JPWO2021231208A5 - - Google Patents
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Description
[本発明1001]
SARS-CoV-2に感染した患者を処置する方法であって、患者に治療有効量の次式：
式中、
R 1 は、-CN、ハロ、-CF 3 、または-C(O)R a であり、ここでR a は-OH、アルコキシ (C1-4) 、-NH 2 、アルキルアミノ (C1-4) 、または-NH-S(O) 2 -アルキル (C1-4) であり；
R 2 は、水素またはメチルであり；
R 3 およびR 4 は、各々独立して、水素、ヒドロキシ、メチル、または、これらの基のいずれかがR c 基と一緒になる場合は以下に定義される通りであり；かつ
Yは：
-H、-OH、-SH、-CN、-F、-CF 3 、-NH 2 、または-NCOであるか；
アルキル (C≦8) 、シクロアルキル (C≦8) 、アルケニル (C≦8) 、アルキニル (C≦8) 、アリール (C≦12) 、アラルキル (C≦12) 、ヘテロアリール (C≦8) 、ヘテロシクロアルキル (C≦12) 、アルコキシ (C≦8) 、シクロアルコキシ (C≦8) 、アリールオキシ (C≦12) 、アシルオキシ (C≦8) 、アルキルアミノ (C≦8) 、シクロアルキルアミノ (C≦8) 、ジアルキルアミノ (C≦8) 、アリールアミノ (C≦8) 、アラルキルアミノ (C≦8) 、アルキルチオ (C≦8) 、アシルチオ (C≦8) 、アルキルスルホニルアミノ (C≦8) 、シクロアルキルスルホニルアミノ (C≦8) 、またはこれらの基のいずれかの置換形態であるか；
-アルカンジイル (C≦8)- R b 、-アルケンジイル (C≦8) -R b 、またはこれらの基のいずれかの置換形態であって、ここでR b が：
水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、もしくはメルカプトであるか；または
ヘテロアリール (C≦8) 、アルコキシ (C≦8) 、シクロアルコキシ (C≦8) 、アルケニルオキシ (C≦8) 、アリールオキシ (C≦8) 、アラルコキシ (C≦8) 、ヘテロアリールオキシ (C≦8) 、アシルオキシ (C≦8) 、アルキルアミノ (C≦8) 、シクロアルキルアミノ (C≦8) 、ジアルキルアミノ (C≦8) 、アリールアミノ (C≦8) 、アラルキルアミノ (C≦8) 、ヘテロアリールアミノ (C≦8) 、アルキルスルホニルアミノ (C≦8) 、シクロアルキルスルホニルアミノ (C≦8) 、アミド (C≦8) 、-OC(O)NH-アルキル (C≦8) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換形態である、か；
-(CH 2 ) m C(O)R c であって、ここでmが0～6であり、R c が：
水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、-NHOH、もしくはメルカプトであるか；または
アルキル (C≦8) 、シクロアルキル (C≦8) 、アルケニル (C≦8) 、アルキニル (C≦8) 、アリール (C≦8) 、アラルキル (C≦8) 、ヘテロアリール (C≦8) 、ヘテロシクロアルキル (C≦8) 、アルコキシ (C≦8) 、シクロアルコキシ (C≦8) 、アルケニルオキシ (C≦8) 、アリールオキシ (C≦8) 、アラルコキシ (C≦8) 、ヘテロアリールオキシ (C≦8) 、アシルオキシ (C≦8) 、アルキルアミノ (C≦8) 、シクロアルキルアミノ (C≦8) 、ジアルキルアミノ (C≦8) 、アリールアミノ (C≦8) 、アルキルスルホニルアミノ (C≦8) 、シクロアルキルスルホニルアミノ (C≦8) 、アミド (C≦8) 、-NH-アルコキシ (C≦8) 、-NH-ヘテロシクロアルキル (C≦8) 、-NH-アミド (C≦8) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換形態である、か；
R c とR 3 が一緒になって-O-もしくは-NR d -であり、ここでR d は水素もしくはアルキル (C≦4) である、か；または
R c とR 4 が一緒になって-O-もしくは-NR d -であり、ここでR d は水素もしくはアルキル (C≦4) である、か；あるいは
-NHC(O)R e であって、ここでR e が：
水素、ヒドロキシ、アミノであるか；または
アルキル (C≦8) 、シクロアルキル (C≦8) 、アルケニル (C≦8) 、アルキニル (C≦8) 、アリール (C≦8) 、アラルキル (C≦8) 、ヘテロアリール (C≦8) 、ヘテロシクロアルキル (C≦8) 、アルコキシ (C≦8) 、シクロアルコキシ (C≦8) 、アリールオキシ (C≦8) 、アラルコキシ (C≦8) 、ヘテロアリールオキシ (C≦8) 、アシルオキシ (C≦8) 、アルキルアミノ (C≦8) 、シクロアルキルアミノ (C≦8) 、ジアルキルアミノ (C≦8) 、アリールアミノ (C≦8) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換形態である、
方法。
[本発明1002]
患者が左心不全の病歴を有さないと特定されている、または患者が左室機能障害の証拠を示さない、本発明1001の方法。
[本発明1003]
コロナウイルスに感染した患者を処置する方法であって、患者に治療有効量の次式：
式中、
R 1 は、-CN、ハロ、-CF 3 、または-C(O)R a であり、ここでR a は-OH、アルコキシ (C1-4) 、-NH 2 、アルキルアミノ (C1-4) 、または-NH-S(O) 2 -アルキル (C1-4) であり；
R 2 は、水素またはメチルであり；
R 3 およびR 4 は、各々独立して、水素、ヒドロキシ、メチル、または、これらの基のいずれかがR c 基と一緒になる場合は以下に定義される通りであり；かつ
Yは：
-H、-OH、-SH、-CN、-F、-CF 3 、-NH 2 、または-NCOであるか；
アルキル (C≦8) 、シクロアルキル (C≦8) 、アルケニル (C≦8) 、アルキニル (C≦8) 、アリール (C≦12) 、アラルキル (C≦12) 、ヘテロアリール (C≦8) 、ヘテロシクロアルキル (C≦12) 、アルコキシ (C≦8) 、シクロアルコキシ (C≦8) 、アリールオキシ (C≦12) 、アシルオキシ (C≦8) 、アルキルアミノ (C≦8) 、シクロアルキルアミノ (C≦8) 、ジアルキルアミノ (C≦8) 、アリールアミノ (C≦8) 、アラルキルアミノ (C≦8) 、アルキルチオ (C≦8) 、アシルチオ (C≦8) 、アルキルスルホニルアミノ (C≦8) 、シクロアルキルスルホニルアミノ (C≦8) 、またはこれらの基のいずれかの置換形態であるか；
-アルカンジイル (C≦8)- R b 、-アルケンジイル (C≦8) -R b 、またはこれらの基のいずれかの置換形態であって、ここでR b が：
水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、もしくはメルカプトであるか；または
ヘテロアリール (C≦8) 、アルコキシ (C≦8) 、シクロアルコキシ (C≦8) 、アルケニルオキシ (C≦8) 、アリールオキシ (C≦8) 、アラルコキシ (C≦8) 、ヘテロアリールオキシ (C≦8) 、アシルオキシ (C≦8) 、アルキルアミノ (C≦8) 、シクロアルキルアミノ (C≦8) 、ジアルキルアミノ (C≦8) 、アリールアミノ (C≦8) 、アラルキルアミノ (C≦8) 、ヘテロアリールアミノ (C≦8) 、アルキルスルホニルアミノ (C≦8) 、シクロアルキルスルホニルアミノ (C≦8) 、アミド (C≦8) 、-OC(O)NH-アルキル (C≦8) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換形態である、か；
-(CH 2 ) m C(O)R c であって、ここでmが0～6であり、R c が：
水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、-NHOH、もしくはメルカプトであるか；または
アルキル (C≦8) 、シクロアルキル (C≦8) 、アルケニル (C≦8) 、アルキニル (C≦8) 、アリール (C≦8) 、アラルキル (C≦8) 、ヘテロアリール (C≦8) 、ヘテロシクロアルキル (C≦8) 、アルコキシ (C≦8) 、シクロアルコキシ (C≦8) 、アルケニルオキシ (C≦8) 、アリールオキシ (C≦8) 、アラルコキシ (C≦8) 、ヘテロアリールオキシ (C≦8) 、アシルオキシ (C≦8) 、アルキルアミノ (C≦8) 、シクロアルキルアミノ (C≦8) 、ジアルキルアミノ (C≦8) 、アリールアミノ (C≦8) 、アルキルスルホニルアミノ (C≦8) 、シクロアルキルスルホニルアミノ (C≦8) 、アミド (C≦8) 、-NH-アルコキシ (C≦8) 、-NH-ヘテロシクロアルキル (C≦8) 、-NH-アミド (C≦8) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換形態である、か；
R c とR 3 が一緒になって-O-もしくは-NR d -であり、ここでR d は水素もしくはアルキル (C≦4) である、か；または
R c とR 4 が一緒になって-O-もしくは-NR d -であり、ここでR d は水素もしくはアルキル (C≦4) である、か；あるいは
-NHC(O)R e であって、ここでR e が：
水素、ヒドロキシ、アミノであるか；または
アルキル (C≦8) 、シクロアルキル (C≦8) 、アルケニル (C≦8) 、アルキニル (C≦8) 、アリール (C≦8) 、アラルキル (C≦8) 、ヘテロアリール (C≦8) 、ヘテロシクロアルキル (C≦8) 、アルコキシ (C≦8) 、シクロアルコキシ (C≦8) 、アリールオキシ (C≦8) 、アラルコキシ (C≦8) 、ヘテロアリールオキシ (C≦8) 、アシルオキシ (C≦8) 、アルキルアミノ (C≦8) 、シクロアルキルアミノ (C≦8) 、ジアルキルアミノ (C≦8) 、アリールアミノ (C≦8) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換形態であり、
ここで、該化合物は、
方法。
[本発明1004]
患者が左心不全の病歴を有さないと特定されている、または患者が左室機能障害の証拠を示さない、本発明1003の方法。
[本発明1005]
コロナウイルスに感染した患者を処置する方法であって、患者に治療有効量の次式：
式中、
R 1 は、-CN、ハロ、-CF 3 、または-C(O)R a であり、ここでR a は-OH、アルコキシ (C1-4) 、-NH 2 、アルキルアミノ (C1-4) 、または-NH-S(O) 2 -アルキル (C1-4) であり；
R 2 は、水素またはメチルであり；
R 3 およびR 4 は、各々独立して、水素、ヒドロキシ、メチル、または、これらの基のいずれかがR c 基と一緒になる場合は以下に定義される通りであり；かつ
Yは：
-H、-OH、-SH、-CN、-F、-CF 3 、-NH 2 、または-NCOであるか；
アルキル (C≦8) 、シクロアルキル (C≦8) 、アルケニル (C≦8) 、アルキニル (C≦8) 、アリール (C≦12) 、アラルキル (C≦12) 、ヘテロアリール (C≦8) 、ヘテロシクロアルキル (C≦12) 、アルコキシ (C≦8) 、シクロアルコキシ (C≦8) 、アリールオキシ (C≦12) 、アシルオキシ (C≦8) 、アルキルアミノ (C≦8) 、シクロアルキルアミノ (C≦8) 、ジアルキルアミノ (C≦8) 、アリールアミノ (C≦8) 、アラルキルアミノ (C≦8) 、アルキルチオ (C≦8) 、アシルチオ (C≦8) 、アルキルスルホニルアミノ (C≦8) 、シクロアルキルスルホニルアミノ (C≦8) 、またはこれらの基のいずれかの置換形態であるか；
-アルカンジイル (C≦8)- R b 、-アルケンジイル (C≦8) -R b 、またはこれらの基のいずれかの置換形態であって、ここでR b が：
水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、もしくはメルカプトであるか；または
ヘテロアリール (C≦8) 、アルコキシ (C≦8) 、シクロアルコキシ (C≦8) 、アルケニルオキシ (C≦8) 、アリールオキシ (C≦8) 、アラルコキシ (C≦8) 、ヘテロアリールオキシ (C≦8) 、アシルオキシ (C≦8) 、アルキルアミノ (C≦8) 、シクロアルキルアミノ (C≦8) 、ジアルキルアミノ (C≦8) 、アリールアミノ (C≦8) 、アラルキルアミノ (C≦8) 、ヘテロアリールアミノ (C≦8) 、アルキルスルホニルアミノ (C≦8) 、シクロアルキルスルホニルアミノ (C≦8) 、アミド (C≦8) 、-OC(O)NH-アルキル (C≦8) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換形態である、か；
-(CH 2 ) m C(O)R c であって、ここでmが0～6であり、R c が：
水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、-NHOH、もしくはメルカプトであるか；または
アルキル (C≦8) 、シクロアルキル (C≦8) 、アルケニル (C≦8) 、アルキニル (C≦8) 、アリール (C≦8) 、アラルキル (C≦8) 、ヘテロアリール (C≦8) 、ヘテロシクロアルキル (C≦8) 、アルコキシ (C≦8) 、シクロアルコキシ (C≦8) 、アルケニルオキシ (C≦8) 、アリールオキシ (C≦8) 、アラルコキシ (C≦8) 、ヘテロアリールオキシ (C≦8) 、アシルオキシ (C≦8) 、アルキルアミノ (C≦8) 、シクロアルキルアミノ (C≦8) 、ジアルキルアミノ (C≦8) 、アリールアミノ (C≦8) 、アルキルスルホニルアミノ (C≦8) 、シクロアルキルスルホニルアミノ (C≦8) 、アミド (C≦8) 、-NH-アルコキシ (C≦8) 、-NH-ヘテロシクロアルキル (C≦8) 、-NH-アミド (C≦8) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換形態である、か；
R c とR 3 が一緒になって-O-もしくは-NR d -であり、ここでR d は水素もしくはアルキル (C≦4) である、か；または
R c とR 4 が一緒になって-O-もしくは-NR d -であり、ここでR d は水素もしくはアルキル (C≦4) である、か；あるいは
-NHC(O)R e であって、ここでR e が：
水素、ヒドロキシ、アミノであるか；または
アルキル (C≦8) 、シクロアルキル (C≦8) 、アルケニル (C≦8) 、アルキニル (C≦8) 、アリール (C≦8) 、アラルキル (C≦8) 、ヘテロアリール (C≦8) 、ヘテロシクロアルキル (C≦8) 、アルコキシ (C≦8) 、シクロアルコキシ (C≦8) 、アリールオキシ (C≦8) 、アラルコキシ (C≦8) 、ヘテロアリールオキシ (C≦8) 、アシルオキシ (C≦8) 、アルキルアミノ (C≦8) 、シクロアルキルアミノ (C≦8) 、ジアルキルアミノ (C≦8) 、アリールアミノ (C≦8) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換形態であり、
ここで、患者が左心不全の病歴を有さないと特定されている、または患者が左室機能障害の証拠を示さない、
方法。
[本発明1006]
化合物がさらに、
式中、
R 1 は、-CN、ハロ、-CF 3 、または-C(O)R a であり、ここでR a は-OH、アルコキシ (C1-4) 、-NH 2 、アルキルアミノ (C1-4) 、または-NH-S(O) 2 -アルキル (C1-4) であり；
R 2 は、水素またはメチルであり；
Yは：
-H、-OH、-SH、-CN、-F、-CF 3 、-NH 2 、または-NCOであるか；
アルキル (C≦8) 、シクロアルキル (C≦8) 、アルケニル (C≦8) 、アルキニル (C≦8) 、アリール (C≦12) 、アラルキル (C≦12) 、ヘテロアリール (C≦8) 、ヘテロシクロアルキル (C≦12) 、アルコキシ (C≦8) 、シクロアルコキシ (C≦8) 、アリールオキシ (C≦12) 、アシルオキシ (C≦8) 、アルキルアミノ (C≦8) 、シクロアルキルアミノ (C≦8) 、ジアルキルアミノ (C≦8) 、アリールアミノ (C≦8) 、アラルキルアミノ (C≦8) 、アルキルチオ (C≦8) 、アシルチオ (C≦8) 、アルキルスルホニルアミノ (C≦8) 、シクロアルキルスルホニルアミノ (C≦8) 、またはこれらの基のいずれかの置換形態であるか；
-アルカンジイル (C≦8)- R b 、-アルケンジイル (C≦8) -R b 、またはこれらの基のいずれかの置換形態であって、ここでR b が：
水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、もしくはメルカプトであるか；または
ヘテロアリール (C≦8) 、アルコキシ (C≦8) 、シクロアルコキシ (C≦8) 、アルケニルオキシ (C≦8) 、アリールオキシ (C≦8) 、アラルコキシ (C≦8) 、ヘテロアリールオキシ (C≦8) 、アシルオキシ (C≦8) 、アルキルアミノ (C≦8) 、シクロアルキルアミノ (C≦8) 、ジアルキルアミノ (C≦8) 、アリールアミノ (C≦8) 、アラルキルアミノ (C≦8) 、ヘテロアリールアミノ (C≦8) 、アルキルスルホニルアミノ (C≦8) 、シクロアルキルスルホニルアミノ (C≦8) 、アミド (C≦8) 、-OC(O)NH-アルキル (C≦8) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換形態である、か；
-(CH 2 ) m C(O)R c であって、ここでmが0～6であり、R c が：
水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、-NHOH、もしくはメルカプトであるか；または
アルキル (C≦8) 、シクロアルキル (C≦8) 、アルケニル (C≦8) 、アルキニル (C≦8) 、アリール (C≦8) 、アラルキル (C≦8) 、ヘテロアリール (C≦8) 、ヘテロシクロアルキル (C≦8) 、アルコキシ (C≦8) 、シクロアルコキシ (C≦8) 、アルケニルオキシ (C≦8) 、アリールオキシ (C≦8) 、アラルコキシ (C≦8) 、ヘテロアリールオキシ (C≦8) 、アシルオキシ (C≦8) 、アルキルアミノ (C≦8) 、シクロアルキルアミノ (C≦8) 、ジアルキルアミノ (C≦8) 、アリールアミノ (C≦8) 、アルキルスルホニルアミノ (C≦8) 、シクロアルキルスルホニルアミノ (C≦8) 、アミド (C≦8) 、-NH-アルコキシ (C≦8) 、-NH-ヘテロシクロアルキル (C≦8) 、-NH-アミド (C≦8) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換形態である、か；
