 압출하고 절단하였다. 얻어진 3.6cm 실린더는 0.993 mg/cm (15중량%의 히알루로닉산, 85% BIM-23014)을 포함한다. 따라서, 각 3.6cm 실린더는 3.57mg의 SOMATULINER를 포함한다.The above protocol was implemented by mixing 1.0 g of sodium hyaluronate and 9.Og of water. 0.24417 g of the obtained gel was added to 0.13864 g of SOMATULINE R acetate salt. The mixture was extruded and cut through a 2.3 mm syringe (0.3 mm inner diameter of the needle). The resulting 3.6 cm cylinder contained 0.993 mg / cm (15 wt% hyaluronic acid, 85% BIM-23014). Thus, each 3.6 cm cylinder contains 3.57 mg of SOMATULINE R.
[실시예 12] 95.7% BIM-23014C, 4.3% 카르복시 메틸셀룰로스Example 12 95.7% BIM-23014C, 4.3% Carboxy Methylcellulose
CMC 0.3g과 물 9.7g을 혼합하므로써 상기한 프로토콜을 실시하였다. 얻어진 겔 0.2095g을 BIM-23014 0.13992g에 가하였다. 혼합물을 2.3 mm 시린지 (니들의 내경 0.3 mm)에 통과시켜 압출하고 절단하였다. 얻어진 3.6cm 실린더는 0.929 mg/cm (4.3중량%의 CMC, 95.7중량% BIM-23014)을 포함한다. 따라서, 각 3.6cm 실린더는 3.34mg의 SOMATULINER를 포함한다.The above protocol was implemented by mixing 0.3 g CMC and 9.7 g water. 0.2095 g of the obtained gel was added to 0.13992 g of BIM-23014. The mixture was extruded and cut through a 2.3 mm syringe (0.3 mm inner diameter of the needle). The resulting 3.6 cm cylinder contained 0.929 mg / cm (4.3 wt% CMC, 95.7 wt% BIM-23014). Thus, each 3.6 cm cylinder contains 3.34 mg of SOMATULINE R.
[실시예 13] 100% 항-혈소판 활성화 인자Example 13 100% Anti-Platelet Activation Factor
물 86mg과 합성 항-혈소판 활성화 인자 (항-PAF)인 4,7,8,10-테트라-1-메틸-6-(2-클로르페닐)-9-(4-메톡시페닐-티오카르바모일)-피리도-[4',3',-4,5]티에노[3,2-ㄹ]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]1,4-디아제핀 (BN 50730) 또는 천연 항-PAF인 깅크골리드 B (BN 52021) 114mg과 혼합하므로써 상기한 프로토콜을 실시하였다. 혼합물을 2.3 mm 시린지 (니들의 내경 0.3 mm)에 통과시켜 압출하고 절단하였다. 얻어진 실린더는 1.0mg/cm의 투여용량을 갖는다.4,7,8,10-tetra-1-methyl-6- (2-chlorophenyl) -9- (4-methoxyphenyl-thiocarba, 86 mg of water and synthetic anti-platelet activating factor (anti-PAF) Moly) -pyrido- [4 ', 3',-4,5] thieno [3,2-d] -1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepine ( The above protocol was carried out by mixing with 114 mg of BN 50730) or ginkgolide B (BN 52021), a natural anti-PAF. The mixture was extruded and cut through a 2.3 mm syringe (0.3 mm inner diameter of the needle). The resulting cylinder has a dose of 1.0 mg / cm.
이들 실린더를 2.0 mg/kg의 용량으로 토끼에게 피하투여하여 프로필렌글리콜과 혼합한 BN 50730과 비교하였다. 이 불용성 화합물에 있어서, 고형 제제는 혈장에 대해 즉각적인 효과를 나타내었다. 도 13에 도시한 대로, 80% 프로필렌 글리콜에 용해시킨 20% BN 50730 페이스트를 4.0 mg의 용량으로 토끼(n=5)에 피하주사했을 때 한 마리의 토끼를 제외하고 48 내지 96시간동안 혈장내에서 약 10 ng/ml의 대략 일정한 농도를 유지하였다. 상기 한 마리의 토끼는 6시간과 24시간째에 피크 농도를 보인 후 36 내지 96시간동안 농도가 떨어졌다. 상기 10 ng/ml의 농도는 약리학적 효과를 나타내는데 충분한 농도이다.These cylinders were subcutaneously administered to rabbits at a dose of 2.0 mg / kg and compared with BN 50730 mixed with propylene glycol. For this insoluble compound, the solid preparation had an immediate effect on plasma. As shown in Fig. 13, when 20% BN 50730 paste dissolved in 80% propylene glycol was injected subcutaneously into rabbits (n = 5) at a dose of 4.0 mg, plasma was reduced for 48 to 96 hours except for one rabbit. At about 10 ng / ml at approximately constant concentration. The single rabbit showed peak concentrations at 6 and 24 hours and then decreased in concentration for 36 to 96 hours. The concentration of 10 ng / ml is sufficient to exhibit a pharmacological effect.
