JPWO2023145486A5 - - Google Patents
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Description
本発明の一実施形態は、フェソテロジンフマル酸塩含有製剤の製造方法に関する。 One embodiment of the present invention relates to a method for producing a formulation containing fesoterodine fumarate.
２－［（１Ｒ）－３－（ジイソプロピルアミノ）－１－フェニルプロピル］－４－（ヒドロキシメチル）フェニルイソブチレートのフマル酸水素塩（以下、フェソテロジンフマル酸塩と称する。）は過活動膀胱の治療剤である。フェソテロジンフマル酸塩は、多湿又は高温などの過酷な環境条件下では分解することが知られている。（特許文献１）。 The hydrogen fumarate salt of 2-[(1R)-3-(diisopropylamino)-1-phenylpropyl]-4-(hydroxymethyl)phenylisobutyrate (hereinafter referred to as fesoterodine fumarate) is a treatment for overactive bladder. Fesoterodine fumarate is known to decompose under harsh environmental conditions such as high humidity or high temperature. (Patent Document 1).
そこで、特許文献１では、フェソテロジンフマル酸塩および安定化剤として特定のポリオール類を含む医薬組成物、ならびにその製造方法として湿式造粒法が開示されており、優れた安定性を示すことが記載されている。 Patent Document 1 discloses a pharmaceutical composition containing fesoterodine fumarate and a specific polyol as a stabilizer, as well as a wet granulation method for producing the composition, and states that the composition exhibits excellent stability.
しかしながら、湿式造粒法は、造粒の前工程で結合液の調製などの加水操作を行い、造粒後には造粒物を乾燥する工程が必要であるため、乾式造粒法や直接圧縮法に比べて、製造工程が複雑であり、製造コストも高くなる。また、特許文献１で用いられているキシリトールやソルビトールなどのポリオール系安定化剤は安価とは言い難く、キシリトールは潮解性を示すため取り扱いにも注意が必要である。このような理由から、より簡便な製造方法で製造可能な優れた安定性を示すフェソテロジンフマル酸塩を含む医薬組成物の開発が求められている。 However, wet granulation requires a hydration step, such as preparation of a binding liquid, prior to granulation, and a step of drying the granulated material after granulation, making the manufacturing process more complicated and the manufacturing costs higher than dry granulation or direct compression. In addition, the polyol stabilizers used in Patent Document 1, such as xylitol and sorbitol, are not cheap, and xylitol is deliquescent and must be handled with care. For these reasons, there is a demand for the development of a pharmaceutical composition containing fesoterodine fumarate that exhibits excellent stability and can be produced by a simpler manufacturing method.
本発明の一実施形態は、取り扱いが容易な汎用添加剤と簡便な製造方法を用いて、類縁物質の生成を抑制した安定なフェソテロジンフマル酸塩含有製剤の製造方法を提供することを課題の一つとする。 One of the objectives of one embodiment of the present invention is to provide a method for producing a stable fesoterodine fumarate-containing formulation that suppresses the production of related substances by using an easy-to-handle general-purpose additive and a simple manufacturing method.
本発明の一実施形態によると、フェソテロジンフマル酸塩と、乳糖と、結晶セルロースと、滑沢剤とを乾式造粒して、造粒物を得ることを、含む、フェソテロジンフマル酸塩含有製剤の製造方法が提供される。 According to one embodiment of the present invention, there is provided a method for producing a fesoterodine fumarate-containing formulation, comprising dry granulating fesoterodine fumarate, lactose, crystalline cellulose, and a lubricant to obtain a granulated product.
造粒物は、滑沢剤として、ショ糖脂肪酸エステル又はグリセリン脂肪酸エステルを含んでもよい。 The granules may contain sucrose fatty acid esters or glycerin fatty acid esters as lubricants.
得られた造粒物と、乳糖と、結晶セルロースと、ヒプロメロースと、滑沢剤と、を混合して、打錠してもよい。 The resulting granules may be mixed with lactose, crystalline cellulose, hypromellose, and a lubricant and compressed into tablets.
造粒物と混合される滑沢剤として、グリセリン脂肪酸エステルを含んでもよい。 Glycerol fatty acid esters may be included as lubricants to be mixed with the granulated material.
造粒物と混合される滑沢剤として、タルクを更に含んでもよい。 Talc may also be included as a lubricant to be mixed with the granules.
本発明の一実施形態によると、フェソテロジンフマル酸塩と、乳糖と、結晶セルロースと、ヒプロメロースと、滑沢剤と、を混合して、打錠することを含み、フェソテロジンフマル酸塩と、乳糖と、結晶セルロースと、ヒプロメロースと、滑沢剤とはそれぞれ乾燥粉末として混合される、フェソテロジンフマル酸塩含有製剤の製造方法が提供される。 According to one embodiment of the present invention, there is provided a method for producing a fesoterodine fumarate-containing formulation, which comprises mixing fesoterodine fumarate, lactose, crystalline cellulose, hypromellose, and a lubricant, and compressing the mixture into tablets, in which fesoterodine fumarate, lactose, crystalline cellulose, hypromellose, and the lubricant are each mixed as a dry powder.
滑沢剤として、タルク及びグリセリン脂肪酸エステルを含んでもよい。 Lubricants may include talc and glycerin fatty acid esters.
本発明の一実施形態によると、取り扱いが容易な汎用添加剤と簡便な製造方法を用いて、類縁物質の生成を抑制した安定なフェソテロジンフマル酸塩含有製剤の製造方法が提供される。 According to one embodiment of the present invention, a method for producing a stable fesoterodine fumarate-containing formulation that suppresses the production of related substances is provided using a general-purpose additive that is easy to handle and a simple manufacturing method.
以下、本発明に係るフェソテロジンフマル酸塩含有製剤の製造方法について説明する。なお、本発明のフェソテロジンフマル酸塩含有製剤の製造方法は、以下に示す実施の形態及び実施例の記載内容に限定して解釈されるものではない。 The manufacturing method of the fesoterodine fumarate-containing formulation of the present invention will be described below. Note that the manufacturing method of the fesoterodine fumarate-containing formulation of the present invention should not be interpreted as being limited to the description of the embodiments and examples shown below.
特許文献１に記載された医薬組成物においては、安定化剤としてキシリトールが用いられているが、キシリトールは潮解性を示す添加剤であることが知られている。このため、本発明者らが、潮解性を示さない他の糖アルコールを用いて、特許文献１に記載された湿式造粒法により製造したフェソテロジンフマル酸塩含有製剤について安定性を検討した。その結果、顕著な類縁物質の増加が認められた。したがって、湿式造粒法を採用した特許文献１に記載されたフェソテロジンフマル酸塩含有製剤においては、安定化剤としてキシリトールが必須の構成成分であることが示された。 In the pharmaceutical composition described in Patent Document 1, xylitol is used as a stabilizer, but xylitol is known to be a deliquescent additive. For this reason, the present inventors investigated the stability of a fesoterodine fumarate-containing formulation produced by the wet granulation method described in Patent Document 1 using other sugar alcohols that do not exhibit deliquescent properties. As a result, a significant increase in related substances was observed. Therefore, it was shown that xylitol is an essential component as a stabilizer in the fesoterodine fumarate-containing formulation described in Patent Document 1, which employs the wet granulation method.