-NHC(O)R e であって、ここでR e が：
水素、ヒドロキシ、アミノであるか；または
アルキル (C≦8) 、シクロアルキル (C≦8) 、アルケニル (C≦8) 、アルキニル (C≦8) 、アリール (C≦8) 、アラルキル (C≦8) 、ヘテロアリール (C≦8) 、ヘテロシクロアルキル (C≦8) 、アルコキシ (C≦8) 、シクロアルコキシ (C≦8) 、アリールオキシ (C≦8) 、アラルコキシ (C≦8) 、ヘテロアリールオキシ (C≦8) 、アシルオキシ (C≦8) 、アルキルアミノ (C≦8) 、シクロアルキルアミノ (C≦8) 、ジアルキルアミノ (C≦8) 、アリールアミノ (C≦8) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換形態である、
本発明1001～1005のいずれかの方法。
[本発明1007]
化合物がさらに、
式中、
R 2 は、水素またはメチルであり；
Yは：
-H、-OH、-SH、-CN、-F、-CF 3 、-NH 2 、または-NCOであるか；
アルキル (C≦8) 、シクロアルキル (C≦8) 、アルケニル (C≦8) 、アルキニル (C≦8) 、アリール (C≦12) 、アラルキル (C≦12) 、ヘテロアリール (C≦8) 、ヘテロシクロアルキル (C≦12) 、アルコキシ (C≦8) 、シクロアルコキシ (C≦8) 、アリールオキシ (C≦12) 、アシルオキシ (C≦8) 、アルキルアミノ (C≦8) 、シクロアルキルアミノ (C≦8) 、ジアルキルアミノ (C≦8) 、アリールアミノ (C≦8) 、アラルキルアミノ (C≦8) 、アルキルチオ (C≦8) 、アシルチオ (C≦8) 、アルキルスルホニルアミノ (C≦8) 、シクロアルキルスルホニルアミノ (C≦8) 、またはこれらの基のいずれかの置換形態であるか；
-アルカンジイル (C≦8)- R b 、-アルケンジイル (C≦8) -R b 、またはこれらの基のいずれかの置換形態であって、ここでR b が：
水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、もしくはメルカプトであるか；または
ヘテロアリール (C≦8) 、アルコキシ (C≦8) 、シクロアルコキシ (C≦8) 、アルケニルオキシ (C≦8) 、アリールオキシ (C≦8) 、アラルコキシ (C≦8) 、ヘテロアリールオキシ (C≦8) 、アシルオキシ (C≦8) 、アルキルアミノ (C≦8) 、シクロアルキルアミノ (C≦8) 、ジアルキルアミノ (C≦8) 、アリールアミノ (C≦8) 、アラルキルアミノ (C≦8) 、ヘテロアリールアミノ (C≦8) 、アルキルスルホニルアミノ (C≦8) 、シクロアルキルスルホニルアミノ (C≦8) 、アミド (C≦8) 、-OC(O)NH-アルキル (C≦8) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換形態である、か；
-(CH 2 ) m C(O)R c であって、ここでmが0～6であり、R c が：
水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、-NHOH、もしくはメルカプトであるか；または
アルキル (C≦8) 、シクロアルキル (C≦8) 、アルケニル (C≦8) 、アルキニル (C≦8) 、アリール (C≦8) 、アラルキル (C≦8) 、ヘテロアリール (C≦8) 、ヘテロシクロアルキル (C≦8) 、アルコキシ (C≦8) 、シクロアルコキシ (C≦8) 、アルケニルオキシ (C≦8) 、アリールオキシ (C≦8) 、アラルコキシ (C≦8) 、ヘテロアリールオキシ (C≦8) 、アシルオキシ (C≦8) 、アルキルアミノ (C≦8) 、シクロアルキルアミノ (C≦8) 、ジアルキルアミノ (C≦8) 、アリールアミノ (C≦8) 、アルキルスルホニルアミノ (C≦8) 、シクロアルキルスルホニルアミノ (C≦8) 、アミド (C≦8) 、-NH-アルコキシ (C≦8) 、-NH-ヘテロシクロアルキル (C≦8) 、-NH-アミド (C≦8) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換形態である、か；
-NHC(O)R e であって、ここでR e が：
水素、ヒドロキシ、アミノであるか；または
アルキル (C≦8) 、シクロアルキル (C≦8) 、アルケニル (C≦8) 、アルキニル (C≦8) 、アリール (C≦8) 、アラルキル (C≦8) 、ヘテロアリール (C≦8) 、ヘテロシクロアルキル (C≦8) 、アルコキシ (C≦8) 、シクロアルコキシ (C≦8) 、アリールオキシ (C≦8) 、アラルコキシ (C≦8) 、ヘテロアリールオキシ (C≦8) 、アシルオキシ (C≦8) 、アルキルアミノ (C≦8) 、シクロアルキルアミノ (C≦8) 、ジアルキルアミノ (C≦8) 、アリールアミノ (C≦8) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換形態である、
本発明1006の方法。
[本発明1008]
化合物がさらに、
式中、
Yは：
-H、-OH、-SH、-CN、-F、-CF 3 、-NH 2 、または-NCOであるか；
アルキル (C≦8) 、シクロアルキル (C≦8) 、アルケニル (C≦8) 、アルキニル (C≦8) 、アリール (C≦12) 、アラルキル (C≦12) 、ヘテロアリール (C≦8) 、ヘテロシクロアルキル (C≦12) 、アルコキシ (C≦8) 、シクロアルコキシ (C≦8) 、アリールオキシ (C≦12) 、アシルオキシ (C≦8) 、アルキルアミノ (C≦8) 、シクロアルキルアミノ (C≦8) 、ジアルキルアミノ (C≦8) 、アリールアミノ (C≦8) 、アラルキルアミノ (C≦8) 、アルキルチオ (C≦8) 、アシルチオ (C≦8) 、アルキルスルホニルアミノ (C≦8) 、シクロアルキルスルホニルアミノ (C≦8) 、またはこれらの基のいずれかの置換形態であるか；
-アルカンジイル (C≦8)- R b 、-アルケンジイル (C≦8) -R b 、またはこれらの基のいずれかの置換形態であって、ここでR b が：
水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、もしくはメルカプトであるか；または
ヘテロアリール (C≦8) 、アルコキシ (C≦8) 、シクロアルコキシ (C≦8) 、アルケニルオキシ (C≦8) 、アリールオキシ (C≦8) 、アラルコキシ (C≦8) 、ヘテロアリールオキシ (C≦8) 、アシルオキシ (C≦8) 、アルキルアミノ (C≦8) 、シクロアルキルアミノ (C≦8) 、ジアルキルアミノ (C≦8) 、アリールアミノ (C≦8) 、アラルキルアミノ (C≦8) 、ヘテロアリールアミノ (C≦8) 、アルキルスルホニルアミノ (C≦8) 、シクロアルキルスルホニルアミノ (C≦8) 、アミド (C≦8) 、-OC(O)NH-アルキル (C≦8) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換形態である、か；
-(CH 2 ) m C(O)R c であって、ここでmが0～6であり、R c が：
水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、-NHOH、もしくはメルカプトであるか；または
アルキル (C≦8) 、シクロアルキル (C≦8) 、アルケニル (C≦8) 、アルキニル (C≦8) 、アリール (C≦8) 、アラルキル (C≦8) 、ヘテロアリール (C≦8) 、ヘテロシクロアルキル (C≦8) 、アルコキシ (C≦8) 、シクロアルコキシ (C≦8) 、アルケニルオキシ (C≦8) 、アリールオキシ (C≦8) 、アラルコキシ (C≦8) 、ヘテロアリールオキシ (C≦8) 、アシルオキシ (C≦8) 、アルキルアミノ (C≦8) 、シクロアルキルアミノ (C≦8) 、ジアルキルアミノ (C≦8) 、アリールアミノ (C≦8) 、アルキルスルホニルアミノ (C≦8) 、シクロアルキルスルホニルアミノ (C≦8) 、アミド (C≦8) 、-NH-アルコキシ (C≦8) 、-NH-ヘテロシクロアルキル (C≦8) 、-NH-アミド (C≦8) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換形態である、か；
-NHC(O)R e であって、ここでR e が：
水素、ヒドロキシ、アミノであるか；もしくは
アルキル (C≦8) 、シクロアルキル (C≦8) 、アルケニル (C≦8) 、アルキニル (C≦8) 、アリール (C≦8) 、アラルキル (C≦8) 、ヘテロアリール (C≦8) 、ヘテロシクロアルキル (C≦8) 、アルコキシ (C≦8) 、シクロアルコキシ (C≦8) 、アリールオキシ (C≦8) 、アラルコキシ (C≦8) 、ヘテロアリールオキシ (C≦8) 、アシルオキシ (C≦8) 、アルキルアミノ (C≦8) 、シクロアルキルアミノ (C≦8) 、ジアルキルアミノ (C≦8) 、アリールアミノ (C≦8) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換形態である、
本発明1007の方法。
[本発明1009]
化合物がさらに、
式中、
Yは：
-H、-OH、-SH、-CN、-F、-CF 3 、-NH 2 、または-NCOであるか；
アルキル (C≦8) 、シクロアルキル (C≦8) 、アルケニル (C≦8) 、アルキニル (C≦8) 、アリール (C≦12) 、アラルキル (C≦12) 、ヘテロアリール (C≦8) 、ヘテロシクロアルキル (C≦12) 、アルコキシ (C≦8) 、シクロアルコキシ (C≦8) 、アリールオキシ (C≦12) 、アシルオキシ (C≦8) 、アルキルアミノ (C≦8) 、シクロアルキルアミノ (C≦8) 、ジアルキルアミノ (C≦8) 、アリールアミノ (C≦8) 、アラルキルアミノ (C≦8) 、アルキルチオ (C≦8) 、アシルチオ (C≦8) 、アルキルスルホニルアミノ (C≦8) 、シクロアルキルスルホニルアミノ (C≦8) 、またはこれらの基のいずれかの置換形態であるか；
-アルカンジイル (C≦8)- R b 、-アルケンジイル (C≦8) -R b 、またはこれらの基のいずれかの置換形態であって、ここでR b が：
水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、もしくはメルカプトであるか；または
ヘテロアリール (C≦8) 、アルコキシ (C≦8) 、シクロアルコキシ (C≦8) 、アルケニルオキシ (C≦8) 、アリールオキシ (C≦8) 、アラルコキシ (C≦8) 、ヘテロアリールオキシ (C≦8) 、アシルオキシ (C≦8) 、アルキルアミノ (C≦8) 、シクロアルキルアミノ (C≦8) 、ジアルキルアミノ (C≦8) 、アリールアミノ (C≦8) 、アラルキルアミノ (C≦8) 、ヘテロアリールアミノ (C≦8) 、アルキルスルホニルアミノ (C≦8) 、シクロアルキルスルホニルアミノ (C≦8) 、アミド (C≦8) 、-OC(O)NH-アルキル (C≦8) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換形態である、か；
-(CH 2 ) m C(O)R c であって、ここでmが0～6であり、R c が：
水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、-NHOH、もしくはメルカプトであるか；または
アルキル (C≦8) 、シクロアルキル (C≦8) 、アルケニル (C≦8) 、アルキニル (C≦8) 、アリール (C≦8) 、アラルキル (C≦8) 、ヘテロアリール (C≦8) 、ヘテロシクロアルキル (C≦8) 、アルコキシ (C≦8) 、シクロアルコキシ (C≦8) 、アルケニルオキシ (C≦8) 、アリールオキシ (C≦8) 、アラルコキシ (C≦8) 、ヘテロアリールオキシ (C≦8) 、アシルオキシ (C≦8) 、アルキルアミノ (C≦8) 、シクロアルキルアミノ (C≦8) 、ジアルキルアミノ (C≦8) 、アリールアミノ (C≦8) 、アルキルスルホニルアミノ (C≦8) 、シクロアルキルスルホニルアミノ (C≦8) 、アミド (C≦8) 、-NH-アルコキシ (C≦8) 、-NH-ヘテロシクロアルキル (C≦8) 、-NH-アミド (C≦8) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換形態である、か；
-NHC(O)R e であって、ここでR e が：
水素、ヒドロキシ、アミノであるか；または
アルキル (C≦8) 、シクロアルキル (C≦8) 、アルケニル (C≦8) 、アルキニル (C≦8) 、アリール (C≦8) 、アラルキル (C≦8) 、ヘテロアリール (C≦8) 、ヘテロシクロアルキル (C≦8) 、アルコキシ (C≦8) 、シクロアルコキシ (C≦8) 、アリールオキシ (C≦8) 、アラルコキシ (C≦8) 、ヘテロアリールオキシ (C≦8) 、アシルオキシ (C≦8) 、アルキルアミノ (C≦8) 、シクロアルキルアミノ (C≦8) 、ジアルキルアミノ (C≦8) 、アリールアミノ (C≦8) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換形態である、
本発明1008の方法。
[本発明1010]
化合物がさらに、
[本発明1011]
化合物が、
[本発明1012]
患者が心血管疾患を有さない、本発明1001～1011のいずれかの方法。
[本発明1013]
患者が心血管疾患を有する、本発明1001～1011のいずれかの方法。
[本発明1014]
心血管疾患が左側心筋症である、本発明1012または本発明1013のいずれかの方法。
[本発明1015]
心血管疾患がアテローム性動脈硬化症である、本発明1012または本発明1013のいずれかの方法。
[本発明1016]
心血管疾患が再狭窄である、本発明1012または本発明1013のいずれかの方法。
[本発明1017]
心血管疾患が血栓症である、本発明1012または本発明1013のいずれかの方法。
[本発明1018]
心血管疾患が肺高血圧症である、本発明1012または本発明1013のいずれかの方法。
[本発明1019]
肺高血圧症が世界保健機関（WHO）クラスI肺高血圧症（肺動脈高血圧症またはPAH）である、本発明1018の方法。
[本発明1020]
肺高血圧症が、結合組織病に伴う肺動脈高血圧症である、本発明1019の方法。
[本発明1021]
肺高血圧症が突発性肺動脈高血圧症である、本発明1019の方法。
[本発明1022]
肺高血圧症がWHOクラスII肺高血圧症である、本発明1018の方法。
[本発明1023]
肺高血圧症がWHOクラスIII肺高血圧症である、本発明1018の方法。
[本発明1024]
肺高血圧症がWHOクラスIV肺高血圧症である、本発明1018の方法。
[本発明1025]
肺高血圧症がWHOクラスV肺高血圧症である、本発明1018の方法。
[本発明1026]
患者が内皮機能障害を有さない、本発明1001～1025のいずれかの方法。
[本発明1027]
患者が内皮機能障害を有する、本発明1001～1025のいずれかの方法。
[本発明1028]
患者が、ステージ4以上の慢性腎臓病を有さない、本発明1001～1027のいずれかの方法。
[本発明1029]
患者が、45 mL/分/1.73 m 2 未満の推定糸球体濾過量（eGFR）を有さない、本発明1001～1027のいずれかの方法。
[本発明1030]
患者が、2000 mg/gを超える上昇したアルブミン／クレアチニン比（ACR）を有さない、本発明1001～1027のいずれかの方法。
[本発明1031]
患者が糖尿病を有さない、本発明1001～1030のいずれかの方法。
[本発明1032]
患者が糖尿病を有する、本発明1001～1030のいずれかの方法。
[本発明1033]
糖尿病が2型糖尿病である、本発明1031または本発明1032の方法。
[本発明1034]
患者が糖尿病に関連する合併症を有さない、本発明1001～1033のいずれかの方法。
[本発明1035]
患者が糖尿病に関連する合併症を有する、本発明1001～1033のいずれかの方法。
[本発明1036]
糖尿病に関連する合併症が糖尿病性腎症である、本発明1034または本発明1035のいずれかの方法。
[本発明1037]
合併症が、肥満、脳卒中、末梢血管疾患、腎症、筋壊死、網膜症および代謝症候群（X症候群）からなる群より選択される、本発明1034または本発明1035のいずれかの方法。
[本発明1038]
患者がインスリン抵抗性を有さない、本発明1001～1037のいずれかの方法。
[本発明1039]
患者がインスリン抵抗性を有する、本発明1001～1037のいずれかの方法。
[本発明1040]
患者が脂肪肝疾患を有さない、本発明1001～1039のいずれかの方法。
[本発明1041]
患者が脂肪肝疾患を有する、本発明1001～1039のいずれかの方法。
[本発明1042]
患者が肝障害を有さない、本発明1001～1039のいずれかの方法。
[本発明1043]
患者が肝障害を有する、本発明1001～1039のいずれかの方法。
[本発明1044]
患者が過体重でない、本発明1001～1043のいずれかの方法。
[本発明1045]
患者が過体重である、本発明1001～1043のいずれかの方法。
[本発明1046]
患者が肥満である、本発明1044または本発明1045のいずれかの方法。
[本発明1047]
肥満がクラスIである、本発明1046の方法。
[本発明1048]
肥満がクラスIIである、本発明1046の方法。
[本発明1049]
肥満がクラスIIIである、本発明1046の方法。
[本発明1050]
患者のボディマス指数（BMI）が25 kg/m 2 ～30 kg/m 2 である、本発明1045または本発明1046のいずれかの方法。
[本発明1051]
患者のBMIが30 kg/m 2 ～35 kg/m 2 である、本発明1045または本発明1046のいずれかの方法。
[本発明1052]
患者のBMIが35 kg/m 2 ～40 kg/m 2 である、本発明1045または本発明1046のいずれかの方法。
[本発明1053]
患者のBMIが40 kg/m 2 ～80 kg/m 2 である、本発明1045または本発明1046のいずれかの方法。
[本発明1054]
患者ががんを有する、本発明1001～1041のいずれかの方法。
[本発明1055]
患者ががんを有さない、本発明1001～1041のいずれかの方法。
[本発明1056]
がんが進行性固形腫瘍または悪性リンパ腫である、本発明1054または本発明1055のいずれかの方法。
[本発明1057]
