JPWO2021252769A5 - - Google Patents

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JPWO2021252769A5
JPWO2021252769A5 JP2022575723A JP2022575723A JPWO2021252769A5 JP WO2021252769 A5 JPWO2021252769 A5 JP WO2021252769A5 JP 2022575723 A JP2022575723 A JP 2022575723A JP 2022575723 A JP2022575723 A JP 2022575723A JP WO2021252769 A5 JPWO2021252769 A5 JP WO2021252769A5
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lipidoid
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Description

均等物
前述の明細書は、当業者が本発明を実施することを可能にするのに充分であると考えられる。実施例は、本発明の一態様の単なる例示として意図されており、他の機能的に等価な実施形態も本発明の範囲内にあり、本発明は、提供される実施例によって範囲を限定されるものではない。本明細書に示され、記載されるものに加えて、本発明の様々な改変が前述の説明から当業者に明らかとなり、添付の特許請求の範囲内に含まれる。本発明の利点および目的は、必ずしも本発明の各実施形態に包含されるわけではない。
最後に、本発明の好ましい実施態様を項分け記載する。
［実施態様１］
式Ｉの化合物およびその薬学的に許容される塩：
Ｒ 頭部 －リンカー－Ｒ 脂質 （Ｉ）
［式中、
Ｒ 頭部 は、

Figure 2021252769000015
であり；
Ｒ ａ 、Ｒ ａ ’ 、Ｒ ａ ’’ 、およびＲ ａ ’’’ は、独立して、Ｒ 脂質 、Ｈ、Ｃ １ ～Ｃ ２０ アルキル、Ｃ ２ ～Ｃ ２０ アルケニル、Ｃ ２ ～Ｃ ２０ アルキニル、Ｃ ３ ～Ｃ ２０ シクロアルキル、Ｃ １ ～Ｃ ２０ ヘテロアルキル、Ｃ １ ～Ｃ ２０ ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、Ｒ ａ とＲ ａ ’ 、Ｒ ａ ’’ とＲ ａ ’’’ は、両方がＲ 脂質 であることはなく；
Ｚは、Ｃ １ ～Ｃ ２０ 二価脂肪族ラジカル、Ｃ １ ～Ｃ ２０ 二価ヘテロ脂肪族ラジカル、二価アリールラジカル、または二価ヘテロアリールラジカルであり；
リンカーは、水性酸性条件下で切断可能な酸不安定部分であり；
Ｒ 脂質 の各例は独立して、Ｃ １ ～Ｃ ２０ アルキル、Ｃ ２ ～Ｃ ２０ アルケニル、Ｃ ２ ～Ｃ ２０ アルキニル、または
Figure 2021252769000016
 であり；
Ｒ １ およびＲ ２ は独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＨＲ ３０ 、またはＳＨであり；
Ｒ ３ およびＲ ４ は共にＨであり；または、Ｒ ３ およびＲ ４ は一緒になってオキソ（＝Ｏ）基を形成し；
Ｘは、ＣＨ ２ 、Ｏ、ＮＲ ３０ 、またはＳであり；
Ｒ ３０ は、Ｈ、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ １－６ アルケニル、またはＣ １－６ アルキニルであり；
ＵおよびＶは独立して、Ｓ、Ｓｅ、Ｏ、またはＣＨ ２ であり；
ｍは１～３から選択される整数であり；
ｎは１～１４から選択される整数であり；
ｐは０または１であり；
ｑは１～１０から選択される整数であり；
ｔは、０、１、または２である］。
［実施態様２］
Ｒ 頭部 は、
Figure 2021252769000017
 である、実施態様１に記載の化合物。
［実施態様３］
Ｒ ａ およびＲ ａ ’ は独立して、Ｒ 脂質 、Ｈ、またはＣ １ ～Ｃ ２０ アルキルである、実施態様２に記載の化合物。
［実施態様４］
Ｒ 頭部 は、
Figure 2021252769000018
 からなる群より選択される化合物に由来する、実施態様１に記載の化合物。
［実施態様５］
Ｒ 頭部 は、
Figure 2021252769000019
 からなる群より選択される化合物に由来する、実施態様４に記載の化合物。
［実施態様６］
Ｒ 脂質 の各例は独立して、Ｃ １ ～Ｃ ２０ アルキル、Ｃ ２ ～Ｃ ２０ アルケニル、またはＣ ２ ～Ｃ ２０ アルキニルである、実施態様１～５のいずれかに記載の化合物。
［実施態様７］
Ｒ 脂質 の各例は独立して、
Figure 2021252769000020
 である、実施態様１～５のいずれかに記載の化合物。
［実施態様８］
Ｒ １ およびＲ ２ はＨである、実施態様７に記載の化合物。
［実施態様９］
Ｒ １ はＨであり、Ｒ ２ はＯＨである、実施態様７に記載の化合物。
［実施態様１０］
Ｒ ３ およびＲ ４ はＨである、実施態様７～９のいずれかに記載の化合物。
［実施態様１１］
