JPWO2021216928A5 - - Google Patents

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JPWO2021216928A5
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発明の簡単な要旨
本開示は、ブピバカインＨＣｌの作用持続時間を超えてブピバカインの作用持続時間を延長し、エピネフリンを含有せず、注射後の過剰血漿レベルに関連する有害反応を回避する、ブピバカインの貯蔵安定性持続性マイクロスフェア製剤を提供する。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
マイクロスフェアを含む安定な薬学的に許容される製剤であって、前記マイクロスフェアが、
第１の生分解性ポリマーと、
活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩とを含む、安定な薬学的に許容される製剤。
（項目２）
前記マイクロスフェアが、活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基を含む、項目１に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目３）
前記ブピバカインの薬学的に許容される塩が、ブピバカインの酸付加塩である、項目１に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目４）
前記ブピバカインの薬学的に許容される塩がブピバカイン塩酸塩である、項目３に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目５）
前記マイクロスフェアが、１または複数の追加の生分解性ポリマーをさらに含む、項目１から４のいずれか１項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目６）
１または複数の酸化防止剤をさらに含む、項目１から５のいずれか１項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目７）
前記１または複数の酸化防止剤がメタ重亜硫酸ナトリウムを含む、項目６に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目８）
前記１または複数の酸化防止剤がアスコルビン酸ナトリウムを含む、項目６または項目７に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目９）
前記第１の生分解性ポリマーがコポリマーである、項目１から８のいずれか１項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目１０）
前記第１の生分解性ポリマーがマルチブロックコポリマーである、項目１から９のいずれか１項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目１１）
前記マルチブロックコポリマーが、少なくとも１つの加水分解性プレポリマー（Ａ）セグメントおよび少なくとも１つの加水分解性プレポリマー（Ｂ）セグメントを含み、前記セグメントが、多官能性鎖延長剤によって連結されており、前記セグメントが、ポリマー鎖にわたってランダムにかつ非交互に分布している、項目１０に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目１２）
前記マルチブロックコポリマーが、生理的条件下で、約３７℃またはそれ未満のＴ ｇ 、および約５０℃～約２５０℃のＴ ｍ を有し、前記プレポリマー（Ａ）セグメントが、ポリエチレングリコールを含む、項目１１に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目１３）
前記ポリエチレングリコールが約１５０～約５０００ｇ／ｍｏｌのＭ ｎ を有する、項目１２に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目１４）
前記マルチブロックコポリマーが非晶質であり、生理学的条件で３７℃またはそれ未満のガラス転移温度を有する、項目１１に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目１５）
前記プレポリマー（Ａ）セグメントおよび／または前記プレポリマー（Ｂ）セグメントが、エステル結合、カーボネート結合、無水物結合、エーテル結合およびそれらの組合せからなる群から選択される１または複数の結合を含む、項目１１から１４のいずれか一項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目１６）
前記プレポリマー（Ａ）セグメントが、１または複数のポリエーテル基を含む、項目１１から１５のいずれか一項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目１７）
前記１または複数のポリエーテル基が、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール－ポリプロピレングリコール、ポリテトラメチレンエーテルグリコールおよびそれらの組合せからなる群から選択される、項目１６に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目１８）
前記ポリエーテル基がポリエチレングリコールである、項目１７に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目１９）
ポリエーテルが、前記マルチブロックコポリマー中に追加のプレポリマーとして存在する、項目１１から１８のいずれか１項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目２０）
前記プレポリマー（Ａ）セグメントが、少なくとも１つの環状モノマーと、ジオール、ジカルボン酸およびヒドロキシカルボン酸からなる群から選択される少なくとも１つの非環状開始剤との反応生成物を含む、項目１１から１９のいずれか一項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目２１）
