JPWO2021260193A5 - - Google Patents
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Description
本発明は、以下の非限定的な実施例によってここで例証される。以下の実施例は、本開示の特定の実施形態、及びその様々な使用の例示である。それらは、説明のみを目的として記載されており、本開示の範囲を限定するものと決して解釈されるべきではない。
例えば、本発明は以下の実施形態を包含する：
［実施形態１］患者におけるアルツハイマー病(AD)を治療する方法であって、前記方法が、治療有効量の、ヒトアミロイドβ1-42ペプチド(Aβ1-42)に選択的に結合する結合メンバーを患者に投与することを含み、前記結合メンバーが、前記患者におけるニューロフィラメント軽鎖(NfL)のレベルを、前記結合メンバーによる治療前の前記患者におけるNfLのレベルと比較して減少させる、方法。
［実施形態２］患者における神経軸索損傷を予防する方法であって、前記方法が、治療有効量の、ヒトアミロイドβ1-42ペプチド(Aβ1-42)に選択的に結合する結合メンバーを、神経軸索損傷を有するか又はそのリスクがある患者に投与することを含み、
前記結合メンバーが、前記患者におけるニューロフィラメント軽鎖(NfL)のレベルを、前記結合メンバーによる治療前の前記患者におけるNfLのレベルと比較して減少させる、方法。
［実施形態３］前記結合メンバーが、前記患者の血漿中のNfLのレベルを減少させる、実施形態1又は2に記載の方法。
［実施形態４］前記結合メンバーが、前記患者の脳脊髄液(CSF)中のNfLのレベルを減少させる、実施形態1～3のいずれかに記載の方法。
［実施形態５］前記結合メンバーが、NfLのレベルを、前記結合メンバーによる治療前の前記患者におけるNfLのレベルと比較して、少なくとも10%、好ましくは少なくとも20%、より好ましくは少なくとも30%、さらにより好ましくは少なくとも50%減少させる、実施形態1～4のいずれかに記載の方法。
［実施形態６］前記NfLレベルが、ELISA、任意選択的にSIMOA-HD1によって測定される、実施形態1～5のいずれかに記載の方法。
［実施形態７］前記患者が、アミロイド陽性であり、任意選択的に、前記患者が、
(a)タウ陰性であるか、
(b)神経変性陰性であるか、
(c)タウ陰性且つ神経変性陰性であるか、
(d)タウ陽性であるか、
(e)神経変性陽性であるか、
(f)タウ陽性且つ神経変性陽性であるか、
(g)タウ陽性且つ神経変性陰性であるか、又は
(h)タウ陰性且つ神経変性陽性である、実施形態1～6のいずれかに記載の方法。
［実施形態８］前記患者をアミロイド陽性と特定することを含み、任意選択的に、前記患者が、
(a)タウ陰性であるか、
(b)神経変性陰性であるか、
(c)タウ陰性且つ神経変性陰性であるか、
(d)タウ陽性であるか、
(e)神経変性陽性であるか、
(f)タウ陽性且つ神経変性陽性であるか、
(g)タウ陽性且つ神経変性陰性であるか、又は
(h)タウ陰性且つ神経変性陽性である
と特定することを含む、実施形態7に記載の方法。
［実施形態９］(i)アミロイド陽性若しくは陰性、(ii)タウ陽性若しくは陰性、及び/又は(iii)神経変性陽性若しくは陰性としての患者の状態が、
(a)CSFマーカー、
(b)血漿マーカー、及び/又は
(c)イメージングマーカー
に基づいて独立して決定される、実施形態7又は8に記載の方法。
［実施形態１０］(a)(i)アミロイドについての前記CSFマーカーが、CSFのAβ1-42であり、(ii)タウについての前記CSFマーカーが、CSFのリン酸化タウ（phospho-tau）であり、及び/又は(iii)神経変性についての前記CSFマーカーが、CSFの総タウであり、並びに/或いは
(b)(i)アミロイドについての前記イメージングマーカーが、アミロイドイメージングであり、(ii)タウについての前記イメージングマーカーが、タウイメージングであり、及び/又は(iii)神経変性についての前記イメージングマーカーが、核磁気共鳴画像法若しくはフルオロデオキシグルコース陽電子放出断層撮影である、実施形態9に記載の方法。
［実施形態１１］ヒトAβ1-42に選択的に結合する前記結合メンバーが、抗体である、実施形態1～10のいずれかに記載の方法。
［実施形態１２］ヒトAβ1-42に選択的に結合する抗体が、500pM以下の解離定数(K
D
)でAβ1-42に結合し、かつAβ1-40に結合しないか又は1mM超のK
