JPWO2022067213A5

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Publication number: JPWO2022067213A5
Application number: JP2023530666A
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Publication date: 2024-03-12

Description

本発明は、概して冷凍手術に関する。より具体的には、本発明は、冷却または冷凍アセンブリと、オペレータ冷却プローブと、冷媒とを備える、閉ループ冷凍手術システムおよびその操作に関する。

冷凍手術は、異常であるか疾患のある組織を切除または壊滅させるための、手術における極端な低温の使用であり、したがって、冷凍アブレーション（ｃｒｙｏａｂｌａｔｉｏｎ）の手術応用である。冷凍手術は、典型的には、流体の窒素、二酸化炭素、アルゴン、またはジメチルエーテルとプロパンとの混合物を組織上に直接噴霧すること、その混合物を含ませた綿棒で影響を受けた組織領域を拭き取ること、または冷却されたプローブもしくはニードルを使用し、影響を受けた組織上にそれを直接適用することを伴う。そのようなプローブまたはニードルは、本明細書ではそれぞれ「クライオプローブ（ｃｒｙｏｐｒｏｂｅ）」または「クライオニードル（ｃｒｙｏｎｅｅｄｌｅ）」と呼ばれ、これらの用語は、文脈が別段の指示がない限り、互換的に使用される。

いくつかの例では、冷凍手術は、内部および外部腫瘍ならびに骨の中の腫瘍を処置するために使用される。内部腫瘍を治療するために、クライオプローブと呼ばれる中空器具が使用され、これは腫瘍と接触して配置される。流体の窒素またはアルゴンガスがクライオプローブを通過する。超音波またはＭＲＩを使用して、クライオプローブを誘導し、細胞の凍結を監視する。これは、隣接する健康な組織への損傷を制限するのに役立つ。氷の結晶のボールがプローブの周囲に形成され、これが近くの細胞の凍結をもたらす。冷凍手術後、凍結組織は、内部腫瘍の場合に体によって自然に吸収されるか、または外部腫瘍の場合に溶解して痂皮を形成するかのいずれかである。

従来の冷凍手術システムは、典型的には、処置の間、クライオニードルの先端が摂氏約－１８５℃で動作する。これらの温度は、典型的には、処置される組織、例えば、腫瘍、および周囲微小環境の両方の完全なアブレーション（ａｂｌａｔｉｏｎ／切除）をもたらす。対照的に、本発明は、そのような従来の冷凍手術システムよりも高い温度、例えば、約０℃から約－８０℃の間の温度で、処置される組織を不完全に切除するように構成される、高温凍結アブレーションシステムを提供する。本発明によると、そのような高温の凍結アブレーションは、腫瘍微小環境への付随的な損傷なしに、処置された組織、例えば、腫瘍細胞の部分的なアブレーションを可能にする。これは、腫瘍微小環境が、身体の自然免疫系を動員し、残りの局所または全身癌細胞を攻撃することおよび壊滅させることを可能にする。

本発明の冷凍手術システムは、癌腫瘍の処置のための手術方法において、特に、最初に同定された腫瘍の一部のみを意図的に除去または切除し、続いて、溶解した腫瘍細胞内容物で身体の自然免疫応答を刺激すること、および／または、癌を排除するために身体の自然免疫応答を誘発するさらなる治療モダリティを加えることによって、腫瘍をさらに攻撃する手術方法に使用され得る。医学研究の激しい競争が数十年間の間行われているにもかかわらず、癌は現在でも主要な死因のままである。４つの主要な癌（結腸直腸癌、肺癌および気管支癌、乳癌および前立腺癌）について、男性および女性の両方において、毎年の新規症例が１６０万以上存在し、これらの癌からの毎年５００，０００を超える死亡が推定される。膵臓癌はまた、毎年、全癌の３％を占め、癌死亡率の第４の主な原因である。同様に、脳癌は約３５％という低い５年生存率を有する。癌が固形腫瘍を伴う場合、一般的なアプローチは、腫瘍を除去するための手術と組合せて、腫瘍を可能な限り縮小させるための化学的または放射線学的方法を伴う。

従来の冷凍手術は、腫瘍細胞死を引き起こすのに充分な温度および時間で腫瘍組織を凍結することによって腫瘍組織を切除することを必要とする。冷凍手術は、網膜芽細胞腫、初期段階の皮膚癌、骨癌、前立腺癌、肺癌、腎臓癌、乳癌、膵臓癌、肝臓癌、および脳腫瘍を含む、種々の固形腫瘍のための許容される処置様式である。

従来の冷凍手術の目的は、周囲の正常組織、すなわち、腫瘍組織を取り囲む微小環境への損傷をほとんどまたは全く伴わずに、可能な限り多くの腫瘍組織を破壊することである。しかしながら、たとえより容易に治療される癌であっても、患者の大多数が５年を超える生存率を有する場合、患者の生存率および生活の質をさらに増加させるために、より良好な方法が必要とされる。本発明は、特に固形腫瘍癌でありかつ転移性疾患を有するものに焦点を当てて、その解決に、向けられる。冷凍手術モダリティを完全な腫瘍破壊から、溶解した腫瘍細胞から細胞内容物を放出する不完全なまたはサブトータルの腫瘍破壊モダリティに変更することによって、放出された腫瘍細胞内容物によってアブスコパル効果が活性化され、自然免疫系を活性化して、残存する生存腫瘍細胞を局所的および全身的に排除する。

不完全またはサブトータルな腫瘍破壊は、腫瘍への比較的高い温度の凍結、例えば、約０℃から約－８０℃の間の凍結によって達成され得る。Ｎｇｗａ，Ｗ．，ｅｔａｌ．，ＮａｔｕｒｅＲｅｖｉｅｗｓＣａｎｃｅｒ１８：３１３－３２２（２０１８）によって記載されるように、破壊されない腫瘍微小環境の活性と組合さって冷凍手術がアブスコパル効果を活性化するという、腫瘍に対する効果が得られる。不完全またはサブトータルな腫瘍破壊はまた、腫瘍細胞についての細胞情報を保持する免疫細胞のクラスを活性化し、そのことは処置後の将来において再浮上する何らかの腫瘍細胞と戦うための準備となり得る。

理論に束縛されることを意図するものではないが、腫瘍を破壊するまで完全に凍結させないことによって、身体の免疫系が動員されて腫瘍情報に近づき、局所的、全身的、および将来に転移性疾患として表面化する腫瘍を攻撃すると考えられる。この目標は、高温冷凍アブレーション、または腫瘍細胞を損傷させ且つ不完全に破壊するための他の減衰された方法によるなど、標的とされる腫瘍により小さな破壊力を適用することによって、地理的にすべての腫瘍細胞を破壊しないことにより、達成される。従来的には、冷凍アブレーションでは、温度は摂氏－１８５度まで下げられ、典型的には腫瘍および腫瘍微小環境すなわち腫瘍周囲の領域における健康な細胞の両方を破壊する。摂氏約０度から摂氏約－８０度の間のより高温の冷凍アブレーションは、腫瘍微小環境に損傷を与えることなく腫瘍細胞の部分的な破壊を可能にし、腫瘍微小環境が身体の自然免疫系を動員して残りの局所または全身の癌細胞を攻撃および破壊することを可能にする。