한편, 도 14에 도시한 대로, 프로필렌 글리콜에 용해시킨 BN 50730의 0.2% 용액을 4.0 mg의 용량으로 투여한 경우, 혈장 내에서의 농도는 24시간째부터 급격히 감소하였다. 단 한 마리의 토끼 0에 있어서는 예외적이었는데, 이 토끼는 36시간째에 재투여를 받은 것으로서, 농도는 72시간 내내 변화를 보였다.On the other hand, as shown in Fig. 14, when a 0.2% solution of BN 50730 dissolved in propylene glycol was administered at a dose of 4.0 mg, the concentration in plasma rapidly decreased from 24 hours. The exception was for only one
생체외(ex vivo) 토끼 시험에 있어서, BN 52021의 생물학적 작용, 즉 PAF에 의해 유도된 혈소판 응집을 억제하는 작용은 용액 형태 (pH 8.75의 NaCl, 용량 0.5 ml/kg)와 고형 형태 (약물을 미글리올 812와 혼합한 형태)에 있어서 동일한 투여용량의 경우 상호 비견할 만하였으며, 동일한 시간대에 작용을 시작하였다. 도 15에 나타낸대로, 2.5 nM PAF의 농도에서는, 액체 용액 형태의 항-PAF 약제 BN 52021은 약 30분 대에 최초의 혈소판 응집 억제 피크를 나타냈는데, 이는 고형 형태의 약물에 비해 늦은 시간대이다. 그러나, 고형 BN 52021 조성물은 1시간 후부터 액체 제제에 비해 전체적으로 높은 혈소판 응집 억제 작용을 나타내었다. 두가지 제제 모두 24시간 후에는 유의적인 억제 작용을 나타내었다.In ex vivo rabbit testing, the biological action of BN 52021, ie, the inhibition of platelet aggregation induced by PAF, was determined in solution form (NaCl at pH 8.75, dose 0.5 ml / kg) and in solid form (drug). The same dosage for Mggliol 812) was comparable and commenced at the same time. As shown in FIG. 15, at a concentration of 2.5 nM PAF, the anti-PAF drug BN 52021 in liquid solution showed the first platelet aggregation inhibition peak in about 30 minutes, which is later in time compared to the solid form of the drug. However, the solid BN 52021 composition showed a higher overall platelet aggregation inhibitory effect than the liquid formulation after 1 hour. Both formulations showed a significant inhibitory effect after 24 hours.
[실시예 14] 93% BN 52021, 7% 히알루로네이트Example 14 93% BN 52021, 7% hyaluronate
히알루로닉산 나트륨염 0.75g과 물 9.25g을 혼합하므로써 상기한 프로토콜을 실시하였다. 얻어진 겔 0.18912g을 BN 52021 0.1885g에 가하였다. 혼합물을 2.3 mm 시린지 (니들의 내경 0.3 mm)에 통과시켜 압출하고 절단하였다. 얻어진 2.3cm 실린더는 실린더 당 총 1.56mg에 대해 0.678 mg/cm의 BN 52021 (7중량%의 히알루로닉산, 93% BN 52021)을 포함한다.The above protocol was implemented by mixing 0.75 g sodium hyaluronate salt and 9.25 g water. 0.18912 g of the obtained gel was added to 0.1885 g of BN 52021. The mixture was extruded and cut through a 2.3 mm syringe (0.3 mm inner diameter of the needle). The resulting 2.3 cm cylinder contained 0.678 mg / cm BN 52021 (7 wt% hyaluronic acid, 93% BN 52021) for a total of 1.56 mg per cylinder.
[실시예 15] 98% BN 52021, 2% 카르복시 메틸셀룰로스Example 15 98
CMC 0.3g과 물 9.7g을 혼합하므로써 상기한 프로토콜을 실시하였다. 얻어진 겔 0.09347g을 BN 52021 0.12076g에 가하였다. 혼합물을 2.3 mm 시린지 (니들의 내경 0.3 mm)에 통과시켜 압출하고 절단하였다. 얻어진 2.3cm 실린더는 실린더 당 총 2.29mg에 대해 0.998 mg/cm의 BN 52021 (2중량%의 CMC, 98% BN 52021)을 포함한다.The above protocol was implemented by mixing 0.3 g CMC and 9.7 g water. 0.09347 g of the obtained gel was added to 0.12076 g of BN 52021. The mixture was extruded and cut through a 2.3 mm syringe (0.3 mm inner diameter of the needle). The resulting 2.3 cm cylinder contained 0.998 mg / cm BN 52021 (2% by weight CMC, 98% BN 52021) for a total of 2.29 mg per cylinder.