前記少なくとも１種の環状モノマーが、グリコリド、ラクチド（Ｄおよび／またはＬ）、ε－カプロラクトン、δ－バレロラクトン、トリメチレンカーボネート、１，４－ジオキサン－２－オン（パラ－ジオキサノン）、１，５－ジオキサノン－２－オンおよび環状無水物からなる群から選択される、項目２０に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目２２）
前記少なくとも１種の非環状開始剤が、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、セバシン酸、乳酸、グリコール酸、エチレングリコール、ジエチレングリコール、１，４－ブタンジオールおよび１，６－ヘキサンジオールからなる群から選択される、項目２０または項目２１に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目２３）
前記プレポリマー（Ａ）セグメントが、ジオール、ジカルボン酸およびヒドロキシカルボン酸から選択されるエステル形成性モノマーの反応生成物を含み、好ましくは前記プレポリマー（Ａ）セグメントが、グリコリド、ラクチド（Ｄおよび／またはＬ）、ε－カプロラクトンおよび／またはδ－バレロラクトンの反応生成物を含む、項目１１から２２のいずれか一項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目２４）
前記マルチブロックコポリマー中のプレポリマー（Ａ）の含有量が、前記マルチブロックコポリマーの総重量に対して、約１％～約９０％である、項目１１から２３のいずれか一項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目２５）
前記プレポリマー（Ａ）セグメントが、約５００ｇ／ｍｏｌまたはそれを超えるＭ ｎ を有する、項目１１から２４のいずれか１項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目２６）
前記プレポリマー（Ｂ）セグメントが、ヒドロキシアルカノエート、グリコリドラクチド（Ｄおよび／またはＬ）、ε－カプロラクトン、δ－バレロラクトン、トリメチレンカーボネート、１，４－ジオキサン－２－オンまたはそれらの組合せから誘導されるポリマーを含む、項目１１から２５のいずれか一項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目２７）
前記プレポリマー（Ｂ）セグメントが、ポリ（グリコリド－ｃｏ－Ｌラクチド）を含む、項目１１から２６のいずれか一項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目２８）
前記プレポリマー（Ｂ）セグメントが、約１０００ｇ／ｍｏｌまたはそれを超えるＭ ｎ を有する、ポリ（グリコリド－ｃｏ－Ｌラクチド）を含む、項目１１から２７のいずれか一項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目２９）
前記プレポリマー（Ｂ）セグメントが、約４０００ｇ／ｍｏｌのＭ ｎ を有する、ポリ（グリコリド－ｃｏ－Ｌラクチド）を含む、項目２８に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目３０）
前記プレポリマー（Ｂ）セグメントが、グリコリドとＬ－ラクチドとの合わせたモル量に対して、約５％～約２５％のモル量のグリコリドを含む、項目２７から２９のいずれか一項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目３１）
前記プレポリマー（Ｂ）セグメントが、グリコリドとＬ－ラクチドとの合わせたモル量に対して、約１５％のモル量のグリコリドを含む、項目３０に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目３２）
前記プレポリマー（Ｂ）セグメントがポリ（ｐ－ジオキサノン）を含む、項目１１から２６のいずれか１項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目３３）
前記プレポリマー（Ｂ）セグメントが、約１０００ｇ／ｍｏｌまたはそれを超えるＭ ｎ を有するポリ（ｐ－ジオキサノン）を含む、項目１１から２６および３２のいずれか１項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目３４）
前記マルチブロックコポリマーが、前記マルチブロックコポリマーの総重量に対して、約１０％～約９９％の前記プレポリマー（Ｂ）セグメントを含む、項目１１から３３のいずれか一項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目３５）
前記多官能性鎖延長剤が、二官能性脂肪族鎖延長剤である、項目１１から３４のいずれか一項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目３６）
前記二官能性脂肪族鎖延長剤が、ジイソシアネートである、項目３５に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目３７）
前記ジイソシアネートが、１，４－ブタンジイソシアネートである、項目３６に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目３８）
前記第１の生分解性ポリマーが、ポリラクチド、ポリグリコリドおよびポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）コポリマーからなる群から選択される、項目１から９のいずれか一項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目３９）