凍結アブレーションシステム、方法および装置が本明細書に開示される。システムの第１の実施形態は、冷凍アセンブリと、オペレータプローブと、冷凍アセンブリを通って循環し且つクライオプローブを冷却する流体冷媒とを閉ループ状に備える。オペレータプローブは、概して、流体相冷媒および気相冷媒のための内部流体チャンバを画定する筐体と、筐体から突出し、筐体の内部流体チャンバと熱連通するクライオニードルと、内部流体チャンバと流体流動連通する流体導管とから成る。クライオニードルは、熱電対を収容するために少なくとも部分的に中空であり得、筐体内の流体相および蒸気相冷媒の両方と熱連通している。このようにして、冷凍アセンブリとオペレータプローブとの間に流体ループが形成され、冷媒流体は、流体導管を通って冷凍アセンブリとオペレータプローブとの間で再循環される。クライオプローブが、治療される組織と接触または近接しているとき、流体冷媒は、入口流体導管を通ってクライオプローブチャンバに進入し、クライオニードルを冷却し、次いで、クライオニードルが標的組織、器官、または骨から熱を伝導するにつれて、蒸気への相変化を受ける。蒸気は、オペレータプローブ筐体内の内部流体チャンバを出て、出口流体導管を通って冷凍アセンブリに戻され、流体ループ内で再利用するために流体に戻される。

クライオプローブ温度は、冷媒自体に追加の冷却を提供するようにコンプレッサーを調整することによって調整することができる。いくつかの実施形態では、クライオプローブの位置を調整することで、１０℃まで小さな温度変動を考慮することができる。

冷凍アセンブリは、蒸気取入導管を備え、クライオプローブチャンバからの冷媒蒸気を、サブ冷却デバイスを通して、コンプレッサーを通して、冷媒蒸気を流体に凝縮するように構成された凝縮器を通して、流体導管を通して、サブ冷却デバイスを通して、クライオプローブチャンバに向けて外に、中継するように構成される。

クライオプローブチャンバは、冷凍アセンブリに結合された流体冷媒取入口を有する流体冷媒チャンバと、蒸気流体分離部材と、冷凍アセンブリに結合された蒸気排出口を有する蒸気混合チャンバと、流体冷媒チャンバ内に部分的に配置されるとともに蒸気混合チャンバ内に部分的に配置される本体を有するクライオプローブと、蒸気混合チャンバの外側に突出するように構成されたクライオニードル先端とを備える。

本発明の別の態様では、流体チャンバは、クライオプローブを収容するように構成された主冷媒流体チャンバと、過剰冷媒を貯蔵するように構成された過剰流体チャンバとをさらに備える。

本発明の別の態様では、クライオプローブは、オペレータ冷却プローブに結合される止め具を受け入れるように構成される、クライオプローブの本体に沿って配置された固定調節点を備える。この実施形態では、クライオプローブ先端は、オペレータ冷却プローブの本体から離れるように伸長されるか、または本体中に後退される場合があり、ならびに、止め具および固定調節点によって定位置に固定される場合がある。いくつかの実施形態では、固定調節点は穴であってよく、止め具は抜き差し可能な固定ピンであってよい。

本発明のさらに別の態様では、クライオプローブはさらに、クライオプローブの本体に結合されてニードルの温度を測定するように構成された熱電対を備える。いくつかの実施形態では、クライオプローブはさらに、クライオプローブ本体の種々の部分の温度を読み取るための複数の熱電対を備えてもよい。他の実施形態では、クライオプローブは、クライオプローブ先端内に配置され、クライオプローブ先端から所定の距離に配置される熱電対を有する中空体を備えてもよい。熱電対は、熱データを読み取り、エンドユーザに報告するように構成されたデジタルディスプレイまたはコンピューティングデバイスに結合されてもよい。別の構成では、クライオプローブプローブは、物質を腫瘍に注入するためのルーメンを有してもよい。

本発明のさらに別の態様では、熱電対に結合されたコンピューティングデバイスは、選択された手術に必要な温度構成で事前構成された、またはカスタマイズ可能な、オペレーティングシステムおよびグラフィカルユーザインターフェースをさらに備える。この実施形態では、システムは、温度が特定の手術にとって高すぎるか低すぎる場合、ユーザに警告して、適正な温度を達成するために、コンプレッサーまたはニードル位置を自動的に調節するか、ユーザに対してコンプレッサーを調節するように促す場合がある。

本発明のさらに別の態様では、冷凍手術システムを使用する方法は、冷凍アセンブリを通してクライオプローブ流体チャンバの中へ流体冷媒を循環させる工程と、クライオプローブを－５℃～－４０℃の温度まで冷却し、標的組織、器官、または骨と接触させる工程と、クライオプローブを通して、標的組織、器官、または骨から離れてクライオプローブの基部まで熱を伝導し、伝導された熱によって冷媒を蒸気混合チャンバの中へと気化させる工程と、蒸気混合排出口を通して冷媒蒸気を冷凍アセンブリへ排出する工程と、冷媒蒸気を圧縮して凝縮に必要な圧力および温度に到達させ、冷媒蒸気を流体冷媒に凝縮させる工程と、流体導管を通して流体冷媒をクライオプローブチャンバの中へ循環させる工程とを含む。

いくつかの実施形態では、本方法はさらに、凝縮プロセスに続いて、絞り弁を通して流体冷媒の圧力および温度を低減させる工程を含んでもよい。

いくつかの実施形態では、組織、器官、または骨から離れて熱を伝導する工程の間、クライオプローブ熱電対は、クライオプローブの温度を記録し、温度を外部ディスプレイまたはコンピューティングデバイスに報告する。さらに別の実施形態では、温度を記録する上記工程の間、外部ディスプレイまたはコンピューティングデバイスは、記録された温度を電子データベースからの事前構成された適正な手術温度と比較し、追加の冷却のためにコンプレッサーの回転を増加させるコマンド、あるいは冷却を低減するために回転を低減させるコマンドを送信する。

本発明により、不完全な腫瘍のアブレーションまたは損傷を、身体の自然免疫系を刺激して切除または損傷された腫瘍細胞に対する応答を引き出す他の治療モダリティと組合せることによって局所腫瘍を処置する手法に注目が向けられる。本発明はまた、局所腫瘍が処置されるそのやり方により、転移性疾患を回避および根絶するのに役立つ。

一実施形態は、腫瘍の一部の温度を約０℃から約－８０℃まで最大約１０分間低下させる工程を含む、腫瘍の外科的損傷の方法を提供する。

別の実施形態は、細胞およびその他の細胞内容物を放出させるために腫瘍の一部を損傷させる工程を含み、該工程は、冷凍アブレーション、超音波、放射線、レーザー、機械的研磨、または腫瘍細胞を損傷させる他の類似の様式を含むがこれらに限定されない多くのモダリティによって達成され得る。

本発明のさらに別の実施形態は、標準使用の約５０％までの標準放射線レベルより低い放射線レベルを使用して、炎症反応を誘導する点まで腫瘍に照射する工程を含む。この照射プロトコルは、冷凍手術と組み合わせることができる。

本発明のさらに別の実施形態は、冷凍手術と併せて、免疫学的薬剤、生物学的薬剤、および／または化学的薬剤を逐次的または同時に投与する工程を含む。

方法、システム、および装置は、部分的に以下の説明において明記され、部分的には説明から明らかとなり、または方法、装置、およびシステムの実施によって習得することができる。方法、装置、およびシステムの利点は、添付の特許請求の範囲において特に指摘される要素および組合せによって実現および達成されるであろう。上述の概要と後述の詳細な説明の両方は、例示的および説明的なものにすぎず、特許請求される方法、装置、およびシステムを限定するものではないことを理解されたい。