がんが、乳がん、前立腺がん、結腸がん、脳がん、黒色腫、膵臓がん、卵巣がん、白血病、または骨がんからなる群より選択される、本発明1054または本発明1055のいずれかの方法。
[本発明1058]
がんが進行性悪性黒色腫である、本発明1057の方法。
[本発明1059]
がんが膵臓がんである、本発明1057の方法。
[本発明1060]
患者が慢性閉塞性肺疾患（COPD）を有さない、本発明1001～1059のいずれかの方法。
[本発明1061]
患者が慢性閉塞性肺疾患（COPD）を有する、本発明1001～1059のいずれかの方法。
[本発明1062]
患者が喫煙者である、本発明1001～1061のいずれかの方法。
[本発明1063]
患者が喫煙者でない、本発明1001～1061のいずれかの方法。
[本発明1064]
患者が、低下した腎機能を有する、本発明1001～1063のいずれかの方法。
[本発明1065]
患者が、上昇したレベルの、腎臓病に関連する少なくとも1つのバイオマーカーを有する、本発明1001～1064のいずれかの方法。
[本発明1066]
バイオマーカーが血清クレアチニンである、本発明1065の方法。
[本発明1067]
バイオマーカーがシスタチンCである、本発明1065の方法。
[本発明1068]
バイオマーカーが尿酸である、本発明1065の方法。
[本発明1069]
患者が、処置前に画像化による放射線医学的浸潤を有する、本発明1001～1068のいずれかの方法。
[本発明1070]
画像化が胸部X線またはCTスキャンである、本発明1069の方法。
[本発明1071]
安静時の患者の血液酸素飽和度が、処置前に最大94％である、本発明1001～1070のいずれかの方法。
[本発明1072]
患者が、処置前に酸素補給を必要としている、本発明1001～1071のいずれかの方法。
[本発明1073]
患者が、処置前に非侵襲的換気を必要としている、本発明1001～1072のいずれかの方法。
[本発明1074]
患者が、処置前に最大2日間の機械的換気を必要としている、本発明1001～1073のいずれかの方法。
[本発明1075]
その必要のある患者においてCOVID-19を処置または予防する方法である、本発明1001～1068のいずれかの方法。
[本発明1076]
コロナウイルスがベータコロナウイルスである、本発明1001～1068のいずれかの方法。
[本発明1077]
コロナウイルスが重症急性呼吸器症候群関連（SARS）コロナウイルスである、本発明1001～1068のいずれかの方法。
[本発明1078]
コロナウイルスがSARS-CoV-2である、本発明1001～1075のいずれかの方法。
[本発明1079]
患者においてSARS-CoV-2の複製を阻害する、本発明1001～1078のいずれかの方法。
[本発明1080]
患者において全身性炎症を抑制または予防する、本発明1001～1079のいずれかの方法。
[本発明1081]
患者においてサイトカインストームを抑制または予防する、本発明1080の方法。
[本発明1082]
患者において肺炎症を抑制または予防する、本発明1001～1080のいずれかの方法。
[本発明1083]
患者において炎症により誘導される肝臓の損傷を処置または予防する、本発明1001～1082のいずれかの方法。
[本発明1084]
患者において急性肺障害を処置または予防する、本発明1001～1083のいずれかの方法。
[本発明1085]
患者において腎損傷を処置または予防する、本発明1001～1084のいずれかの方法。
[本発明1086]
患者において急性腎障害を処置または予防する、本発明1001～1085のいずれかの方法。
[本発明1087]
患者において腎機能を改善する、本発明1001～1086のいずれかの方法。
[本発明1088]
患者の推定糸球体濾過量（eGFR）を増加させる、本発明1001～1087のいずれかの方法。
[本発明1089]
患者において急性呼吸窮迫症候群を処置または予防する、本発明1001～1088のいずれかの方法。
[本発明1090]
患者においててんかん発作を処置または予防する、本発明1001～1089のいずれかの方法。
[本発明1091]
患者において脳炎症を処置または予防する、本発明1001～1090のいずれかの方法。
[本発明1092]
患者の入院期間を減らす、本発明1001～1091のいずれかの方法。
[本発明1093]
集中治療室で過ごす期間を減らす、本発明1001～1092のいずれかの方法。
[本発明1094]
患者の入院が必要になるのを遅らせる、本発明1001～1091のいずれかの方法。
[本発明1095]
患者の生存の可能性を高める、本発明1001～1094のいずれかの方法。
[本発明1096]
非侵襲的機械的換気が必要になるのを防ぐ、本発明1001～1095のいずれかの方法。
[本発明1097]
侵襲的機械的換気が必要になるのを防ぐ、本発明1001～1096のいずれかの方法。
[本発明1098]
呼吸不全を予防する、本発明1001～1097のいずれかの方法。
[本発明1099]
患者のWHOスコアを下げる、本発明1001～1098のいずれかの方法。
[本発明1100]
腎代替療法の必要性をなくす、本発明1001～1099のいずれかの方法。
[本発明1101]
患者が顕微鏡的血尿を示す、本発明1001～1100のいずれかの方法。
[本発明1102]
患者が血尿を示す、本発明1101の方法。
[本発明1103]
患者が微量アルブミン尿をさらに示す、本発明1001～1102のいずれかの方法。
[本発明1104]
患者がアルブミン尿を示す、本発明1103の方法。
[本発明1105]
尿中のアルブミン濃度が、クレアチニン1 mgあたり30μg～クレアチニン1 mgあたり300μgである、本発明1103または本発明1104のいずれかの方法。
[本発明1106]
尿中のアルブミン濃度が、クレアチニン1 mgあたり300μgを超える、本発明1103または本発明1104のいずれかの方法。
[本発明1107]
患者がタンパク尿をさらに示す、本発明1001～1106のいずれかの方法。
[本発明1108]
患者が顕性タンパク尿を示す、本発明1107の方法。
[本発明1109]
患者の尿が複数種のタンパク質の存在を示す、本発明1107または本発明1108のいずれかの方法。
[本発明1110]
患者の尿が、0.2 mg/gを超えるタンパク質対クレアチニン比を示す、本発明1107～1109のいずれかの方法。
[本発明1111]
患者の尿が、1.0 mg/gを超えるタンパク質対クレアチニン比を示す、本発明1110の方法。
[本発明1112]
患者が、45 mL/分/1.73 m 2 未満のeGFRを有する、本発明1001～1111のいずれかの方法。
[本発明1113]
患者が、2000 mg/g未満のACRを示す、本発明1112の方法。
[本発明1114]
患者が75歳未満である、本発明1001～1113のいずれかの方法。
[本発明1115]
患者が70歳未満である、本発明1114の方法。
[本発明1116]
患者が60歳未満である、本発明1114の方法。
[本発明1117]
患者が40歳未満である、本発明1116の方法。
[本発明1118]
患者が30歳未満である、本発明1117の方法。
[本発明1119]
患者が25歳未満である、本発明1118の方法。
[本発明1120]
患者が、以下の特徴：
（A）心血管疾患；
（B）上昇した基準B型ナトリウム利尿ペプチド（BNP）レベル；
（C）推定糸球体濾過量（eGFR）＜45 mL/分/1.73 m 2 ；および
（D）上昇したアルブミン／クレアチニン比（ACR）＞2000 mg/g
の少なくとも1つを有さない、本発明1001～1119のいずれかの方法。
[本発明1121]
患者が前記特徴のうちの2つを有さない、本発明1120の方法。
[本発明1122]
患者が前記特徴のうちの3つを有さない、本発明1120の方法。
[本発明1123]
患者が前記特徴のいずれも有さない、本発明1122の方法。
[本発明1124]
患者が、処置時に3日間またはそれ以上挿管されていない、本発明1001～1123のいずれかの方法。
[本発明1125]
患者が、処置時に3日間またはそれ以上機械的換気に供されていない、本発明1001～1124のいずれかの方法。
[本発明1126]
患者が、処置時に3日間またはそれ以上侵襲的機械的換気に供されていない、本発明1001～1124のいずれかの方法。
[本発明1127]
患者が、処置時に3日間またはそれ以上挿管されていない、本発明1001～1124のいずれかの方法。
[本発明1128]
患者が、低下した左室駆出率（LVEF）を有することが判明していない、好ましくは患者が、40％未満の左室駆出率（LVEF）を有することが判明していない、本発明1001～1127のいずれかの方法。
[本発明1129]
患者が、過去に心不全で入院していない、本発明1001～1128のいずれかの方法。
[本発明1130]
患者が、過去に心停止を経験していない、本発明1001～1129のいずれかの方法。
[本発明1131]
患者が、過去にショックを経験していない、本発明1001～1130のいずれかの方法。
[本発明1132]
患者が、制御されない細菌感染を有さない、本発明1001～1131のいずれかの方法。
[本発明1133]
患者が、制御されない真菌感染を有さない、本発明1001～1132のいずれかの方法。
[本発明1134]
患者が、SARS-CoV-2感染に加えて別の制御されないウイルス感染を有さない、本発明1001～1133のいずれかの方法。
[本発明1135]
患者が、肝硬変、慢性活動性肝炎、または重度肝疾患の病歴を有さない、本発明1001～1134のいずれかの方法。
[本発明1136]
患者が、＜15 mL/分/1.73 m 2 の推定糸球体濾過量（eGFR）の病歴を有さない、本発明1001～1135のいずれかの方法。
[本発明1137]
患者が、透析を必要とした病歴を有さない、本発明1001～1136のいずれかの方法。
[本発明1138]
患者が、ULNより5倍超高いALTレベルまたはASTレベルを有さない、本発明1001～1137のいずれかの方法。
[本発明1139]
患者がヒトである、本発明1001～1138のいずれかの方法。
[本発明1140]
患者が雄性である、本発明1001～1139のいずれかの方法。
[本発明1141]
患者が雌性である、本発明1001～1139のいずれかの方法。
[本発明1142]
化合物の少なくとも一部が、約8.8、12.9、13.4、14.2、および17.4 °の2θに有意な回折ピークを含むX線回折パターン（CuKα）を有する結晶形態として存在する、本発明1010～1141のいずれかの方法。
[本発明1143]
X線回折パターン（CuKα）が、図1Aまたは図1Bに実質的に示される通りである、本発明1142の方法。
[本発明1144]
化合物の少なくとも一部が、図1Cに実質的に示されるようにおよそ13.5 °の2θにピークを有するX線回折パターン（CuKα）、およびガラス転移温度（T g ）を有する非晶質形態として存在する、本発明1010～1141のいずれかの方法。
[本発明1145]
T g 値が約120℃～約135℃の範囲内である、本発明1144の方法。
[本発明1146]
T g 値が約125℃～約130℃の範囲内である、本発明1145の方法。
[本発明1147]
化合物の少なくとも一部が、約6.2、12.4、15.4、18.6、および24.9 °の2θに有意な回折ピークを含むX線回折パターン（CuKα）を有する結晶形態として存在する、本発明1010～1141のいずれかの方法。
[本発明1148]
結晶形態が、8.6、13.3、13.7、17.1、および21.7 °の2θからなる群より選択される1つ、2つ、3つ、4つ、または5つのさらなる回折ピークによりさらに特徴づけられる、本発明1147の方法。
[本発明1149]
化合物の少なくとも一部が、約3.6、7.1、10.8、12.4、および16.5 °の2θに有意な回折ピークを含むX線回折パターン（CuKα）を有する結晶形態として存在する、本発明1010～1141のいずれかの方法。
[本発明1150]
結晶形態が、12.9、13.9、14.8、18.6、および20.6 °の2θからなる群より選択される1つ、2つ、3つ、4つ、または5つのさらなる回折ピークによりさらに特徴づけられる、本発明1149の方法。
[本発明1151]
結晶形態が、2949、1671、1618、および1464±4 cm -1 にピークを有するラマンスペクトルによりさらに特徴づけられる、本発明1149または本発明1150のいずれかの方法。
[本発明1152]
化合物の少なくとも一部が、約9.65、7.58、7.18、6.29、6.06、5.47、5.21、4.77、および3.07 °の2θに回折ピークを含むX線回折パターン（CuKα）を有するトルエン溶媒和物結晶形態として存在する、本発明1010～1141のいずれかの方法。
[本発明1153]
化合物の少なくとも一部が、約10.01、7.09、6.84、6.23、5.29、5.20、5.10、4.84、および4.61 °の2θに回折ピークを含むX線回折パターン（CuKα）を有する半ジオキサン溶媒和物結晶形態として存在する、本発明1010～1141のいずれかの方法。
[本発明1154]
化合物の少なくとも一部が、約10.00、7.14、6.80、6.65、6.10、5.62、5.29、4.88、および4.50 °の2θに回折ピークを含むX線回折パターン（CuKα）を有する半テトラヒドロフラン溶媒和物結晶形態として存在する、本発明1010～1141のいずれかの方法。
[本発明1155]
化合物の少なくとも一部が、約8.86、8.45、8.17、7.90、7.26、4.67、6.63、6.46、および3.64 °の2θに回折ピークを含むX線回折パターン（CuKα）を有するメタノール溶媒和物結晶形態として存在する、本発明1010～1141のいずれかの方法。
[本発明1156]
化合物の少なくとも一部が、約12.05、8.90、8.49、8.13、7.92、7.29、6.64、4.67、および3.65 °の2θに回折ピークを含むX線回折パターン（CuKα）を有する無水物結晶形態として存在する、本発明1010～1141のいずれかの方法。
[本発明1157]
化合物の少なくとも一部が、約8.81、8.48、7.91、7.32、5.09、4.24、3.58、3.36、および3.17 °の2θに回折ピークを含むX線回折パターン（CuKα）を有する二水和物結晶形態として存在する、本発明1010～1141のいずれかの方法。
[本発明1158]
治療有効量が、化合物約0.1 mg～約300 mgの一日量である、本発明1001～1157のいずれかの方法。
[本発明1159]
一日量が、化合物約0.5 mg～約200 mgである、本発明1158の方法。
[本発明1160]
一日量が、化合物約1 mg～約150 mgである、本発明1159の方法。
[本発明1161]
一日量が、化合物約1 mg～約75 mgである、本発明1160の方法。
[本発明1162]
一日量が、化合物約1 mg～約20 mgである、本発明1161の方法。
[本発明1163]
一日量が、化合物約2.5 mg～約30 mgである、本発明1158の方法。
[本発明1164]
一日量が、化合物約2.5 mgである、本発明1163の方法。
[本発明1165]
一日量が、化合物約5 mgである、本発明1163の方法。
[本発明1166]
一日量が、化合物約10 mgである、本発明1163の方法。
[本発明1167]
一日量が、化合物約15 mgである、本発明1163の方法。
[本発明1168]
一日量が、化合物約20 mgである、本発明1163の方法。
[本発明1169]
一日量が、化合物約30 mgである、本発明1163の方法。
[本発明1170]
治療有効量が、体重1 kgあたり化合物0.01～100 mgの一日量である、本発明1001～1157のいずれかの方法。
[本発明1171]
一日量が、体重1 kgあたり化合物0.05～30 mgである、本発明1170の方法。
[本発明1172]
一日量が、体重1 kgあたり化合物0.1～10 mgである、本発明1171の方法。
[本発明1173]
一日量が、体重1 kgあたり化合物0.1～5 mgである、本発明1172の方法。
[本発明1174]
一日量が、体重1 kgあたり化合物0.1～2.5 mgである、本発明1173の方法。
[本発明1175]
化合物が、1日あたり単一用量として患者に投与される、本発明1001～1157のいずれかの方法。
[本発明1176]
化合物が、1日あたり複数用量として患者に投与される、本発明1001～1157のいずれかの方法。
[本発明1177]
化合物が、経口、動脈内、または静脈内投与される、本発明1001～1157のいずれかの方法。
[本発明1178]
化合物がハードもしくはソフトカプセルまたは錠剤として製剤化されている、本発明1001～1157のいずれかの方法。
[本発明1179]
化合物が、（i）該化合物と（ii）賦形剤とを含む固形分散物として製剤化されている、本発明1001～1157のいずれかの方法。
[本発明1180]
賦形剤がメタクリル酸-アクリル酸エチルコポリマーである、本発明1179の方法。
[本発明1181]
コポリマーがメタクリル酸およびアクリル酸エチルを1:1比で含む、本発明1180の方法。
[本発明1182]
患者に第2の治療を施す工程をさらに含む、本発明1001～1181のいずれかの方法。
[本発明1183]
第2の治療が、患者に治療有効量の第2の薬物または回復期血漿を投与することを含む、本発明1182の方法。
[本発明1184]
第2の薬物が抗血小板薬、抗凝固剤、抗ウイルス薬、コルチコステロイド、またはヒトI型IFNである、本発明1183の方法。
[本発明1185]
第2の薬物がレムデシビルまたはトシリズマブである、本発明1183の方法。
本開示の他の目的、特徴、および利点は以下の詳細な説明から明らかになるであろう。しかし、本発明の真意および範囲内の様々な変更および修正がこの詳細な説明から当業者に明らかになることから、本発明の特定の態様を示す詳細な説明および具体例は例示のみを目的として示されると理解すべきである。特定の化合物が1つの特定の一般式に帰することだけで、該化合物が別の一般式にも属することができないことを意味するわけではないことに留意されたい。
[The present invention 1001]
A method of treating a patient infected with SARS-CoV-2, comprising administering to the patient a therapeutically effective amount of:
In the formula,
R 1 -CN, halo, -CF 3 , or -C(O)R a where R a -OH, alkoxy (C1-4) , -NH 2 , alkylamino (C1-4) , or -NH-S(O) 2 -Alkyl (C1-4) and
R 2 is hydrogen or methyl;
R 3 and R Four are each independently hydrogen, hydroxy, or methyl, or any of these groups is R c when taken together with a group, are as defined below; and