前記第１の生分解性ポリマーが、ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）コポリマーであり、重合乳酸単位の含有量は、重合単位または種々の相対量のグリコール酸および乳酸を有するポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）コポリマーのブレンドの総量に基づいて少なくとも５０ｍｏｌ％であり、重合乳酸単位の含有量は、重合単位の総量に基づいて少なくとも５０ｍｏｌ％である、項目１から９のいずれか一項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目４０）
前記第１の生分解性ポリマーが、第２の生分解性ポリマーによって実質的に囲まれている、項目１から３９のいずれか一項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目４１）
前記第１の生分解性ポリマーが、前記第２の生分解性ポリマーと組成が実質的に同一ではない、項目４０に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目４２）
前記安定な薬学的に許容される製剤が希釈剤をさらに含む、項目１から４１のいずれか１項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目４３）
前記マイクロスフィア中の前記活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩が、約１０％～約８０％ｗ／ｗである、項目１から４２のいずれか一項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目４４）
前記マイクロスフィア中の前記活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩が、約５０％～約６０％ｗ／ｗである、項目１から４３のいずれか一項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目４５）
前記マイクロスフィア中の前記活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩が、約４０％～約５０％ｗ／ｗである、項目１から４３のいずれか一項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目４６）
前記マイクロスフィア中の前記活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩が、約３０％～約４０％ｗ／ｗである、項目１から４３のいずれか一項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目４７）
前記マイクロスフィア中の前記活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩が、約４０％ｗ／ｗである、項目１から４３のいずれか一項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目４８）
前記マイクロスフィア中の前記活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩が、約５０％ｗ／ｗである、項目１から４３のいずれか一項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目４９）
前記マイクロスフェア中のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の前記活性薬物搭載量が、約２００ｍｇ～約８０００ｍｇである、項目１から４８のいずれか１項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目５０）
前記マイクロスフェア中のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の前記活性薬物搭載量が、約８００ｍｇである、項目１から４９のいずれか１項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目５１）
前記マイクロスフェア中のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の前記活性薬物搭載量が、約１０００ｍｇである、項目１から４９のいずれか１項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目５２）
前記安定な薬学的に許容される製剤が実質的に無菌である、項目１から５１のいずれか１項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目５３）
前記安定な薬学的に許容される製剤が、２５℃の温度で２４ヶ月間密封保存した後に５％ｗ／ｗ未満のブピバカイン由来不純物を含む、項目１から５２のいずれか１項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目５４）
前記安定な薬学的に許容される製剤が、２５℃の温度で２４ヶ月間密封保存した後に２％ｗ／ｗ未満のブピバカイン由来不純物を含む、項目１から５３のいずれか１項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目５５）
前記安定な薬学的に許容される製剤が、２５℃の温度で２４ヶ月間密封保存した後に１％ｗ／ｗ未満のブピバカイン由来不純物を含む、項目１から５４のいずれか１項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目５６）
前記安定な薬学的に許容される製剤が、２５℃の温度で２４ヶ月間密封保存した後にブピバカインを実質的に含まない、項目１から５５のいずれか１項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目５７）
前記ブピバカイン由来不純物がブピバカイン酸化生成物である、項目５３から５６のいずれか１項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目５８）
前記安定な薬学的に許容される製剤が、冷蔵後に２５℃で約１４日間の貯蔵寿命を有する、項目１から５７のいずれか１項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目５９）