引用による組込み
本明細書において言及される全ての刊行物および特許出願は、あたかも各個々の刊行物または特許出願が具体的かつ個別に参照により組込まれることが示されるのと同程度に、参照により本明細書に組込まれる。

添付の図面において、同様の要素は、本発明のいくつかの好ましい実施形態の中で同様の参照番号によって識別される。

冷凍手術システムの一実施形態の例示的な概略図である。クライオプローブの例示的な概略図である。図２の導管のＡ－Ａに沿った断面図である。図３の円（４）に沿ったクライオプローブの拡大図である。

本発明の前述の、ならびに他の特徴および利点は、添付の図面と併せて読まれる例示的な実施形態の以下の詳細な説明から明らかである。発明を実施するための形態および図面は、限定するものではなく、むしろ単に本発明の例示であり、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲およびその同等物によって定義される。

本明細書で使用される用語は、例示的な実施形態を説明することのみを目的としており、限定することを意図するものではない。明確にする目的で、本特許出願で使用される以下の用語は、以下の意味を有する。

用語「約」は、±１０％で存在する量、特性、または値を意味することが意図される。本開示全体にわたり、数値は、所与の値からのわずかな逸脱を包含するおおよその測定値または範囲への限定、ならびに言及された値の前後を有する実施形態および言及された値を正確に有する実施形態を表す。詳細な説明の終わりに提供される実施例以外では、添付の特許請求の範囲を含む本明細書におけるパラメータ（例えば、量または条件）の全ての数値は、「約」が実際に数値の前に現れるか否かにかかわらず、全ての場合において「約」という用語によって修飾されると理解されるべきである。「約」は、記載された数値がいくらかのわずかな不正確さ（値の正確さに対するいくつかのアプローチを用いて、値におおよそまたは合理的に近い；ほぼ）を許容することを示す。「約」によって生じる不正確さが、この通常の意味で当技術分野において別様に理解されない場合、本明細書で使用される「約」は、少なくとも、そのようなパラメータを測定および使用する通常の方法から生じ得る変動を示す。加えて、範囲の開示は、全ての値の開示を含み、範囲について与えられた端点を含む全範囲内のさらなる分割された範囲は、言及された値、形状、または状態の近似を意味することが意図される。例えば、値と共に使用される場合、「約」という用語は、規定値から±１０％の分散を含むことが意図され、例えば、述べられた値１は、０．９～１．１の値の範囲を含む。

「実質的に」という用語は、大部分または有意な程度で、かつ全体より少ない、多い、または等しい量、特性、または値を意味することが意図される。例えば、実質的に垂直とは、完全に垂直よりも小さいか、それよりも大きいか、または垂直に等しい場合がある。

本発明を説明する文脈における用語「ａ」および「ａｎ」および「ｔｈｅ」ならびに同様の指示対象の使用は、本明細書に別段の指示がない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、単数形および複数形の両方を包含すると解釈されるべきである。さらに、「備える（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「備える（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、および「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語は、本明細書で使用する場合、述べられた特徴、整数、工程、動作、要素、および／または構成要素の存在を指定するが、１つまたは複数の他の特徴、整数、工程、動作、要素、構成要素、および／またはそれらの群の存在または追加を排除しないことが理解されよう。

本明細書における値の範囲の列挙は、本明細書において別段の指示がない限り、列挙された範囲内に入る各別個の値を個々に言及する簡潔な方法としての役割を果たすことを単に意図しており、各別個の値は、あたかもそれが本明細書において個々に列挙されているかのように本明細書に組込まれる。

「一実施形態」、「ある実施形態」、「例示的な実施形態」、「様々な実施形態」などへの言及は、そのように記載される本発明の実施形態が特定の特徴、構造、または特性を含み得るが、すべての実施形態が必ずしも特定の特徴、構造、または特性を含むわけではないことを表す場合がある。さらに、「一実施形態では」または「例示的な実施形態では」という語句を繰り返し使用することは、必ずしも同じ実施形態を指すわけではないが、同じ実施形態を指してもよい。

本明細書で使用される場合、「方法」という用語は、化学的、薬理学的、生物学的、生化学的、生物医学的および医学的技術の実践者に公知であるか、または公知の方法、手段、技術および手順から容易に開発される方法、手段、技術および手順を含むが、それらに限定されない、所与のタスクを達成するための方法、手段、技術および手順を指す。特に明記しない限り、本明細書に記載される任意の方法または態様は、その工程が特定の順序で実行されることを必要とするものとして解釈されることを決して意図しない。したがって、方法の請求が、工程が特定の順序に限定されるべきであると請求項または説明において具体的に述べていない場合、いかなる点においても順序が推論されることは決して意図されない。このことは、工程の並びもしくは動作フローに関する論理の問題、文法的編成もしくは句読点から導出される明白な意味、または本明細書で説明される態様の数もしくはタイプを含めて、解釈のためのあらゆる可能な非明示的基礎について当てはまる。

本明細書で使用される場合、「治療有効量」という用語は、患者において所望の生物学的または医薬的応答を誘発するのに充分な、身体に投与される物質、エネルギー、力、または他のものの量を意味する。したがって、「治療有効量」は、場合によっては、そのような生物学的因子に依存し得る。さらに、治療効果の達成は、当技術分野で公知の評価を使用して、医師または他の資格のある医療従事者によって測定され得るが、個々の変動および治療に対する応答は、治療効果の達成をいくらか主観的な決定にし得ることが認識される。有効量の決定は、薬学および医学の分野の通常の技術の範囲内である。

本明細書で使用される場合、「任意選択で」という用語は、後で説明される事象または状況が起こる場合も起こらない場合もあること、および説明が、前述の事象または状況が起こる場合および起こらない場合を含むことを意味する。

本明細書で使用される場合、「アブレーション（切除）」という用語は、限定されないが、冷凍手術、超音波、高周波（ＲＦ）、光線力学療法、レーザー、機械的研磨、生物学的、化学的、または薬理学的モダリティを含む、腫瘍および腫瘍細胞を破壊する複数のモダリティを包含することが意図される。本明細書で行われる任意の特定のモダリティ、例えば、凍結アブレーションへの言及は、文脈が具体的に別様に表現しない限り、１つの可能なアブレーションモダリティの例示であることを意図する。

本明細書で使用するとき、用語「流体」は、せん断応力にさらされたときに、どれだけ小さくても連続的に変形する任意の物質を意味することを意図し、文脈が具体的に別段の表現をしない限り、液体、ガス、懸濁液、スラリー、及びゲルを含むが、これらに限定されない。

本明細書で使用するとき、用語「高温」は、比較的より正の温度であることを意味し、例えば、摂氏－８０度は摂氏－１５０度に対して高温である。

本明細書で使用するとき、用語「低温」は、比較的より負の温度であることを意味し、例えば、摂氏－１５０度は摂氏－８０度に対して低温である。

図１を参照すると、システム（１０）の第１の実施形態は、冷凍アセンブリ（１００）と、クライオプローブ（３００）を有するオペレータ冷却プローブ（２００）と、インビボ温度条件に曝されると気相冷媒（１２Ａ）に気化するように構成された流体冷媒（１２Ｂ）とを備える。いくつかの実施形態では、本システムはさらに、クライオプローブ（３００）に通信可能に結合され、クライオプローブ（３００）における温度を監視および表示し、冷却または冷凍アセンブリ（１００）と動作可能に通信するように構成される、ディスプレイユニットもしくはコンピューティングデバイス（４００）を備える。

