KR0165603B1

KR0165603B1 - 국소 투여형 항생제 조성물

Info

Publication number: KR0165603B1
Application number: KR1019950024499A
Authority: KR
Inventors: 서민효; 이재용; 배철민
Original assignee: 김상응; 주식회사삼양사
Priority date: 1995-08-09
Filing date: 1995-08-09
Publication date: 1999-01-15
Also published as: KR970009792A

Abstract

본 발명은 국소 투여형 항생제 조성물에 관한 것으로서, 항생제를 함유하는 마이크로스피어와 수불용성 계면활성제의 혼합물을 포함하는 서방성 항생제 조성물을 국소투여한 경우, 환부에 필요한 최소량의 약물을 적용하여 약물의 투여 효율을 극대화시킬 수 있고, 사용이 편리하다.

Description

국소 투여형 항생제 조성물

본 발명은 국소 투여형 항생제 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는, 항생제를 함유하는 지속성 서방형 마이크로스피어 및 계면활성제의 혼합물을 포함하는 치과 및 이비인후과 질병 치료에 유용한 국소 투여형 항생제 조성물에 관한 것이다.

통상적으로, 미생물에 의한 감염으로 발생한 질병의 치료에는 항생제를 사용하는 약물 요법이 병행된다. 기존의 약물 요법으로는 항생제를 주사제 또는 경구용 제제의 형태로 투여하는 방법이 통상적으로 사용되어 왔다. 그러나, 상기 방법은 감염 부위를 효과적으로 치료하기 위하여 필요한 양 이상의 약물이 사용되면서도, 감염 부위에서 실제로 작용하는 양은 매우 적고, 따라서, 자주 투여해야 하거나 다른 부위에서 부작용이 생기는 문제점이 있다.

중이염 또는 부비동염(축농증)과 같은 이비인후과 질환은 병원성 미생물에 의한 국소적 감염으로 발생되는 질병이다. 기존의 치료 방법으로는 국소적으로 농을 제거한 후, 항생제를 전신투여하는 방법이 주로 사용되고 있다. 그러나, 이러한 치료 방법을 사용할 때에는 전신 투여 후 발병 부위에서 검출되는 항생제의 농도가 체조직에서의 농도보다 낮은 경우가 있어, 효과적인 치료를 위해서는 항생제를 과다 투여해야 하는 문제점이 있다.

치주염과 같은 치과 질환도 병원성 미생물에 의해 잇몸이 국소적으로 감염되어 발생하는 질병이다. 기존의 치료 방법으로는 항생제를 경구투여하거나 입안을 헹구는 방법이 주로 사용되지만 상기 이비인후과 질환과 동일한 문제점이 있다.

따라서, 국소 감염 질병의 경우 약물을 국소 부위에 투여하고, 이를 지속적으로 방출시켜 투여량과 투여 횟수를 줄이는 투약 형태가 많이 제안되어 왔다. 예를 들어, 생분해성 고분자 물질에 의약품을 함유시켜 체내에 이식하거나 투여하여 고분자가 분해됨에 따라 서서히 약물이 방출되는 서방형 약물 전달체가 많이 제안되어 왔다.

특히 폴리락트산, 폴리글리콜산 및 이들의 공중합체는 체내에서 물과 탄산가스로 가수분해되어 인체에 전혀 해가 없으므로, 이들 고분자에 약물을 함유시켜 필름, 펠렛 또는 분말로 가공하는 방법들이 알려져 있다. 그러나, 이들은 외과적인 수술에 의하여 투여해야 하기 때문에 사용에 많은 어려움이 있다.