Y is:
-H, -OH, -SH, -CN, -F, -CF 3 , -NH 2 or -NCO;
Alkyl (C≦8) , cycloalkyl (C≦8) , alkenyl (C≦8) , alkynyl (C≦8) , aryl (C≦12) , Aralkyl (C≦12) , Heteroaryl (C≦8) , heterocycloalkyl (C≦12) , alkoxy (C≦8) , cycloalkoxy (C≦8) , aryloxy (C≦12) , acyloxy (C≦8) , alkylamino (C≦8) , cycloalkylamino (C≦8) , dialkylamino (C≦8) , arylamino (C≦8) , aralkylamino (C≦8) , alkylthio (C≦8) , acylthio (C≦8) , alkylsulfonylamino (C≦8) , cycloalkylsulfonylamino (C≦8) or a substituted form of any of these groups;
-Alkanediyl (C≦8)- R b , -alkenediyl (C≦8) -R b or a substituted form of any of these groups, where R b but:
hydrogen, hydroxy, halo, amino, or mercapto; or
Heteroaryl (C≦8) , alkoxy (C≦8) , cycloalkoxy (C≦8) , alkenyloxy (C≦8) , aryloxy (C≦8) , Aralkoxy (C≦8) , heteroaryloxy (C≦8) , acyloxy (C≦8) , alkylamino (C≦8) , cycloalkylamino (C≦8) , dialkylamino (C≦8) , arylamino (C≦8) , aralkylamino (C≦8) , heteroarylamino (C≦8) , alkylsulfonylamino (C≦8) , cycloalkylsulfonylamino (C≦8) , amide (C≦8) , -OC(O)NH-alkyl (C≦8) or a substituted form of any of these groups;
-(CH 2 ) m C(O)R c where m is 0 to 6 and R c but:
is hydrogen, hydroxy, halo, amino, -NHOH, or mercapto; or
Alkyl (C≦8) , cycloalkyl (C≦8) , alkenyl (C≦8) , alkynyl (C≦8) , aryl (C≦8) , Aralkyl (C≦8) , Heteroaryl (C≦8) , heterocycloalkyl (C≦8) , alkoxy (C≦8) , cycloalkoxy (C≦8) , alkenyloxy (C≦8) , aryloxy (C≦8) , Aralkoxy (C≦8) , heteroaryloxy (C≦8) , acyloxy (C≦8) , alkylamino (C≦8) , cycloalkylamino (C≦8) , dialkylamino (C≦8) , arylamino (C≦8) , alkylsulfonylamino (C≦8) , cycloalkylsulfonylamino (C≦8) , amide (C≦8) , -NH-alkoxy (C≦8) , -NH-heterocycloalkyl (C≦8) , -NH-amide (C≦8) or a substituted form of any of these groups;
R c and R 3 together form -O- or -NR d - where R d is hydrogen or alkyl (C≦4) is; or
R c and R Four together form -O- or -NR d - where R d is hydrogen or alkyl (C≦4) is; or
-NHC(O)R e where R e but:
hydrogen, hydroxy, amino; or
Alkyl (C≦8) , cycloalkyl (C≦8) , alkenyl (C≦8) , alkynyl (C≦8) , aryl (C≦8) , Aralkyl (C≦8) , Heteroaryl (C≦8) , heterocycloalkyl (C≦8) , alkoxy (C≦8) , cycloalkoxy (C≦8) , aryloxy (C≦8) , Aralkoxy (C≦8) , heteroaryloxy (C≦8) , acyloxy (C≦8) , alkylamino (C≦8) , cycloalkylamino (C≦8) , dialkylamino (C≦8) , arylamino (C≦8) or a substituted form of any of these groups,
Method.
[The present invention 1002]
The method of claim 1001, wherein the patient is identified as having no history of left heart failure or the patient shows no evidence of left ventricular dysfunction.
[The present invention 1003]
A method of treating a patient infected with a coronavirus comprising administering to the patient a therapeutically effective amount of:
In the formula,
R 1 -CN, halo, -CF 3 , or -C(O)R a where R a -OH, alkoxy (C1-4) , -NH 2 , alkylamino (C1-4) , or -NH-S(O) 2 -Alkyl (C1-4) and
R 2 is hydrogen or methyl;
R 3 and R Four are each independently hydrogen, hydroxy, or methyl, or any of these groups is R c when taken together with a group, are as defined below; and
Y is:
-H, -OH, -SH, -CN, -F, -CF 3 , -NH 2 or -NCO;
Alkyl (C≦8) , cycloalkyl (C≦8) , alkenyl (C≦8) , alkynyl (C≦8) , aryl (C≦12) , Aralkyl (C≦12) , Heteroaryl (C≦8) , heterocycloalkyl (C≦12) , alkoxy (C≦8) , cycloalkoxy (C≦8) , aryloxy (C≦12) , acyloxy (C≦8) , alkylamino (C≦8) , cycloalkylamino (C≦8) , dialkylamino (C≦8) , arylamino (C≦8) , aralkylamino (C≦8) , alkylthio (C≦8) , acylthio (C≦8) , alkylsulfonylamino (C≦8) , cycloalkylsulfonylamino (C≦8) or a substituted form of any of these groups;
-Alkanediyl (C≦8)- R b , -alkenediyl (C≦8) -R b or a substituted form of any of these groups, where R b but:
hydrogen, hydroxy, halo, amino, or mercapto; or
Heteroaryl (C≦8) , alkoxy (C≦8) , cycloalkoxy (C≦8) , alkenyloxy (C≦8) , aryloxy (C≦8) , Aralkoxy (C≦8) , heteroaryloxy (C≦8) , acyloxy (C≦8) , alkylamino (C≦8) , cycloalkylamino (C≦8) , dialkylamino (C≦8) , arylamino (C≦8) , aralkylamino (C≦8) , heteroarylamino (C≦8) , alkylsulfonylamino (C≦8) , cycloalkylsulfonylamino (C≦8) , amide (C≦8) , -OC(O)NH-alkyl (C≦8) or a substituted form of any of these groups;
-(CH 2 ) m C(O)R c where m is 0 to 6 and R c but:
hydrogen, hydroxy, halo, amino, -NHOH, or mercapto; or
Alkyl (C≦8) , cycloalkyl (C≦8) , alkenyl (C≦8) , alkynyl (C≦8) , aryl (C≦8) , Aralkyl (C≦8) , Heteroaryl (C≦8) , heterocycloalkyl (C≦8) , alkoxy (C≦8) , cycloalkoxy (C≦8) , alkenyloxy (C≦8) , aryloxy (C≦8) , Aralkoxy (C≦8) , heteroaryloxy (C≦8) , acyloxy (C≦8) , alkylamino (C≦8) , cycloalkylamino (C≦8) , dialkylamino (C≦8) , arylamino (C≦8) , alkylsulfonylamino (C≦8) , cycloalkylsulfonylamino (C≦8) , amide (C≦8) , -NH-alkoxy (C≦8) , -NH-heterocycloalkyl (C≦8) , -NH-amide (C≦8) or a substituted form of any of these groups;
R c and R 3 together form -O- or -NR d - where R d is hydrogen or alkyl (C≦4) is; or
R c and R Four together form -O- or -NR d - where R d is hydrogen or alkyl (C≦4) is; or
-NHC(O)R e where R e but:
hydrogen, hydroxy, amino; or
Alkyl (C≦8) , cycloalkyl (C≦8) , alkenyl (C≦8) , alkynyl (C≦8) , aryl (C≦8) , Aralkyl (C≦8) , Heteroaryl (C≦8) , heterocycloalkyl (C≦8) , alkoxy (C≦8) , cycloalkoxy (C≦8) , aryloxy (C≦8) , Aralkoxy (C≦8) , heteroaryloxy (C≦8) , acyloxy (C≦8) , alkylamino (C≦8) , cycloalkylamino (C≦8) , dialkylamino (C≦8) , arylamino (C≦8) or a substituted form of any of these groups;
wherein the compound is
Method.
[The present invention 1004]
The method of the present invention 1003, wherein the patient is identified as having no history of left heart failure or the patient shows no evidence of left ventricular dysfunction.
[The present invention 1005]
A method of treating a patient infected with a coronavirus comprising administering to the patient a therapeutically effective amount of:
In the formula,
R 1 -CN, halo, -CF 3 , or -C(O)R a where R a -OH, alkoxy (C1-4) , -NH 2 , alkylamino (C1-4) , or -NH-S(O) 2 -Alkyl (C1-4) and
R 2 is hydrogen or methyl;
R 3 and R Four are each independently hydrogen, hydroxy, or methyl, or any of these groups is R c when taken together with a group, are as defined below; and
Y is:
-H, -OH, -SH, -CN, -F, -CF 3 , -NH 2 or -NCO;
Alkyl (C≦8) , cycloalkyl (C≦8) , alkenyl (C≦8) , alkynyl (C≦8) , aryl (C≦12) , Aralkyl (C≦12) , Heteroaryl (C≦8) , heterocycloalkyl (C≦12) , alkoxy (C≦8) , cycloalkoxy (C≦8) , aryloxy (C≦12) , acyloxy (C≦8) , alkylamino (C≦8) , cycloalkylamino (C≦8) , dialkylamino (C≦8) , arylamino (C≦8) , aralkylamino (C≦8) , alkylthio (C≦8) , acylthio (C≦8) , alkylsulfonylamino (C≦8) , cycloalkylsulfonylamino (C≦8) or a substituted form of any of these groups;
-Alkanediyl (C≦8)- R b , -alkenediyl (C≦8) -R b or a substituted form of any of these groups, where R b but:
hydrogen, hydroxy, halo, amino, or mercapto; or
Heteroaryl (C≦8) , alkoxy (C≦8) , cycloalkoxy (C≦8) , alkenyloxy (C≦8) , aryloxy (C≦8) , Aralkoxy (C≦8) , heteroaryloxy (C≦8) , acyloxy (C≦8) , alkylamino (C≦8) , cycloalkylamino (C≦8) , dialkylamino (C≦8) , arylamino (C≦8) , aralkylamino (C≦8) , heteroarylamino (C≦8) , alkylsulfonylamino (C≦8) , cycloalkylsulfonylamino (C≦8) , amide (C≦8) , -OC(O)NH-alkyl (C≦8) or a substituted form of any of these groups;
-(CH 2 ) m C(O)R c where m is 0 to 6 and R c but:
hydrogen, hydroxy, halo, amino, -NHOH, or mercapto; or
Alkyl (C≦8) , cycloalkyl (C≦8) , alkenyl (C≦8) , alkynyl (C≦8) , aryl (C≦8) , Aralkyl (C≦8) , Heteroaryl (C≦8) , heterocycloalkyl (C≦8) , alkoxy (C≦8) , cycloalkoxy (C≦8) , alkenyloxy (C≦8) , aryloxy (C≦8) , Aralkoxy (C≦8) , heteroaryloxy (C≦8) , acyloxy (C≦8) , alkylamino (C≦8) , cycloalkylamino (C≦8) , dialkylamino (C≦8) , arylamino (C≦8) , alkylsulfonylamino (C≦8) , cycloalkylsulfonylamino (C≦8) , amide (C≦8) , -NH-alkoxy (C≦8) , -NH-heterocycloalkyl (C≦8) , -NH-amide (C≦8) or a substituted form of any of these groups;
R c and R 3 together form -O- or -NR d - where R d is hydrogen or alkyl (C≦4) is; or
R c and R Four together form -O- or -NR d - where R d is hydrogen or alkyl (C≦4) is; or
-NHC(O)R e where R e but:
hydrogen, hydroxy, amino; or
Alkyl (C≦8) , cycloalkyl (C≦8) , alkenyl (C≦8) , alkynyl (C≦8) , aryl (C≦8) , Aralkyl (C≦8) , Heteroaryl (C≦8) , heterocycloalkyl (C≦8) , alkoxy (C≦8) , cycloalkoxy (C≦8) , aryloxy (C≦8) , Aralkoxy (C≦8) , heteroaryloxy (C≦8) , acyloxy (C≦8) , alkylamino (C≦8) , cycloalkylamino (C≦8) , dialkylamino (C≦8) , arylamino (C≦8) or a substituted form of any of these groups;
wherein the patient is identified as having no history of left ventricular failure or the patient shows no evidence of left ventricular dysfunction;
Method.