D
でAβ1-40に結合するかのいずれかである、実施形態11に記載の方法。
［実施形態１３］前記抗体が、
(a)MEDI1814のHCDRのセットを含むVHドメインであって、Abet0380 HCDRのアミノ酸配列が、
HCDR1 配列番号1
HCDR2 配列番号2
HCDR3 配列番号3である、VHドメイン、
又は1つ若しくは2つのアミノ酸変異を有するMEDI1814のHCDRのセットを含む、VHドメインと、
(b)MEDI1814のLCDRのセットを含むVLドメインであって、MEDI1814 LCDRのアミノ酸配列が、
LCDR1 配列番号4
LCDR2 配列番号5
LCDR3 配列番号6である、VLドメイン、
又は1つ若しくは2つのアミノ酸変異を有するMEDI1814のLCDRのセットを含む、VLドメインと
を含む、実施形態11又は12に記載の方法。
［実施形態１４］前記抗体が、
(a)(i)配列番号9のMEDI1814 VHドメインアミノ酸配列、又は1つ若しくは2つのアミノ酸変異を有するそのアミノ酸配列を含む、MEDI1814 VHドメインアミノ酸配列と、配列番号10のMEDI1814 VLドメインアミノ酸配列、又は1つ若しくは2つのアミノ酸変異を有するそのアミノ酸配列を含む、MEDI1814 VLドメインアミノ酸配列、あるいは
(b)(i)配列番号7のAbet0380 VHドメインアミノ酸配列、若しくはその生殖系列化バージョン、又は1つ若しくは2つのアミノ酸変異を有するそのアミノ酸配列を含む、Abet0380 VHドメインアミノ酸配列と、(ii)配列番号8のAbet0380 VLドメインアミノ酸配列、若しくはその生殖系列化バージョン、又は1つ若しくは2つのアミノ酸変異を有するそのアミノ酸配列を含む、Abet0380 VLドメインアミノ酸配列と
を含む、実施形態13に記載の方法。
［実施形態１５］前記抗体が、受託番号41890で寄託されたAbet0380-GL核酸配列によってコードされるVH及びVLドメインを含む、実施形態11～14のいずれかに記載の方法。
［実施形態１６］前記抗体が、ヒトIgG、任意選択的に、ヒトIgG1又はヒトIgG2である、実施形態11～15のいずれかに記載の方法。
［実施形態１７］前記抗体が、ヒトIgG1-TM、IgG1-YTE又はIgG1-TM-YTEである、実施形態16に記載の方法。
［実施形態１８］前記抗体が、≧200mgの用量で投与され、任意選択的に、前記抗体が、約200mgの用量で、より好ましくは約300mgの用量で、さらにより好ましくは約900mgの用量で、又はさらにより好ましくは約1800mgの用量で投与される、実施形態11～17のいずれかに記載の方法。
［実施形態１９］前記抗体が、3.5～4.5週の間隔で投与され、任意選択的に、前記抗体が、4週の間隔で(Q4W)で投与される、実施形態11～18のいずれかに記載の方法。
［実施形態２０］前記結合メンバーが、前記患者に静脈内投与又は皮下投与される、実施形態1～19のいずれかに記載の方法。
［実施形態２１］前記神経軸索損傷が、アルツハイマー病(AD)、任意選択的に軽度から中等度のAD、発症前AD、及び/又はADによる軽度認知障害に関連する、実施形態2～20のいずれかに記載の方法。
［実施形態２２］前記結合メンバーが、前記患者におけるpTau217のレベルを、前記結合メンバーによる治療前の前記患者におけるpTau217のレベルと比較して減少させる、実施形態1～21のいずれかに記載の方法。
［実施形態２３］前記結合メンバーが、(i)前記患者における遊離Aβ1-42のレベルを、前記結合メンバーによる治療前の前記患者における遊離Aβ1-42のレベルと比較して減少させ、及び/又は前記患者における総Aβ1-42のレベルを、前記結合メンバーによる治療前の前記患者における総Aβ1-42のレベルと比較して増加させる、実施形態1～22のいずれかに記載の方法。
［実施形態２４］前記結合メンバーが、医薬組成物中に含まれる、実施形態1～23のいずれかに記載の方法。
［実施形態２５］患者における神経軸索損傷を予防する方法で使用するための、ヒトアミロイドβ1-42ペプチド(Aβ1-42)に選択的に結合する結合メンバーであって、前記方法が、治療有効量の前記結合メンバーを、神経軸索損傷を有するか又はそのリスクがある患者に投与することを含み、前記結合メンバーが、前記患者におけるニューロフィラメント軽鎖(NfL)のレベルを、前記結合メンバーによる治療前の前記患者におけるNfLのレベルと比較して減少させる、結合メンバー。