また、特許文献１の第８表には、キシリトールの存在下で、直接圧縮法により製造した錠剤の安定性結果が記載され、第９表には、乾式造粒法により製造した錠剤の安定性結果が記載されている。しかし、何れの方法においても、湿式造粒法により製造した錠剤よりも加水分解物及び総分解産物が増加することが示されている。 In addition, Table 8 of Patent Document 1 shows the stability results of tablets produced by direct compression in the presence of xylitol, and Table 9 shows the stability results of tablets produced by dry granulation. However, both methods show an increase in hydrolyzates and total decomposition products compared to tablets produced by wet granulation.
したがって、特許文献１の記載からは、より簡便な製造方法である直接圧縮法や乾式造粒法を用いた製造方法では、安定なフェソテロジンフマル酸塩含有製剤を得るのは困難であることが示唆された。 Therefore, the description in Patent Document 1 suggests that it is difficult to obtain a stable fesoterodine fumarate-containing formulation using the direct compression method or dry granulation method, which are simpler manufacturing methods.
しかしながら、本発明者らは、取り扱いが容易な汎用添加剤を用いた特定の処方に乾式造粒法又は直接圧縮法を適用することにより、安定なフェソテロジンフマル酸塩含有製剤が得られることを見出した。乾式造粒法又は直接圧縮法は、湿式造粒法に比べて、製造工程数が少なく、低コストでの製造が可能であることから、乾式造粒法又は直接圧縮法は、より簡便な製造方法といえる。 However, the present inventors have found that a stable fesoterodine fumarate-containing formulation can be obtained by applying dry granulation or direct compression to a specific formulation using easy-to-handle general-purpose additives. Compared with wet granulation, dry granulation or direct compression requires fewer manufacturing steps and can be manufactured at low cost, so dry granulation or direct compression can be said to be a simpler manufacturing method.
［乾式造粒法］
本実施形態に係る乾式造粒法によるフェソテロジンフマル酸塩含有製剤の製造方法は、フェソテロジンフマル酸塩と、乳糖と、結晶セルロースと、滑沢剤とを乾式造粒して、造粒物を得ることを含む。造粒物はローラーコンパクターを用いて製造することができる。なお、本実施形態に用いる乳糖は、無水物であってもよく、水和物であってもよい。
[Dry granulation method]
The method for producing a fesoterodine fumarate-containing formulation by dry granulation according to the present embodiment includes dry granulating fesoterodine fumarate, lactose, crystalline cellulose, and a lubricant to obtain a granulated product. The granulated product can be produced using a roller compactor. The lactose used in the present embodiment may be anhydrous or hydrated.
一実施形態において、フェソテロジンフマル酸塩含有製剤は、フェソテロジンフマル酸塩を、１錠あたり４ｍｇ又は８ｍｇ含むことができるが、これらに限定されるものではない。治療効果を得られる範囲でフェソテロジンフマル酸塩の含有量を変更することができる。 In one embodiment, the fesoterodine fumarate-containing formulation may contain, but is not limited to, 4 mg or 8 mg of fesoterodine fumarate per tablet. The amount of fesoterodine fumarate may be changed within a range that provides a therapeutic effect.
一実施形態において、造粒物に含まれる乳糖の含有量は、造粒物１００質量％に対して、５５質量％～８５質量％の範囲であってもよい。 In one embodiment, the lactose content in the granules may be in the range of 55% to 85% by mass relative to 100% by mass of the granules.
一実施形態において、造粒物に含まれる結晶セルロースの含有量は、造粒物１００質量％に対して、５質量％～３５質量％の範囲であってもよい。 In one embodiment, the content of crystalline cellulose in the granules may be in the range of 5% to 35% by mass relative to 100% by mass of the granules.
乾式造粒する際に添加される滑沢剤として、ショ糖脂肪酸エステル又はグリセリン脂肪酸エステルを選択することができる。即ち、得られる造粒物は、滑沢剤として、ショ糖脂肪酸エステル又はグリセリン脂肪酸エステルを含むことができる。本実施形態においては、ショ糖脂肪酸エステルと、グリセリン脂肪酸エステルは、フェソテロジンフマル酸塩含有製剤における加水分解物の量や総類縁物質量にほとんど影響を与えない。また、一実施形態において、造粒物に含まれる滑沢剤の含有量は、造粒物１００質量％に対して、０．６質量％～２．５質量％の範囲であってもよい。 As the lubricant added during dry granulation, sucrose fatty acid ester or glycerin fatty acid ester can be selected. That is, the obtained granules can contain sucrose fatty acid ester or glycerin fatty acid ester as a lubricant. In this embodiment, sucrose fatty acid ester and glycerin fatty acid ester have almost no effect on the amount of hydrolyzate or the total amount of related substances in the fesoterodine fumarate-containing preparation. In one embodiment, the content of the lubricant contained in the granules may be in the range of 0.6% to 2.5% by mass relative to 100% by mass of the granules.
また、一実施形態において、乾式造粒する際に、ポリビニルアルコールをさらに添加することができる。 In one embodiment, polyvinyl alcohol can be further added during dry granulation.
得られた造粒物と、乳糖と、結晶セルロースと、ヒプロメロースと、滑沢剤と、を混合して、打錠することにより、本実施形態に係るフェソテロジンフマル酸塩含有製剤を製造することができる。なお、本発明で得られた造粒物であれば、打錠工程は乾式打錠法、湿式打錠法のいずれであってもよい。なお、本実施形態に用いる乳糖は、無水物であってもよく、水和物であってもよい。 The fesoterodine fumarate-containing formulation according to this embodiment can be produced by mixing the obtained granules with lactose, crystalline cellulose, hypromellose, and a lubricant and tableting the mixture. In addition, as long as the granules obtained according to this embodiment are used, the tableting process may be either a dry tableting method or a wet tableting method. In addition, the lactose used in this embodiment may be anhydrous or hydrated.
本実施形態に係るフェソテロジンフマル酸塩含有製剤は、造粒物と混合される滑沢剤として、グリセリン脂肪酸エステルを含む。一実施形態において、フェソテロジンフマル酸塩含有製剤は、造粒物と混合される滑沢剤として、タルクを更に含んでもよい。 The fesoterodine fumarate-containing formulation according to this embodiment contains a glycerol fatty acid ester as a lubricant to be mixed with the granulated material. In one embodiment, the fesoterodine fumarate-containing formulation may further contain talc as a lubricant to be mixed with the granulated material.