前記安定な薬学的に許容される製剤が、２５℃で約２４ヶ月の貯蔵寿命を有する、項目１から５８のいずれか１項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目６０）
前記安定な薬学的に許容される製剤が、約３ｍＬ～約２０ｍＬ容量の滅菌容器に保存される、項目１から５９のいずれか１項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目６１）
前記安定な薬学的に許容される製剤がインジェクターにおいて提供されている、項目１から６０のいずれか１項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目６２）
前記インジェクターが使い捨てペン型インジェクターである、項目６１に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目６３）
前記安定な薬学的に許容される製剤が非経口投与に適している、項目１から６２のいずれか１項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目６４）
前記安定な薬学的に許容される製剤が、皮内、腹腔内、皮下または筋肉内投与に適している、項目６３に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目６５）
前記安定な薬学的に許容される製剤が、局所点滴注入による投与に適している、項目６３に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目６６）
前記安定な薬学的に許容される製剤が筋肉内投与に適している、項目６３に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目６７）
用量当たりのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の量が約５００ｍｇ～約８０００ｍｇである、項目１から６６のいずれか１項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目６８）
用量あたりのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の量が約８００ｍｇである、項目１から６７のいずれか１項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目６９）
用量あたりのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の量が約１０００ｍｇである、項目１から６７のいずれか１項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目７０）
単回用量が複数の投与可能な容量に分割されている、項目１から６９のいずれか１項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目７１）
マイクロスフィアを含む、安定な薬学的に許容される製剤を生成する方法であって、
第１の生分解性ポリマー、および
活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩を含む、第１の相を用意するステップ、
水性界面活性剤を含む第２の相を前記第１の相に連続的に添加して、エマルションを形成するステップ、
前記エマルションにクエンチ溶液を添加して、マイクロスフィアを含む容量を生成するステップ、ならびに
前記マイクロスフィアを洗浄、ろ過および乾燥して、溶媒含有量を低下させるステップを含む、方法。
（項目７２）
マイクロスフィアを含む、安定な薬学的に許容される製剤を生成する方法であって、
第１の生分解性ポリマー、
活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩、および
前記ポリマーおよびブピバカインを溶解するのに好適な溶媒系
を含む、第１の相を用意するステップ、
前記第１の相を第２の相と共に乳化して、これにより、エマルションを形成させるステップであって、
前記第２の相が、界面活性剤を含む水溶液を含む、ステップ、ならびに
前記エマルションから前記溶媒系の実質的な部分を除去して、これによって、マイクロスフィアを得るステップ
を含む、方法。
（項目７３）
前記マイクロスフィアを収集および乾燥するステップをさらに含む、項目７２に記載の方法。
（項目７４）
前記第１の相を前記第２の相と共に乳化する前記ステップが、膜を使用する膜乳化であって、前記第１の相を前記膜に通して前記第２の相に導入する膜乳化を含む、項目７２または項目７３に記載の方法。
（項目７５）
前記エマルションから前記溶媒系の前記実質的な部分を除去する前記ステップが、前記水溶液による前記溶媒系の抽出を含み、前記水溶液が界面活性剤を含む、項目７２から７４のいずれか一項に記載の方法。
（項目７６）
抽出により前記エマルションから前記溶媒系の前記実質的な部分を除去する前記ステップの後に、前記溶媒系の蒸発が続く、項目７５に記載の方法。
（項目７７）
前記マイクロスフィアを洗浄および／またはろ過するステップをさらに含む、項目７２から７６のいずれか一項に記載の方法。
（項目７８）
前記マイクロスフィアを乾燥するステップをさらに含む、項目７２から７７のいずれか一項に記載の方法。
（項目７９）
乾燥する前記ステップが、凍結乾燥、真空－乾燥、および凍結－真空乾燥のうちの１または複数を含む、項目７８に記載の方法。
（項目８０）
前記ブピバカインの薬学的に許容される塩が、ブピバカインの酸付加塩である、項目７１から７９のいずれか一項に記載の方法。
（項目８１）
前記ブピバカインの薬学的に許容される塩が、ブピバカイン塩酸塩である、項目７１から８０のいずれか一項に記載の方法。
（項目８２）
前記第１の相が、ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩が約２５ｍｇ／ｍＬまたはそれより高い溶解度を有する溶媒系を含む、項目７１から８１のいずれか一項に記載の方法。