Ｒ ３ およびＲ ４ は一緒になってオキソ（＝Ｏ）基を形成する、実施態様７～９のいずれかに記載の化合物。
［実施態様１２］
Ｚは、ＣＨ ２ 、Ｏ、またはＮＲ ３０ である、実施態様７～１１のいずれかに記載の化合物。
［実施態様１３］
ＺはＣＨ ２ である、実施態様７～１１のいずれかに記載の化合物。
［実施態様１４］
ＺはＯである、実施態様７～１１のいずれかに記載の化合物。
［実施態様１５］
ＺはＮＲ ３０ である、実施態様７～１１のいずれかに記載の化合物。
［実施態様１６］
ＵおよびＶは独立して－ＣＨ ２ －または－Ｏ－である、実施態様７～１５のいずれかに記載の化合物。
［実施態様１７］
ＵおよびＶは独立して－ＣＨ ２ －または－Ｏ－であり、ＵとＶは同じではない、実施態様７～１５のいずれかに記載の化合物。
［実施態様１８］
ＵおよびＶは独立して－ＣＨ ２ －または－Ｓ－である、実施態様７～１５のいずれかに記載の化合物。
［実施態様１９］
ＵおよびＶは両方とも－ＣＨ ２ －である、実施態様７～１５のいずれかに記載の化合物。
［実施態様２０］
ＵおよびＶは両方とも－Ｓ－である、実施態様７～１５のいずれかに記載の化合物。
［実施態様２１］
ｍは１または２である、実施態様７～２０のいずれかに記載の化合物。
［実施態様２２］
ｎは４～１２から選択される整数である、実施態様７～２１のいずれかに記載の化合物。
［実施態様２３］
ｎは６～１０から選択される整数である、実施態様７～２１のいずれかに記載の化合物。
［実施態様２４］
ｐは０である、実施態様７～２３のいずれかに記載の化合物。
［実施態様２５］
ｐは１である、実施態様７～２３のいずれかに記載の化合物。
［実施態様２６］
ｑは２～８から選択される整数である、実施態様７～２５のいずれかに記載の化合物。
［実施態様２７］
ｑは４～８から選択される整数である、実施態様７～２５のいずれかに記載の化合物。
［実施態様２８］
ｔは０である、実施態様７～２７のいずれかに記載の化合物。
［実施態様２９］
ｔは１である、実施態様７～２７のいずれかに記載の化合物。
［実施態様３０］
前記リンカーは式ＩＩによって表される、実施態様１～２９のいずれかに記載の化合物：
Figure 2021252769000021
 ［式中、
Ｗは、ＯまたはＮＨであり；
Ｒ ５ の各々は独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、ヘテロアラルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；
ｒは０～４から選択される整数であり；
Ａは５～８員複素環であり；
Ｒ ６ は存在しないか、またはＲ ６ はアルキレンもしくはアルケニレンである］。
［実施態様３１］
ＷはＯである、実施態様３０に記載の化合物。
［実施態様３２］
ＷはＮＨである、実施態様３０に記載の化合物。
［実施態様３３］
Ｒ ５ はアルコキシ（例えばメトキシ）である、実施態様３０～３２のいずれかに記載の化合物。
［実施態様３４］
ｒは２である、実施態様３３に記載の化合物。
［実施態様３５］
Ｒ ６ は存在しない、実施態様３０～３４のいずれかに記載の化合物。
［実施態様３６］
Ｒ ６ はメチレンである、実施態様３０～３４のいずれかに記載の化合物。
［実施態様３７］
Ａは６員複素環である、実施態様３０～３６のいずれかに記載の化合物。
［実施態様３８］
Ａは非置換である、実施態様３０～３７のいずれかに記載の化合物。
［実施態様３９］
Ａは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、ヘテロアラルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールで置換されている、実施態様３０～３７のいずれかに記載の化合物。
［実施態様４０］
Ｒ 脂質 の各例は独立して、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル，ｎ－オクチル、
Figure 2021252769000022
Figure 2021252769000023
 からなる群より選択される、実施態様１に記載の化合物。
［実施態様４１］
式ＩＩＩの化合物である、実施態様１に記載の化合物：
Figure 2021252769000024
 ［式中、
Ｒ ’ は、
Figure 2021252769000025
 からなる群より選択される化合物に由来し；
ｓは、原子価が許す限り、１～４から選択される整数である］。
［実施態様４２］
実施態様１～４１のいずれかに記載の化合物を含む、リピドイドナノ粒子。
［実施態様４３］
コレステロールをさらに含む、実施態様４２に記載のリピドイドナノ粒子。
［実施態様４４］
化合物とコレステロールの重量比が約２：１～約８：１である、実施態様４３に記載のリピドイドナノ粒子。
［実施態様４５］
化合物とコレステロールの重量比が約４：１である、実施態様４３に記載のリピドイドナノ粒子。
［実施態様４６］
ＤＯＰＥ、ＤＳＰＣ、ＤＯＰＣ、またはＤＭＧ－ＰＥＧ２Ｋをさらに含み、
ＤＳＰＣは、以下の構造：
Figure 2021252769000026
 を有し、
ＤＯＰＥは、以下の構造：