한편, 외과적인 처치 없이 일반적인 주사법으로 간단히 투여할 수 있는, 생분해성 고분자로 제조된 마이크로스피어에 약물을 함유시킨 투약형태가 개발되어 왔다. 예를들어, 마이크로스피어에 전립선암 치료 약물을 함유시킨 주사 제형이 이미 개발되어 상품화된 바 있다(제조사 : Takeda Chemical Industries, LTD, 일본; 상품명:루프린(LEUPRIN )). 상기 마이크로스피어 제제는 만니톨을 함유하는 현탁액에 마이크로스피어를 현탁시켜 제조한 것으로, 피하 또는 근육내에 주사하여 투여한다. 이 제제는 지속적인 방출이 가능하므로 투여 횟수를 감소시킬 수는 있으나, 마이크로스피어가 균일하게 현탁된 채로 유지되기 어렵기 때문에 주사시에 마이크로스피어를 일정량으로 투여하기 어렵고, 잇몸 틈새(periodental pocket), 귀 또는 코 속에 투여하는 경우에는 주입된 마이크로스피어가 환부에 머무르지 않고 다른 곳으로 흐르거나 밖으로 배출되는 경향이 있어서 발병 부위에 약물을 필요량 만큼 효과적으로 투여할 수 없다는 단점이 있다. 따라서, 상기 제형은 호르몬제 등을 전신 투여하는 경우에는 적합하나 치과 및 이비인후과 질환과 같은 국소적인 미생물 감염에 의해 발생된 질병에 사용하기에는 적합하지 않다.

따라서, 본 발명의 목적은 정량적으로 투입할 수 있고, 인체의 특정 부위에서 항생 활성 성분을 지속적으로 서서히 방출시킬 수 있는 국소 투여형 항생제 조성물을 제공하는 것이다.

상기와 같은 목적을 달성하기 위해 본 발명에서는, 항생제를 함유하는 마이크로스피어 및 수불용성 계면활성제를 포함하는 국소 투여형 항생제 조성물을 제공한다.

본 발생의 조성물은 구체적으로 다음과 같이 제조될 수 있다.

먼저, 폴리락트산 또는 락트산과 글리콜 산의 공중합체 등과 같은 마이크로스피어 성분을 항생제와 혼합하여 용매에 현탁시킨 후, 계면활성제를 포함하는 수용액에 가하여 교반함으로써 서방성 마이크로스피어를 제조한다. 별도로, 2가지 이상의 수불용성 계면활성제를 가열하면서 교반시켜 균일하게 혼합한 후, 상온으로 냉각시켜 겔형 계면활성제 혼합물을 제조한다. 상기 혼합물에 상기에서 제조한 마이크로스피어를 가하고 교반시켜 본 발명의 조성물을 제조할 수 있다.

본 발명의 조성물에 사용되는 마이크로스피어는 물에 불용성이고 생체 적합성 및 생분해성을 갖는 지방족 고분자를 사용하여 제조하는데, 분자량 10,000 이하인 폴리락트산 또는 락트산과 글리콜산의 공중합체를 사용하여 평균입경 5 내지 100μm로 제조하는 것이 바람직하다. 상기 폴리락트산으로는 광학 활성을 갖는 L형(L-PLA)과 광학 활성이 없는 D,L 혼합형의 호모폴리머(D,L-PLA)인 폴리 D,L-락트산이 바람직하고, 락트산과 글리콜산의 공중합체의 경우는 락트산 : 글리콜산의 혼합 중량비가 1:1 내지 99:1인 것이 바람직하다.

이들 마이크로스피어의 양은 항생제의 종류 및 마이크로스피어중 항생제의 함유율에 따라 선택될 수 있는데, 항생제 20 내지 30 중량%를 함유하는 마이크로스피어의 경우에는 총 조성물에 대하여 30 내지 80 중량%, 바람직하게는 40 내지 70 중량%, 더욱 바람직하게는 50 내지 70 중량%의 양으로 포함된다.