（項目８３）
前記第１の相が、ジクロロメタン、酢酸エチル、クロロホルム、メタノール、ベンジルアルコール、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ－メチルピロリドンおよびジメチルアセトアミドからなる群から選択される、１または複数の溶媒を含む、項目７１から８２のいずれか一項に記載の方法。
（項目８４）
前記第１の相が、１または複数のさらなる溶媒と組み合わされたジクロロメタンを含む、項目７１から８３のいずれか一項に記載の方法。
（項目８５）
前記１または複数のさらなる溶媒が、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドおよびＮ－メチルピロリドンからなる群から選択される、項目８４に記載の方法。
（項目８６）
前記第１の相が、ジクロロメタンおよびジメチルスルホキシドを含む、項目７１から８５のいずれか一項に記載の方法。
（項目８７）
ジメチルスルホキシドが、前記第１の相中のジメチルスルホキシドとジクロロメタンとの合わせた容量に対して約５％～約５０％の量で存在する、項目８６に記載の方法。
（項目８８）
前記第１の相が、約２％～約２５重量％の前記第１の生分解性ポリマーと前記１または複数の追加の生分解性ポリマーとの合わせた質量を含む、項目７１から８７のいずれか一項に記載の方法。
（項目８９）
前記第１の相が、約２％～約２５重量％のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩を含む、項目７１から８８のいずれか一項に記載の方法。
（項目９０）
前記第１の相が、１または複数の抗酸化剤を含む、項目７１から８９のいずれか一項に記載の方法。
（項目９１）
前記１または複数の抗酸化剤が、メタ重亜硫酸ナトリウムまたはアスコルビン酸ナトリウムを含む、項目９０に記載の方法。
（項目９２）
前記１または複数の抗酸化剤が、前記第１の相に対して、約０．０１％～約５％ｗ／ｖの量でメタ重亜硫酸ナトリウムまたはアスコルビン酸ナトリウムを含む、項目９０または項目９１に記載の方法。
（項目９３）
前記第２の相が、ポリビニルアルコールを含む、項目７１から９２のいずれか一項に記載の方法。
（項目９４）
前記第２の相が、塩化ナトリウムを含む、項目７１から９３のいずれか一項に記載の方法。
（項目９５）
前記第２の相が、１または複数の緩衝液を含む、項目７１から９４のいずれか一項に記載の方法。
（項目９６）
前記第２の相がＴＲＩＳ緩衝液を含む、項目７１から９５のいずれか１項に記載の方法。
（項目９７）
前記第２の相がＴＲＩＺＭＡペレットを含む、項目７１から９６のいずれか１項に記載の方法。
（項目９８）
前記第２の相が約４～約１０のｐＨに緩衝される、項目７１から９７のいずれか１項に記載の方法。
（項目９９）
前記第２の相が約８．５のｐＨに緩衝される、項目７１から９８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１００）
前記第２の相が、１または複数の抗酸化剤を含む、項目７１から９９のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０１）
前記１または複数の抗酸化剤が、メタ重亜硫酸ナトリウムを含む、項目１００に記載の方法。
（項目１０２）
前記１または複数の抗酸化剤が、前記第２の相中に、約０．１％～約１％ｗ／ｖの量のメタ重亜硫酸ナトリウムを含む、項目１００または項目１０１に記載の方法。
（項目１０３）
前記１または複数の抗酸化剤が、前記第２の相中に、約０．１５％ｗ／ｖの量でメタ重亜硫酸ナトリウムを含む、項目１００から１０２のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０４）
前記１または複数の抗酸化剤が、アスコルビン酸ナトリウムを含む、項目１００から１０３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０５）
前記１または複数の抗酸化剤が、前記第２の相中に、約０．１％～約１％ｗ／ｖの量でアスコルビン酸ナトリウムを含む、項目１００から１０４のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０６）
前記１または複数の抗酸化剤が、前記第２の相中に、約０．１５％ｗ／ｖの量でアスコルビン酸ナトリウムを含む、項目１００から１０５のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０７）
前記第１の生分解性ポリマーが、ポリラクチド、ポリグリコリドおよびポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）コポリマーからなる群から選択される、項目７１から１０６のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０８）
前記第１の生分解性ポリマーがポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）コポリマーであり、ここで、重合乳酸単位の含有量は、重合単位または種々の相対量のグリコール酸および乳酸を有するポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）コポリマーのブレンドの総量に基づいて少なくとも５０ｍｏｌ％であり、重合乳酸単位の含有量は、重合単位の総量に基づいて少なくとも５０ｍｏｌ％である、項目７１から１０７のいずれか１項に記載の方法。
（項目１０９）
前記水性界面活性剤が、カチオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤、または非イオン性界面活性剤の１つまたは複数を含む、項目７１から１０８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１１０）
前記第２の相が、緩衝液、前記水性界面活性剤の粘度を調整するための１または複数の薬剤、および溶液のイオン強度を調整するための薬剤のうちの１つまたは複数をさらに含む、項目７１から１０９のいずれか１項に記載の方法。
（項目１１１）