［実施形態２６］実施形態1及び3～24のいずれかで定義されるアルツハイマー病を治療する方法、又は実施形態2～24のいずれかで定義される神経軸索損傷を予防する方法の有効性を評価する方法であって、前記方法が、NfLのレベルを、前記結合メンバーによる治療前及び前記結合メンバーによる治療後に前記患者において決定することを含み、前記患者におけるNfLのレベルが、前記結合メンバーによる治療前の前記患者における前記NfLレベルと比較して、前記結合メンバーによる治療後に減少している場合に、神経軸索損傷を予防する前記方法が有効である、方法。
［実施形態２７］アルツハイマー病を治療する方法又は神経軸索損傷を予防する方法が、前記結合メンバーによる治療後に前記患者の血漿中のNfLのレベルが減少している場合に有効であり、任意選択的に、NfLの血漿レベルにおける減少が、少なくとも30%の減少である、実施形態26に記載の方法。
［実施形態２８］アルツハイマー病を治療する方法又は神経軸索損傷を予防する方法が、前記結合メンバーによる治療後に前記患者のCSF中のNfLのレベルが減少している場合に有効であり、任意選択的に、NfLのCSFレベルにおける減少が、少なくとも30%の減少である、実施形態26又は27に記載の方法。
［実施形態２９］患者を、実施形態1及び3～24のいずれかで定義されるアルツハイマー病を治療する方法、又は実施形態2～24のいずれかで定義される神経軸索損傷を予防する方法に好適であると特定する方法であって、前記方法が、結合メンバーによる治療前に、CSFマーカー、血漿マーカー及び/又はイメージングマーカーを使用して患者のアミロイド状態を評価することを含み、前記患者のアミロイド状態がアミロイド陽性である場合に、前記患者が、アルツハイマー病を治療する方法又は神経軸索損傷を予防する方法に好適であると特定される、方法。
［実施形態３０］前記方法が、前記結合メンバーによる治療前に前記患者の(i)タウ状態、(ii)神経変性状態、又は(iii)タウ状態と神経変性状態を評価することをさらに含み、CSFマーカー及び/又はイメージングマーカーが、タウ及び/又は神経変性について独立して選択され、前記患者が
(a)タウ陰性であるか、
(b)神経変性陰性であるか、
(c)タウ陰性且つ神経変性陰性であるか、
(d)タウ陽性であるか、
(e)神経変性陽性であるか、
(f)タウ陽性且つ神経変性陽性であるか、
(g)タウ陽性且つ神経変性陰性であるか、又は
(h)タウ陰性且つ神経変性陽性である場合に、前記患者が、アルツハイマー病を治療する方法又は神経軸索損傷を予防する方法に好適であると特定される、実施形態29に記載の方法。
［実施形態３１］(a)(i)アミロイドについての前記CSFマーカーが、CSFのAβ1-42であり、(ii)タウについての前記CSFマーカーが、CSFのリン酸化タウであり、及び/又は(iii)神経変性についての前記CSFマーカーが、CSFの総タウであり、並びに/或いは
(b)アミロイドについての前記イメージングマーカーが、アミロイドイメージングであり、(ii)タウについての前記イメージングマーカーが、タウイメージングであり、及び/又は(iii)神経変性についての前記イメージングマーカーが、核磁気共鳴画像法若しくはフルオロデオキシグルコース陽電子放出断層撮影である、
実施形態29又は30に記載の方法。
［実施形態３２］(i)ヒトアミロイドβ1-42ペプチド(Aβ1-42)に選択的に結合する結合メンバーと、(ii)NfLに特異的に結合する抗体とを含むキットであって、任意選択的に、ヒトAβ1-42に選択的に結合する前記結合メンバーが、実施形態12～17のいずれかで定義される抗体である、キット。
The present invention will now be illustrated by the following non-limiting examples. The following examples are illustrative of particular embodiments of the present disclosure and various uses thereof. They are provided for illustrative purposes only and should not be construed in any way as limiting the scope of the present disclosure.