冷却または冷凍アセンブリ（１００）は、蒸気取入導管（１１４）を備え、オペレータ冷却プローブ（２００）からの冷媒蒸気（１２Ａ）を、サブ冷却デバイス（１０２）を通して、コンプレッサー（１０４）を通して、冷媒蒸気を流体に凝縮するように構成された凝縮器（１０６）を通して、中継し、流体（１２Ｂ）を、流体導管（１０８）を通して、サブ冷却デバイス（１０２）を通して、オペレータ冷却プローブ取入口（１１５）に向かって外に、循環させるように構成される。いくつかの実施形態では、冷凍アセンブリ（１００）は、流体冷媒（１２Ｂ）の圧力および温度を、オペレータ冷却プローブ（２００）へと循環させる前に低下させるように構成された絞り弁（１１０）をさらに備える。他の実施形態では、システム（１０）は、凝縮器（１０６）に結合されるか、またはその一部として、ファン（図示せず）をさらに備えてもよい。

いくつかの実施形態では、例として、冷凍アセンブリおよびシステムの動作パラメータは以下のとおり、流体冷媒（１２Ｂ）はＲ－１３４Ａを含み、システム（１０）によって必要とされる冷却パワーＱは４０Ｗであり得、気化温度（オペレータ冷却プローブ（２００）が先端（３０３）を凍結させる際の最低温度）Ｔｏは－４０℃であり、凝縮温度（圧縮後の蒸気が到達する圧力における冷媒の飽和温度）Ｔｃは４０℃であり、および凝縮器を覆う冷却空気の温度Ｔｃｏｏｌｉｎｇ＿ａｉｒは３０℃であり得る。システム（１０）を通る冷媒質量流量Ｍ０は、０．０２７×Ｅ－３ｋｇ／ｓであり得、コンプレッサーの動力Ｐは、０．７の効率を有して１９．２８Ｗであり得、凝縮動力Ｑｃは、５９．３Ｗであり得、および成績係数は、２．０７であり得る。凝縮動力は約３２Ｗであり得、コンプレッサーは２０Ｗ～１００Ｗの範囲の冷却動力を有し得る。当業者は、これらの動作パラメータが、流体冷媒（１２Ｂ）およびコンプレッサー／凝縮器ハードウェアのバリエーション、ならびに所望のクライオプローブ温度に基づいて変動し得ることを認識するであろう。

図２により詳細に示される本発明の一態様では、オペレータ冷却プローブ（２００）は、筐体（２０１）を備え、筐体（２０１）内において、流体チャンバ（２１６）、過剰流体チャンバ（２１８）、蒸気チャンバ（２１０）、流体チャンバ（２１６）と連通する流体入口（２２３）、蒸気チャンバ（２１０）と連通する蒸気出口（２２５）、および、流体封止された様式で筐体（２０１）と係合されるようにクライオニードル（３００）を収容する封止開口部（２２７）が画定される。筐体（２０１）の冷媒流体部分は、過剰流体チャンバ（２１８）が中央に配置され、流体チャンバ（２１６）が過剰流体チャンバ（２１８）の周りに円周方向に配置される、略トロイダル形状であってよい。筐体（２０１）は、流体チャンバ（２１６）の外径に対応する外径Ｄｅと過剰流体チャンバ（２１８）の内径に対応する内径Ｄｉ、すなわち過剰流体チャンバ（２１８）の内径とメイン冷媒流体チャンバ（２１６）の外径、チャンバ長さＬｉ、およびオペレータ冷却プローブ長さＬｅを有する。

それぞれの直径ＤｅおよびＤｉは、冷媒質量流量Ｍ０に対して最適化され得る。流体の質量流量は、Ｍ０＝π（ρｉ）（（Ｄｉ）^２／４））Ｖｉとして計算することができ、式中、Ｖｉは流体冷媒取入口（２０４）における冷媒の速度であり、ρｉは冷媒流体密度である。したがって、Ｄｉは、Ｄｉ＝ｓｑｒｔ（（４Ｍ０）／（πρｉＶ_ｉ））として計算され得る。Ｒ－１３４を冷媒として用いる上記の実施例では、Ｄｉ＝ｓｑｒｔ（（１．０８Ｅ－０３）／８８９．８７６））＝０．００１１ｍ＝１．１ｍｍである。設計マージンを考慮するために、Ｄｉは５ｍｍ追加可能であり得る。蒸気の質量流量は、Ｍ０＝π（ρｖ）（（Ｄｅ）^２／４））Ｖ_ｖとして計算され得、式中、Ｖ_ｖは蒸気排気口（２１２）における冷媒蒸気速度であり、ρｖは蒸気密度である。したがって、Ｄｅは、Ｄｅ＝ｓｑｒｔ（（４Ｍ０）／（πρｉＶ_ｖ））として計算され得る。Ｒ－１３４を冷媒として用いる上記の実施例では、Ｄｅ＝ｓｑｒｔ（（４×０．２７Ｅ－３ｋｇ／ｓ）／（３．１４×２．７７７７ｋｇ／ｍ３×３ｍ／ｓ））＝ｓｑｒｔ（（１．０８Ｅ－０３）／２６．１６））＝０．００６４ｍ＝６．４ｍｍである。設計マージンを考慮するために、Ｄｅは５ｍｍ追加可能であり得る。この例では、Ｌｉは約１４ｃｍであり得、Ｌｅは約１８ｃｍであり得る。加えて、この実施例では、クライオプローブ（３００）は、２５ｃｍの長さを有してよく、最大１５ｃｍの長さがオペレータ冷却プローブ（２００）の外側に延在することができ、またはいくつかの実施形態では、最大９ｃｍの長さは、オペレータ冷却プローブ（２００）の外側に延在することができる。クライオプローブ（３００）はまた、Ｄｉ内に適合するように３ｍｍの直径を有し得る。

いくつかの実施形態では、図１、図２、および図４に示されるように、クライオプローブ（３００）は、細長い部材（３０１）が、熱伝導性であって組織に係合するように構成された端部の先端（３０３）を少なくとも有するように、構成される。クライオニードル（３００）は、熱電対（３０８）が係合され得る内部ボア（３０５）をさらに含み得る。熱電対（３０８）は、クライオプローブ（３００）の温度を監視し、温度データをコンピュータ（４００）に出力し、オペレータが所望に応じてクライオニードル（３００）の温度を監視および調節することを可能にする。

固定調節点（３０２）は、クライオプローブ（３００）の細長い部材（３０１）の長さに沿って配置され、オペレータ冷却プローブ（２００）に結合された止め具（２２０）と係合して、筐体（２０１）に対するクライオニードル（３００）の位置を調節するように構成されてもよい。この実施形態では、クライオプローブ先端（３０３）は、オペレータ冷却プローブ（２００）の本体から離れるように伸長されるか、または本体中に後退される場合があり、ならびに、止め具（２２０）および固定調節点（３０６）を通して定位置に固定される場合がある。いくつかの実施形態では、固定調節点は、ニードル穴（３０６）であってよく、止め具は、抜き差し可能な固定ピン（２２０）であってよく、一方、いくつかの実施形態では、止め具は、ニードル本体（３０２）および所定の部分を保持するように構成されたクランプ（図示せず）であってよい。