前記第１の相が、前記第２の相の添加前および／または添加中に撹拌される、項目７１から１１０のいずれか１項に記載の方法。
（項目１１２）
前記エマルジョンが、前記クエンチ溶液の添加前および／または添加中に撹拌される、項目７１から１１１のいずれか１項に記載の方法。
（項目１１３）
マイクロスフェアを含む容量が、前記マイクロスフェアを洗浄、濾過および乾燥するステップのいずれかの前および／またはその間に撹拌される、項目７１から１１２のいずれか１項に記載の方法。
（項目１１４）
前記第１の生分解性ポリマーが、第２の生分解性ポリマーによって実質的に囲まれている、項目７１から１１３のいずれか１項に記載の方法。
（項目１１５）
前記第１の生分解性ポリマーが、前記第２の生分解性ポリマーと組成が同一ではない、項目１１４に記載の方法。
（項目１１６）
前記安定な薬学的に許容される製剤が希釈剤をさらに含む、項目７１から１１５のいずれか１項に記載の方法。
（項目１１７）
前記第１の相が、前記第１の生分解性ポリマーを含む溶液を、前記ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩を含む溶液と混合することによって調製される、項目７１から１１６のいずれか１項に記載の方法。
（項目１１８）
前記第１の生分解性ポリマーおよび／または前記第２の生分解性ポリマーが、ジメチルスルホキシド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、テトラヒドロフラン、テトラグリコール、アセトン、アセトン／メチルエチルケトン混合物、アセトン／酢酸メチル混合物、テトラヒドロフラン／酢酸エチル混合物、およびテトラヒドロフラン／ギ酸エチル混合物からなる群から選択される、水と高度にまたは完全に混和性である溶媒に溶解される、項目７１から１１７のいずれか１項に記載の方法。
（項目１１９）
前記溶媒がアセトン／メチルエチルケトン混合物である、項目１１８に記載の方法。
（項目１２０）
前記アセトン／メチルエチルケトン混合物が、容量基準で約７０％のアセトンおよび約３０％のメチルエチルケトンを含む、項目１１９に記載の方法。
（項目１２１）
前記第１の生分解性ポリマーおよび／または前記第２の生分解性ポリマーが、酢酸エチル、酢酸メチル、ギ酸エチル、ギ酸プロピル、ギ酸イソプロピル、メチルエチルケトン、およびそれらの２つもしくはそれより多くの混合物からなる群から選択される、限定された水溶性を有する溶媒に溶解される、項目７１から１２０のいずれか１項に記載の方法。
（項目１２２）
疼痛を処置する方法であって、それを必要とする対象に、マイクロスフェアを含む安定な薬学的に許容される製剤を投与するステップを含み、前記マイクロスフェアが、第１の生分解性ポリマーと、活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩とを含む、方法。
（項目１２３）
前記マイクロスフェアが、活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基を含む、項目１２２に記載の方法。
（項目１２４）
前記ブピバカインの薬学的に許容される塩が、ブピバカインの酸付加塩である、項目１２２に記載の方法。
（項目１２５）
前記ブピバカインの薬学的に許容される塩がブピバカイン塩酸塩である、項目１２４に記載の方法。
（項目１２６）
前記マイクロスフェア中のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の前記活性薬物搭載量が、約１０％ｗ／ｗ～約８０％ｗ／ｗである、項目１２２から１２５のいずれか１項に記載の方法。
（項目１２７）
前記マイクロスフェア中のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の前記活性薬物搭載量が、約５０％ｗ／ｗ～約６０％ｗ／ｗである、項目１２２から１２６のいずれか１項に記載の方法。
（項目１２８）
前記マイクロスフェア中のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の前記活性薬物搭載量が、約４０％ｗ／ｗ～約５０％ｗ／ｗである、項目１２２から１２７のいずれか１項に記載の方法。
（項目１２９）
前記マイクロスフェア中のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の前記活性薬物搭載量が、約３０％ｗ／ｗ～約４０％ｗ／ｗである、項目１２２から１２８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１３０）
前記対象に投与される前記安定な薬学的に許容される製剤の量が、約２００ｍｇ～約８０００ｍｇの量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩を含む、項目１２２から１２９のいずれか１項に記載の方法。
（項目１３１）
前記対象に投与される前記安定な薬学的に許容される製剤の量が、約８００ｍｇの量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩を含む、項目１２２から１３０のいずれか１項に記載の方法。
（項目１３２）
前記対象に投与される前記安定な薬学的に許容される製剤の量が、約１０００ｍｇの量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩を含む、項目１２２から１３１のいずれか１項に記載の方法。
（項目１３３）
前記安定な薬学的に許容される製剤がインジェクターを用いて投与される、項目１２２から１３２のいずれか１項に記載の方法。
（項目１３４）
前記安定な薬学的に許容される製剤が非経口投与される、項目１２２から１３３のいずれか１項に記載の方法。
（項目１３５）
前記安定な薬学的に許容される製剤が筋肉内投与される、項目１３４に記載の方法。
（項目１３６）
前記安定な薬学的に許容される製剤が皮下投与される、項目１３４に記載の方法。
（項目１３７）
ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の初期バーストが、ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の総用量の約１％～約１５％である、項目１２２から１３６のいずれか１項に記載の方法。