For example, the present invention includes the following embodiments:
[Embodiment 1] A method of treating Alzheimer's disease (AD) in a patient, the method comprising administering to the patient a therapeutically effective amount of a binding member that selectively binds to human amyloid beta 1-42 peptide (Aβ1-42), wherein the binding member reduces a level of neurofilament light chain (NfL) in the patient compared to the level of NfL in the patient prior to treatment with the binding member.
[Embodiment 2] A method of preventing neuronal axonal injury in a patient, the method comprising administering to a patient having or at risk of neuronal axonal injury a therapeutically effective amount of a binding member that selectively binds to human amyloid beta 1-42 peptide (Aβ1-42);
A method, wherein the binding member reduces the level of neurofilament light chain (NfL) in the patient compared to the level of NfL in the patient prior to treatment with the binding member.
[Embodiment 3] The method of embodiment 1 or 2, wherein the binding member reduces the level of NfL in the plasma of the patient.
[Embodiment 4] The method of any one of embodiments 1 to 3, wherein the binding member reduces the level of NfL in cerebrospinal fluid (CSF) of the patient.
[Embodiment 5] A method according to any one of embodiments 1 to 4, wherein the binding member reduces the level of NfL by at least 10%, preferably at least 20%, more preferably at least 30%, and even more preferably at least 50% compared to the level of NfL in the patient prior to treatment with the binding member.
[Embodiment 6] The method of any one of embodiments 1 to 5, wherein the NfL level is measured by ELISA, optionally SIMOA-HD1.
[0023] [Embodiment 7] The patient is amyloid positive, and optionally, the patient:
(a) Tau negative or
(b) Negative for neurodegeneration or
(c) Tau-negative and neurodegeneration-negative;
(d) Tau positive or
(e) Neurodegeneration positive or
(f) Tau positive and neurodegeneration positive
(g) tau positive and neurodegeneration negative, or
(h) The method of any one of embodiments 1 to 6, which is tau negative and neurodegeneration positive.
[0023] [Embodiment 8] Identifying the patient as amyloid positive, optionally comprising:
(a) Tau negative or
(b) Negative for neurodegeneration or
(c) Tau-negative and neurodegeneration-negative;
(d) Tau positive or
(e) Neurodegeneration positive or
(f) Tau positive and neurodegeneration positive
(g) tau positive and neurodegeneration negative, or
(h) Tau negative and neurodegeneration positive
8. The method of embodiment 7, comprising identifying
[Embodiment 9] The patient's status as (i) amyloid positive or negative, (ii) tau positive or negative, and/or (iii) neurodegeneration positive or negative is
(a) CSF markers,
(b) plasma markers, and/or
(c) Imaging marker
The method of embodiment 7 or 8, wherein the method is independently determined based on:
[Embodiment 10] (a) (i) the CSF marker for amyloid is Aβ1-42 in CSF, (ii) the CSF marker for tau is phospho-tau in CSF, and/or (iii) the CSF marker for neurodegeneration is total tau in CSF, and/or
(b) The method of embodiment 9, wherein (i) the imaging marker for amyloid is amyloid imaging, (ii) the imaging marker for tau is tau imaging, and/or (iii) the imaging marker for neurodegeneration is nuclear magnetic resonance imaging or fluorodeoxyglucose positron emission tomography.
[Embodiment 11] The method of any one of embodiments 1 to 10, wherein the binding member that selectively binds to human Aβ1-42 is an antibody.