본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 항생제는, 예를 들어 이비인후과 질환, 특이 중이염이나 부비동염(축농증), 또는 치과 질환의 치료에 사용되는 약물인 앰피실린(ampicillin), 아목시실린(amoxicillin), 오플록사신(ofloxacin), 페니실린(penicillin)-V, 카베니실린(carbenicillin), 세팔렉신(cephalexin), 클록사실린(cloxacillin), 세푸록심(cefuroxime), 세픽심(cefixime), 에리스로마이신(erythromycin), 설피속사졸(sulfisoxazole) 또는 클린다마이신(clindamycin), 테트라사이클린(HCI)(tetracyclin HCI), 테트라사이클린, 미노사이클린(HCI)(minocycline HCI), 메트로나이다졸(metronidazole), 클로르헥시딘(chlorhexidine), 클로르암페니콜(chloramphenicol), 스피라마이신(spiramycin), 타이로트리신(tyrothricin), 반코마이신(vancomycin), 액티노볼린(actinobolin) 등이 있다.

마이크로스피어중 상기 항생제의 함유량은 항생제의 종류, 약리학적 효과, 약효의 지속 시간 및 1회 투여량을 고려하여 선택하는데, 10내지 50 중량%, 바람직하게는 20 내지 50 중량%, 가장 바람직하게는 20 내지 30 중량%이다.

본 발명의 조성물에 사용되는 수불용성 계면활성제로는 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노올리에이트, 소르비탄 모노팔미테이트 등의 스판(Span)계 계면활성제 및 폴리옥시에틸렌소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌소르비탄 모노올리에이트, 폴리옥시에틸렌소르비탄 모노팔미테이트, 폴리옥시에틸렌소르비탄 모노스테아레이트 등의 트윈(Tween)계 계면활성제 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있다. 특히, 계면활성제의 혼합물로서 스판계 계면활성제와 트윈계 계면활성제의 혼합물이 바람직하게 사용되는데, 임의의 혼합비로 사용될 수 있으나, 스판계 : 트윈계의 혼합 중량비가 1:1 내지 10:1인 것이 바람직하다. 상기 혼합비는 점도 및 마이크로스피어의 현탁성에 영향을 미친다. 트윈계 계면활성제의 비율이 너무 높으면 혼합물의 점도가 낮아져서 유동성이 증가되어 마이크로스피어가 균일하게 현탁화되지 않는다. 반면에, 스판계 계면활성제의 비율이 너무 높으면 혼합물의 점도가 지나치게 높아져서 주사기에 충진시켜 사용하기가 어려워진다.

본 발명에 따라 제조된 치과 및 이비인후과용 항생제 국소 투여 조성물은 미생물의 감염에 의한 중이염, 부비동염(축농증) 등 이비인후과 질환 및 치주염 등 치과 질환의 치료에 있어서 항생제를 환부에 직접 투여하는데 사용될 수 있다. 상기 조성물은 국소 투여 제형이므로 필요한 최소량의 약물을 환부에만 적용시킬 수 있으며, 지속성 서방성 마이크로스피어를 함유하고 있으므로 한번 투여로 일주일 이상의 장기간에 걸쳐서 약물을 투여하는 효과를 얻을 수 있으므로, 약물의 투여 효율을 극대화시키면서도 사용에 편리하다는 잇점이 있다.

이하에서 본 발명을 실시예의 의거하여 보다 상세히 설명하겠지만, 본 발명이 이들 실시예로 한정되는 것은 아니다.

[실시예 1]

평균 분자량이 10,000인 폴리 D,L-락트산 1.4g과 5μm 이하의 입자 크기로 분쇄된 앰피실린 0.6g을 디클로로멘탄 5㎖에 가하여 현탄액으로 제조하였다. 상기 현탁액을 계면활성제로서 5 중량%의 폴리비닐알콜(DP-1,500)을 포함하는 수용액(50㎖)에 가하고, 자석식 교반기로 10분간 교반(600 rpm)하여 유화액으로 제조하였다. 이를 과량의 증류수에 서서히 가하면서 실온에서 1시간 동안 교반(200 rpm)하였다. 마이크로스피어가 포함된 현탁 수용액을 원심분리하여 마이크로스피어를 분리하고, 증류수로 세척하였다. 생성된 마이크로스피어의 평균 입자 크기는 전자 현미경(SEM)으로 측정한 결과 27μm이었으며, 앰피실린의 함유량은 마이크로스피어의 중량을 기준으로 24 중량%였다.