（項目１３８）
ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の初期バーストが、ブピバカインの薬学的に許容される塩のブピバカインの総用量の約１０％である、項目１２２から１３７のいずれか１項に記載の方法。
（項目１３９）
前記安定な薬学的に許容される製剤が週に１回投与される、項目１２２から１３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１４０）
必要とする前記対象が疼痛を患っている、項目１２２から１３９のいずれか１項に記載の方法。
（項目１４１）
前記安定な薬学的に許容される製剤の投与が、疼痛の発生、持続時間または重症度を軽減するのに有効である、項目１４０に記載の方法。
（項目１４２）
前記安定な薬学的に許容される製剤が単回注射として投与される、項目１２２から１４１のいずれか１項に記載の方法。
（項目１４３）
前記安定な薬学的に許容される製剤が２回以上の注射として投与される、項目１２２から１４２のいずれか１項に記載の方法。
（項目１４４）
前記安定な薬学的に許容される製剤が、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５回の注射として投与される、項目１４３に記載の方法。
（項目１４５）
投与後１日目から７日目のブピバカインの定常状態血漿プロファイルが、ブピバカイン塩酸塩の即時放出型注射によって提供されるブピバカインの平均最大血漿レベルＣ ｍａｘ よりも低い平均濃度を示す、項目１２２から１４４のいずれか１項に記載の方法。
（項目１４６）
前記安定な薬学的に許容される製剤が、前記対象の頭部、首部、上背もしくは下背、上腕もしくは下腕、肩部、ふくらはぎ、大腿部、膝部、臀部、鼠径部、手、足、内部器官もしくは組織、または外部器官もしくは組織のうちの１つまたは複数に注射される、項目１２２から１４５のいずれか１項に記載の方法。
（項目１４７）
マイクロスフェアを含む長時間作用型剤形であって、前記マイクロスフェアが、第１の生分解性ポリマーと、約５００ｍｇ～約４０００ｍｇの活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩とを含み、
対象への前記長時間作用型剤形の単回用量の投与が、
ブピバカイン塩酸塩の１００ｍｇの即時放出型注射によって提供されるブピバカインの平均最大血漿レベルＣ ｍａｘ 以下の平均濃度値を示す、投与後１日目から７日目のブピバカインの定常状態血漿プロファイル、
約２時間～約４時間のブピバカイン排出半減期、および
１日当たりのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の総投与用量の約１％～約５０％の放出量に相当するゼロ次または一次放出プロファイル
からなる群から選択される少なくとも１つの薬物動態パラメーターをもたらす、長時間作用型剤形。
（項目１４８）
前記マイクロスフェアがブピバカイン遊離塩基を含む、項目１４７に記載の長時間作用型剤形。
（項目１４９）
前記ブピバカインの薬学的に許容される塩が、ブピバカインの酸付加塩である、項目１４７に記載の長時間作用型剤形。
（項目１５０）
前記ブピバカインの薬学的に許容される塩がブピバカイン塩酸塩である、項目１４９に記載の長時間作用型剤形。
（項目１５１）
前記マイクロスフェア中のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の前記活性薬物搭載量が、約１０％ｗ／ｗ～約８０％ｗ／ｗである、項目１４７から１５０のいずれか１項に記載の長時間作用型剤形。
（項目１５２）
前記マイクロスフェア中のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の前記活性薬物搭載量が、約５０％ｗ／ｗ～約６０％ｗ／ｗである、項目１４７から１５１のいずれか１項に記載の長時間作用型剤形。
（項目１５３）
前記マイクロスフェア中のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の前記活性薬物搭載量が、約４０％ｗ／ｗ～約５０％ｗ／ｗである、項目１４７から１５１のいずれか１項に記載の長時間作用型剤形。
（項目１５４）
前記マイクロスフェア中のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の前記活性薬物搭載量が、約３０％ｗ／ｗ～約４０％ｗ／ｗである、項目１４７から１５１のいずれか１項に記載の長時間作用型剤形。
（項目１５５）
前記対象に投与される前記安定な薬学的に許容される製剤の量が、約８００ｍｇの量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩を含む、項目１４７から１５４のいずれか１項に記載の長時間作用型剤形。
（項目１５６）
前記対象に投与される前記安定な薬学的に許容される製剤の量が、約１０００ｍｇの量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩を含む、項目１４７から１５４のいずれか１項に記載の長時間作用型剤形。
（項目１５７）
前記第１の生分解性ポリマーが、ポリラクチド、ポリグリコリドおよびポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）コポリマーからなる群から選択される、項目１４７から１５６のいずれか一項に記載の長時間作用型剤形。
（項目１５８）
前記第１の生分解性ポリマーが、ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）コポリマーであり、重合乳酸単位の含有量は、重合単位または種々の相対量のグリコール酸および乳酸を有するポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）コポリマーのブレンドの総量に基づいて少なくとも５０ｍｏｌ％であり、重合乳酸単位の含有量は、重合単位の総量に基づいて少なくとも５０ｍｏｌ％である、項目１４７から１５７のいずれか一項に記載の長時間作用型剤形。