[Embodiment 12] The method described in embodiment 11, wherein the antibody that selectively binds to human Aβ1-42 binds to Aβ1-42 with a dissociation constant (K D ) of 500 pM or less and either does not bind to Aβ1-40 or binds to Aβ1-40 with a K D of more than 1 mM .
[Embodiment 13] The antibody,
(a) a VH domain comprising a set of HCDRs from MEDI1814, wherein the amino acid sequence of the Abet0380 HCDRs is
HCDR1 SEQ ID NO:1
HCDR2 SEQ ID NO:2
HCDR3 SEQ ID NO: 3,
or a set of HCDRs of MEDI1814 with one or two amino acid mutations;
(b) a VL domain comprising a set of MEDI1814 LCDRs, wherein the amino acid sequence of the MEDI1814 LCDR is:
LCDR1 SEQ ID NO:4
LCDR2 SEQ ID NO:5
LCDR3 VL domain, which is SEQ ID NO:6;
or a set of LCDRs of MEDI1814 having one or two amino acid mutations;
13. The method of embodiment 11 or 12, comprising:
[Embodiment 14] The antibody,
(a)(i) a MEDI1814 VH domain amino acid sequence comprising the MEDI1814 VH domain amino acid sequence of SEQ ID NO: 9, or an amino acid sequence thereof having one or two amino acid mutations, and a MEDI1814 VL domain amino acid sequence comprising the MEDI1814 VL domain amino acid sequence of SEQ ID NO: 10, or an amino acid sequence thereof having one or two amino acid mutations; or
(b) (i) an Abet0380 VH domain amino acid sequence comprising the Abet0380 VH domain amino acid sequence of SEQ ID NO: 7, or a germlined version thereof, or an amino acid sequence thereof having one or two amino acid mutations; and (ii) an Abet0380 VL domain amino acid sequence comprising the Abet0380 VL domain amino acid sequence of SEQ ID NO: 8, or a germlined version thereof, or an amino acid sequence thereof having one or two amino acid mutations.
14. The method of embodiment 13, comprising:
[Embodiment 15] The method described in any one of embodiments 11 to 14, wherein the antibody comprises a VH and VL domain encoded by the Abet0380-GL nucleic acid sequence deposited under accession number 41890.
[Embodiment 16] The method of any one of embodiments 11 to 15, wherein the antibody is human IgG, optionally human IgG1 or human IgG2.
[Embodiment 17] The method described in embodiment 16, wherein the antibody is human IgG1-TM, IgG1-YTE or IgG1-TM-YTE.
[Embodiment 18] The method of any of embodiments 11 to 17, wherein the antibody is administered at a dose of ≧200 mg, optionally wherein the antibody is administered at a dose of about 200 mg, more preferably at a dose of about 300 mg, even more preferably at a dose of about 900 mg, or even more preferably at a dose of about 1800 mg.
[Embodiment 19] The method of any one of embodiments 11 to 18, wherein the antibody is administered at intervals of 3.5 to 4.5 weeks, and optionally, the antibody is administered at four week intervals (Q4W).
[Embodiment 20] The method of any one of embodiments 1 to 19, wherein the binding member is administered intravenously or subcutaneously to the patient.
[Embodiment 21] The method of any of embodiments 2 to 20, wherein the neuroaxonal damage is associated with Alzheimer's disease (AD), optionally mild to moderate AD, preclinical AD, and/or mild cognitive impairment due to AD.
[Embodiment 22] The method of any one of embodiments 1 to 21, wherein the binding member reduces the level of pTau217 in the patient compared to the level of pTau217 in the patient prior to treatment with the binding member.
[Embodiment 23] The method of any of embodiments 1 to 22, wherein the binding member (i) reduces the level of free Aβ1-42 in the patient compared to the level of free Aβ1-42 in the patient before treatment with the binding member, and/or increases the level of total Aβ1-42 in the patient compared to the level of total Aβ1-42 in the patient before treatment with the binding member.
[Embodiment 24] The method of any one of embodiments 1 to 23, wherein the binding member is comprised in a pharmaceutical composition.
[Embodiment 25] A binding member that selectively binds to human amyloid beta 1-42 peptide (Aβ1-42) for use in a method for preventing axonal injury in a patient, the method comprising administering a therapeutically effective amount of the binding member to a patient having or at risk of axonal injury, wherein the binding member reduces the level of neurofilament light chain (NfL) in the patient compared to the level of NfL in the patient prior to treatment with the binding member.