本実施形態に係るフェソテロジンフマル酸塩含有製剤は、造粒物と混合されるヒプロメロース（以下、ＨＰＭＣとも称する。）として、高粘度のＨＰＭＣと低粘度のＨＰＭＣとを組み合わせて用いることができる。高粘度のＨＰＭＣとは、約２質量％の水溶液において、２２℃での公称粘度（ウベローデ粘度計により測定）が、約７０，０００ｍＰａ・ｓ～約１５０，０００ｍＰａ・ｓ、好ましくは約１００，０００ｍＰａ・ｓであり、１００，０００±２０，０００ｍＰａ・ｓであるＨＰＭＣを示す。このような高粘度のＨＰＭＣとして、例えば、Ｄｏｗ ＣｈｅｍｉｃａｌのＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）Ｋ１５Ｍ又はＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）Ｋ１００Ｍを用いることができる。また、低粘度のＨＰＭＣとは、約２質量％の水溶液において、２２℃での公称粘度が、約３，０００ｍＰａ・ｓ～約２０，０００ｍＰａ・ｓ、好ましくは約４，０００ｍＰａ・ｓであり、４，０００ｍＰａ・ｓ±１，０００ｍＰａ・ｓであるＨＰＭＣを示す。このような低粘度のＨＰＭＣとして、例えば、Ｄｏｗ ＣｈｅｍｉｃａｌのＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）Ｅ４Ｍ又はＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）Ｋ４Ｍを用いることができる。 In the fesoterodine fumarate-containing formulation according to the present embodiment, a combination of high-viscosity HPMC and low-viscosity HPMC can be used as hypromellose (hereinafter also referred to as HPMC) to be mixed with the granulated material. High-viscosity HPMC refers to HPMC having a nominal viscosity (measured by an Ubbelohde viscometer) of about 70,000 mPa·s to about 150,000 mPa·s, preferably about 100,000 mPa·s, and 100,000±20,000 mPa·s in an approximately 2% by mass aqueous solution at 22°C. Examples of such high-viscosity HPMC include METHOCEL (registered trademark) K15M and METHOCEL (registered trademark) K100M from Dow Chemical. Low-viscosity HPMC refers to HPMC that has a nominal viscosity of about 3,000 mPa·s to about 20,000 mPa·s, preferably about 4,000 mPa·s, or 4,000 mPa·s±1,000 mPa·s, in an approximately 2% by weight aqueous solution at 22°C. As such low-viscosity HPMC, for example, METHOCEL (registered trademark) E4M or METHOCEL (registered trademark) K4M from Dow Chemical can be used.
本実施形態においては、乾式造粒法を用いてフェソテロジンフマル酸塩含有粒子を製造することにより、フェソテロジンフマル酸塩の加水分解物量の増加や総類縁物質量の増加を抑制することができる。 In this embodiment, by producing fesoterodine fumarate-containing particles using a dry granulation method, it is possible to suppress an increase in the amount of hydrolysates of fesoterodine fumarate and an increase in the total amount of related substances.
［直接圧縮法］
一実施形態において、直接圧縮法により、フェソテロジンフマル酸塩の加水分解物量の増加や総類縁物質量の増加を抑制したフェソテロジンフマル酸塩含有製剤を製造することができる。
[Direct compression method]
In one embodiment, a fesoterodine fumarate-containing formulation can be produced by the direct compression method, in which an increase in the amount of hydrolysates of fesoterodine fumarate and an increase in the total amount of related substances are suppressed.
本実施形態に係る直接圧縮法によるフェソテロジンフマル酸塩含有製剤の製造方法は、フェソテロジンフマル酸塩と、乳糖と、結晶セルロースと、ヒプロメロースと、滑沢剤と、を混合して、通常用いられる打錠機で圧縮成形（打錠）する。本実施形態においては、フェソテロジンフマル酸塩と、乳糖と、結晶セルロースと、ヒプロメロースと、滑沢剤とはそれぞれ乾燥粉末として混合される。即ち、混合工程において種々の溶媒は用いられない。なお、本実施形態に用いる乳糖は、無水物であってもよく、水和物であってもよい。 In the method for producing a fesoterodine fumarate-containing formulation by direct compression according to this embodiment, fesoterodine fumarate, lactose, crystalline cellulose, hypromellose, and a lubricant are mixed and compressed (formed into tablets) using a commonly used tablet press. In this embodiment, fesoterodine fumarate, lactose, crystalline cellulose, hypromellose, and the lubricant are each mixed as a dry powder. In other words, no solvents are used in the mixing process. The lactose used in this embodiment may be anhydrous or hydrated.
一実施形態において、フェソテロジンフマル酸塩含有製剤は、フェソテロジンフマル酸塩を、１錠あたり４ｍｇ又は８ｍｇ含むことができるが、これらに限定されるものではない。治療効果を得られる範囲でフェソテロジンフマル酸塩の含有量を変更することができる。 In one embodiment, the fesoterodine fumarate-containing formulation may contain, but is not limited to, 4 mg or 8 mg of fesoterodine fumarate per tablet. The amount of fesoterodine fumarate may be changed within a range that provides a therapeutic effect.
一実施形態において、滑沢剤として、タルク及びグリセリン脂肪酸エステルを含む。 In one embodiment, the lubricant includes talc and glycerin fatty acid ester.
本実施形態に係るフェソテロジンフマル酸塩含有製剤は、ヒプロメロースとして、上述した高粘度のＨＰＭＣと低粘度のＨＰＭＣとを組み合わせて用いることができるため、詳細な説明は省略する。 The fesoterodine fumarate-containing formulation according to this embodiment can use a combination of the high-viscosity HPMC and low-viscosity HPMC described above as hypromellose, so a detailed description is omitted.
本実施形態においては、直接圧縮法を用いてフェソテロジンフマル酸塩含有粒子を製造することにより、フェソテロジンフマル酸塩の加水分解物量の増加や総類縁物質量の増加を抑制することができる。 In this embodiment, by producing fesoterodine fumarate-containing particles using a direct compression method, it is possible to suppress an increase in the amount of hydrolysates of fesoterodine fumarate and an increase in the total amount of related substances.
［フィルムコート錠］
一実施形態において、本実施形態に係るフェソテロジンフマル酸塩含有製剤は、乾式造粒法又は直接圧縮法により得られた素錠にフィルムコーティングを施したフィルムコート錠とすることもできる。
[Film-coated tablets]
In one embodiment, the fesoterodine fumarate-containing formulation according to this embodiment can be a film-coated tablet obtained by applying a film coating to a plain tablet obtained by dry granulation or direct compression.