[실시예 16] 100% 테트라카인 HCLExample 16 100% Tetracaine HCL
국소 마취제인 테트라카인 HCL 169.86mg과 물 92.94mg을 혼합하므로써 상기한 프로토콜을 실시하였다. 혼합물을 2.3 mm 시린지 (니들의 내경 0.5 mm)에 통과시켜 압출하고 절단하였다. 얻어진 실린더를 외경 0.8mm의 주사바늘에 로딩하고, 대조 용액 제제에 대해 그 마취 효과를 비교하였다.The protocol described above was implemented by mixing 169.86 mg of tetracaine HCL, 92.94 mg of water, as a local anesthetic. The mixture was extruded and cut through a 2.3 mm syringe (0.5 mm inner diameter of the needle). The obtained cylinder was loaded into a needle having an outer diameter of 0.8 mm, and the anesthetic effect was compared with the control solution formulation.
펀치 자극 (10초동안 10회의 펀치)에 의해 유발된 피부수축의 토끼 모델을 이용하여 상기 고형 제제의 효과를 시험하였다. 네 마리의 숫컷 뉴질랜드 토끼에게 용액 형태의 테트라카인 (3.0 mg/ 0.2 ml) (도 16에서 ●), 분말 형태의 테트라카인 (3.04 mg) (도 16에서 」�생리식염수 (도 16에서 ○)를 각 토끼의 등(털을 면도함)의 무작위 지점에 정한 원 안에 피하 주사하였다.The effect of the solid formulation was tested using a rabbit model of skin contraction caused by punch stimulation (10 punches for 10 seconds). Four male New Zealand rabbits were given tetracaine (3.0 mg / 0.2 ml) in solution form (● in Fig. 16) and tetracaine (3.04 mg) in powder form (Fig. 16 in physiological saline (○ in Fig. 16)). Subcutaneous injections were made in circles set at random points on each rabbit's back (shaved hair).
펀치 자극에 대한 피부 수축은 여러 시간 간격: 5분마다 (0-30분), 매 10분마다 (30-120분), 그리고 매 15분마다 (120-345분)마다 화합물을 주입하기 전후에 눈을 가린 조건하에서 수행하였다. 여러 처치방법에 의한 피부 반응의 평균 억제율(± S.E.M.)을 도 16에 도시하였는데, 도 16은 용액과 분말 형태의 테트라카인에 의해 유도된 작용 프로필에 있어서 실질적인 약리학적 차이점이 없음을 보여준다. 분말 약물을 이용한 이 시험은 이 가용성 약물의 고형 약물 실린더의 혈류 특성을 반영한다.Skin contractions for punch stimulation can occur before and after compound injection at various time intervals: every 5 minutes (0-30 minutes), every 10 minutes (30-120 minutes), and every 15 minutes (120-345 minutes). It was performed under blinded conditions. The average inhibition rate (± S.E.M.) of skin response by various treatment methods is shown in FIG. 16, which shows no substantial pharmacological difference in the action profile induced by tetracaine in solution and powder form. This test with powdered drugs reflects the blood flow characteristics of the solid drug cylinder of this soluble drug.
[다른 구현예][Other Embodiments]
이제까지 본 발명을 상세한 설명과 관련하여 설명하였지만, 상기 설명은 본 발명의 예시일 뿐이지 첨부된 특허청구의범위에 의해 정의되는 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아님을 이해하여야만 한다. 본 발명의 범위내에 포함되는 다른 측면들, 장점들 및 변형들은 본 발명이 속하는 분야의 통상의 지식을 가진 자에게 드러날 것이다.While the present invention has been described in connection with the detailed description, it is to be understood that the above description is merely illustrative of the invention and is not intended to limit the scope of the invention as defined by the appended claims. Other aspects, advantages and variations that fall within the scope of the invention will be apparent to those skilled in the art.
Claims (5)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/300,713 | 1994-09-02 | ||
| US08/317,465 | 1994-10-04 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR10-2001-7005475A Division KR100491424B1 (en) | 1994-09-02 | 1995-08-31 | Delivery of Solid Drug Compositions |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR100308175B1 true KR100308175B1 (en) | 2001-11-30 |
Family
ID=
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11585042B2 (en) | 2020-09-30 | 2023-02-21 | Haier Us Appliance Solutions, Inc. | Dryer appliance with additive dispenser |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| US11585042B2 (en) | 2020-09-30 | 2023-02-21 | Haier Us Appliance Solutions, Inc. | Dryer appliance with additive dispenser |
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