[Embodiment 26] A method for evaluating the effectiveness of a method for treating Alzheimer's disease as defined in any of embodiments 1 and 3 to 24, or a method for preventing axonal damage as defined in any of embodiments 2 to 24, comprising determining the level of NfL in the patient before treatment with the binding member and after treatment with the binding member, wherein the method for preventing axonal damage is effective if the level of NfL in the patient is decreased after treatment with the binding member compared to the level of NfL in the patient before treatment with the binding member.
[Embodiment 27] The method of embodiment 26, wherein the method for treating Alzheimer's disease or preventing neuroaxonal damage is effective when the level of NfL in the plasma of the patient is reduced after treatment with the binding member, and optionally, the reduction in the plasma level of NfL is a reduction of at least 30%.
[Embodiment 28] The method of embodiment 26 or 27, wherein the method for treating Alzheimer's disease or preventing neuroaxonal damage is effective when the level of NfL in the CSF of the patient is reduced after treatment with the binding member, and optionally, the reduction in CSF levels of NfL is a reduction of at least 30%.
[Embodiment 29] A method of identifying a patient as suitable for a method of treating Alzheimer's disease as defined in any of embodiments 1 and 3 to 24, or a method of preventing neuroaxonal damage as defined in any of embodiments 2 to 24, the method comprising assessing the amyloid status of the patient using a CSF marker, a plasma marker and/or an imaging marker prior to treatment with a binding member, and if the amyloid status of the patient is amyloid positive, then the patient is identified as suitable for a method of treating Alzheimer's disease or a method of preventing neuroaxonal damage.
[0030] The method further comprises assessing (i) a tau status, (ii) a neurodegenerative status, or (iii) a tau status and a neurodegenerative status of the patient prior to treatment with the binding member, wherein CSF markers and/or imaging markers are independently selected for tau and/or neurodegeneration, and the patient
(a) Tau negative or
(b) Negative for neurodegeneration or
(c) Tau-negative and neurodegeneration-negative;
(d) Tau positive or
(e) Neurodegeneration positive or
(f) Tau positive and neurodegeneration positive
(g) tau positive and neurodegeneration negative, or
(h) The method of embodiment 29, wherein the patient is identified as suitable for a method of treating Alzheimer's disease or a method of preventing neuroaxonal damage if tau-negative and neurodegeneration-positive.
[Embodiment 31] (a) (i) the CSF marker for amyloid is Aβ1-42 in the CSF, (ii) the CSF marker for tau is phosphorylated tau in the CSF, and/or (iii) the CSF marker for neurodegeneration is total tau in the CSF, and/or
(b) the imaging marker for amyloid is amyloid imaging, (ii) the imaging marker for tau is tau imaging, and/or (iii) the imaging marker for neurodegeneration is nuclear magnetic resonance imaging or fluorodeoxyglucose positron emission tomography.
The method of embodiment 29 or 30.
[Embodiment 32] A kit comprising (i) a binding member that selectively binds to human amyloid beta 1-42 peptide (Aβ1-42) and (ii) an antibody that specifically binds to NfL, optionally wherein the binding member that selectively binds to human Aβ1-42 is an antibody defined in any of embodiments 12 to 17.
Claims (31)
前記結合メンバーが、前記患者におけるニューロフィラメント軽鎖(NfL)のレベルを、前記結合メンバーによる治療前の前記患者におけるNfLのレベルと比較して減少させる、医薬組成物。 1. A pharmaceutical composition for use in the prevention of axonal injury in a patient having or at risk of axonal injury , comprising a therapeutically effective amount of a binding member which selectively binds to human amyloid beta 1-42 peptide (Aβ1-42),
A pharmaceutical composition , wherein the binding member reduces the level of neurofilament light chain (NfL) in the patient compared to the level of NfL in the patient prior to treatment with the binding member.