Figure 2021252769000027
 を有し、
ＤＯＰＣは、以下の構造：
Figure 2021252769000028
 を有し、
ＤＭＧ－ＰＥＧ２Ｋは、以下の構造：
Figure 2021252769000029
 を有する、実施態様４２～４５のいずれかに記載のリピドイドナノ粒子。
［実施態様４７］
ＤＯＰＥをさらに含む、実施態様４２～４５のいずれかに記載のリピドイドナノ粒子。
［実施態様４８］
化合物とＤＯＰＥの重量比が、約４：１～約１：１である、実施態様４７に記載のリピドイドナノ粒子。
［実施態様４９］
化合物とＤＯＰＥの重量比が、約４：１または約１：１である、実施態様４７に記載のリピドイドナノ粒子。
［実施態様５０］
ｍＲＮＡをさらに含む、実施態様４０～４９のいずれかに記載のリピドイドナノ粒子。
［実施態様５１］
前記ｍＲＮＡが緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）ｍＲＮＡである、実施態様５０に記載のリピドイドナノ粒子。
［実施態様５２］
小分子をさらに含む、実施態様４０～５１のいずれかに記載のリピドイドナノ粒子。
［実施態様５３］
前記小分子が抗真菌剤または化学療法剤である、実施態様５２に記載のリピドイドナノ粒子。
［実施態様５４］
前記小分子が、ボルテゾミブ、イマチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、オシメルチニブ、ダコミチニブ、ダウノルビシン塩酸塩、シタラビン、フルオロウラシル、塩酸イリノテカン、ビンクリスチン硫酸塩、メトトレキサート、パクリタキセル、ビンクリスチン硫酸塩、エピルビシン、ドセタキセル、シクロホスファミド、カルボプラチン、レナリドミド、イブルチニブ、アビラテロン酢酸エステル、エンザルタミド、ペメトレキセド、パルボシクリブ、ニロチニブ、エベロリムス、ルキソリチニブ、エピルビシン、ピリルビシン、イダルビシン、バルルビシン、アムルビシン、ブレオマイシン、フレオマイシン、ダクチノマイシン、ミトラマイシン、ストレプトゾテシン、ペントスタチン、ミトサン類（mitosanes）マイトマイシンＣ、エンジイン類（enediynes）カリケアマイシン、グリコシド類 レベッカマイシン、マクロライドラクトン類 エポチフィロン、イクサベピロン、ペントスタチン、サリノスポラミドＡ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、エトポシド、テニポシド、ビノレルビン、ドセタキセル、カンプトテシン、ハイカムチン、ペデリン、テオペデリン、アンナミド（annamide）、トラベクテジン、アプリジン、およびエクテイナシジン７４３（ＥＴ７４３）からなる群より選択される、実施態様５３に記載のリピドイドナノ粒子。
［実施態様５５］
前記小分子が、アムホテリシンＢまたはドキソルビシンである、実施態様５４に記載のリピドイドナノ粒子。
［実施態様５６］
約２５ｎｍ～約１０００ｎｍの粒径を有する、実施態様４２～５５のいずれかに記載のリピドイドナノ粒子。
［実施態様５７］
約５０ｎｍ～約７５０ｎｍの粒径を有する、実施態様４２～５５のいずれかに記載のリピドイドナノ粒子。
［実施態様５８］
約２００ｎｍ～約５００ｎｍの粒径を有する、実施態様４２～５５のいずれかに記載のリピドイドナノ粒子。
［実施態様５９］
実施態様４２～５８のいずれかに記載のリピドイドナノ粒子、および１つまたは複数の薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、医薬組成物。 Equivalents The foregoing specification is believed to be sufficient to enable one skilled in the art to practice the invention. The examples are intended as merely illustrative of one aspect of the invention, and other functionally equivalent embodiments are within the scope of the invention, and the invention is not limited in scope by the examples provided. Various modifications of the invention, in addition to those shown and described herein, will be apparent to those skilled in the art from the foregoing description and are included within the scope of the appended claims. The advantages and objectives of the invention are not necessarily encompassed in each embodiment of the invention.