[The present invention 1006]
The compound further comprises:
In the formula,
R 1 -CN, halo, -CF 3 , or -C(O)R a where R a -OH, alkoxy (C1-4) , -NH 2 , alkylamino (C1-4) , or -NH-S(O) 2 -Alkyl (C1-4) and
R 2 is hydrogen or methyl;
Y is:
-H, -OH, -SH, -CN, -F, -CF 3 , -NH 2 or -NCO;
Alkyl (C≦8) , cycloalkyl (C≦8) , alkenyl (C≦8) , alkynyl (C≦8) , aryl (C≦12) , Aralkyl (C≦12) , Heteroaryl (C≦8) , heterocycloalkyl (C≦12) , alkoxy (C≦8) , cycloalkoxy (C≦8) , aryloxy (C≦12) , acyloxy (C≦8) , alkylamino (C≦8) , cycloalkylamino (C≦8) , dialkylamino (C≦8) , arylamino (C≦8) , aralkylamino (C≦8) , alkylthio (C≦8) , acylthio (C≦8) , alkylsulfonylamino (C≦8) , cycloalkylsulfonylamino (C≦8) or a substituted form of any of these groups;
-Alkanediyl (C≦8)- R b , -alkenediyl (C≦8) -R b or a substituted form of any of these groups, where R b but:
hydrogen, hydroxy, halo, amino, or mercapto; or
Heteroaryl (C≦8) , alkoxy (C≦8) , cycloalkoxy (C≦8) , alkenyloxy (C≦8) , aryloxy (C≦8) , Aralkoxy (C≦8) , heteroaryloxy (C≦8) , acyloxy (C≦8) , alkylamino (C≦8) , cycloalkylamino (C≦8) , dialkylamino (C≦8) , arylamino (C≦8) , aralkylamino (C≦8) , heteroarylamino (C≦8) , alkylsulfonylamino (C≦8) , cycloalkylsulfonylamino (C≦8) , amide (C≦8) , -OC(O)NH-alkyl (C≦8) or a substituted form of any of these groups;
-(CH 2 ) m C(O)R c where m is 0 to 6 and R c but:
hydrogen, hydroxy, halo, amino, -NHOH, or mercapto; or
Alkyl (C≦8) , cycloalkyl (C≦8) , alkenyl (C≦8) , alkynyl (C≦8) , aryl (C≦8) , Aralkyl (C≦8) , Heteroaryl (C≦8) , heterocycloalkyl (C≦8) , alkoxy (C≦8) , cycloalkoxy (C≦8) , alkenyloxy (C≦8) , aryloxy (C≦8) , Aralkoxy (C≦8) , heteroaryloxy (C≦8) , acyloxy (C≦8) , alkylamino (C≦8) , cycloalkylamino (C≦8) , dialkylamino (C≦8) , arylamino (C≦8) , alkylsulfonylamino (C≦8) , cycloalkylsulfonylamino (C≦8) , amide (C≦8) , -NH-alkoxy (C≦8) , -NH-heterocycloalkyl (C≦8) , -NH-amide (C≦8) or a substituted form of any of these groups;
-NHC(O)R e where R e but:
hydrogen, hydroxy, amino; or
Alkyl (C≦8) , cycloalkyl (C≦8) , alkenyl (C≦8) , alkynyl (C≦8) , aryl (C≦8) , Aralkyl (C≦8) , Heteroaryl (C≦8) , heterocycloalkyl (C≦8) , alkoxy (C≦8) , cycloalkoxy (C≦8) , aryloxy (C≦8) , Aralkoxy (C≦8) , heteroaryloxy (C≦8) , acyloxy (C≦8) , alkylamino (C≦8) , cycloalkylamino (C≦8) , dialkylamino (C≦8) , arylamino (C≦8) or a substituted form of any of these groups,
Any of the methods of 1001 to 1005 of the present invention.
[The present invention 1007]
The compound further comprises:
In the formula,
R 2 is hydrogen or methyl;
Y is:
-H, -OH, -SH, -CN, -F, -CF 3 , -NH 2 or -NCO;
Alkyl (C≦8) , cycloalkyl (C≦8) , alkenyl (C≦8) , alkynyl (C≦8) , aryl (C≦12) , Aralkyl (C≦12) , Heteroaryl (C≦8) , heterocycloalkyl (C≦12) , alkoxy (C≦8) , cycloalkoxy (C≦8) , aryloxy (C≦12) , acyloxy (C≦8) , alkylamino (C≦8) , cycloalkylamino (C≦8) , dialkylamino (C≦8) , arylamino (C≦8) , aralkylamino (C≦8) , alkylthio (C≦8) , acylthio (C≦8) , alkylsulfonylamino (C≦8) , cycloalkylsulfonylamino (C≦8) or a substituted form of any of these groups;
-Alkanediyl (C≦8)- R b , -alkenediyl (C≦8) -R b or a substituted form of any of these groups, where R b but:
hydrogen, hydroxy, halo, amino, or mercapto; or
Heteroaryl (C≦8) , alkoxy (C≦8) , cycloalkoxy (C≦8) , alkenyloxy (C≦8) , aryloxy (C≦8) , Aralkoxy (C≦8) , heteroaryloxy (C≦8) , acyloxy (C≦8) , alkylamino (C≦8) , cycloalkylamino (C≦8) , dialkylamino (C≦8) , arylamino (C≦8) , aralkylamino (C≦8) , heteroarylamino (C≦8) , alkylsulfonylamino (C≦8) , cycloalkylsulfonylamino (C≦8) , amide (C≦8) , -OC(O)NH-alkyl (C≦8) or a substituted form of any of these groups;
-(CH 2 ) m C(O)R c where m is 0 to 6 and R c but:
hydrogen, hydroxy, halo, amino, -NHOH, or mercapto; or
Alkyl (C≦8) , cycloalkyl (C≦8) , alkenyl (C≦8) , alkynyl (C≦8) , aryl (C≦8) , Aralkyl (C≦8) , Heteroaryl (C≦8) , heterocycloalkyl (C≦8) , alkoxy (C≦8) , cycloalkoxy (C≦8) , alkenyloxy (C≦8) , aryloxy (C≦8) , Aralkoxy (C≦8) , heteroaryloxy (C≦8) , acyloxy (C≦8) , alkylamino (C≦8) , cycloalkylamino (C≦8) , dialkylamino (C≦8) , arylamino (C≦8) , alkylsulfonylamino (C≦8) , cycloalkylsulfonylamino (C≦8) , amide (C≦8) , -NH-alkoxy (C≦8) , -NH-heterocycloalkyl (C≦8) , -NH-amide (C≦8) or a substituted form of any of these groups;
-NHC(O)R e where R e but:
hydrogen, hydroxy, amino; or
Alkyl (C≦8) , cycloalkyl (C≦8) , alkenyl (C≦8) , alkynyl (C≦8) , aryl (C≦8) , Aralkyl (C≦8) , Heteroaryl (C≦8) , heterocycloalkyl (C≦8) , alkoxy (C≦8) , cycloalkoxy (C≦8) , aryloxy (C≦8) , Aralkoxy (C≦8) , heteroaryloxy (C≦8) , acyloxy (C≦8) , alkylamino (C≦8) , cycloalkylamino (C≦8) , dialkylamino (C≦8) , arylamino (C≦8) or a substituted form of any of these groups,
The method of the present invention 1006.
[The present invention 1008]
The compound further comprises:
In the formula,
Y is:
-H, -OH, -SH, -CN, -F, -CF 3 , -NH 2 or -NCO;
Alkyl (C≦8) , cycloalkyl (C≦8) , alkenyl (C≦8) , alkynyl (C≦8) , aryl (C≦12) , Aralkyl (C≦12) , Heteroaryl (C≦8) , heterocycloalkyl (C≦12) , alkoxy (C≦8) , cycloalkoxy (C≦8) , aryloxy (C≦12) , acyloxy (C≦8) , alkylamino (C≦8) , cycloalkylamino (C≦8) , dialkylamino (C≦8) , arylamino (C≦8) , aralkylamino (C≦8) , alkylthio (C≦8) , acylthio (C≦8) , alkylsulfonylamino (C≦8) , cycloalkylsulfonylamino (C≦8) or a substituted form of any of these groups;
-Alkanediyl (C≦8)- R b , -alkenediyl (C≦8) -R b or a substituted form of any of these groups, where R b but:
hydrogen, hydroxy, halo, amino, or mercapto; or
Heteroaryl (C≦8) , alkoxy (C≦8) , cycloalkoxy (C≦8) , alkenyloxy (C≦8) , aryloxy (C≦8) , Aralkoxy (C≦8) , heteroaryloxy (C≦8) , acyloxy (C≦8) , alkylamino (C≦8) , cycloalkylamino (C≦8) , dialkylamino (C≦8) , arylamino (C≦8) , aralkylamino (C≦8) , heteroarylamino (C≦8) , alkylsulfonylamino (C≦8) , cycloalkylsulfonylamino (C≦8) , amide (C≦8) , -OC(O)NH-alkyl (C≦8) or a substituted form of any of these groups;
-(CH 2 ) m C(O)R c where m is 0 to 6 and R c but:
hydrogen, hydroxy, halo, amino, -NHOH, or mercapto; or
Alkyl (C≦8) , cycloalkyl (C≦8) , alkenyl (C≦8) , alkynyl (C≦8) , aryl (C≦8) , Aralkyl (C≦8) , Heteroaryl (C≦8) , heterocycloalkyl (C≦8) , alkoxy (C≦8) , cycloalkoxy (C≦8) , alkenyloxy (C≦8) , aryloxy (C≦8) , Aralkoxy (C≦8) , heteroaryloxy (C≦8) , acyloxy (C≦8) , alkylamino (C≦8) , cycloalkylamino (C≦8) , dialkylamino (C≦8) , arylamino (C≦8) , alkylsulfonylamino (C≦8) , cycloalkylsulfonylamino (C≦8) , amide (C≦8) , -NH-alkoxy (C≦8) , -NH-heterocycloalkyl (C≦8) , -NH-amide (C≦8) or a substituted form of any of these groups;
-NHC(O)R e where R e but:
hydrogen, hydroxy, amino; or
Alkyl (C≦8) , cycloalkyl (C≦8) , alkenyl (C≦8) , alkynyl (C≦8) , aryl (C≦8) , Aralkyl (C≦8) , Heteroaryl (C≦8) , heterocycloalkyl (C≦8) , alkoxy (C≦8) , cycloalkoxy (C≦8) , aryloxy (C≦8) , Aralkoxy (C≦8) , heteroaryloxy (C≦8) , acyloxy (C≦8) , alkylamino (C≦8) , cycloalkylamino (C≦8) , dialkylamino (C≦8) , arylamino (C≦8) or a substituted form of any of these groups,
The method of the present invention 1007.
[The present invention 1009]
The compound further comprises:
In the formula,
Y is:
-H, -OH, -SH, -CN, -F, -CF 3 , -NH 2 or -NCO;
Alkyl (C≦8) , cycloalkyl (C≦8) , alkenyl (C≦8) , alkynyl (C≦8) , aryl (C≦12) , Aralkyl (C≦12) , Heteroaryl (C≦8) , heterocycloalkyl (C≦12) , alkoxy (C≦8) , cycloalkoxy (C≦8) , aryloxy (C≦12) , acyloxy (C≦8) , alkylamino (C≦8) , cycloalkylamino (C≦8) , dialkylamino (C≦8) , arylamino (C≦8) , aralkylamino (C≦8) , alkylthio (C≦8) , acylthio (C≦8) , alkylsulfonylamino (C≦8) , cycloalkylsulfonylamino (C≦8) or a substituted form of any of these groups;
-Alkanediyl (C≦8)- R b , -alkenediyl (C≦8) -R b or a substituted form of any of these groups, where R b but:
hydrogen, hydroxy, halo, amino, or mercapto; or
Heteroaryl (C≦8) , alkoxy (C≦8) , cycloalkoxy (C≦8) , alkenyloxy (C≦8) , aryloxy (C≦8) , Aralkoxy (C≦8) , heteroaryloxy (C≦8) , acyloxy (C≦8) , alkylamino (C≦8) , cycloalkylamino (C≦8) , dialkylamino (C≦8) , arylamino (C≦8) , aralkylamino (C≦8) , heteroarylamino (C≦8) , alkylsulfonylamino (C≦8) , cycloalkylsulfonylamino (C≦8) , amide (C≦8) , -OC(O)NH-alkyl (C≦8) or a substituted form of any of these groups;
-(CH 2 ) m C(O)R c where m is 0 to 6 and R c but:
hydrogen, hydroxy, halo, amino, -NHOH, or mercapto; or
Alkyl (C≦8) , cycloalkyl (C≦8) , alkenyl (C≦8) , alkynyl (C≦8) , aryl (C≦8) , Aralkyl (C≦8) , Heteroaryl (C≦8) , heterocycloalkyl (C≦8) , alkoxy (C≦8) , cycloalkoxy (C≦8) , alkenyloxy (C≦8) , aryloxy (C≦8) , Aralkoxy (C≦8) , heteroaryloxy (C≦8) , acyloxy (C≦8) , alkylamino (C≦8) , cycloalkylamino (C≦8) , dialkylamino (C≦8) , arylamino (C≦8) , alkylsulfonylamino (C≦8) , cycloalkylsulfonylamino (C≦8) , amide (C≦8) , -NH-alkoxy (C≦8) , -NH-heterocycloalkyl (C≦8) , -NH-amide (C≦8) or a substituted form of any of these groups;
-NHC(O)R e where R e but:
hydrogen, hydroxy, amino; or
Alkyl (C≦8) , cycloalkyl (C≦8) , alkenyl (C≦8) , alkynyl (C≦8) , aryl (C≦8) , Aralkyl (C≦8) , Heteroaryl (C≦8) , heterocycloalkyl (C≦8) , alkoxy (C≦8) , cycloalkoxy (C≦8) , aryloxy (C≦8) , Aralkoxy (C≦8) , heteroaryloxy (C≦8) , acyloxy (C≦8) , alkylamino (C≦8) , cycloalkylamino (C≦8) , dialkylamino (C≦8) , arylamino (C≦8) or a substituted form of any of these groups,
The method of the present invention 1008.
[The present invention 1010]
The compound further comprises:
[The present invention 1011]
The compound is
[The present invention 1012]
The method of any of claims 1001 to 1011, wherein the patient does not have cardiovascular disease.
[The present invention 1013]
The method of any of claims 1001 to 1011, wherein the patient has cardiovascular disease.
[The present invention 1014]
The method of any one of claims 1012 and 1013, wherein the cardiovascular disease is left-sided cardiomyopathy.
[The present invention 1015]
The method of any one of claims 1012 and 1013, wherein the cardiovascular disease is atherosclerosis.
[The present invention 1016]
The method of any one of claims 1012 and 1013, wherein the cardiovascular disease is restenosis.
[The present invention 1017]
The method of any one of claims 1012 and 1013, wherein the cardiovascular disease is thrombosis.
[The present invention 1018]
The method of any one of claims 1012 and 1013, wherein the cardiovascular disease is pulmonary hypertension.
[The present invention 1019]
The method of the present invention, wherein the pulmonary hypertension is World Health Organization (WHO) Class I pulmonary hypertension (pulmonary arterial hypertension or PAH).
[The present invention 1020]
The method of the present invention, wherein the pulmonary hypertension is pulmonary arterial hypertension associated with a connective tissue disease.
[The present invention 1021]
The method of claim 1019, wherein the pulmonary hypertension is idiopathic pulmonary arterial hypertension.
[The present invention 1022]
The method of claim 1018, wherein the pulmonary hypertension is WHO class II pulmonary hypertension.
[The present invention 1023]
The method of claim 1018, wherein the pulmonary hypertension is WHO class III pulmonary hypertension.
[The present invention 1024]
The method of claim 1018, wherein the pulmonary hypertension is WHO class IV pulmonary hypertension.