(a)タウ陰性であるか、
(b)神経変性陰性であるか、
(c)タウ陰性且つ神経変性陰性であるか、
(d)タウ陽性であるか、
(e)神経変性陽性であるか、
(f)タウ陽性且つ神経変性陽性であるか、
(g)タウ陽性且つ神経変性陰性であるか、又は
(h)タウ陰性且つ神経変性陽性である、請求項1～6のいずれか一項に記載の医薬組成物。 The patient is amyloid positive, and optionally, the patient:
(a) Tau negative or
(b) Negative for neurodegeneration or
(c) Tau-negative and neurodegeneration-negative;
(d) Tau positive or
(e) Neurodegeneration positive or
(f) Tau positive and neurodegeneration positive
(g) tau positive and neurodegeneration negative, or
(h) The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 6, which is tau-negative and neurodegeneration-positive.
(a)タウ陰性であるか、
(b)神経変性陰性であるか、
(c)タウ陰性且つ神経変性陰性であるか、
(d)タウ陽性であるか、
(e)神経変性陽性であるか、
(f)タウ陽性且つ神経変性陽性であるか、
(g)タウ陽性且つ神経変性陰性であるか、又は
(h)タウ陰性且つ神経変性陽性である
と特定される、請求項7に記載の医薬組成物。 The patient is identified as amyloid positive, and optionally, the patient is
(a) Tau negative or
(b) Negative for neurodegeneration or
(c) Tau-negative and neurodegeneration-negative;
(d) Tau positive or
(e) Neurodegeneration positive or
(f) Tau positive and neurodegeneration positive
(g) tau positive and neurodegeneration negative, or
(h) The pharmaceutical composition of claim 7, which is identified as tau-negative and neurodegeneration-positive.
(a)CSFマーカー、
(b)血漿マーカー、及び/又は
(c)イメージングマーカー
に基づいて独立して決定される、請求項7又は8に記載の医薬組成物。 (i) amyloid positive or negative, (ii) tau positive or negative, and/or (iii) neurodegeneration positive or negative status of the patient;
(a) CSF markers,
(b) plasma markers, and/or
(c) the pharmaceutical composition of claim 7 or 8, independently determined based on an imaging marker.
(b)(i)アミロイドについての前記イメージングマーカーが、アミロイドイメージングであり、(ii)タウについての前記イメージングマーカーが、タウイメージングであり、及び/又は(iii)神経変性についての前記イメージングマーカーが、核磁気共鳴画像法若しくはフルオロデオキシグルコース陽電子放出断層撮影である、請求項9に記載の医薬組成物。 (a) (i) the CSF marker for amyloid is Aβ1-42 in CSF, (ii) the CSF marker for tau is phospho-tau in CSF, and/or (iii) the CSF marker for neurodegeneration is total tau in CSF, and/or
(b) The pharmaceutical composition of claim 9, wherein (i) the imaging marker for amyloid is amyloid imaging, (ii) the imaging marker for tau is tau imaging, and/or (iii) the imaging marker for neurodegeneration is nuclear magnetic resonance imaging or fluorodeoxyglucose positron emission tomography.
(a)MEDI1814のHCDRのセットを含むVHドメインであって、Abet0380 HCDRのアミノ酸配列が、
HCDR1 配列番号1
HCDR2 配列番号2
HCDR3 配列番号3である、VHドメイン、
又は1つ若しくは2つのアミノ酸変異を有するMEDI1814のHCDRのセットを含む、VHドメインと、
(b)MEDI1814のLCDRのセットを含むVLドメインであって、MEDI1814 LCDRのアミノ酸配列が、
LCDR1 配列番号4
LCDR2 配列番号5
LCDR3 配列番号6である、VLドメイン、
又は1つ若しくは2つのアミノ酸変異を有するMEDI1814のLCDRのセットを含む、VLドメインと
を含む、請求項11又は12に記載の医薬組成物。 The antibody,
(a) a VH domain comprising a set of HCDRs from MEDI1814, wherein the amino acid sequence of the Abet0380 HCDRs is
HCDR1 SEQ ID NO:1
HCDR2 SEQ ID NO:2
HCDR3 SEQ ID NO: 3,
or a set of HCDRs of MEDI1814 with one or two amino acid mutations;
(b) a VL domain comprising a set of LCDRs of MEDI1814, wherein the amino acid sequence of the MEDI1814 LCDR is:
LCDR1 SEQ ID NO:4
LCDR2 SEQ ID NO:5
LCDR3 VL domain, which is SEQ ID NO:6;
or a VL domain comprising a set of LCDRs of MEDI1814 having one or two amino acid mutations.