Finally, preferred embodiments of the present invention are described in sections.
[Embodiment 1]
Compounds of formula I and pharma- ceutically acceptable salts thereof:
R head -linker-R lipid (I)
[Wherein,
The R head is
Figure 2021252769000015
 and
R a , R a ' , R a '' , and R a ''' are independently R Lipid , H, C 1 -C 20 alkyl, C 2 -C 20 alkenyl, C 2 -C 20 alkynyl, C 3 -C 20 cycloalkyl, C 1 -C 20 heteroalkyl, C 1 -C 20 heterocycloalkyl , aryl , or heteroaryl , where R a and R a ' , R a ' ' and R a '' are not both R Lipid ;
Z is a C 1 -C 20 divalent aliphatic radical, a C 1 -C 20 divalent heteroaliphatic radical, a divalent aryl radical, or a divalent heteroaryl radical;
The linker is an acid labile moiety that is cleavable under aqueous acidic conditions;
Each instance of R lipid is independently C 1 -C 20 alkyl, C 2 -C 20 alkenyl, C 2 -C 20 alkynyl, or
Figure 2021252769000016
 and
R 1 and R 2 are independently H, OH, NHR 30 , or SH;
R3 and R4 are both H; or R3 and R4 together form an oxo (=O) group;
X is CH 2 , O, NR 30 , or S;
R 30 is H, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkenyl, or C 1-6 alkynyl;
U and V are independently S, Se, O, or CH2 ;
m is an integer selected from 1 to 3;
n is an integer selected from 1 to 14;
p is 0 or 1;
q is an integer selected from 1 to 10;
t is 0, 1, or 2.
[Embodiment 2]
The R head is
Figure 2021252769000017
 2. The compound according to embodiment 1, wherein
[Embodiment 3]
The compound according to embodiment 2, wherein R a and R a ' are independently R lipid , H, or C 1 -C 20 alkyl.
[Embodiment 4]
The R head is
Figure 2021252769000018
 2. The compound according to embodiment 1, which is derived from a compound selected from the group consisting of:
[Embodiment 5]
The R head is
Figure 2021252769000019
 5. The compound according to embodiment 4, which is derived from a compound selected from the group consisting of:
[Embodiment 6]
The compound according to any of embodiments 1-5, wherein each instance of R lipid is independently C 1 -C 20 alkyl, C 2 -C 20 alkenyl, or C 2 -C 20 alkynyl.
[Embodiment 7]
Each example of an R lipid independently comprises:
Figure 2021252769000020
 6. The compound according to any one of embodiments 1 to 5, wherein
[Embodiment 8]
The compound according to embodiment 7, wherein R 1 and R 2 are H.
[Embodiment 9]
The compound according to embodiment 7, wherein R 1 is H and R 2 is OH.
[Embodiment 10]
The compound according to any of embodiments 7 to 9, wherein R 3 and R 4 are H.
[Embodiment 11]
The compound according to any one of embodiments 7 to 9, wherein R 3 and R 4 together form an oxo (═O) group.
[Embodiment 12]
12. The compound according to any one of embodiments 7 to 11, wherein Z is CH 2 , O, or NR 30 .
[Embodiment 13]
The compound according to any one of embodiments 7 to 11, wherein Z is CH2 .
[Embodiment 14]
12. The compound according to any one of embodiments 7 to 11, wherein Z is O.
[Embodiment 15]
The compound according to any one of embodiments 7 to 11, wherein Z is NR 30 .
[Embodiment 16]
Embodiment 16. A compound according to any of embodiments 7-15, wherein U and V are independently -CH 2 - or -O-.
[Embodiment 17]
Embodiment 16. A compound according to any one of embodiments 7 to 15, wherein U and V are independently -CH 2 - or -O-, and U and V are not the same.
[Embodiment 18]
Embodiment 16. A compound according to any of embodiments 7-15, wherein U and V are independently -CH 2 - or -S-.