フェソテロジンフマル酸塩含有製剤にコーティングするフィルムとしては、汎用のフィルム組成物を適用することができる。フィルム組成物中には、ポリマー、可塑剤、着色剤、乳白剤、及び／又は充填剤を含むことができる。また、微量の風味剤、界面活性剤及びワックスを含んでもよい。フィルム組成物中に含まれるポリマーは、セルロースエーテル類などのセルロース誘導体、アクリルポリマー類、及びコポリマー類を用いることができる。ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール及びワックス状の材料を用いることもできる。 A general-purpose film composition can be used as the film to be coated on the fesoterodine fumarate-containing formulation. The film composition can contain a polymer, a plasticizer, a colorant, an opacifier, and/or a filler. It may also contain trace amounts of flavoring agents, surfactants, and waxes. The polymer contained in the film composition can be a cellulose derivative such as a cellulose ether, an acrylic polymer, or a copolymer. Polyethylene glycol, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, and a wax-like material can also be used.
セルロースエーテル類としては、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びメチルセルロースからなる群から選択される添加剤を用いることができる。アクリルポリマーとしては、多様な官能基を有する合成ポリマーを含むことができる。合成ポリマーをさらに修飾して膨潤性を高めてもよい。また、水溶性セルロースエーテル類及びデンプン類などの材料と組み合わせることもできる。 The cellulose ethers may be additives selected from the group consisting of hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, and methyl cellulose. The acrylic polymers may include synthetic polymers with a variety of functional groups. The synthetic polymers may be further modified to increase swelling properties. They may also be combined with materials such as water-soluble cellulose ethers and starches.
可塑剤として、ポリオール類（グリセロール、プロピレングリコール、マクロゴール類）、有機エステル類（フタル酸エステル類、塩基性酢酸ジブチル、クエン酸エステル類、トリアセチン）、油／グリセリド類（ヒマシ油、アセチル化モノグリセリド類、分画ココナツ油）を用いることができる。 Plasticizers that can be used include polyols (glycerol, propylene glycol, macrogols), organic esters (phthalates, dibutyl acetate dibasic, citrates, triacetin), and oils/glycerides (castor oil, acetylated monoglycerides, fractionated coconut oil).
着色剤／乳白剤として、有機染料及びそのレーキ、無機着色料、天然着色料を用いることができ、各材料を規定の比率で組み合わせることもできる。 Colorants/opacifiers may include organic dyes and their lakes, inorganic colorants, and natural colorants, which may be combined in specified ratios.
フィルム組成物を、種々の溶媒（水、アルコール、ケトン、エステル、塩素化炭化水素）を用いた分散液又は懸濁液として、素錠に噴霧することにより、フィルムコート錠を製造することができる。 Film-coated tablets can be produced by spraying the film composition onto plain tablets as a dispersion or suspension in various solvents (water, alcohols, ketones, esters, chlorinated hydrocarbons).
［安定性の評価］
本明細書において、安定性の評価は、液体クロマトグラフィを用いたフェソテロジンフマル酸塩の加水分解物及び総類縁物質の定量により行う。面積百分率法により、クロマトグラム上に得られたフェソテロジンフマル酸塩及びフェソテロジンフマル酸塩由来の類縁物質の各成分のピーク面積の総和を１００とし、ピーク面積の比からフェソテロジンフマル酸塩由来の総類縁物質量（％）を算出する。また、フェソテロジンフマル酸塩及びフェソテロジンフマル酸塩由来の類縁物質の各成分のピーク面積の総和を１００とし、フェソテロジンフマル酸塩の加水分解物のピーク面積の比から加水分解物量（％）を算出する。
[Stability evaluation]
In the present specification, the stability is evaluated by quantifying the hydrolysates and total related substances of fesoterodine fumarate using liquid chromatography. By the area percentage method, the sum of the peak areas of each component of fesoterodine fumarate and related substances derived from fesoterodine fumarate obtained on the chromatogram is set to 100, and the amount of total related substances derived from fesoterodine fumarate (%) is calculated from the ratio of the peak areas. In addition, the sum of the peak areas of each component of fesoterodine fumarate and related substances derived from fesoterodine fumarate is set to 100, and the amount of hydrolysates (%) is calculated from the ratio of the peak areas of the hydrolysates of fesoterodine fumarate.
［実施例１］
実施例１として、直接圧縮法により、フェソテロジンフマル酸塩含有製剤を製造した。フェソテロジンフマル酸塩４ｇ、乳糖水和物（７５％）／結晶セルロース（２５％）（ＭＥＧＧＬＥ、ＭＩＣＲＯＣＥＬＡＣ（登録商標）１００Ｍ）７４．７５ｇ、ヒプロメロース（Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ、ＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）Ｋ１００Ｍ）６０ｇ、ヒプロメロース（Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ、ＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）Ｋ４Ｍ）１２ｇ、タルク（富士タルク株式会社）４．２５ｇ、グリセリン脂肪酸エステル（Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ８８８ＡＴＯ、ＧＡＴＴＥＦＯＳＳＥ）５ｇをビニール袋で混合し、打錠機（株式会社菊水製作所、ＶＥＬＡ５）を用い、重量３２０ｍｇとなるように打錠し、実施例１のフェソテロジンフマル酸塩含有製剤を得た。
[Example 1]
In Example 1, a fesoterodine fumarate-containing formulation was produced by direct compression. Example 1 Fesoterodine fumarate-containing formulation was obtained by mixing 4 g of fesoterodine fumarate, 74.75 g of lactose hydrate (75%)/crystalline cellulose (25%) (MEGGLE, MICROCELAC® 100M), 60 g of hypromellose (Dow Chemical, METHOCEL® K100M), 12 g of hypromellose (Dow Chemical, METHOCEL® K4M), 4.25 g of talc (Fuji Talc Co., Ltd. ) , and 5 g of glycerin fatty acid ester (Compritol 888ATO, GATTEFOSSE) in a vinyl bag and compressing the mixture into tablets weighing 320 mg using a tablet press ( Kikusui Seisakusho Co. , Ltd., VELA5).
［実施例２］
実施例２として、乾式造粒法により、フェソテロジンフマル酸塩含有製剤を製造した。フェソテロジンフマル酸塩８ｇ、無水乳糖（ＤＦＥＰｈａｒｍａ、ＳｕｐｅｒＴａｂＮＡ２１）５７ｇ、結晶セルロース（旭化成株式会社、ＣＥＯＬＵＳ（登録商標）ＰＨ－１０２）１３．７ｇ、ポリビニルアルコール（三菱ケミカル株式会社、ＥＧ―０５ＰＷ）０．８ｇ、グリセリン脂肪酸エステル（ＧＡＴＴＥＦＯＳＳＥ、Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ８８８ＡＴＯ）０．５ｇを加えて混合した後、ローラーコンパクター（ＴＦ－ＭＩＮＩ、フロイント産業株式会社）を使用しロール圧１００ｋｇｆ／ｃｍ２にて乾式造粒を行い、乾式造粒物を得た。
[Example 2]
As Example 2, a preparation containing fesoterodine fumarate was produced by dry granulation. 8 g of fesoterodine fumarate, 57 g of anhydrous lactose (DFEPharma, SuperTabNA21), 13.7 g of crystalline cellulose (Asahi Kasei Corporation, CEOUS (registered trademark) PH-102), 0.8 g of polyvinyl alcohol (Mitsubishi Chemical Corporation, EG-05PW), and 0.5 g of glycerin fatty acid ester (GATTEFOSSE, Compritol888ATO) were added and mixed, and then dry granulation was performed using a roller compactor (TF-MINI, Freund Corporation) at a roll pressure of 100 kgf/ cm2 to obtain a dry granulated product.