付加的な実施形態では、例えば、ディスプレイまたはコンピューティングデバイス（４００）に通信可能に結合された光学ファイバーカメラなどの（図示せず）光センサまたは撮像デバイスが、オペレータ冷却プローブ（２００）またはクリオプローブ（３００）に動作可能に結合されて、標的器官または組織の拡大された視覚データを中継するように、かつその画像／動画をディスプレイまたはコンピューティングデバイス（４００）のどちらかに中継するように、構成される場合がある。

本発明のさらに別の態様では、熱電対（３０８）および／または撮像デバイスに結合されたコンピューティングデバイス（４００）は、選択された手術に必要な温度構成で事前構成された、またはカスタマイズ可能な、オペレーティングシステムおよびグラフィカルユーザインターフェースをさらに備える。この実施形態では、システム（１０）は、温度が特定の手術にとって高すぎるか低すぎる場合、ユーザに警告して、適正な温度を達成するために、コンプレッサーまたはニードル位置を自動的に調節するか、またはユーザに対してコンプレッサーを調節するかオペレータ冷却プローブ（２００）内のニードル位置を調節するように促す場合がある。

システムのいくつかの実施形態では、冷媒（１２Ａ、１２Ｂ）は、Ｒ－１３４ａを含む。Ｒ－１３４ａまたは１，１，１，２－テトラフルオロエタン（ノルフルラン（ＩＮＮ）、Ｆｒｅｏｎ１３４ａ、Ｆｏｒａｎｅ１３４ａ、Ｇｅｎｅｔｒｏｎ１３４ａ、Ｆｌｏｒａｓｏｌ１３４ａ、Ｓｕｖａ１３４ａ、またはＨＦＣ－１３４ａとしても知られている）は、ハイドロフルオロカーボン（ＨＦＣ）であり、Ｒ－１２（ジクロロジフルオロメタン）と同様の熱力学的特性を有するが、オゾン層破壊係数がわずかであり、かつ地球温暖化係数がいくらか低い（１，４３０、Ｒ－１２のＧＷＰ（１０，９００）との比較で）、ハロアルカン冷媒である。それは、式ＣＨ_２ＦＣＦ_３を有する。当業者は、代替の冷媒を使用することができることを認識するであろうが、これには、限定されないが、Ｒ－１２、Ｒ－２２、Ｒ－１５２、ＨＦＯ－１２３４ＹＦ、Ｒ－１１４３Ａ、Ｒ－１４２Ｂ、Ｒ－１４３Ａ、ＨＦＯ－１２３４ｚｅ、ＨＣ－２９０、ＨＣ－６００ａ、Ｒ－５１３Ａ、およびＲ－４５０Ａが含まれる。

冷凍アセンブリ（１００）は、蒸気圧縮冷凍サイクルによって動作してもよく、Ｓｔｉｒｌｉｎｇサイクル冷却器、流体圧縮／膨張冷凍システム、熱電式、あるいは冷凍および熱交換の技術分野で知られる他の冷却もしくは冷凍システムを使用して動作してもよい。

動作中、冷凍手術システム（１０）を使用する方法は、冷凍アセンブリ（１００）を通してオペレータ冷却プローブ（２００）の流体チャンバ（２０２）の中へ流体冷媒（１２Ｂ）を循環させる工程と、標的組織の種類に応じて、－５℃～－８０℃の温度までクライオプローブ（３００）を冷却する工程と、標的器官、組織、または骨に接触する工程と、器官、組織、または骨からクライオプローブ（３００）を通じてクライオプローブ（３００）の基部まで熱を伝導させて、伝導された熱によって冷媒（１２）を蒸気混合チャンバ（２１０）内へと気化させる工程と、蒸気混合排気口（２１２）を通して冷媒蒸気１２を冷凍アセンブリ（１００）内へと排出する工程と、冷媒蒸気（１２Ａ）を圧縮して凝縮に必要な圧力および温度に到達させる工程と、冷媒蒸気（１２Ａ）を流体冷媒（１２Ｂ）へと凝縮させる工程と、流体導管（１０８）を通して流体冷媒をオペレータ冷却プローブ（２００）の流体チャンバ（２０２）内へと循環させる工程とを含む。閉ループシステムは、冷媒（１２）の効率的な使用および再利用をもたらす。

いくつかの実施形態では、凝縮プロセスに続いて、方法は、絞り弁（１１０）を通して流体冷媒の圧力および温度を低下させる工程をさらに含み得る。

本方法の他の態様では、器官、組織、または骨から熱を伝導する工程の間、クライオプローブ（３００）の熱電対（３０８）は、クライオプローブ（３００）の温度を記録し、その温度を外部ディスプレイまたはコンピューティングデバイス（４００）に報告する。さらに、温度を記録する工程中に、外部ディスプレイまたはコンピューティングデバイス（４００）は、記録された温度を事前構成された適正な手術温度と比較し、追加の冷却のためにコンプレッサーの回転を増加させ、または冷却を低減するために回転を低減するコマンドを送信する。

本発明のシステムの１つの特段の長所は、冷凍アブレーションにおいて典型的に用いられる温度よりも比較的高い温度を生成することであり、また、従来の冷凍アブレーション手順において典型的に用いられる、例えば摂氏約－１８５度に及ぶより低い温度を生成するようにも構成可能である。

本明細書に開示される固形腫瘍のための外科的介入の方法は、腫瘍に対する患者自身の免疫学的攻撃を増強することに基づく。特に、本発明は、身体に対する外部刺激によって作り出される介入免疫学的プライミングを含む。本明細書に開示される冷凍手術法、機械的手術法、放射線法、電気的方法、生物学的材料、化学物質、免疫学的薬剤、あるいは弱毒化ウイルスもしくは感染性生物の細胞成分などの感染性生物成分によるワクチン接種、または養子細胞療法などの感染剤の使用によって、標的腫瘍は、患者自身の免疫学的防御および／または薬理学的プロトコルに基づいて、その後の攻撃についてプライミングされる。実際、上述の物理的アプローチを伴う最初の外部介入は、腫瘍に対する患者自身の免疫学的攻撃が増強されるように、好ましくは、追加の免疫学的および薬理学的組合せが、直後に後続するか、または介入に先立ち且つ時間的に続く。

治療される腫瘍の位置に対する周囲の健康な組織、すなわち微小環境への損傷の可能性は、腫瘍の破壊または破壊を達成するために適用されるエネルギーの量に比例して増加する。本発明は、腫瘍が不完全または部分的に破壊されるように、腫瘍に対する周囲組織への外傷または損傷を低減するために、適用エネルギーの量および持続時間の両方を低減する。逐次的または同時に投与されることと併せて、すなわち、冷凍アブレーションの前、後、または同時のいずれかで使用される場合、免疫学的介入、免疫調節および／または薬理学的介入は、標的腫瘍ならびに既知または未知の衛星転移性組織の完全な破壊を達成することができる。さらに、より少ないエネルギー利用の方法を採用することはまた、処置を実行するためのそのようなツールが、従来のツールより小型で、低侵襲性であり、典型的には、低コストであり得ることを意味する。