[The present invention 1025]
The method of claim 1018, wherein the pulmonary hypertension is WHO class V pulmonary hypertension.
[The present invention 1026]
The method of any of claims 1001-1025, wherein the patient does not have endothelial dysfunction.
[The present invention 1027]
The method of any of claims 1001-1025, wherein the patient has endothelial dysfunction.
[The present invention 1028]
The method of any of claims 1001 to 1027, wherein the patient does not have stage 4 or higher chronic kidney disease.
[The present invention 1029]
The patient was receiving 45 mL/min/1.73 m 2 The method of any of claims 1001-1027, wherein the patient does not have an estimated glomerular filtration rate (eGFR) of less than 100%.
[The present invention 1030]
The method of any of claims 1001-1027, wherein the patient does not have an elevated albumin/creatinine ratio (ACR) of greater than 2000 mg/g.
[The present invention 1031]
The method of any of claims 1001-1030, wherein the patient does not have diabetes.
[The present invention 1032]
The method of any of claims 1001-1030, wherein the patient has diabetes.
[The present invention 1033]
The method of claim 1031 or 1032, wherein the diabetes is type 2 diabetes.
[The present invention 1034]
The method of any of claims 1001-1033, wherein the patient is free of diabetes related complications.
[The present invention 1035]
The method of any of claims 1001-1033, wherein the patient has a complication related to diabetes.
[The present invention 1036]
The method of any one of claims 1034 and 1035, wherein the diabetes-related complication is diabetic nephropathy.
[The present invention 1037]
The method of any of claims 1034 and 1035, wherein the complication is selected from the group consisting of obesity, stroke, peripheral vascular disease, nephropathy, myonecrosis, retinopathy and metabolic syndrome (syndrome X).
[The present invention 1038]
The method of any of claims 1001-1037, wherein the patient does not have insulin resistance.
[The present invention 1039]
The method of any of claims 1001-1037, wherein the patient has insulin resistance.
[The present invention 1040]
The method of any of claims 1001-1039, wherein the patient does not have fatty liver disease.
[The present invention 1041]
The method of any of claims 1001-1039, wherein the patient has fatty liver disease.
[The present invention 1042]
The method of any of claims 1001 to 1039, wherein the patient does not have liver damage.
[The present invention 1043]
The method of any one of claims 1001 to 1039, wherein the patient has liver damage.
[The present invention 1044]
The method of any of claims 1001-1043, wherein the patient is not overweight.
[The present invention 1045]
The method of any of claims 1001-1043, wherein the patient is overweight.
[The present invention 1046]
The method of any one of claims 1044 and 1045, wherein the patient is obese.
[The present invention 1047]
The method of claim 1046, wherein the obesity is Class I.
[The present invention 1048]
The method of claim 1046, wherein the obesity is Class II.
[The present invention 1049]
The method of claim 1046, wherein the obesity is Class III.
[The present invention 1050]
Patients with a body mass index (BMI) of 25 kg/m 2 ～30kg/m 2 The method of any one of claims 1045 and 1046,
[The present invention 1051]
Patient's BMI is 30 kg/m 2 ～35kg/m 2 The method of any one of claims 1045 and 1046,
[The present invention 1052]
Patient's BMI is 35 kg/m 2 ～40kg/m 2 The method of any one of claims 1045 and 1046,
[The present invention 1053]
Patient's BMI is 40 kg/m 2 ～80kg/m 2 The method of any one of claims 1045 and 1046,
[The present invention 1054]
The method of any one of claims 1001 to 1041, wherein the patient has cancer.
[The present invention 1055]
The method of any of claims 1001-1041, wherein the patient does not have cancer.
[The present invention 1056]
The method of any one of claims 1054 and 1055, wherein the cancer is an advanced solid tumor or malignant lymphoma.
[The present invention 1057]
The method of any of claims 1054 and 1055, wherein the cancer is selected from the group consisting of breast cancer, prostate cancer, colon cancer, brain cancer, melanoma, pancreatic cancer, ovarian cancer, leukemia, or bone cancer.
[The present invention 1058]
The method of claim 1057, wherein the cancer is advanced melanoma.
[The present invention 1059]
The method of claim 1057, wherein the cancer is pancreatic cancer.
[The present invention 1060]
The method of any of claims 1001-1059, wherein the patient does not have chronic obstructive pulmonary disease (COPD).
[The present invention 1061]
The method of any of claims 1001-1059, wherein the patient has chronic obstructive pulmonary disease (COPD).
[The present invention 1062]
The method of any one of claims 1001 to 1061, wherein the patient is a smoker.
[The present invention 1063]
The method of any one of claims 1001 to 1061, wherein the patient is a non-smoker.
[The present invention 1064]
The method of any of claims 1001-1063, wherein the patient has reduced renal function.
[The present invention 1065]
The method of any of claims 1001-1064, wherein the patient has an elevated level of at least one biomarker associated with kidney disease.
[The present invention 1066]
The method of the present invention, wherein the biomarker is serum creatinine.
[The present invention 1067]
The method of claim 1065, wherein the biomarker is cystatin C.
[The present invention 1068]
The method of the present invention, wherein the biomarker is uric acid.
[The present invention 1069]
The method of any of claims 1001-1068, wherein the patient has radiological infiltration by imaging prior to treatment.
[The present invention 1070]
The method of claim 1069, wherein the imaging is a chest x-ray or a CT scan.
[The present invention 1071]
The method of any of claims 1001-1070, wherein the patient's blood oxygen saturation at rest is up to 94% prior to treatment.
[The present invention 1072]
The method of any one of claims 1001 to 1071, wherein the patient requires supplemental oxygen prior to the procedure.
[The present invention 1073]
The method of any of claims 1001-1072, wherein the patient requires non-invasive ventilation prior to the procedure.
[The present invention 1074]
The method of any of claims 1001-1073, wherein the patient requires mechanical ventilation for up to 2 days prior to the procedure.
[The present invention 1075]
Any of the methods of claims 1001-1068, which is a method of treating or preventing COVID-19 in a patient in need thereof.
[The present invention 1076]
The method of any of claims 1001-1068, wherein the coronavirus is a betacoronavirus.
[The present invention 1077]
The method of any of claims 1001-1068, wherein the coronavirus is a severe acute respiratory syndrome related (SARS) coronavirus.
[The present invention 1078]
Any of the methods of claims 1001 to 1075, wherein the coronavirus is SARS-CoV-2.
[The present invention 1079]
The method of any of claims 1001 to 1078, wherein the method inhibits replication of SARS-CoV-2 in a patient.
[The present invention 1080]
The method of any of claims 1001-1079, wherein systemic inflammation is suppressed or prevented in a patient.
[The present invention 1081]
The method of the present invention 1080, wherein the cytokine storm is suppressed or prevented in a patient.
[The present invention 1082]
The method of any of claims 1001-1080, wherein the method inhibits or prevents pulmonary inflammation in a patient.
[The present invention 1083]
The method of any of claims 1001-1082, wherein said method treats or prevents inflammation-induced liver damage in a patient.
[The present invention 1084]
The method of any of claims 1001-1083, for treating or preventing acute lung injury in a patient.
[The present invention 1085]
The method of any of claims 1001-1084 for treating or preventing renal damage in a patient.
[The present invention 1086]
The method of any of claims 1001-1085, for treating or preventing acute kidney injury in a patient.
[The present invention 1087]
The method of any of claims 1001-1086, wherein the method improves renal function in a patient.
[The present invention 1088]
The method of any of claims 1001-1087, wherein the patient's estimated glomerular filtration rate (eGFR) is increased.
[The present invention 1089]
The method of any of claims 1001-1088, for treating or preventing acute respiratory distress syndrome in a patient.
[The present invention 1090]
The method of any of claims 1001-1089 for treating or preventing epileptic seizures in a patient.
[The present invention 1091]
The method of any of claims 1001-1090, for treating or preventing brain inflammation in a patient.
[The present invention 1092]
The method of any of claims 1001-1091, wherein the method reduces a patient's length of hospital stay.
[The present invention 1093]
Any of the methods of claims 1001 to 1092, which reduce the time spent in an intensive care unit.
[The present invention 1094]
The method of any of claims 1001 to 1091, which delays the need for hospitalization of the patient.
[The present invention 1095]
The method of any of claims 1001-1094, which increases the patient's chances of survival.
[The present invention 1096]
The method of any of claims 1001-1095, which prevents the need for non-invasive mechanical ventilation.
[The present invention 1097]
The method of any of claims 1001-1096, which prevents the need for invasive mechanical ventilation.
[The present invention 1098]
The method of any one of claims 1001 to 1097, for preventing respiratory failure.
[This invention 1099]
Any of the methods of claims 1001-1098, which reduce the patient's WHO score.
[The present invention 1100]
The method of any of claims 1001-1099, which obviates the need for renal replacement therapy.
[The present invention 1101]
The method of any of claims 1001 to 1100, wherein the patient exhibits microscopic hematuria.
[The present invention 1102]
The method of the present invention 1101, wherein the patient exhibits hematuria.
[The present invention 1103]
The method of any of claims 1001 to 1102, wherein the patient further exhibits microalbuminuria.
[The present invention 1104]
The method of claim 1103, wherein the patient exhibits albuminuria.
[The present invention 1105]
The method of any of claims 1103 and 1104, wherein the concentration of albumin in the urine is between 30 μg/mg creatinine and 300 μg/mg creatinine.
[The present invention 1106]
The method of any one of claims 1103 and 1104, wherein the concentration of albumin in the urine is greater than 300 μg per mg of creatinine.
[The present invention 1107]
The method of any of claims 1001-1106, wherein the patient further exhibits proteinuria.
[The present invention 1108]
The method of the present invention 1107, wherein the patient exhibits overt proteinuria.
[The present invention 1109]
The method of any of claims 1107 or 1108, wherein the patient's urine exhibits the presence of multiple proteins.
[The present invention 1110]
The method of any of claims 1107 to 1109, wherein the patient's urine exhibits a protein to creatinine ratio of greater than 0.2 mg/g.
[The present invention 1111]
The method of any one of claims 1110 to 112, wherein the patient's urine exhibits a protein to creatinine ratio of greater than 1.0 mg/g.
[The present invention 1112]
The patient was receiving 45 mL/min/1.73 m 2 The method of any of claims 1001 to 1111, wherein the patient has an eGFR of less than 100.
[The present invention 1113]
The method of claim 1112, wherein the patient exhibits an ACR of less than 2000 mg/g.
[The present invention 1114]
The method of any one of claims 1001 to 1113, wherein the patient is under 75 years of age.
[The present invention 1115]
The method of claim 1114, wherein the patient is under 70 years of age.
[The present invention 1116]
The method of claim 1114, wherein the patient is under 60 years of age.
[The present invention 1117]
The method of claim 1116, wherein the patient is under 40 years of age.
[The present invention 1118]
The method of claim 1117, wherein the patient is under 30 years of age.
[The present invention 1119]
The method of claim 1118, wherein the patient is under 25 years of age.
[The present invention 1120]
Patients have the following characteristics:
(A) Cardiovascular disease;
(B) elevated baseline B-type natriuretic peptide (BNP) levels;
(C) Estimated glomerular filtration rate (eGFR) < 45 mL/min/1.73 m 2 ;and
(D) Elevated albumin/creatinine ratio (ACR) >2000 mg/g
Any of the methods of 1001 to 1119, which does not have at least one of the following:
[The present invention 1121]
The method of claim 1120, wherein the patient does not have two of the above characteristics.
[The present invention 1122]
The method of claim 1120, wherein the patient does not have three of the above characteristics.
[The present invention 1123]
The method of claim 1122, wherein the patient does not have any of the above characteristics.
[The present invention 1124]
The method of any of claims 1001-1123, wherein the patient has not been intubated for 3 days or more at the time of the procedure.
[The present invention 1125]
The method of any of claims 1001-1124, wherein the patient has not been subjected to mechanical ventilation for 3 days or more at the time of the procedure.
[The present invention 1126]
The method of any of claims 1001-1124, wherein the patient has not been subjected to invasive mechanical ventilation for 3 days or more at the time of the procedure.
[The present invention 1127]
The method of any of claims 1001-1124, wherein the patient has not been intubated for 3 days or more at the time of the procedure.
[The present invention 1128]
Any of the methods of claims 1001-1127, wherein the patient is not known to have a reduced left ventricular ejection fraction (LVEF), preferably the patient is not known to have a left ventricular ejection fraction (LVEF) of less than 40%.
[The present invention 1129]
The method of any of claims 1001-1128, wherein the patient has not previously been hospitalized for heart failure.
[The present invention 1130]
The method of any of claims 1001-1129, wherein the patient has not previously experienced cardiac arrest.
[The present invention 1131]
The method of any of claims 1001-1130, wherein the patient has not previously experienced shock.
[The present invention 1132]
The method of any of claims 1001-1131, wherein the patient does not have an uncontrolled bacterial infection.
[The present invention 1133]
The method of any of claims 1001-1132, wherein the patient does not have an uncontrolled fungal infection.
[The present invention 1134]
The method of any of claims 1001 to 1133, wherein the patient does not have another uncontrolled viral infection in addition to the SARS-CoV-2 infection.
[This invention 1135]
The method of any of claims 1001-1134, wherein the patient does not have a history of cirrhosis, chronic active hepatitis, or severe liver disease.
[The present invention 1136]
Patients with a pulmonary flow rate of <15 mL/min/1.73 m 2 Any of the methods of claims 1001 to 1135, wherein the patient does not have a history of an estimated glomerular filtration rate (eGFR) of 100.
[This invention 1137]
The method of any of claims 1001-1136, wherein the patient has no history of requiring dialysis.
[The present invention 1138]
The method of any of claims 1001-1137, wherein the patient does not have an ALT or AST level more than 5-fold higher than the ULN.
[The present invention 1139]
The method of any of claims 1001-1138, wherein the patient is a human.
[The present invention 1140]
The method of any of claims 1001 to 1139, wherein the patient is male.
[This invention 1141]
The method of any of claims 1001-1139, wherein the patient is female.
[This invention 1142]
The method of any of claims 1010-1141, wherein at least a portion of the compound is present as a crystalline form having an X-ray diffraction pattern (CuKα) containing significant diffraction peaks at about 8.8, 12.9, 13.4, 14.2, and 17.4 degrees 2θ.
[This invention 1143]
The method of claim 1142, wherein the X-ray diffraction pattern (CuKα) is substantially as shown in Figure 1A or Figure 1B.
[This invention 1144]
At least a portion of the compounds have an X-ray diffraction pattern (CuKα) having a peak at approximately 13.5° 2θ, as substantially shown in FIG. 1C, and a glass transition temperature (T g 13. The method of any of claims 1010 to 1141, wherein the compound is present in an amorphous form having an amorphous structure.
[Invention 1145]
T g The method of claim 1144, wherein the value is within the range of about 120°C to about 135°C.
[The present invention 1146]
T g The method of claim 1145, wherein the value is within the range of about 125°C to about 130°C.
[This invention 1147]
The method of any of claims 1010-1141, wherein at least a portion of the compound is present as a crystalline form having an X-ray diffraction pattern (CuKα) containing significant diffraction peaks at about 6.2, 12.4, 15.4, 18.6, and 24.9 degrees 2θ.
[This invention 1148]
The method of claim 1147, wherein the crystalline form is further characterized by one, two, three, four, or five additional diffraction peaks selected from the group consisting of 8.6, 13.3, 13.7, 17.1, and 21.7 degrees 2θ.
[This invention 1149]
The method of any of claims 1010-1141, wherein at least a portion of the compound is present as a crystalline form having an X-ray diffraction pattern (CuKα) containing significant diffraction peaks at about 3.6, 7.1, 10.8, 12.4, and 16.5 degrees 2θ.
[The present invention 1150]
1149. The method of claim 1149, wherein the crystalline form is further characterized by one, two, three, four, or five additional diffraction peaks selected from the group consisting of 12.9, 13.9, 14.8, 18.6, and 20.6 degrees 2θ.
[This invention 1151]
The crystal morphology is 2949, 1671, 1618, and 1464 ± 4 cm -1 The method of any of claims 1149 and 1150, further characterized by a Raman spectrum having a peak at
[This invention 1152]
The method of any of claims 1010-1141, wherein at least a portion of the compound is present as a toluene solvate crystalline form having an X-ray diffraction pattern (CuKα) containing diffraction peaks at about 9.65, 7.58, 7.18, 6.29, 6.06, 5.47, 5.21, 4.77, and 3.07 degrees 2θ.