得られた造粒物を篩２２号で整粒した後、乳糖水和物（７５％）／結晶セルロース（２５％）（ＭＥＧＧＬＥ、ＭＩＣＲＯＣＥＬＡＣ（登録商標）１００Ｍ）７８ｇ、ヒプロメロース（Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ、ＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）Ｋ１００Ｍ）１２０ｇ、ヒプロメロース（Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ、ＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）Ｋ４Ｍ）２４ｇ、タルク（富士タルク株式会社）８．５ｇ、グリセリン脂肪酸エステル（ＧＡＴＴＥＦＯＳＳＥ、Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ８８８ＡＴＯ）９．５ｇをビニール袋で混合し、打錠機（株式会社菊水製作所、ＶＥＬＡ５）を用い、重量３２０ｍｇとなるように打錠し、実施例２のフェソテロジンフマル酸塩含有製剤を得た。 The obtained granules were sized using a No. 22 sieve, and then 78 g of lactose hydrate (75%)/crystalline cellulose (25%) (MEGGLE, MICROCELAC® 100M), 120 g of hypromellose (Dow Chemical, METHOCEL® K100M), 24 g of hypromellose (Dow Chemical, METHOCEL® K4M), 8.5 g of talc (Fuji Talc Co., Ltd. ) , and 9.5 g of glycerin fatty acid ester (GATTEFOSSE, Compritol 888ATO) were mixed in a vinyl bag and compressed into tablets using a tablet press ( Kikusui Seisakusho Co., Ltd., VELA5) to a weight of 320 mg, to obtain the fesoterodine fumarate-containing formulation of Example 2.
［比較例１］
比較例１として、湿式造粒法により、フェソテロジンフマル酸塩含有製剤を製造した。フェソテロジンフマル酸塩８ｇ、無水乳糖（ＤＦＥ Ｐｈａｒｍａ、ＳｕｐｅｒＴａｂＮＡ２１）５７ｇ、結晶セルロース（旭化成株式会社、ＣＥＯＬＵＳ（登録商標）ＰＨ－１０２）１３．７ｇ、ポリビニルアルコール（三菱ケミカル株式会社、ＥＧ―０５ＰＷ）０．８ｇ、を乳鉢に投入して混合した。その後、精製水５ｇを加えて、攪拌練合を行った。
[Comparative Example 1]
As Comparative Example 1, a preparation containing fesoterodine fumarate was produced by wet granulation. 8 g of fesoterodine fumarate, 57 g of anhydrous lactose (DFE Pharma, SuperTabNA21), 13.7 g of crystalline cellulose (Asahi Kasei Corporation, CEOUS (registered trademark) PH-102), and 0.8 g of polyvinyl alcohol (Mitsubishi Chemical Corporation, EG-05PW) were mixed in a mortar. Then, 5 g of purified water was added, and the mixture was stirred and kneaded.
得られた造粒物を乾燥および篩２２号で整粒した後、乳糖水和物（７５％）／結晶セルロース（２５％）（ＭＥＧＧＬＥ、ＭＩＣＲＯＣＥＬＡＣ（登録商標）１００Ｍ）７８ｇ、ヒプロメロース（Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ、ＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）Ｋ１００Ｍ）１２０ｇ、ヒプロメロース（Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ、ＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）Ｋ４Ｍ）２４ｇ、タルク（富士タルク株式会社）８．５ｇ、グリセリン脂肪酸エステル（ＧＡＴＴＥＦＯＳＳＥ、Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ８８８ＡＴＯ）１０ｇをビニール袋で混合し、打錠機（株式会社菊水製作所、ＶＥＬＡ５）を用い、重量３２０ｍｇとなるように打錠し、比較例１のフェソテロジンフマル酸塩含有製剤を得た。 The obtained granules were dried and sized using a No. 22 sieve, and then mixed in a vinyl bag with 78 g of lactose hydrate (75%)/crystalline cellulose (25%) (MEGGLE, MICROCELAC® 100M), 120 g of hypromellose (Dow Chemical, METHOCEL® K100M), 24 g of hypromellose (Dow Chemical, METHOCEL® K4M), 8.5 g of talc (Fuji Talc Co., Ltd. ) , and 10 g of glycerin fatty acid ester (GATTEFOSSE, Compritol 888ATO), and compressed into tablets weighing 320 mg using a tablet press ( Kikusui Seisakusho Co., Ltd. , VELA5) to obtain a fesoterodine fumarate-containing formulation of Comparative Example 1.
［参考例１］
参考例１として、特許文献１に記載された方法に準じて、湿式造粒法により、キシリトールを含むフェソテロジンフマル酸塩含有製剤を製造した。フェソテロジンフマル酸塩 ８ｇ、キシリトール（三菱商事フードテック株式会社、キシリットＰ）７２ｇを乳鉢に投入して混合した。その後、精製水５ｇを加えて、攪拌練合を行った。
[Reference Example 1]
As Reference Example 1, a fesoterodine fumarate-containing formulation containing xylitol was produced by wet granulation according to the method described in Patent Document 1. 8 g of fesoterodine fumarate and 72 g of xylitol (Mitsubishi Corporation Foodtech Co., Ltd., Xylitol P) were mixed in a mortar. 5 g of purified water was then added, and the mixture was stirred and kneaded.
得られた造粒物を乾燥および篩２２号で整粒した後、乳糖水和物（７５％）／結晶セルロース（２５％）（ＭＥＧＧＬＥ、ＭＩＣＲＯＣＥＬＡＣ（登録商標）１００Ｍ）７７．５ｇ、ヒプロメロース（Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ、ＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）Ｋ１００Ｍ）１２０ｇ、ヒプロメロース（Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ、ＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）Ｋ４Ｍ）２４ｇ、タルク（富士タルク株式会社）８．５ｇ、グリセリン脂肪酸エステル（ＧＡＴＴＥＦＯＳＳＥ、Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ８８８ＡＴＯ）１０ｇをビニール袋で混合し、打錠機（株式会社菊水製作所、ＶＥＬＡ５）を用い、重量３２０ｍｇとなるように打錠し、参考例１のフェソテロジンフマル酸塩含有製剤を得た。 The obtained granules were dried and sized using a No. 22 sieve, and then mixed in a vinyl bag with 77.5 g of lactose hydrate (75%)/crystalline cellulose (25%) (MEGGLE, MICROCELAC® 100M), 120 g of hypromellose (Dow Chemical, METHOCEL® K100M), 24 g of hypromellose (Dow Chemical, METHOCEL® K4M), 8.5 g of talc (Fuji Talc Co., Ltd.), and 10 g of glycerin fatty acid ester (GATTEFOSSE, Compritol 888ATO) and compressed into tablets weighing 320 mg using a tablet press ( Kikusui Seisakusho Co., Ltd. , VELA5) to obtain the fesoterodine fumarate-containing formulation of Reference Example 1.