[Embodiment 19]
The compound according to any of embodiments 7-15, wherein U and V are both -CH 2 -.
[Embodiment 20]
The compound according to any of embodiments 7 to 15, wherein U and V are both -S-.
[Embodiment 21]
21. The compound according to any one of embodiments 7 to 20, wherein m is 1 or 2.
[Embodiment 22]
22. The compound according to any one of embodiments 7 to 21, wherein n is an integer selected from 4 to 12.
[Embodiment 23]
22. The compound according to any one of embodiments 7 to 21, wherein n is an integer selected from 6 to 10.
[Embodiment 24]
24. The compound according to any one of embodiments 7 to 23, wherein p is 0.
[Embodiment 25]
24. The compound according to any one of embodiments 7 to 23, wherein p is 1.
[Embodiment 26]
26. The compound according to any one of embodiments 7 to 25, wherein q is an integer selected from 2 to 8.
[Embodiment 27]
26. The compound according to any one of embodiments 7 to 25, wherein q is an integer selected from 4 to 8.
[Embodiment 28]
28. The compound according to any one of embodiments 7 to 27, wherein t is 0.
[Embodiment 29]
28. The compound according to any one of embodiments 7 to 27, wherein t is 1.
[Embodiment 30]
The compound according to any one of embodiments 1 to 29, wherein the linker is represented by formula II:
Figure 2021252769000021
 [Wherein,
W is O or NH;
Each R5 is independently hydrogen, halogen, nitro, cyano, amino, hydroxyl, alkoxy, alkylthio, alkyl, alkenyl, alkynyl, aralkyl, heteroaralkyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;
r is an integer selected from 0 to 4;
A is a 5-8 membered heterocycle;
R 6 is absent or R 6 is alkylene or alkenylene.
[Embodiment 31]
31. The compound according to embodiment 30, wherein W is O.
[Embodiment 32]
31. The compound according to embodiment 30, wherein W is NH.
[Embodiment 33]
33. The compound according to any one of embodiments 30 to 32, wherein R 5 is alkoxy (eg, methoxy).
[Embodiment 34]
34. The compound according to embodiment 33, wherein r is 2.
[Embodiment 35]
35. The compound according to any one of embodiments 30-34, wherein R 6 is absent.
[Embodiment 36]
35. The compound according to any one of embodiments 30 to 34, wherein R 6 is methylene.
[Embodiment 37]
37. The compound according to any one of embodiments 30 to 36, wherein A is a 6-membered heterocycle.
[Embodiment 38]
38. The compound according to any one of embodiments 30 to 37, wherein A is unsubstituted.
[Embodiment 39]
38. The compound according to any one of embodiments 30-37, wherein A is substituted with halogen, nitro, cyano, amino, hydroxyl, alkoxy, alkylthio, alkyl, alkenyl, alkynyl, aralkyl, heteroaralkyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl.
[Embodiment 40]
Each example of an R lipid is independently n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-octyl,
Figure 2021252769000022
Figure 2021252769000023
 2. The compound according to embodiment 1, selected from the group consisting of:
[Embodiment 41]
The compound according to embodiment 1, which is a compound of formula III:
Figure 2021252769000024
 [Wherein,
R ′ is
Figure 2021252769000025
 is derived from a compound selected from the group consisting of:
and s is an integer selected from 1 to 4, valences permitting.
[Embodiment 42]
42. A lipidoid nanoparticle comprising a compound according to any one of the preceding embodiments.
[Embodiment 43]
43. The lipidoid nanoparticle of embodiment 42, further comprising cholesterol.
[Embodiment 44]
44. The lipidoid nanoparticle according to embodiment 43, wherein the weight ratio of compound to cholesterol is from about 2:1 to about 8:1.
[Embodiment 45]
44. The lipidoid nanoparticle according to embodiment 43, wherein the weight ratio of the compound to cholesterol is about 4:1.
[Embodiment 46]
DOPE, DSPC, DOPC, or DMG-PEG2K;
DSPC has the following structure:
Figure 2021252769000026
 having
DOPE has the following structure:
Figure 2021252769000027
 having
DOPC has the following structure:
Figure 2021252769000028
 having
DMG-PEG2K has the following structure:
Figure 2021252769000029
 46. The lipidoid nanoparticle according to any one of embodiments 42 to 45, having the following structure:
[Embodiment 47]
46. The lipidoid nanoparticle of any of embodiments 42 to 45, further comprising DOPE.
[Embodiment 48]
48. The lipidoid nanoparticle according to embodiment 47, wherein the weight ratio of the compound to DOPE is from about 4:1 to about 1:1.