[This invention 1153]
The method of any of claims 1010-1141, wherein at least a portion of the compound is present as a hemi-dioxane solvate crystalline form having an X-ray diffraction pattern (CuKα) containing diffraction peaks at about 10.01, 7.09, 6.84, 6.23, 5.29, 5.20, 5.10, 4.84, and 4.61 degrees 2θ.
[This invention 1154]
The method of any of claims 1010-1141, wherein at least a portion of the compound is present as a hemi-tetrahydrofuran solvate crystalline form having an X-ray diffraction pattern (CuKα) including diffraction peaks at about 10.00, 7.14, 6.80, 6.65, 6.10, 5.62, 5.29, 4.88, and 4.50 degrees 2θ.
[This invention 1155]
The method of any of claims 1010-1141, wherein at least a portion of the compound is present as a methanol solvate crystalline form having an X-ray diffraction pattern (CuKα) containing diffraction peaks at about 8.86, 8.45, 8.17, 7.90, 7.26, 4.67, 6.63, 6.46, and 3.64 degrees 2θ.
[This invention 1156]
The method of any of claims 1010-1141, wherein at least a portion of the compound is present as an anhydrous crystalline form having an X-ray diffraction pattern (CuKα) including diffraction peaks at about 12.05, 8.90, 8.49, 8.13, 7.92, 7.29, 6.64, 4.67, and 3.65 degrees 2θ.
[This invention 1157]
The method of any of claims 1010-1141, wherein at least a portion of the compound is present as a dihydrate crystalline form having an X-ray diffraction pattern (CuKα) containing diffraction peaks at about 8.81, 8.48, 7.91, 7.32, 5.09, 4.24, 3.58, 3.36, and 3.17 degrees 2θ.
[This invention 1158]
The method of any of claims 1001-1157, wherein the therapeutically effective amount is a daily dose of from about 0.1 mg to about 300 mg of the compound.
[This invention 1159]
The method of claim 1158, wherein the daily dose is from about 0.5 mg to about 200 mg of the compound.
[The present invention 1160]
The method of claim 1159, wherein the daily dose is from about 1 mg to about 150 mg of the compound.
[The present invention 1161]
The method of claim 1160, wherein the daily dose is from about 1 mg to about 75 mg of the compound.
[The present invention 1162]
The method of claim 1161, wherein the daily dose is from about 1 mg to about 20 mg of the compound.
[The present invention 1163]
The method of claim 1158, wherein the daily dose is from about 2.5 mg to about 30 mg of the compound.
[The present invention 1164]
The method of claim 1163, wherein the daily dose is about 2.5 mg of the compound.
[The present invention 1165]
The method of claim 1163, wherein the daily dose is about 5 mg of the compound.
[The present invention 1166]
The method of claim 1163, wherein the daily dose is about 10 mg of the compound.
[The present invention 1167]
The method of claim 1163, wherein the daily dose is about 15 mg of the compound.
[The present invention 1168]
The method of claim 1163, wherein the daily dose is about 20 mg of the compound.
[The present invention 1169]
The method of claim 1163, wherein the daily dose is about 30 mg of the compound.
[The present invention 1170]
The method of any of claims 1001-1157, wherein the therapeutically effective amount is a daily dose of 0.01-100 mg of compound per kg of body weight.
[This invention 1171]
The method of claim 1170, wherein the daily dosage is 0.05 to 30 mg of compound per kg of body weight.
[This invention 1172]
The method of claim 1171, wherein the daily dose is 0.1 to 10 mg of compound per kg of body weight.
[This invention 1173]
The method of claim 1172, wherein the daily dose is 0.1 to 5 mg of compound per kg of body weight.
[This invention 1174]
The method of claim 1173, wherein the daily dose is 0.1 to 2.5 mg of compound per kg of body weight.
[This invention 1175]
The method of any of claims 1001-1157, wherein the compound is administered to the patient as a single dose per day.
[The present invention 1176]
The method of any of claims 1001-1157, wherein the compound is administered to the patient as multiple doses per day.
[This invention 1177]
The method of any of claims 1001-1157, wherein the compound is administered orally, intraarterially, or intravenously.
[The present invention 1178]
The method of any of claims 1001-1157, wherein the compound is formulated as a hard or soft capsule or tablet.
[This invention 1179]
The method of any of claims 1001-1157, wherein the compound is formulated as a solid dispersion comprising (i) the compound and (ii) an excipient.
[The present invention 1180]
The method of claim 1179, wherein the excipient is a methacrylic acid-ethyl acrylate copolymer.
[This invention 1181]
The process of claim 1180, wherein the copolymer comprises methacrylic acid and ethyl acrylate in a 1:1 ratio.
[The present invention 1182]
The method of any of claims 1001 to 1181, further comprising administering a second treatment to the patient.
[This invention 1183]
The method of claim 1182, wherein the second treatment comprises administering to the patient a therapeutically effective amount of a second drug or convalescent plasma.
[This invention 1184]
The method of claim 1183, wherein the second drug is an antiplatelet drug, an anticoagulant, an antiviral drug, a corticosteroid, or a human type I IFN.
[This invention 1185]
The method of claim 1183, wherein the second drug is remdesivir or tocilizumab.
Other objects, features, and advantages of the present disclosure will become apparent from the following detailed description. However, it should be understood that the detailed description and specific examples showing certain aspects of the present invention are given for illustrative purposes only, since various changes and modifications within the spirit and scope of the present invention will become apparent to those skilled in the art from this detailed description. It should be noted that the mere attribution of a particular compound to one particular general formula does not mean that the compound cannot also belong to another general formula.
Claims (17)
式中、
R1は、-CN、ハロ、-CF3、または-C(O)Raであり、ここでRaは-OH、アルコキシ(C1-4)、-NH2、アルキルアミノ(C1-4)、または-NH-S(O)2-アルキル(C1-4)であり；
R2は、水素またはメチルであり；
R3およびR4は、各々独立して、水素、ヒドロキシ、メチル、または、これらの基のいずれかがRc基と一緒になる場合は以下に定義される通りであり；かつ
Yは：
-H、-OH、-SH、-CN、-F、-CF3、-NH2、または-NCOであるか；
アルキル(C≦8)、シクロアルキル(C≦8)、アルケニル(C≦8)、アルキニル(C≦8)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦8)、ヘテロシクロアルキル(C≦12)、アルコキシ(C≦8)、シクロアルコキシ(C≦8)、アリールオキシ(C≦12)、アシルオキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、シクロアルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、アリールアミノ(C≦8)、アラルキルアミノ(C≦8)、アルキルチオ(C≦8)、アシルチオ(C≦8)、アルキルスルホニルアミノ(C≦8)、シクロアルキルスルホニルアミノ(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換形態であるか；
-アルカンジイル(C≦8)-Rb、-アルケンジイル(C≦8)-Rb、またはこれらの基のいずれかの置換形態であって、ここでRbが：
水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、もしくはメルカプトであるか；または
ヘテロアリール(C≦8)、アルコキシ(C≦8)、シクロアルコキシ(C≦8)、アルケニルオキシ(C≦8)、アリールオキシ(C≦8)、アラルコキシ(C≦8)、ヘテロアリールオキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、シクロアルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、アリールアミノ(C≦8)、アラルキルアミノ(C≦8)、ヘテロアリールアミノ(C≦8)、アルキルスルホニルアミノ(C≦8)、シクロアルキルスルホニルアミノ(C≦8)、アミド(C≦8)、-OC(O)NH-アルキル(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれかの置換形態である、か；
-(CH2)mC(O)Rcであって、ここでmが0～6であり、Rcが：
水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、-NHOH、もしくはメルカプトであるか；または
アルキル(C≦8)、シクロアルキル(C≦8)、アルケニル(C≦8)、アルキニル(C≦8)、アリール(C≦8)、アラルキル(C≦8)、ヘテロアリール(C≦8)、ヘテロシクロアルキル(C≦8)、アルコキシ(C≦8)、シクロアルコキシ(C≦8)、アルケニルオキシ(C≦8)、アリールオキシ(C≦8)、アラルコキシ(C≦8)、ヘテロアリールオキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、シクロアルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、アリールアミノ(C≦8)、アルキルスルホニルアミノ(C≦8)、シクロアルキルスルホニルアミノ(C≦8)、アミド(C≦8)、-NH-アルコキシ(C≦8)、-NH-ヘテロシクロアルキル(C≦8)、-NH-アミド(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれかの置換形態である、か；
RcとR3が一緒になって-O-もしくは-NRd-であり、ここでRdは水素もしくはアルキル(C≦4)である、か；または
RcとR4が一緒になって-O-もしくは-NRd-であり、ここでRdは水素もしくはアルキル(C≦4)である、か；あるいは
-NHC(O)Reであって、ここでReが：
水素、ヒドロキシ、アミノであるか；または
アルキル(C≦8)、シクロアルキル(C≦8)、アルケニル(C≦8)、アルキニル(C≦8)、アリール(C≦8)、アラルキル(C≦8)、ヘテロアリール(C≦8)、ヘテロシクロアルキル(C≦8)、アルコキシ(C≦8)、シクロアルコキシ(C≦8)、アリールオキシ(C≦8)、アラルコキシ(C≦8)、ヘテロアリールオキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、シクロアルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、アリールアミノ(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれかの置換形態である、
医薬。 The following formula:
In the formula,
R 1 is -CN, halo, -CF 3 , or -C(O)R a , where R a is -OH, alkoxy (C 1-4 ) , -NH 2 , alkylamino (C 1-4 ) , or -NH-S(O) 2 -alkyl (C 1-4 ) ;
R2 is hydrogen or methyl;
R3 and R4 are each independently hydrogen, hydroxy, methyl, or any of these groups taken together with the Rc group are as defined below; and
Y is:
-H, -OH, -SH, -CN, -F, -CF3 , -NH2 , or -NCO;
alkyl (C≦8) , cycloalkyl(C≦8), alkenyl( C≦ 8) , alkynyl(C≦8), aryl (C≦12) , aralkyl (C≦12) , heteroaryl (C≦8) , heterocycloalkyl (C≦12) , alkoxy (C≦8) , cycloalkoxy (C≦8) , aryloxy (C≦12) , acyloxy (C≦8) , alkylamino (C≦8) , cycloalkylamino ( C≦8) , dialkylamino(C≦8), arylamino (C≦8) , aralkylamino( C≦8) , alkylthio (C≦8) , acylthio (C≦8) , alkylsulfonylamino (C≦8) , cycloalkylsulfonylamino (C≦8) , or a substituted form of any of these groups;
-alkanediyl (c≦8)-R b , -alkenediyl (c≦8) 2 -R b , or a substituted form of any of these groups, where R b is:
is hydrogen, hydroxy, halo, amino, or mercapto; or is heteroaryl (C≦8) , alkoxy (C≦8) , cycloalkoxy (C≦8) , alkenyloxy (C≦8) , aryloxy(C≦ 8), aralkoxy(C ≦8 ) , heteroaryloxy (C≦8) , acyloxy(C≦8 ) , alkylamino (C≦8 ), cycloalkylamino(C≦8), dialkylamino(C≦8 ) , arylamino (C≦8) , aralkylamino (C≦8) , heteroarylamino (C≦8 ), alkylsulfonylamino(C≦8) , cycloalkylsulfonylamino (C≦8) , amido (C≦8) , -OC(O)NH-alkyl (C≦8) , or a substituted form of any of these groups;
-( CH2 ) mC (O) Rc , where m is 0 to 6 and Rc is:
is hydrogen, hydroxy, halo, amino, -NHOH, or mercapto; or is alkyl (C≦8) , cycloalkyl(C≦8) , alkenyl(C≦8) , alkynyl (C≦ 8 ), aryl (C≦8) , aralkyl(C≦8), heteroaryl (C≦8) , heterocycloalkyl (C≦8 ), alkoxy( C≦8), cycloalkoxy(C≦ 8), alkenyloxy (C≦8) , aryloxy ( C≦8), aralkoxy(C ≦8), heteroaryloxy(C≦8) , acyloxy (C≦8) , alkylamino (C≦8), cycloalkylamino( C≦8) , dialkylamino (C≦8), arylamino(C≦ 8), alkylsulfonylamino (C≦8) , cycloalkylsulfonylamino (C≦8) , amido (C≦8) , -NH-alkoxy (C≦8) . , -NH-heterocycloalkyl (C≦8) , -NH-amido (C≦8) , or a substituted form of any of these groups;
R c and R 3 taken together are -O- or -NR d -, where R d is hydrogen or alkyl (c≦4) ; or
R c and R 4 together are -O- or -NR d -, where R d is hydrogen or alkyl (c≦4) ; or
-NHC(O)R e , where R e is:
hydrogen, hydroxy, amino; or alkyl (C≦8) , cycloalkyl( C≦8), alkenyl(C≦8) , alkynyl (C≦8) , aryl (C≦8) , aralkyl (C≦8) , heteroaryl (C≦8) , heterocycloalkyl (C≦8) , alkoxy (C≦8) , cycloalkoxy (C≦8) , aryloxy (C≦8) , aralkoxy (C≦8) , heteroaryloxy (C≦8) , acyloxy (C≦8) , alkylamino (C≦8) , cycloalkylamino (C≦8) , dialkylamino (C≦8) , arylamino (C≦8) , or a substituted form of any of these groups,
Medicine .