［比較例２］
糖アルコールをキシリトールからＤ－マンニトール（三菱商事フードテック株式会社、マンニットＰ）に変更したこと以外は、参考例１の製造方法と同様の方法により、比較例２のフェソテロジンフマル酸塩含有製剤を得た。
[Comparative Example 2]
A fesoterodine fumarate-containing formulation of Comparative Example 2 was obtained by the same method as in Reference Example 1, except that the sugar alcohol was changed from xylitol to D-mannitol (Mitsubishi Corporation Foodtech Co., Ltd., Mannit P).
［比較例３］
糖アルコールをキシリトールからエリスリトール（物産フードサイエンス株式会社、エリスリトール１００Ｍ）に変更したこと以外は、参考例１の製造方法と同様の方法により、比較例３のフェソテロジンフマル酸塩含有製剤を得た。
[Comparative Example 3]
A fesoterodine fumarate-containing formulation of Comparative Example 3 was obtained by the same manufacturing method as in Reference Example 1, except that the sugar alcohol was changed from xylitol to erythritol (Bussan Food Science Co., Ltd., Erythritol 100M).
［安定性の評価］
実施例１～２、参考例１及び比較例１～３のフェソテロジンフマル酸塩含有製剤を６０℃の密栓条件下で２週間保存した。製造直後と、保存後の各フェソテロジンフマル酸塩含有製剤について、安定性を評価した。ＣＯＲＴＥＣＳＣ１８、φ３．０×１５０ｍｍ、２．７μｍを用いて、１０ｍＭリン酸塩緩衝液（ｐＨ３．０）及びメタノールを移動相として、フォトダイオードアレイ検出器（測定波長：２２０ｎｍ）を用いた液体クロマトグラフィにより、総類縁物質量と加水分解物量を測定した。測定結果を表１に示す。
[Stability evaluation]
The fesoterodine fumarate-containing preparations of Examples 1 and 2, Reference Example 1, and Comparative Examples 1 to 3 were stored for 2 weeks under sealed conditions at 60°C. Stability was evaluated for each fesoterodine fumarate-containing preparation immediately after production and after storage. The total amount of related substances and the amount of hydrolysates were measured by liquid chromatography using a CORTECSC18, φ3.0×150 mm, 2.7 μm, 10 mM phosphate buffer (pH 3.0) and methanol as the mobile phase and a photodiode array detector (measurement wavelength: 220 nm). The measurement results are shown in Table 1.
表１において各欄の左の値は、加水分解物量を示し、右の値は、総類縁物質量を示す。表１の結果より、直接圧縮法を用いて製造した実施例１のフェソテロジンフマル酸塩含有製剤並びに乾式造粒法を用いて製造した実施例２のフェソテロジンフマル酸塩含有製剤は、参考例１のフェソテロジンフマル酸塩含有製剤と同等の安定性を示すことが明らかとなった。一方、キシリトールをＤ－マンニトールに変更して湿式造粒法により製造した比較例２のフェソテロジンフマル酸塩含有製剤及びキシリトールをエリスリトールに変更して湿式造粒法により製造した比較例３のフェソテロジンフマル酸塩含有製剤においては、加水分解物量及び総類縁物質量の著しい増加が認められた。また、実施例２と同じ処方であっても、湿式造粒により製造した比較例１のフェソテロジンフマル酸塩含有製剤においては、加水分解物量及び総類縁物質量の著しい増加が認められた。 In Table 1, the values on the left in each column indicate the amount of hydrolysate, and the values on the right indicate the amount of total related substances. From the results in Table 1, it was revealed that the fesoterodine fumarate-containing preparation of Example 1 produced by the direct compression method and the fesoterodine fumarate-containing preparation of Example 2 produced by the dry granulation method showed the same stability as the fesoterodine fumarate-containing preparation of Reference Example 1. On the other hand, a significant increase in the amount of hydrolysate and the amount of total related substances was observed in the fesoterodine fumarate-containing preparation of Comparative Example 2 produced by the wet granulation method with xylitol replaced by D-mannitol, and in the fesoterodine fumarate-containing preparation of Comparative Example 3 produced by the wet granulation method with xylitol replaced by erythritol. In addition, a significant increase in the amount of hydrolysate and the amount of total related substances was observed in the fesoterodine fumarate-containing preparation of Comparative Example 1 produced by the wet granulation method, even though the formulation was the same as that of Example 2.
［実施例３］
実施例３として、乳糖水和物（７５％）／結晶セルロース（２５％）（ＭＥＧＧＬＥ、ＭＩＣＲＯＣＥＬＡＣ（登録商標）１００Ｍ）７４．７５ｇを、無水乳糖（ＤＦＥＰｈａｒｍａ、ＳｕｐｅｒＴａｂＮＡ２１）５４．２５ｇ、結晶セルロース（旭化成株式会社、ＣＥＯＬＵＳ（登録商標）ＰＨ－１０２）２２．５ｇに変更し、ヒプロメロース（Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ、ＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）Ｋ４Ｍ）を１０ｇに変更したこと以外は、実施例１の製造方法と同様の方法により、実施例３のフェソテロジンフマル酸塩含有製剤を得た。
[Example 3]
Example 3: A fesoterodine fumarate-containing formulation of Example 3 was obtained by the same method as in Example 1, except that 74.75 g of lactose hydrate (75%)/crystalline cellulose (25%) (MEGGLE, MICROCELAC (registered trademark) 100M) was changed to 54.25 g of anhydrous lactose (DFEPharma, SuperTabNA21), 22.5 g of crystalline cellulose (Asahi Kasei Corporation, CEOLUS (registered trademark) PH-102), and 10 g of hypromellose (Dow Chemical, METHOCEL (registered trademark) K4M ) .
［実施例４］
実施例４として、フェソテロジンフマル酸塩８ｇ、乳糖水和物（Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ２００Ｍ、ＤＭＶ）４５ｇ、結晶セルロース（旭化成株式会社、ＣＥＯＬＵＳ（登録商標）ＰＨ－１０２）２５ｇ、グリセリン脂肪酸エステル（ＧＡＴＴＥＦＯＳＳＥ、Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ８８８ＡＴＯ）２．０ｇを加えて混合した後、ローラーコンパクター（ＴＦ－ＭＩＮＩ、フロイント産業株式会社）を使用しロール圧１００ｋｇｆ／ｃｍ２にて乾式造粒を行い、乾式造粒物を得た。
[Example 4]
In Example 4, 8 g of fesoterodine fumarate, 45 g of lactose hydrate (Pharmatose 200M, DMV), 25 g of crystalline cellulose (Asahi Kasei Corporation, CEOUS (registered trademark) PH-102), and 2.0 g of glycerin fatty acid ester (GATTEFOSSE, Compritol 888ATO) were mixed and then dry granulated using a roller compactor (TF-MINI, Freund Corporation) at a roll pressure of 100 kgf/ cm2 to obtain a dry granulated product.