소르비탄 모노스테아레이트 (스판 60) 및 폴리옥시에틸렌소르비탄 모노올리에이트 (트윈 80)을 3:1의 중량비로 취하여 비이커에 넣고 가열하면서 혼합한 다음, 이 혼합물을 상온으로 냉각시켜 젤형의 혼합물을 제조하였다. 여기에 앞서 제조한 앰피실린 함유 마이크로스피어를 총 조성물의 중량을 기준으로 50 중량% 가하고 교반시켜 균일한 현탁액으로서 항생제 조성물을 제조하였다.

[실시예 2]

고분자로서 평균 분자량이 7,500인 DL-락트산-글리콜산 공중합체(락트산 : 글리콜산의 중량비 = 7:3)를 사용하고, 항생제로서 마이크로스피어의 중량을 기준으로 28 중량%의 아목시실린을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 절차를 사용하여 마이크로스피어를 제조하였다.

소르비탄 모노라우레이트(스판 20) 및 폴리옥시에틸렌소르비탄 모노올리에이트(트윈 80)을 9:1의 중량비로 취하여 비이커에 넣고 가열하면서 혼합하였다. 상기 혼합물을 상온으로 냉각시켜 젤형의 혼합물을 제조하였다. 여기에 상기 아목시실린 함유 마이크로스피어를 총조성물의 중량을 기준으로 70 중량% 가하고 교반시켜 균일한 현탁액으로서 항생제 조성물을 제조하였다.

[실시예 3]

고분자로서 평균 분자량이 8,000인폴리 DL-락트산을 사용하고, 항생제로서 마이크로스피어의 중량을 기준으로 25 중량%의 세푸록심을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 절차를 사용하여 마이크로스피어를 제조하였다.

소르비탄 모노라우레이트(스판 20) 및 폴리옥시에틸렌소르비탄 모노올리에이트(트윈 80)을 5:1의 중량비로 취하여 비이커에 넣고 가열하면서 혼합하였다. 상기 혼합물을 상온으로 냉각시켜 젤형의 혼합물을 제조하였다. 여기에 상기 세푸록심 함유 마이크로스피어를 총 조성물의 중량을 기준으로 60 중량%가하고 교반시켜 균일한 현탁액으로서 항생제 조성물을 제조하였다.

[실시예 4]

고분자로서 평균 분자량이 8,000인 폴리 DL-락트산을 사용하고, 항생제로서 마이크로스피어의 중량을 기준으로 23 중량%의 세팔렉신을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 절차를 사용하여 마이크로스피어를 제조하였다.

소르비탄 모노라우레이트(스판 60) 및 폴리옥시에틸렌소르비탄 모노올리에이트(트윈 80)을 2:1의 중량비로 취하여 비이커에 넣고 가열하면서 혼합하였다. 상기 혼합물을 상온으로 냉각시켜 젤형의 혼합물을 제조하였다. 여기에 상기 세팔렉신 함유 마이크로스피어를 총 조성물의 중량을 기준으로 70 중량% 가하고 교반시켜 균일한 현탄액으로서 항생제 조성물을 제조하였다.

[실시예 5 내지 12]

마이크로스피어 및 젤형 혼합물의 조성을 하기 표1과 같이 변화시킴을 제외하고는 실시예 1과 동일한 절차를 사용하여 본 발명에 따른 항생제 조성물을 제조하였다.