今日の冷凍手術手順は、一般に、約５分～約２０分の間、約－１８０℃のレベルまで組織から熱を除去する凍結源を適用する。本発明の冷凍手術方法は、微小環境の実質的な関与なしに、約－８０℃～約０℃の間のレベルまで、約４５分間までの時間、処置される組織から熱を除去する凍結源を適用する。

本発明の方法を使用するための有用なアプローチでは、前述の範囲を下回るレベル、例えば、－８０℃未満まで読み取ることができるデジタル温度計に結合された温度プローブを挿入することによって、腫瘍を治療することができる。温度プローブが適所にある状態で、温度プローブによって測定される腫瘍組織内で所望の温度に達するまで冷凍媒体を適用することができる。温度を測定する独立したプローブを、異なる戦略的位置に挿入することができる。標的組織の変化を監視することによって、例えば、組織の粘性化、超音波、または他の適切な撮像モダリティによって、温度プローブによって検出可能な最低温度よりも暖かい温度が使用される。

本発明において、標的腫瘍組織の温度は、約１分～約１０分の時間にわたり、約－２０℃～約－４５℃に低下される。別の実施形態では、標的組織の温度は、反復サイクルにおいて、約１分～約１０分の時間にわたり、約－２５℃～約－４５℃のレベルまで低下される。

別の実施形態では、約３０秒、または約４５秒、または約１分、または約１と１／２分、または約２分、または約２と１／２分、または約３分、または約３と１／２分、または約４分、または約４と１／２分、または約５分、または約５と１／２分、または約６分、または約６と１／２分、または約７分、または約７と１／２分、または約８分、または約８と１／２分、または約９分、または約９と１／２分、または約１０分の期間にわたって、標的組織の温度を約－２５℃～約－４５℃のレベルまで低下させる。別の実施形態では、約３０秒、または約４５秒、または約１分、または約１と１／２分、または約２分、または約２と１／２分、または約３分、または約３と１／２分、または約４分、または約４と１／２分、または約５分、または約５と１／２分、または約６分、または約６と１／２分、または約７分、または約７と１／２分、または約８分、または約８と１／２分、または約９分、または約９と１／２分、または約１０分の期間にわたって、標的組織の温度を約－３０℃～約－４０℃のレベルまで低下させる。別の実施形態では、約３０秒、または約４５秒、または約１分、または約１と１／２分、または約２分、または約２と１／２分、または約３分、または約３と１／２分、または約４分、または約４と１／２分、または約５分、または約５と１／２分、または約６分、または約６と１／２分、または約７分、または約７と１／２分、または約８分、または約８と１／２分、または約９分、または約９と１／２分、または約１０分の期間にわたって、標的組織の温度を約－３５℃～約－４０℃のレベルまで低下させる。

別の実施形態では、当技術分野で公知の冷凍手術プローブを使用して、約－７０℃から約－８０℃の間、または約－６０℃から約－７０℃の間、または約－５０℃から約－６０℃の間、または約－４０℃から約－５０℃の間、または約－３０℃から約－４０℃の間、または約－２０℃から約－３０℃の間、または約－１０℃から約－２０℃の間、または約０℃から約－１０℃の間のレベルまで標的組織を凍結させ、あるいは約０℃から約－８０℃の範囲内の温度、例えば、約７５℃、または約－６５℃、または約－６０℃、または約－５５℃、または約－５０℃、または約－４５℃、または約－４０℃、または約－３５℃、または約－３０℃、または約－２５℃、または約－２０℃、または約－１５℃、または約－１０℃、または約－５℃、または約０℃まで、標的組織を凍結させる。

この実施形態では、組織の凍結は、約１分から約５分の間、または約５分から約１５分の間、または約１５分から約２５分の間、または約２５分から約３５分の間、または約３５分から約４５分の間の時間にわたって達成され、あるいは組織の凍結は、約１分間、または約５分間、または約１０分間、または約１５分間、または約２０分間、または約２５分間、または約３０分間、または約３５分間または約４０分間、または約４５分間、または約５０分間にわたり達成される。

本発明の別の実施形態では、標的腫瘍の細胞を、標準的な現在の放射線療法で使用されるものよりも低いが炎症反応をもたらすレベルの放射線に曝露することによって破壊することができる。

上記のエネルギーの適用のそれぞれは、細胞の破壊、すなわち細胞溶解をもたらすが、それ自体は腫瘍組織全体を破壊しない。実際に、腫瘍の完全な破壊が治療のこの初期部分において回避されるべきであることが本発明の要素である。腫瘍を部分的に破壊することによって、破壊された細胞からの細胞内容物流出産物が、溶解される際に腫瘍細胞から放出される。細胞内容物流出産物は、宿主の自然免疫系を刺激して腫瘍の残存物を探して破壊する生化学的シグナルを刺激する。より侵襲性の低い治療を利用するには、それ自体がより複雑でなく、より安価であるだけでなく、隣接する微小環境の健康な組織に意図しない害を引き起こす可能性が低い送達方法が必要である。

腫瘍は、切除された腫瘍細胞から細胞内容物を放出するやり方で切除される。細胞内容物には、抗原およびその他の物質が含まれ、それらは微小環境において患者固有の免疫系に提示され、免疫系による認識と細胞応答のためにリンパ系を通ってリンパ節に運ばれ、それにより、癌細胞を攻撃して排除するように免疫系を訓練する。腫瘍細胞を破壊することによって、身体は、免疫細胞を腫瘍の部位に動員するように警告される。免疫療法と組み合わせたこの特異的腫瘍アブレーションは、局所および全身性腫瘍細胞に対するアブスコパル効果を開始し、免疫系に「記憶」を提供して、異なる位置における治療後の癌細胞の出現を根絶することを可能にする。望ましくない腫瘍の完全な破壊は、腫瘍微小環境または残存する原発性腫瘍もしくは他の転移性細胞を根絶するのに必要な細胞物質を枯渇させる。アブスコパル効果は、免疫療法と反応する利用可能な腫瘍細胞内容物をブーストために免疫療法後に第２ラウンドの冷凍アブレーションを行うことによってさらに増強され得る。冷凍アブレーションおよび／または免疫療法および／または薬物療法の複数の連続ラウンドが本発明によって企図されることが当業者によって理解されるであろう。