得られた造粒物を用いて、実施例２と同様の製造方法により、実施例４のフェソテロジンフマル酸塩含有製剤を得た。 The resulting granules were used to obtain the fesoterodine fumarate-containing formulation of Example 4 by the same manufacturing method as in Example 2.
［実施例５］
実施例５として、フェソテロジンフマル酸塩８ｇ、無水乳糖（ＤＦＥＰｈａｒｍａ、ＳｕｐｅｒＴａｂＮＡ２１）４５ｇ、結晶セルロース（旭化成株式会社、ＣＥＯＬＵＳ（登録商標）ＰＨ－１０２）２５ｇ、グリセリン脂肪酸エステル（ＧＡＴＴＥＦＯＳＳＥ、Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ８８８ＡＴＯ）２．０ｇを加えて混合した後、ローラーコンパクター（ＴＦ－ＭＩＮＩ、フロイント産業株式会社）を使用しロール圧１００ｋｇｆ／ｃｍ２にて乾式造粒を行い、乾式造粒物を得た。
[Example 5]
In Example 5, 8 g of fesoterodine fumarate, 45 g of anhydrous lactose (DFEPharma, SuperTabNA21), 25 g of crystalline cellulose (Asahi Kasei Corporation, CEOUS (registered trademark) PH-102), and 2.0 g of glycerin fatty acid ester (GATTEFOSSE, Compritol888ATO) were added and mixed, and then dry granulation was performed using a roller compactor (TF-MINI, Freund Corporation) at a roll pressure of 100 kgf/ cm2 to obtain a dry granulated product.
得られた造粒物を篩２２号で整粒した後、乳糖水和物（７５％）／結晶セルロース（２５％）（ＭＥＧＧＬＥ、ＭＩＣＲＯＣＥＬＡＣ（登録商標）１００Ｍ）７８ｇを、無水乳糖（ＤＦＥＰｈａｒｍａ、ＳｕｐｅｒＴａｂＮＡ２１）５８ｇ、結晶セルロース（旭化成株式会社、ＣＥＯＬＵＳ（登録商標）ＰＨ－１０２）２０ｇに変更したこと以外は実施例２と同様の製造方法により、実施例５のフェソテロジンフマル酸塩含有製剤を得た。 The resulting granules were sized using a No. 22 sieve, and the fesoterodine fumarate-containing formulation of Example 5 was obtained by the same manufacturing method as in Example 2, except that 78 g of lactose hydrate (75%)/crystalline cellulose (25%) (MEGGLE, MICROCELAC (registered trademark) 100M) was changed to 58 g of anhydrous lactose (DFEPharma, SuperTabNA21) and 20 g of crystalline cellulose (Asahi Kasei Corporation, CEOUS (registered trademark) PH-102).
［実施例６］
無水乳糖を６６．７ｇに変更し、結晶セルロースを４ｇに変更したこと以外は、実施例２の製造方法と同様の方法により、実施例６のフェソテロジンフマル酸塩含有製剤を得た。
[Example 6]
A fesoterodine fumarate-containing formulation of Example 6 was obtained in the same manner as in Example 2, except that the amount of anhydrous lactose was changed to 66.7 g and the amount of crystalline cellulose was changed to 4 g.
［実施例７］
ポリビニルアルコールを添加せず、無水乳糖を５７．８ｇに変更したこと以外は、実施例２の製造方法と同様の方法により、実施例７のフェソテロジンフマル酸塩含有製剤を得た。
[Example 7]
A fesoterodine fumarate-containing formulation of Example 7 was obtained in the same manner as in Example 2, except that no polyvinyl alcohol was added and the amount of anhydrous lactose was changed to 57.8 g.
［実施例８］
ポリビニルアルコールを添加せず、無水乳糖を４６．５ｇに変更し、結晶セルロースを２５ｇに変更したこと以外は、実施例２の製造方法と同様の方法により、実施例８のフェソテロジンフマル酸塩含有製剤を得た。
[Example 8]
A fesoterodine fumarate-containing formulation of Example 8 was obtained by the same manufacturing method as in Example 2, except that no polyvinyl alcohol was added, the amount of anhydrous lactose was changed to 46.5 g, and the amount of crystalline cellulose was changed to 25 g.
［実施例９］
ポリビニルアルコールを添加せず、無水乳糖を５７．３ｇに変更し、グリセリン脂肪酸エステルを１．０ｇに変更したこと以外は、実施例２の製造方法と同様の方法により、実施例９のフェソテロジンフマル酸塩含有製剤を得た。
[Example 9]
The fesoterodine fumarate-containing formulation of Example 9 was obtained by the same method as that of Example 2, except that no polyvinyl alcohol was added, the amount of anhydrous lactose was changed to 57.3 g, and the amount of glycerol fatty acid ester was changed to 1.0 g.
［実施例１０］
ポリビニルアルコールを添加せず、無水乳糖を５６．３ｇに変更し、グリセリン脂肪酸エステルを２．０ｇに変更したこと以外は、実施例２の製造方法と同様の方法により、実施例１０のフェソテロジンフマル酸塩含有製剤を得た。
[Example 10]
A fesoterodine fumarate-containing formulation of Example 10 was obtained by the same manufacturing method as that of Example 2, except that no polyvinyl alcohol was added, the amount of anhydrous lactose was changed to 56.3 g, and the amount of glycerol fatty acid ester was changed to 2.0 g.
［実施例１１］
ポリビニルアルコールを添加せず、無水乳糖を４５ｇに変更し、結晶セルロースを２５ｇに変更し、グリセリン脂肪酸エステルを２．０ｇに変更したこと以外は、実施例２の製造方法と同様の方法により、実施例１１のフェソテロジンフマル酸塩含有製剤を得た。
[Example 11]
A fesoterodine fumarate-containing formulation of Example 11 was obtained by the same manufacturing method as Example 2, except that no polyvinyl alcohol was added, the amount of anhydrous lactose was changed to 45 g, the amount of crystalline cellulose was changed to 25 g, and the amount of glycerol fatty acid ester was changed to 2.0 g.
［実施例１２］
グリセリン脂肪酸エステルをショ糖脂肪酸エステルに変更したこと以外は、実施例２の製造方法と同様の方法により、実施例１２のフェソテロジンフマル酸塩含有製剤を得た。
[Example 12]
A fesoterodine fumarate-containing formulation of Example 12 was obtained in the same manner as in Example 2, except that glycerin fatty acid ester was changed to sucrose fatty acid ester.