(a)(i)配列番号9のMEDI1814 VHドメインアミノ酸配列、又は1つ若しくは2つのアミノ酸変異を有するそのアミノ酸配列を含む、MEDI1814 VHドメインアミノ酸配列と、配列番号10のMEDI1814 VLドメインアミノ酸配列、又は1つ若しくは2つのアミノ酸変異を有するそのアミノ酸配列を含む、MEDI1814 VLドメインアミノ酸配列、あるいは
(b)(i)配列番号7のAbet0380 VHドメインアミノ酸配列、若しくはその生殖系列化バージョン、又は1つ若しくは2つのアミノ酸変異を有するそのアミノ酸配列を含む、Abet0380 VHドメインアミノ酸配列と、(ii)配列番号8のAbet0380 VLドメインアミノ酸配列、若しくはその生殖系列化バージョン、又は1つ若しくは2つのアミノ酸変異を有するそのアミノ酸配列を含む、Abet0380 VLドメインアミノ酸配列と
を含む、請求項13に記載の医薬組成物。 The antibody,
(a)(i) a MEDI1814 VH domain amino acid sequence comprising the MEDI1814 VH domain amino acid sequence of SEQ ID NO: 9, or an amino acid sequence thereof having one or two amino acid mutations, and a MEDI1814 VL domain amino acid sequence comprising the MEDI1814 VL domain amino acid sequence of SEQ ID NO: 10, or an amino acid sequence thereof having one or two amino acid mutations; or
14. The pharmaceutical composition of claim 13, comprising: (i) an Abet0380 VH domain amino acid sequence comprising the Abet0380 VH domain amino acid sequence of SEQ ID NO: 7, or a germlined version thereof, or an amino acid sequence thereof having one or two amino acid mutations; and (ii) an Abet0380 VL domain amino acid sequence comprising the Abet0380 VL domain amino acid sequence of SEQ ID NO: 8, or a germlined version thereof, or an amino acid sequence thereof having one or two amino acid mutations .
(a)タウ陰性であるか、
(b)神経変性陰性であるか、
(c)タウ陰性且つ神経変性陰性であるか、
(d)タウ陽性であるか、
(e)神経変性陽性であるか、
(f)タウ陽性且つ神経変性陽性であるか、
(g)タウ陽性且つ神経変性陰性であるか、又は
(h)タウ陰性且つ神経変性陽性である場合に、前記患者が、アルツハイマー病を治療する方法又は神経軸索損傷を予防する方法に好適であると特定される、請求項28に記載の方法。 The method further comprises assessing (i) a tau status, (ii) a neurodegenerative status, or (iii) a tau status and a neurodegenerative status in the patient prior to treatment with the binding member, wherein CSF markers and/or imaging markers are independently selected for tau and/or neurodegeneration, and the patient
(a) Tau negative or
(b) Negative for neurodegeneration or
(c) Tau-negative and neurodegeneration-negative;
(d) Tau positive or
(e) Neurodegeneration positive or
(f) Tau positive and neurodegeneration positive
(g) tau positive and neurodegeneration negative, or
29. The method of claim 28 , wherein (h) if tau-negative and neurodegeneration-positive, the patient is identified as suitable for a method of treating Alzheimer's disease or a method of preventing neuroaxonal damage.
(b)アミロイドについての前記イメージングマーカーが、アミロイドイメージングであり、(ii)タウについての前記イメージングマーカーが、タウイメージングであり、及び/又は(iii)神経変性についての前記イメージングマーカーが、核磁気共鳴画像法若しくはフルオロデオキシグルコース陽電子放出断層撮影である、
請求項28又は29に記載の方法。 (a) (i) the CSF marker for amyloid is Aβ1-42 in the CSF, (ii) the CSF marker for tau is phosphorylated tau in the CSF, and/or (iii) the CSF marker for neurodegeneration is total tau in the CSF, and/or
(b) the imaging marker for amyloid is amyloid imaging, (ii) the imaging marker for tau is tau imaging, and/or (iii) the imaging marker for neurodegeneration is nuclear magnetic resonance imaging or fluorodeoxyglucose positron emission tomography.
30. The method of claim 28 or 29 .
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