[Embodiment 49]
48. The lipidoid nanoparticle of embodiment 47, wherein the weight ratio of the compound to DOPE is about 4:1 or about 1:1.
[Embodiment 50]
50. The lipidoid nanoparticle of any of embodiments 40 to 49, further comprising mRNA.
[Embodiment 51]
51. The lipidoid nanoparticle of embodiment 50, wherein the mRNA is green fluorescent protein (GFP) mRNA.
[Embodiment 52]
52. The lipidoid nanoparticle according to any one of embodiments 40 to 51, further comprising a small molecule.
[Embodiment 53]
53. The lipidoid nanoparticle of embodiment 52, wherein the small molecule is an antifungal agent or a chemotherapeutic agent.
[Embodiment 54]
The small molecule is selected from the group consisting of bortezomib, imatinib, gefitinib, erlotinib, afatinib, osimertinib, dacomitinib, daunorubicin hydrochloride, cytarabine, fluorouracil, irinotecan hydrochloride, vincristine sulfate, methotrexate, paclitaxel, vincristine sulfate, epirubicin, docetaxel, cyclophosphamide, carboplatin, lenalidomide, ibrutinib, and abiraterone acetate. , enzalutamide, pemetrexed, palbociclib, nilotinib, everolimus, ruxolitinib, epirubicin, pirirubicin, idarubicin, valrubicin, amrubicin, bleomycin, phleomycin, dactinomycin, mithramycin, streptozotecin, pentostatin, mitosanes, mitomycin C, enediynes, calicheamicin, glycosides 54. The lipidoid nanoparticles according to embodiment 53, selected from the group consisting of rebeccamycin, macrolide lactones epothyfilone, ixabepilone, pentostatin, salinosporamide A, vinblastine, vincristine, etoposide, teniposide, vinorelbine, docetaxel, camptothecin, hycamtin, pederin, theopederin, annamide, trabectedin, aplidine, and ecteinascidin 743 (ET743).
[Embodiment 55]
The lipidoid nanoparticle of embodiment 54, wherein the small molecule is amphotericin B or doxorubicin.
[Embodiment 56]
56. The lipidoid nanoparticle according to any of embodiments 42 to 55, having a particle size of about 25 nm to about 1000 nm.
[Embodiment 57]
56. The lipidoid nanoparticle according to any of embodiments 42 to 55, having a particle size of about 50 nm to about 750 nm.
[Embodiment 58]
56. The lipidoid nanoparticle according to any of embodiments 42 to 55, having a particle size of about 200 nm to about 500 nm.
[Embodiment 59]
A pharmaceutical composition comprising the lipidoid nanoparticles according to any of embodiments 42 to 58, and one or more pharma- ceutically acceptable carriers or excipients.

Claims (23)

式Ｉの化合物およびその薬学的に許容される塩：
Ｒ頭部－リンカー－Ｒ脂質 （Ｉ）
［式中、
Ｒ頭部は、
Figure 2021252769000001
 であり；
Ｒａ、Ｒａ ’、Ｒａ ’’、およびＲａ ’’’は、独立して、Ｒ脂質、Ｈ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ２０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、ＲａとＲａ ’、Ｒａ ’’とＲａ ’’’は、両方がＲ脂質であることはなく；
Ｚは、Ｃ１～Ｃ２０二価脂肪族ラジカル、Ｃ１～Ｃ２０二価ヘテロ脂肪族ラジカル、二価アリールラジカル、または二価ヘテロアリールラジカルであり；
リンカーは、水性酸性条件下で切断可能な酸不安定部分であり；
Ｒ脂質の各例は独立して、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、または
Figure 2021252769000002
 であり；
Ｒ１およびＲ２は独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＨＲ３０、またはＳＨであり；
Ｒ３およびＲ４は共にＨであり；または、Ｒ３およびＲ４は一緒になってオキソ（＝Ｏ）基を形成し；
Ｘは、ＣＨ２、Ｏ、ＮＲ３０、またはＳであり；
Ｒ３０は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルケニル、またはＣ１－６アルキニルであり；
ＵおよびＶは独立して、Ｓ、Ｓｅ、Ｏ、またはＣＨ２であり；
ｍは１～３から選択される整数であり；
ｎは１～１４から選択される整数であり；
ｐは０または１であり；
ｑは１～１０から選択される整数であり；
ｔは、０、１、または２である］。 Compounds of formula I and pharma- ceutically acceptable salts thereof:
R head -linker-R lipid (I)
[Wherein,
The R head is