［安定性の評価］
実施例１～１２のフェソテロジンフマル酸塩含有製剤を６０℃の密栓条件下で２週間保存した。製造直後と、保存後の各フェソテロジンフマル酸塩含有製剤について、上述した方法により、安定性を評価した。測定結果を表２及び表３に示す。
[Stability evaluation]
The fesoterodine fumarate-containing preparations of Examples 1 to 12 were stored for 2 weeks under sealed conditions at 60°C. The stability of each fesoterodine fumarate-containing preparation immediately after production and after storage was evaluated by the above-mentioned method. The measurement results are shown in Tables 2 and 3.
表２において各欄の左の値は、加水分解物量を示し、右の値は、総類縁物質量を示す。直接圧縮法で製造した場合、乳糖水和物を含む実施例１のフェソテロジンフマル酸塩含有製剤に対して、無水乳糖に変更した実施例３のフェソテロジンフマル酸塩含有製剤においても安定性を示すことが明らかとなった。また、無水乳糖を含む実施例３のフェソテロジンフマル酸塩含有製剤は、参考例１及び実施例１のフェソテロジンフマル酸塩含有製剤よりも高い安定性を示すことが明らかとなった。 In Table 2, the values on the left in each column indicate the amount of hydrolysate, and the values on the right indicate the total amount of related substances. When produced by the direct compression method, it was revealed that the fesoterodine fumarate-containing formulation of Example 3, which was changed to anhydrous lactose, also showed stability compared to the fesoterodine fumarate-containing formulation of Example 1, which contained lactose hydrate. It was also revealed that the fesoterodine fumarate-containing formulation of Example 3, which contained anhydrous lactose, showed higher stability than the fesoterodine fumarate-containing formulations of Reference Example 1 and Example 1.
乾式造粒法を用いた場合、造粒物中に無水乳糖を含む実施例２のフェソテロジンフマル酸塩含有製剤に対して、造粒物中に乳糖水和物を含む実施例４のフェソテロジンフマル酸塩含有製剤においても同等の安定性を示すことが明らかとなった。また、造粒物の外部に乳糖水和物を含む実施例２のフェソテロジンフマル酸塩含有製剤に対して、造粒物の外部に無水乳糖を含む実施例５のフェソテロジンフマル酸塩含有製剤においても同等の安定性を示すことが明らかとなった。 When the dry granulation method was used, it was revealed that the fesoterodine fumarate-containing formulation of Example 4, which contains lactose hydrate in the granulation, showed the same stability as the fesoterodine fumarate-containing formulation of Example 2, which contains anhydrous lactose in the granulation. It was also revealed that the fesoterodine fumarate-containing formulation of Example 5, which contains anhydrous lactose in the granulation, showed the same stability as the fesoterodine fumarate-containing formulation of Example 2, which contains lactose hydrate outside the granulation.
したがって、直接圧縮法又は乾式造粒法を用いる場合、乳糖は、無水物であってもよく、水和物であってもよいことが示された。 Therefore, it was shown that when using direct compression or dry granulation, lactose may be either anhydrous or hydrated.
表３において各欄の左の値は、加水分解物量を示し、右の値は、総類縁物質量を示す。実施例２のフェソテロジンフマル酸塩含有製剤に対して、無水乳糖を増量し、結晶セルロースを減量した実施例６のフェソテロジンフマル酸塩含有製剤は、実施例２のフェソテロジンフマル酸塩含有製剤と同等の安定性を示すことが明らかとなった。また、ポリビニルアルコールを含む実施例２のフェソテロジンフマル酸塩含有製剤と、ポリビニルアルコールを含まない実施例７のフェソテロジンフマル酸塩含有製剤では、同等の安定性を示すことが明らかとなった。実施例７のフェソテロジンフマル酸塩含有製剤に対して、無水乳糖を減量し、結晶セルロースを増量した実施例８のフェソテロジンフマル酸塩含有製剤は、実施例７のフェソテロジンフマル酸塩含有製剤と同等の安定性を示すことが明らかとなった。 In Table 3, the values on the left in each column indicate the amount of hydrolyzate, and the values on the right indicate the amount of total related substances. It was revealed that the fesoterodine fumarate-containing preparation of Example 6, which had an increased amount of anhydrous lactose and a decreased amount of crystalline cellulose compared to the fesoterodine fumarate-containing preparation of Example 2, exhibited the same stability as the fesoterodine fumarate-containing preparation of Example 2. It was also revealed that the fesoterodine fumarate-containing preparation of Example 2, which contained polyvinyl alcohol, and the fesoterodine fumarate-containing preparation of Example 7, which did not contain polyvinyl alcohol, exhibited the same stability. It was revealed that the fesoterodine fumarate-containing preparation of Example 8, which had a decreased amount of anhydrous lactose and an increased amount of crystalline cellulose compared to the fesoterodine fumarate-containing preparation of Example 7, exhibited the same stability as the fesoterodine fumarate-containing preparation of Example 7.
実施例８のフェソテロジンフマル酸塩含有製剤に対して、グリセリン脂肪酸エステルの含有量が２倍の実施例９のフェソテロジンフマル酸塩含有製剤、グリセリン脂肪酸エステルの含有量が４倍の実施例１０のフェソテロジンフマル酸塩含有製剤の安定性の結果より、グリセリン脂肪酸エステルの含有量を変更しても、加水分解物量及び総類縁物質量にはほとんど影響せず、同等の安定性を示すことが明らかとなった。実施例１０のフェソテロジンフマル酸塩含有製剤に対して、無水乳糖を減量し、結晶セルロースを増量した実施例１１のフェソテロジンフマル酸塩含有製剤は、実施例１０のフェソテロジンフマル酸塩含有製剤と同等の安定性を示すことが明らかとなった。グリセリン脂肪酸エステルをショ糖脂肪酸エステルに変更した実施例１２のフェソテロジンフマル酸塩含有製剤は、実施例２のフェソテロジンフマル酸塩含有製剤と同等の安定性を示すことが明らかとなった。 The results of the stability of the fesoterodine fumarate-containing preparation of Example 9, which contains twice the amount of glycerin fatty acid ester compared to the fesoterodine fumarate-containing preparation of Example 8, and the fesoterodine fumarate-containing preparation of Example 10, which contains four times the amount of glycerin fatty acid ester, showed that changing the amount of glycerin fatty acid ester had almost no effect on the amount of hydrolyzate and total related substances, and showed the same stability. The fesoterodine fumarate-containing preparation of Example 11, which contains less anhydrous lactose and more crystalline cellulose compared to the fesoterodine fumarate-containing preparation of Example 10, showed the same stability as the fesoterodine fumarate-containing preparation of Example 10. The fesoterodine fumarate-containing preparation of Example 12, which contains sucrose fatty acid ester instead of glycerin fatty acid ester, showed the same stability as the fesoterodine fumarate-containing preparation of Example 2.
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