冷凍手術の症例では、一般的に用いられる窒素またはアルゴンベースの機械は、Ｒ．Ｒａｄｅｂａｕｇｈ，Ｊ．Ｐｈｙｓ．：Ｃｏｎｄｅｎｓ．Ｍａｔｔｅｒ，Ｖｏｌ．２１，１６４２１９（２００９）；Ａ．Ｔ．Ａ．Ｍ．ｄｅＷａｅｌｅ，Ｂａｓｉｃｏｐｅｒａｔｉｏｎｏｆｃｒｙｏｃｏｏｌｅｒｓａｎｄｒｅｌａｔｅｄｔｈｅｒｍａｌｍａｃｈｉｎｅｓ，Ｒｅｖｉｅｗａｒｔｉｃｌｅ，ＪｏｕｒｎａｌｏｆＬｏｗＴｅｍｐｅｒａｔｕｒｅＰｈｙｓｉｃｓ，Ｖｏｌ．１６４，ｐｐ．１７９－２３６，（２０１１），ＤＯＩ：１０．１００７／ｓ１０９０９－０１１－０３７３－ｘ；Ｔ．Ｋｕｒｉｙａｍａ，ｅｔａｌ．，ＡｄｖａｎｃｅｓｉｎＣｒｙｏｇｅｎｉｃＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ３５Ｂ，１２６１（１９９０）；ａｎｄＷ．Ｅ．ＧｉｆｆｏｒｄａｎｄＲ．Ｃ．Ｌｏｎｇｓｗｏｒｔｈ，ＡｄｖａｎｃｅｓｉｎＣｒｙｏｇｅｎｉｃＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ１１，１７１（１９６６）に従って構築されたスターリングポンプに基づくものなどの、はるかに小型の電動冷凍手術機械と置き換えることができる。それにもかかわらず、より低い圧力で一般的な冷凍気体を使用する任意の冷却／冷凍機械を使用することができる。腫瘍を冷却するために伝導性金属を使用することができる。ニードル注入を介して、またはチューブを収容する拡張管を通して、腫瘍に冷却をもたらす溶液を注入することができる。冷凍手術のために現在使用されている任意の凍結機を、本発明の方法を使用するために上記の温度および時間のパラメータと組み合わせて使用することができる。液体窒素を使用しない冷凍手術装置は、より煩わしくなく、安全で安価である傾向があり、好ましい。以下の実施例は、本発明のより完全な理解を容易にする。

実施例１．以下は、本発明の冷凍手術システムを用いる癌治療のための例示的なプロトコルである。

外部エネルギー介入の前に、エネルギー適用後の下流の免疫学的応答の促進を補助するために、ホルモン遮断を適用する。ホルモン遮断は、最初に手術の１～３週間前に施され、手術中および手術後に継続される。

腫瘍は、超音波、ＣＴスキャン、ＭＲＩまたはＰＥＴ走査などの画像診断療法によって視覚化される。次いで、腫瘍の少なくとも一部は、当技術分野で公知のように、冷凍手術プローブを使用して、冷温適用によって治療される。ＭＲＩが撮像モダリティとして採用される場合、冷凍手術プローブは、当然ながら、ＭＲＩ適応性があるであろう。温度を測定し、腫瘍の変化を記録する。

チェックポイント阻害剤は、全身的アプローチのために腫瘍の近傍もしくは腫瘍内もしくは静脈内に、または効果を腫瘍に向けるために腫瘍に栄養供給する動脈を通して注射され得る。免疫モジュレーター、すなわち顆粒球－マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）は、２週間毎日、およびその後週に２～３回、投与される。米国食品医薬品局（ＵｎｉｔｅｄＳｔａｔｅｓＦｏｏｄａｎｄＤｒｕｇＡｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）（“ＦＤＡ”）によって既に承認されているＧＭ－ＣＳＦの日常的な用量が与えられる。

化学療法の軽い投与は、任意選択で、例えば、２５ｍｇのシクロホスファミドを毎日経口使用して、手術後最初の１～２週間である。

処置の応答を評価するために１ヶ月の追跡調査が予定される。必要であれば、冷凍手術を繰り返し、続いてＧＭ－ＣＳＦを用いた免疫調節を継続する。

破壊されなかった腫瘍および腫瘍の近傍において、または周囲組織において、エレクトロポレーションも使用され得る。電気穿孔は、冷凍アブレーションと同時に、冷凍アブレーションの前に、または冷凍アブレーションの後に行うことができる。

実施例２．別の例示的な治療プロトコルは、本発明の冷凍手術システムおよび方法を用いる骨の転移性疾患のためのものである。

転移性疾患が骨にある場合、病変の周囲の皮膚を切開した後、平坦な頭部またはニードルを有するクライオプローブを適用する。現在の標準治療は、疼痛を緩和するための緩和のためだけに骨に冷凍アブレーションを施すことである。露出した腫瘍の穏やかな冷凍アブレーションとそれに続く免疫調節によって、最初の凍結の領域において、体内のどこかに位置する疾患または骨内の残存癌の治癒的処置まで緩和を拡張することができる。すなわち、緩和手順は、骨の腫瘍から遠い、癌が凍結されたのとは別の領域への治療的介入に変わる。骨癌のアブレーションは、Ｘ線または蛍光透視法などの放射線画像による画像化のもとで実施され得る。

実施例３．冷凍アブレーションは、疼痛の緩和の目的で原発性骨腫瘍または骨転移性組織に適用される。癌細胞の増殖を阻害するために、局所または全身免疫調節剤が、アブレーションと同時にまたはアブレーション後に患者に投与され得る。例えば、ホスホジエステラーゼ－５阻害剤、例えば、クエン酸シルデナフィル（ＶＩＡＧＲＡＰｆｉｚｅｒ、ニューヨーク州ニューヨーク）の投与は、骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）によるアルギナーゼの発現および誘導性一酸化窒素シンターゼ発現を下方制御し、それによって腫瘍成長におけるそれらの抑制機能を阻害することが知られている。例えば、Ｇｒａｂｒｉｌｏｖｉｃｈ，Ｄ．Ｉ．，ｅｔａｌ，ＮａｔＲｅｖＩｍｍｕｎｏｌ．２００９Ｍａｒｃｈ；９（３）：１６２－１７４．ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｒｉ２５０６を参照されたい。インフルエンザワクチンはまた、免疫治療レジメンの一部として添加され得る。

本発明の好ましい実施形態を本明細書で説明してきたが、当業者には、そのような実施形態が例としてのみ提供されることが明らかであろう。処置プロトコルの例は、非限定的であることが意図され、腫瘍タイプ、組織、処置プロトコルなどの単なる例である。当業者は、本発明または発明者の概念およびその実施形態を明確に記録するために本明細書に提供される定義から逸脱することなく、多数の変形、変更、および置換に想到するであろう。本明細書に記載される本発明の実施形態の様々な代替形態が、本発明を実施する際に採用され得ることを理解されたい。