式中、
R1は、-CN、ハロ、-CF3、または-C(O)Raであり、ここでRaは-OH、アルコキシ(C1-4)、-NH2、アルキルアミノ(C1-4)、または-NH-S(O)2-アルキル(C1-4)であり；
R2は、水素またはメチルであり；
R3およびR4は、各々独立して、水素、ヒドロキシ、メチル、または、これらの基のいずれかがRc基と一緒になる場合は以下に定義される通りであり；かつ
Yは：
-H、-OH、-SH、-CN、-F、-CF3、-NH2、または-NCOであるか；
アルキル(C≦8)、シクロアルキル(C≦8)、アルケニル(C≦8)、アルキニル(C≦8)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦8)、ヘテロシクロアルキル(C≦12)、アルコキシ(C≦8)、シクロアルコキシ(C≦8)、アリールオキシ(C≦12)、アシルオキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、シクロアルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、アリールアミノ(C≦8)、アラルキルアミノ(C≦8)、アルキルチオ(C≦8)、アシルチオ(C≦8)、アルキルスルホニルアミノ(C≦8)、シクロアルキルスルホニルアミノ(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換形態であるか；
-アルカンジイル(C≦8)-Rb、-アルケンジイル(C≦8)-Rb、またはこれらの基のいずれかの置換形態であって、ここでRbが：
水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、もしくはメルカプトであるか；または
ヘテロアリール(C≦8)、アルコキシ(C≦8)、シクロアルコキシ(C≦8)、アルケニルオキシ(C≦8)、アリールオキシ(C≦8)、アラルコキシ(C≦8)、ヘテロアリールオキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、シクロアルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、アリールアミノ(C≦8)、アラルキルアミノ(C≦8)、ヘテロアリールアミノ(C≦8)、アルキルスルホニルアミノ(C≦8)、シクロアルキルスルホニルアミノ(C≦8)、アミド(C≦8)、-OC(O)NH-アルキル(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれかの置換形態である、か；
-(CH2)mC(O)Rcであって、ここでmが0～6であり、Rcが：
水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、-NHOH、もしくはメルカプトであるか；または
アルキル(C≦8)、シクロアルキル(C≦8)、アルケニル(C≦8)、アルキニル(C≦8)、アリール(C≦8)、アラルキル(C≦8)、ヘテロアリール(C≦8)、ヘテロシクロアルキル(C≦8)、アルコキシ(C≦8)、シクロアルコキシ(C≦8)、アルケニルオキシ(C≦8)、アリールオキシ(C≦8)、アラルコキシ(C≦8)、ヘテロアリールオキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、シクロアルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、アリールアミノ(C≦8)、アルキルスルホニルアミノ(C≦8)、シクロアルキルスルホニルアミノ(C≦8)、アミド(C≦8)、-NH-アルコキシ(C≦8)、-NH-ヘテロシクロアルキル(C≦8)、-NH-アミド(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれかの置換形態である、か；
RcとR3が一緒になって-O-もしくは-NRd-であり、ここでRdは水素もしくはアルキル(C≦4)である、か；または
RcとR4が一緒になって-O-もしくは-NRd-であり、ここでRdは水素もしくはアルキル(C≦4)である、か；あるいは
-NHC(O)Reであって、ここでReが：
水素、ヒドロキシ、アミノであるか；または
アルキル(C≦8)、シクロアルキル(C≦8)、アルケニル(C≦8)、アルキニル(C≦8)、アリール(C≦8)、アラルキル(C≦8)、ヘテロアリール(C≦8)、ヘテロシクロアルキル(C≦8)、アルコキシ(C≦8)、シクロアルコキシ(C≦8)、アリールオキシ(C≦8)、アラルコキシ(C≦8)、ヘテロアリールオキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、シクロアルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、アリールアミノ(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれかの置換形態であり、
ここで、該化合物は、
患者が左心不全の病歴を有さないと特定されている、もしくは患者が左室機能障害の証拠を示さない、
医薬。 The following formula:
In the formula,
R 1 is -CN, halo, -CF 3 , or -C(O)R a , where R a is -OH, alkoxy (C 1-4 ) , -NH 2 , alkylamino (C 1-4 ) , or -NH-S(O) 2 -alkyl (C 1-4 ) ;
R2 is hydrogen or methyl;
R3 and R4 are each independently hydrogen, hydroxy, methyl, or any of these groups taken together with the Rc group are as defined below; and
Y is:
-H, -OH, -SH, -CN, -F, -CF3 , -NH2 , or -NCO;
alkyl (C≦8) , cycloalkyl(C≦8), alkenyl( C≦ 8) , alkynyl(C≦8), aryl (C≦12) , aralkyl (C≦12) , heteroaryl (C≦8) , heterocycloalkyl (C≦12) , alkoxy (C≦8) , cycloalkoxy (C≦8) , aryloxy (C≦12) , acyloxy (C≦8) , alkylamino (C≦8) , cycloalkylamino ( C≦8) , dialkylamino(C≦8), arylamino (C≦8) , aralkylamino( C≦8) , alkylthio (C≦8) , acylthio (C≦8) , alkylsulfonylamino (C≦8) , cycloalkylsulfonylamino (C≦8) , or a substituted form of any of these groups;
-alkanediyl (c≦8)-R b , -alkenediyl (c≦8) 2 -R b , or a substituted form of any of these groups, where R b is:
is hydrogen, hydroxy, halo, amino, or mercapto; or is heteroaryl (C≦8) , alkoxy (C≦8) , cycloalkoxy (C≦8) , alkenyloxy (C≦8) , aryloxy(C≦ 8), aralkoxy(C ≦8 ) , heteroaryloxy (C≦8) , acyloxy(C≦8 ) , alkylamino (C≦8 ), cycloalkylamino(C≦8), dialkylamino(C≦8 ) , arylamino (C≦8) , aralkylamino (C≦8) , heteroarylamino (C≦8 ), alkylsulfonylamino(C≦8) , cycloalkylsulfonylamino (C≦8) , amido (C≦8) , -OC(O)NH-alkyl (C≦8) , or a substituted form of any of these groups;
-( CH2 ) mC (O) Rc , where m is 0 to 6 and Rc is:
is hydrogen, hydroxy, halo, amino, -NHOH, or mercapto; or is alkyl (C≦8) , cycloalkyl(C≦8) , alkenyl(C≦8) , alkynyl (C≦ 8 ), aryl (C≦8) , aralkyl(C≦8), heteroaryl (C≦8) , heterocycloalkyl (C≦8 ), alkoxy( C≦8), cycloalkoxy(C≦8) , alkenyloxy (C≦8) , aryloxy ( C≦8), aralkoxy(C ≦8), heteroaryloxy(C≦8) , acyloxy (C≦8) , alkylamino (C≦8), cycloalkylamino( C≦8) , dialkylamino (C≦8), arylamino(C≦ 8), alkylsulfonylamino (C≦8) , cycloalkylsulfonylamino (C≦8) , amido (C≦8) , -NH-alkoxy (C≦8) . , -NH-heterocycloalkyl (C≦8) , -NH-amido (C≦8) , or a substituted form of any of these groups;
R c and R 3 taken together are -O- or -NR d -, where R d is hydrogen or alkyl (c≦4) ; or
R c and R 4 taken together are -O- or -NR d -, where R d is hydrogen or alkyl (c≦4) ; or
-NHC(O)R e , where R e is:
hydrogen, hydroxy, amino; or alkyl (C≦8) , cycloalkyl( C≦8), alkenyl(C≦8) , alkynyl (C≦8) , aryl (C≦8) , aralkyl (C≦8) , heteroaryl (C≦8) , heterocycloalkyl (C≦8) , alkoxy (C≦8) , cycloalkoxy (C≦8) , aryloxy (C≦8) , aralkoxy (C≦8) , heteroaryloxy (C≦8) , acyloxy (C≦8) , alkylamino (C≦8) , cycloalkylamino (C≦8) , dialkylamino (C≦8) , arylamino (C≦8) , or a substituted form of any of these groups;
wherein the compound is
The patient is identified as having no history of left heart failure or shows no evidence of left ventricular dysfunction;
Medicine .
式中、
Yは：
-H、-OH、-SH、-CN、-F、-CF3、-NH2、または-NCOであるか；
アルキル(C≦8)、シクロアルキル(C≦8)、アルケニル(C≦8)、アルキニル(C≦8)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦8)、ヘテロシクロアルキル(C≦12)、アルコキシ(C≦8)、シクロアルコキシ(C≦8)、アリールオキシ(C≦12)、アシルオキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、シクロアルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、アリールアミノ(C≦8)、アラルキルアミノ(C≦8)、アルキルチオ(C≦8)、アシルチオ(C≦8)、アルキルスルホニルアミノ(C≦8)、シクロアルキルスルホニルアミノ(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換形態であるか；
-アルカンジイル(C≦8)-Rb、-アルケンジイル(C≦8)-Rb、またはこれらの基のいずれかの置換形態であって、ここでRbが：
水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、もしくはメルカプトであるか；または
ヘテロアリール(C≦8)、アルコキシ(C≦8)、シクロアルコキシ(C≦8)、アルケニルオキシ(C≦8)、アリールオキシ(C≦8)、アラルコキシ(C≦8)、ヘテロアリールオキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、シクロアルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、アリールアミノ(C≦8)、アラルキルアミノ(C≦8)、ヘテロアリールアミノ(C≦8)、アルキルスルホニルアミノ(C≦8)、シクロアルキルスルホニルアミノ(C≦8)、アミド(C≦8)、-OC(O)NH-アルキル(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれかの置換形態である、か；
-(CH2)mC(O)Rcであって、ここでmが0～6であり、Rcが：
水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、-NHOH、もしくはメルカプトであるか；または
アルキル(C≦8)、シクロアルキル(C≦8)、アルケニル(C≦8)、アルキニル(C≦8)、アリール(C≦8)、アラルキル(C≦8)、ヘテロアリール(C≦8)、ヘテロシクロアルキル(C≦8)、アルコキシ(C≦8)、シクロアルコキシ(C≦8)、アルケニルオキシ(C≦8)、アリールオキシ(C≦8)、アラルコキシ(C≦8)、ヘテロアリールオキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、シクロアルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、アリールアミノ(C≦8)、アルキルスルホニルアミノ(C≦8)、シクロアルキルスルホニルアミノ(C≦8)、アミド(C≦8)、-NH-アルコキシ(C≦8)、-NH-ヘテロシクロアルキル(C≦8)、-NH-アミド(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれかの置換形態である、か；
-NHC(O)Reであって、ここでReが：
水素、ヒドロキシ、アミノであるか；または
アルキル(C≦8)、シクロアルキル(C≦8)、アルケニル(C≦8)、アルキニル(C≦8)、アリール(C≦8)、アラルキル(C≦8)、ヘテロアリール(C≦8)、ヘテロシクロアルキル(C≦8)、アルコキシ(C≦8)、シクロアルコキシ(C≦8)、アリールオキシ(C≦8)、アラルコキシ(C≦8)、ヘテロアリールオキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、シクロアルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、アリールアミノ(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれかの置換形態である、
請求項1～3のいずれか1項記載の医薬。 The compound further comprises:
In the formula,
Y is:
-H, -OH, -SH, -CN, -F, -CF3 , -NH2 , or -NCO;
alkyl (C≦8) , cycloalkyl(C≦8), alkenyl( C≦ 8) , alkynyl(C≦8), aryl (C≦12) , aralkyl (C≦12) , heteroaryl (C≦8) , heterocycloalkyl (C≦12) , alkoxy (C≦8) , cycloalkoxy (C≦8) , aryloxy (C≦12) , acyloxy (C≦8) , alkylamino (C≦8) , cycloalkylamino ( C≦8) , dialkylamino(C≦8), arylamino (C≦8) , aralkylamino( C≦8) , alkylthio (C≦8) , acylthio (C≦8) , alkylsulfonylamino (C≦8) , cycloalkylsulfonylamino (C≦8) , or a substituted form of any of these groups;
-alkanediyl (c≦8)-R b , -alkenediyl (c≦8) 2 -R b , or a substituted form of any of these groups, where R b is:
is hydrogen, hydroxy, halo, amino, or mercapto; or is heteroaryl (C≦8) , alkoxy (C≦8) , cycloalkoxy (C≦8) , alkenyloxy (C≦8) , aryloxy(C≦ 8), aralkoxy(C ≦8 ) , heteroaryloxy (C≦8) , acyloxy(C≦8 ) , alkylamino (C≦8 ), cycloalkylamino(C≦8), dialkylamino(C≦8 ) , arylamino (C≦8) , aralkylamino (C≦8) , heteroarylamino (C≦8 ), alkylsulfonylamino(C≦8) , cycloalkylsulfonylamino (C≦8) , amido (C≦8) , -OC(O)NH-alkyl (C≦8) , or a substituted form of any of these groups;
-( CH2 ) mC (O) Rc , where m is 0 to 6 and Rc is:
is hydrogen, hydroxy, halo, amino, -NHOH, or mercapto; or is alkyl (C≦8) , cycloalkyl(C≦8) , alkenyl(C≦8) , alkynyl (C≦ 8 ), aryl (C≦8) , aralkyl(C≦8), heteroaryl (C≦8) , heterocycloalkyl (C≦8 ), alkoxy( C≦8), cycloalkoxy(C≦ 8), alkenyloxy (C≦8) , aryloxy ( C≦8), aralkoxy(C ≦8), heteroaryloxy(C≦8) , acyloxy (C≦8) , alkylamino (C≦8), cycloalkylamino( C≦8) , dialkylamino (C≦8), arylamino(C≦ 8), alkylsulfonylamino (C≦8) , cycloalkylsulfonylamino (C≦8) , amido (C≦8) , -NH-alkoxy (C≦8) . , -NH-heterocycloalkyl (C≦8) , -NH-amido (C≦8) , or a substituted form of any of these groups;
-NHC(O)R e , where R e is:
hydrogen, hydroxy, amino; or alkyl (C≦8) , cycloalkyl( C≦8), alkenyl(C≦8) , alkynyl (C≦8) , aryl (C≦8) , aralkyl (C≦8) , heteroaryl (C≦8) , heterocycloalkyl (C≦8) , alkoxy (C≦8) , cycloalkoxy (C≦8) , aryloxy (C≦8) , aralkoxy (C≦8) , heteroaryloxy (C≦8) , acyloxy (C≦8) , alkylamino (C≦8) , cycloalkylamino (C≦8) , dialkylamino (C≦8) , arylamino (C≦8) , or a substituted form of any of these groups,
The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 3 .
(a) 処置前に画像化による放射線医学的浸潤を有する、
(b) 処置前に酸素補給を必要としている、
(c) 処置前に非侵襲的換気を必要としている、かつ/または
(d) 処置前に最大2日間の機械的換気を必要としている、
請求項1～6のいずれか1項記載の医薬。 The patient:
(a) having radiological infiltration by imaging prior to treatment;
(b) needing supplemental oxygen prior to the procedure;
(c) requiring noninvasive ventilation prior to the procedure; and/or
(d) requiring mechanical ventilation for up to 2 days prior to the procedure;
The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 6 .
(a) 約8.8、12.9、13.4、14.2、および17.4 °の2θに有意な回折ピークを含むX線回折パターン（CuKα）を有する結晶形態；
(b) 図1Cに実質的に示されるようにおよそ13.5 °の2θにピークを有するX線回折パターン（CuKα）、およびガラス転移温度（T g ）を有する非晶質形態；
(c) 約6.2、12.4、15.4、18.6、および24.9 °の2θに有意な回折ピークを含むX線回折パターン（CuKα）を有する結晶形態；
(d) 約3.6、7.1、10.8、12.4、および16.5 °の2θに有意な回折ピークを含むX線回折パターン（CuKα）を有する結晶形態
(e) 約9.65、7.58、7.18、6.29、6.06、5.47、5.21、4.77、および3.07 °の2θに回折ピークを含むX線回折パターン（CuKα）を有するトルエン溶媒和物結晶形態；
(f) 約10.01、7.09、6.84、6.23、5.29、5.20、5.10、4.84、および4.61 °の2θに回折ピークを含むX線回折パターン（CuKα）を有する半ジオキサン溶媒和物結晶形態；
(g) 約10.00、7.14、6.80、6.65、6.10、5.62、5.29、4.88、および4.50 °の2θに回折ピークを含むX線回折パターン（CuKα）を有する半テトラヒドロフラン溶媒和物結晶形態；
(h) 約8.86、8.45、8.17、7.90、7.26、4.67、6.63、6.46、および3.64 °の2θに回折ピークを含むX線回折パターン（CuKα）を有するメタノール溶媒和物結晶形態；
(i) 約12.05、8.90、8.49、8.13、7.92、7.29、6.64、4.67、および3.65 °の2θに回折ピークを含むX線回折パターン（CuKα）を有する無水物結晶形態；または
(j) 約8.81、8.48、7.91、7.32、5.09、4.24、3.58、3.36、および3.17 °の2θに回折ピークを含むX線回折パターン（CuKα）を有する二水和物結晶形態
として存在する、請求項5～11のいずれか1項記載の医薬。 At least a portion of the compounds
(a) a crystalline form having an X-ray diffraction pattern (CuKα) containing significant diffraction peaks at about 8.8, 12.9, 13.4, 14.2, and 17.4 degrees 2θ ;
(b) an amorphous form having an X-ray diffraction pattern (CuKα) with a peak at approximately 13.5° 2θ, and a glass transition temperature (T g ) , substantially as shown in FIG. 1C ;
(c) a crystalline form having an X-ray diffraction pattern (CuKα) containing significant diffraction peaks at about 6.2, 12.4, 15.4, 18.6, and 24.9 degrees 2θ;
(d) a crystalline form having an X-ray diffraction pattern (CuKα) containing significant diffraction peaks at approximately 3.6, 7.1, 10.8, 12.4, and 16.5° 2θ;
(e) a toluene solvate crystalline form having an X-ray diffraction pattern (CuKα) containing diffraction peaks at about 9.65, 7.58, 7.18, 6.29, 6.06, 5.47, 5.21, 4.77, and 3.07 degrees 2θ;
(f) a hemi-dioxane solvate crystalline form having an X-ray diffraction pattern (CuKα) containing diffraction peaks at about 10.01, 7.09, 6.84, 6.23, 5.29, 5.20, 5.10, 4.84, and 4.61 degrees 2θ;
(g) a hemi-tetrahydrofuran solvate crystal form having an X-ray diffraction pattern (CuKα) containing diffraction peaks at about 10.00, 7.14, 6.80, 6.65, 6.10, 5.62, 5.29, 4.88, and 4.50 degrees 2θ;
(h) a methanol solvate crystalline form having an X-ray diffraction pattern (CuKα) containing diffraction peaks at about 8.86, 8.45, 8.17, 7.90, 7.26, 4.67, 6.63, 6.46, and 3.64 degrees 2θ;
(i) an anhydrous crystalline form having an X-ray diffraction pattern (CuKα) containing diffraction peaks at about 12.05, 8.90, 8.49, 8.13, 7.92, 7.29, 6.64, 4.67, and 3.65 degrees 2θ; or
(j) a dihydrate crystalline form having an X-ray diffraction pattern (CuKα) containing diffraction peaks at 2θ of about 8.81, 8.48, 7.91, 7.32, 5.09, 4.24, 3.58, 3.36, and 3.17°;
The pharmaceutical composition according to any one of claims 5 to 11 , wherein the pharmaceutical composition is present as follows:
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