Figure 2021252769000001
 and
R a , R a ' , R a '' , and R a ''' are independently R Lipid , H, C 1 -C 20 alkyl, C 2 -C 20 alkenyl, C 2 -C 20 alkynyl, C 3 -C 20 cycloalkyl, C 1 -C 20 heteroalkyl, C 1 -C 20 heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, where R a and R a ' , R a '' and R a '' are not both R Lipid ;
Z is a C 1 -C 20 divalent aliphatic radical, a C 1 -C 20 divalent heteroaliphatic radical, a divalent aryl radical, or a divalent heteroaryl radical;
The linker is an acid labile moiety that is cleavable under aqueous acidic conditions;
Each instance of R lipid is independently C 1 -C 20 alkyl, C 2 -C 20 alkenyl, C 2 -C 20 alkynyl, or
Figure 2021252769000002
 and
R 1 and R 2 are independently H, OH, NHR 30 , or SH;
R3 and R4 are both H; or R3 and R4 together form an oxo (=O) group;
X is CH 2 , O, NR 30 , or S;
R 30 is H, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkenyl, or C 1-6 alkynyl;
U and V are independently S, Se, O, or CH2 ;
m is an integer selected from 1 to 3;
n is an integer selected from 1 to 14;
p is 0 or 1;
q is an integer selected from 1 to 10;
t is 0, 1, or 2. Ｒ頭部は、
Figure 2021252769000003
 である、請求項１に記載の化合物。 The R head is
Figure 2021252769000003
 2. The compound of claim 1, ＲａおよびＲａ ’は独立して、Ｒ脂質、Ｈ、またはＣ１～Ｃ２０アルキルである、請求項２に記載の化合物。 3. The compound of claim 2, wherein R a and R a ' are independently R lipid , H, or C 1 -C 20 alkyl. Ｒ頭部は、
Figure 2021252769000004
 からなる群より選択される化合物に由来する、請求項１に記載の化合物。 The R head is
Figure 2021252769000004
 2. The compound of claim 1, which is derived from a compound selected from the group consisting of: Ｒ脂質の各例は独立して、
Figure 2021252769000005
 であり、
Ｒ １ およびＲ ２ はＨである、またはＲ １ はＨでありかつＲ ２ はＯＨであり、
Ｘは、ＣＨ ２ 、Ｏ、またはＮＲ ３０ である、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。 Each example of an R lipid independently comprises:
Figure 2021252769000005
 and
R 1 and R 2 are H, or R 1 is H and R 2 is OH;
The compound of any one of claims 1 to 4 , wherein X is CH 2 , O, or NR 30 . ＵおよびＶは独立して－ＣＨ２－または－Ｏ－である、あるいは
ＵおよびＶは独立して－ＣＨ ２ －または－Ｓ－である、請求項５に記載の化合物。 U and V are independently -CH 2 - or -O-;
The compound of claim 5 , wherein U and V are independently -CH 2 - or -S- . ＵおよびＶは独立して－ＣＨ２－または－Ｏ－であり、ＵとＶは同じではない、あるいは
ＵおよびＶは両方とも－ＣＨ ２ －である、あるいは
ＵおよびＶは両方とも－Ｓ－である、請求項５に記載の化合物。 U and V are independently -CH 2 - or -O-, and U and V are not the same; or
U and V are both -CH 2 -; or
The compound of claim 5 , wherein U and V are both -S- . 前記リンカーは式ＩＩによって表される、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物：
Figure 2021252769000006
 ［式中、
Ｗは、ＯまたはＮＨであり；
Ｒ５の各々は独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、ヘテロアラルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；
ｒは０～４から選択される整数であり；
Ａは５～８員複素環であり；
Ｒ６は存在しないか、またはＲ６はアルキレンもしくはアルケニレンである］。 The compound of any one of claims 1 to 7 , wherein the linker is represented by formula II:
Figure 2021252769000006
 [Wherein,
W is O or NH;
Each R5 is independently hydrogen, halogen, nitro, cyano, amino, hydroxyl, alkoxy, alkylthio, alkyl, alkenyl, alkynyl, aralkyl, heteroaralkyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;
r is an integer selected from 0 to 4;
A is a 5-8 membered heterocycle;