[분석 시험예 1]

[약물 방출 시험]

실시예 1의 항생제 조성물 40㎎과 인산염 완충용액 10㎖를 함유하는 시험관에 넣고, 37 ±0.5℃의 항온 수조에서 50rpm으로 교반하고, 24시간 간격으로 완충용액을 완전히 교체하면서 254㎚에서의 흡광도를 측정하여 방출된 약물의 양을 분석한 결과를 하기 표2에 나타내었다.

[분석 시험예 2]

[약물 방출 시험]

실시예 2의 항생제 조성물 50㎎과 인산염 완충용액 20㎖를 사용함을 제외하고는 분석 시험예 1과 동일한 절차를 반복하고, 약물 방출량을 분석하여 그 결과를 하기 표2에 나타내었다.

[분석 시험예 3]

[약물 방출 시험]

실시예 11의 항생제 조성물 50㎎과 인산염 완충용액 20㎖를 사용함을 제외하고는 분석 시험예 1과 동일한 절차를 반복하고, 약물 방출량을 분석하여 그 결과를 하기 표2에 나타내었다.

[분석 시험예 4]

[약물 방출 시험]

실시예 12의 항생제 조성물 40㎎과 인산염 완충용액 20㎖를 사용함을 제외하고는 분석 시험예 1과 동일한 절차를 반복하고, 약물 방출량을 분석하여 그 결과를 하기 표2에 나타내었다.

[분석 시험예 5]

[약물 활성 시험]

분석 시험예 3에서 24시간 간격으로 교체한 완충용액 30㎕를 취하여 항생물질 조사용 종이 디스크(지름 6.4㎜)에 적셔 바실러스 세레우스(Bacillus cereus)가 미리 접종되어 있는 아가 판에 얹은 후, 이 아가판을 통상의 방법으로 배양하여 균의 생장이 억제된 영역의 지름을 측정하는 방법으로 항생제 조성물로부터 약물의 생리활성을 조사하였다. 그 결과는 하기 표3에 나타내었다.

[분석 시험예 6]

[약물 활성 시험]

분석 시험예 4에서 24시간 간격으로 교체한 완충용액 30㎕을 사용함을 제외하고는 분석 시험예 5와 동일한 절차를 사용하여 약물의 생리활성을 조사하였다. 그 결과는 하기 표3에 나타내었다.

Claims

(a) 평균 분자량이 10,000 이하인 폴리락트산 또는 락트산과 글리콜산의 공중합체로부터 제조되고 평균 입경 5 내지 100㎛이며 10 내지 50 중량%의 항생제를 함유하는 마이크로스피어와 (b) 스판(Span)계 계면활성제와 트윈(Tween)계 계면활성제가 중량비 1:1 내지 10:1로 혼합된 수불용성 계면활성제 혼합액을 포함하는 국소 투여형 항생제 조성물.
제1항에 있어서, 상기 항생제가 앰피실린, 아목시실린, 오플록사신, 페니실린-V, 카베니실린, 세팔렉신, 클록사실린, 세푸록심, 세픽심, 에리스로마이신, 설피속사졸, 클린다마이신, 테트라사이클린(HCI), 테트라사이클린, 미노사이클린(HCI), 메트로나이다졸, 클로르헥시딘, 클로르암페니콜, 스피라마이신, 타이로트리신, 반코마이신 또는 액티노볼린임을 특징으로 하는 조성물.
제1항에 있어서, 상기 스판계 계면활성제가 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 모노라우릴레이트, 소르비탄 모노올리에이트 및 소르비탄 모노팔미테이트 중의 적어도 하나이고, 상기 트윈계 계면활성제가 폴리옥시에틸렌소르비탄 모노라우릴레이트, 폴리옥시에틸렌소르비탄 모노올리에이트, 폴리옥시에틸렌소르비탄 모노팔미테이트 및 폴리옥시에틸렌소르비탄 모노스테아레이트 중의 적어도 하나임을 특징으로 하는 조성물.
제1항에 있어서, 상기 마이크로스피어가 총 조성물의 중량을 기준으로 30 내지 80 중량%인 것을 특징으로 하는 조성물.