Claims

ａ．冷凍アセンブリと、
ｂ．オペレータプローブであって、筐体、流体チャンバ、前記流体チャンバと連通する流体入口、蒸気チャンバ、前記蒸気チャンバと連通する流体出口、前記流体入口と連通する流体導管、および蒸気出口と連通する蒸気導管を有する、オペレータプローブと、
ｃ．前記オペレータプローブの前記筐体に動作可能に結合され、かつ前記オペレータプローブの前記流体入口および前記蒸気チャンバと連通するクライオニードルと、
ｄ．前記流体チャンバ、前記蒸気チャンバ、前記流体導管、および前記蒸気導管内に収容されている冷媒と
を含む冷凍手術システムであって、
前記オペレータプローブと前記冷凍アセンブリは、前記冷凍アセンブリから前記オペレータプローブまで前記冷媒を流体状態で循環させるように構成されるとともに前記オペレータプローブから前記冷凍アセンブリまで前記冷媒を蒸気状態で循環させるようにさらに構成されて、閉ループ状に流体結合される、冷凍手術システム。
前記冷凍アセンブリが、
ａ．前記オペレータプローブに流体結合された蒸気取入導管と、
ｂ．コンプレッサーと、
ｃ．蒸気状態の前記冷媒を流体状態の前記冷媒へと凝縮するように構成された凝縮器と
をさらに含む、請求項１に記載の冷凍手術システム。
前記冷凍アセンブリは、前記蒸気取入導管および前記凝縮器に結合されたサブ冷却デバイスと、前記凝縮器に結合されて前記冷媒の温度および圧力を低下させるように構成された絞り弁とをさらに備える、請求項２に記載の冷凍手術システム。
クライオプローブが、
ａ．前記冷凍アセンブリに流体結合された流体冷媒取入口と、
ｂ．前記流体冷媒取入口に流体結合された流体冷媒チャンバと、
ｃ．前記流体冷媒チャンバに結合された蒸気流体分離器部材と、
ｄ．前記蒸気流体分離部材に結合された蒸気混合チャンバと、
ｅ．前記蒸気混合チャンバおよび前記冷凍アセンブリに流体結合された蒸気排出導管と、
クライオプローブ本体と、前記クライオプローブ本体の遠位端にあるクライオプローブ先端と
をさらに含み、前記クライオプローブ本体が、前記流体冷媒チャンバ内に部分的に配置され、前記蒸気混合チャンバ内に部分的に配置され、および前記クライオプローブ本体の外側に部分的に延在する、請求項１に記載の冷凍手術システム。
前記流体冷媒チャンバが、前記クライオプローブ本体を収容するように構成された主冷媒流体チャンバと、余剰冷媒を貯蔵するように構成された余剰流体チャンバとをさらに備える、請求項４に記載の冷凍手術システム。
前記クライオプローブ本体が中空である、請求項５に記載の冷凍手術システム。
前記クライオプローブが、前記クライオプローブの位置を拘束するように構成された取付止め具を受け入れるように構成された取付点をさらに備える、請求項６に記載の冷凍手術システム。
前記クライオプローブは、前記クライオプローブ本体の内側または外側に配置された少なくとも１つの熱電対をさらに備え、前記少なくとも１つの熱電対は、前記少なくとも１つの熱電対の温度を読み取って表示するように構成された外部ディスプレイまたはコンピューティングデバイスにさらに結合される、請求項４に記載の冷凍手術システム。
前記コンピューティングデバイスは、予め特定された手術のための予めプログラムされたニードル温度を含むデータベースに通信可能に結合される、請求項８に記載の冷凍手術システム。
前記コンピューティングデバイスは、前記クライオプローブの温度が、前記予め特定された手術のための予めプログラムされたニードル温度から逸脱する場合、警告を提供するように構成される、請求項９に記載の冷凍手術システム。
前記コンピューティングデバイスが前記冷凍アセンブリに通信可能に結合されており、前記予め特定された手術のための予めプログラムされたニードル温度に合致するように冷媒の温度を調整するように構成されるか、または前記コンピューティングデバイスが前記クライオプローブに通信可能に結合されており、前記オペレータ冷却プローブ内の前記クライオプローブの位置を調整するように構成される、請求項９に記載の冷凍手術システム。
冷凍手術装置であって、
ａ．温度プローブであって、前記温度プローブの先端に隣接する組織に冷却エネルギーを送達するように構成された、温度プローブと、
ｂ．冷却流体源に結合された熱交換器であって、前記冷却流体を前記温度プローブに伝達するように前記温度プローブに動作可能に結合された熱交換器と、
ｃ．前記温度プローブの先端の温度を測定することができる、前記温度プローブに動作可能に結合された温度センサと、
ｄ．前記温度プローブの先端の温度を制御するコントローラと
を含む、冷凍手術装置。
前記コントローラは、前記温度プローブの先端の温度を約０℃～－８０℃に制御する温度調整器をさらに含む、請求項１２に記載の冷凍手術装置。
前記コントローラは、約１～約１０分間、前記温度プローブの先端の温度を約０℃～－８０℃に維持するために、前記温度プローブへの冷却エネルギーの適用時間を制限するクロックをさらに含む、請求項１３に記載の冷凍手術装置。
冷凍アセンブリと、クライオプローブと、冷媒とを有する冷凍手術システムを使用する方法であって、前記クライオプローブと前記冷凍アセンブリは、前記冷凍アセンブリから前記クライオプローブまで前記冷媒を流体状態で循環させるように構成されるとともに前記クライオプローブから前記冷凍アセンブリまで前記冷媒を蒸気状態で循環させるようにさらに構成されて、閉ループ状に流体結合され、前記方法は、
ａ．流体状態の前記冷媒を冷却する工程と、
ｂ．流体状態の前記冷媒を、前記冷凍アセンブリから前記クライオプローブの流体冷媒取入口に流体結合された流体導管を通して、前記流体冷媒取入口を通して、流体冷媒チャンバ内へと循環させる工程であって、前記流体冷媒チャンバが、クライオプローブ本体および遠位端にあるクライオプローブ先端を有するクライオプローブを有し、前記クライオプローブ本体は、前記流体冷媒チャンバ内に部分的に配置される、工程と、
ｃ．前記クライオプローブを冷却する工程と、
ｄ．前記クライオプローブ先端を通して熱を前記冷媒まで伝導させる工程と、
ｅ．前記クライオプローブの蒸気混合チャンバの中へ前記冷媒を気化させる工程と、
ｆ．前記蒸気混合チャンバの蒸気排気口を通じて前記蒸気排気口に流体結合された冷凍アセンブリまで、気化冷媒を循環させる工程と
を含む、方法。
ａ．前記気化冷媒を前記冷凍アセンブリのサブ冷却デバイスを通して循環させる工程と、
ｂ．コンプレッサーを通して前記気化冷媒を循環させる工程と、
ｃ．凝縮に必要な圧力および温度に達するように前記気化冷媒を圧縮する工程と、
ｄ．前記気化冷媒を前記冷凍アセンブリの凝縮器を通して流体冷媒へと凝縮する工程と
をさらに含む、請求項１５に記載の方法。
前記流体冷媒の温度および圧力を低下させるために絞り弁を通して前記流体冷媒を循環させる工程と、前記クライオプローブを通して前記流体冷媒を循環し戻す工程とをさらに含む、請求項１５に記載の方法。
ａ．前記クライオプローブに結合された少なくとも１つの熱電対を介して前記クライオプローブの温度を記録する工程と、
ｂ．記録された前記温度を、前記少なくとも１つの熱電対に通信可能に結合された外部ディスプレイまたはコンピューティングデバイスに中継する工程と
をさらに含む、請求項１５に記載の方法。
前記クライオプローブの前記温度を、予め特定された手術のための予めプログラムされたニードル温度を含む電子データベースと比較する工程であって、前記コンピューティングデバイスが前記冷凍アセンブリに通信可能に結合されている、比較する工程と、前記冷凍アセンブリのコンプレッサーを調整することによって前記予め特定された手術のための予めプログラムされたニードル温度に一致するように前記冷媒の温度を調整する工程、もしくは前記コンピューティングデバイスが前記クライオプローブに通信可能に結合されており、前記オペレータ冷却プローブ内の前記クライオプローブの位置を調節する工程とをさらに含む、請求項１８に記載の方法。
腫瘍を不完全に破壊するのに充分な時間、約０～約－８０℃の温度まで冷却された前記クライオプローブを前記腫瘍に適用することと、前記クライオプローブを適用する前に、適用すると同時に、または適用した後に続けて、免疫調節剤の腫瘍治療を施すこととによって腫瘍を処置する工程をさらに含む、請求項１４に記載の方法。