R 6 is absent or R 6 is alkylene or alkenylene. Ｒ５はアルコキシである、請求項８に記載の化合物。 The compound of claim 8 , wherein R5 is alkoxy. ｒは２である、請求項９に記載の化合物。 10. The compound of claim 9 , wherein r is 2. Ｒ６は存在しないか、またはＲ ６ はメチレンである、請求項８～１０のいずれか一項に記載の化合物。 The compound of any one of claims 8 to 10 , wherein R 6 is absent or R 6 is methylene . Ａは６員複素環であり、Ａは非置換であるか、あるいはＡは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、ヘテロアラルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールで置換されている、請求項８～１１のいずれか一項に記載の化合物。 12. The compound of any one of claims 8 to 11, wherein A is a 6-membered heterocycle; A is unsubstituted or A is substituted with halogen, nitro, cyano, amino, hydroxyl, alkoxy, alkylthio, alkyl, alkenyl , alkynyl , aralkyl, heteroaralkyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl . Ｒ脂質の各例は独立して、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル，ｎ－オクチル、
Figure 2021252769000007
Figure 2021252769000008
 からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。 Each example of an R lipid is independently n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-octyl,
Figure 2021252769000007
Figure 2021252769000008
 2. The compound of claim 1 selected from the group consisting of: 式ＩＩＩの化合物である、請求項１に記載の化合物：
Figure 2021252769000009
 ［式中、
Ｒ’は、
Figure 2021252769000010
 からなる群より選択される化合物に由来し；
ｓは、原子価が許す限り、１～４から選択される整数である］。 The compound of claim 1 which is a compound of formula III:
Figure 2021252769000009
 [Wherein,
R ′ is
Figure 2021252769000010
 is derived from a compound selected from the group consisting of:
and s is an integer selected from 1 to 4, valences permitting. 請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物を含む、リピドイドナノ粒子。 A lipidoid nanoparticle comprising a compound according to any one of claims 1 to 14 . コレステロールをさらに含み、化合物とコレステロールの重量比が約２：１～約８：１である、請求項１５に記載のリピドイドナノ粒子。 16. The lipidoid nanoparticle of claim 15 , further comprising cholesterol, wherein the weight ratio of compound to cholesterol is from about 2:1 to about 8:1. 化合物とコレステロールの重量比が約４：１である、請求項１６に記載のリピドイドナノ粒子。 17. The lipidoid nanoparticle of claim 16 , wherein the weight ratio of compound to cholesterol is about 4:1. ＤＯＰＥ、ＤＳＰＣ、ＤＯＰＣ、またはＤＭＧ－ＰＥＧ２Ｋをさらに含み、
ＤＳＰＣは、以下の構造：
Figure 2021252769000011
 を有し、
ＤＯＰＥは、以下の構造：
Figure 2021252769000012
 を有し、
ＤＯＰＣは、以下の構造：
Figure 2021252769000013
 を有し、
ＤＭＧ－ＰＥＧ２Ｋは、以下の構造：
Figure 2021252769000014
 を有する、請求項１５～１７のいずれか一項に記載のリピドイドナノ粒子。 DOPE, DSPC, DOPC, or DMG-PEG2K;
DSPC has the following structure:
Figure 2021252769000011
 having
DOPE has the following structure:
Figure 2021252769000012
 having
DOPC has the following structure:
Figure 2021252769000013
 having
DMG-PEG2K has the following structure:
Figure 2021252769000014
 The lipidoid nanoparticle according to any one of claims 15 to 17 , having the formula: ＤＯＰＥをさらに含み、化合物とＤＯＰＥの重量比が、約４：１～約１：１である、請求項１８に記載のリピドイドナノ粒子。 20. The lipidoid nanoparticle of claim 18 , further comprising DOPE, wherein the weight ratio of the compound to DOPE is from about 4:1 to about 1:1 . ｍＲＮＡをさらに含む、請求項１５～１９のいずれか一項に記載のリピドイドナノ粒子。 The lipidoid nanoparticle of claim 15 , further comprising mRNA. 小分子をさらに含む、請求項１５～２０のいずれか一項に記載のリピドイドナノ粒子。 The lipidoid nanoparticle of claim 15 , further comprising a small molecule. 前記小分子が、アムホテリシンＢまたはドキソルビシンである、請求項２１に記載のリピドイドナノ粒子。 The lipidoid nanoparticle of claim 21 , wherein the small molecule is amphotericin B or doxorubicin. 請求項１５～２２のいずれか一項に記載のリピドイドナノ粒子、および１つまたは複数の薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、医薬組成物。
 A pharmaceutical composition comprising the lipidoid nanoparticles according to any one of claims 15 to 22 and one or more pharma- ceutically acceptable carriers or excipients.
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