（項目１５９）
前記第１の生分解性ポリマーが、第２の生分解性ポリマーによって実質的に囲まれている、項目１４７から１５８のいずれか一項に記載の長時間作用型剤形。
（項目１６０）
前記第１の生分解性ポリマーが、前記第２の生分解性ポリマーと組成が同一ではない、項目１５９に記載の長時間作用型剤形。
（項目１６１）
前記安定な薬学的に許容される製剤が希釈剤をさらに含む、項目１４７から１６０のいずれか１項に記載の長時間作用型剤形。
（項目１６２）
前記マイクロスフェア中のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の前記活性薬物搭載量が、約３０％ｗ／ｗ～約４０％ｗ／ｗである、項目１４７から１６１のいずれか１項に記載の長時間作用型剤形。
（項目１６３）
前記マイクロスフィア中の前記活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩が、約５００ｍｇ～約４０００ｍｇである、項目１４７から１６２のいずれか一項に記載の長時間作用型剤形。
（項目１６４）
前記マイクロスフィア中の前記活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩が、約８００ｍｇである、項目１４７から１６３のいずれか一項に記載の長時間作用型剤形。
（項目１６５）
前記マイクロスフィア中の前記活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩が、約１０００ｍｇである、項目１４７から１６４のいずれか一項に記載の長時間作用型剤形。
（項目１６６）
前記安定な医薬製剤が、実質的に無菌である、項目１４７から１６５のいずれか一項に記載の長時間作用型剤形。
（項目１６７）
前記安定な医薬製剤が、冷蔵後、２５℃において約１４日間の保存可能期間を有する、項目１４７から１６６のいずれか一項に記載の長時間作用型剤形。
（項目１６８）
前記安定な医薬製剤が、２５℃において約２４か月間の保存可能期間を有する、項目１４７から１６７のいずれか一項に記載の長時間作用型剤形。
（項目１６９）
前記安定な薬学的に許容される製剤がインジェクターから投与される、項目１４７から１６８のいずれか１項に記載の長時間作用型剤形。
（項目１７０）
前記インジェクターが、ペン型インジェクターまたはオートインジェクターである、項目１６９に記載の長時間作用型剤形。
（項目１７１）
前記インジェクターが使い捨てである、項目１６９または１７０に記載の長時間作用型剤形。
（項目１７２）
前記インジェクターが使い捨てペン型インジェクターである、項目１６９から１７１のいずれか１項に記載の長時間作用型剤形。
（項目１７３）
前記インジェクターが事前充填インジェクターである、項目１６９から１７２のいずれか１項に記載の長時間作用型剤形。
（項目１７４）
前記インジェクターが、前記安定な薬学的に許容される製剤を含むカートリッジを備える、項目１６９から１７３のいずれか一項に記載の長時間作用型剤形。
（項目１７５）
前記カートリッジが、デュアルチャンバーカートリッジである、項目１７４に記載の長時間作用型剤形。
（項目１７６）
前記インジェクターが、１８Ｇ～３０Ｇのニードルを備える、項目１６９から１７５のいずれか一項に記載の長時間作用型剤形。
（項目１７７）
前記インジェクターが、２１Ｇのニードルを備える、項目１６９から１７６のいずれか一項に記載の長時間作用型剤形。
（項目１７８）
前記インジェクターが、２３Ｇのニードルを備える、項目１６９から１７６のいずれか一項に記載の長時間作用型剤形。
（項目１７９）
前記インジェクターが、２５Ｇのニードルを備える、項目１６９から１７６のいずれか一項に記載の長時間作用型剤形。
（項目１８０）
前記安定な薬学的に許容される製剤が非経口投与される、項目１４７から１７７のいずれか１項に記載の長時間作用型剤形。
（項目１８１）
前記安定な薬学的に許容される製剤が筋肉内投与される、項目１８０に記載の長時間作用型剤形。
（項目１８２）
前記安定な薬学的に許容される製剤が皮下投与される、項目１８０に記載の長時間作用型剤形。
（項目１８３）
ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の初期バーストが、ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の総用量の約１％～約１５％である、項目１４７から１８２のいずれか１項に記載の長時間作用型剤形。
（項目１８４）
ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の初期バーストが、ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の総用量の約１０％である、項目１４７から１８３のいずれか１項に記載の長時間作用型剤形。
（項目１８５）
ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の初期バーストが前記マイクロスフェアに由来する、項目１４７から１８４のいずれか１項に記載の長時間作用型剤形。
（項目１８６）
ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の初期バーストが希釈媒体に由来する、項目１４７から１８４のいずれか１項に記載の長時間作用型剤形。
（項目１８７）
ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の初期バースト後に、約２～約２８日間にわたるブピバカインの持続放出が存在する、項目１４７から１８６のいずれか１項に記載の長時間作用型剤形。
（項目１８８）
前記持続放出が、１日当たりのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の総投与用量の約２％～約５０％の放出量に相当する、項目１８７に記載の長時間作用型剤形。
（項目１８９）
前記持続放出が、１日当たりのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の総投与用量の約１０％～約１５％の放出量に相当する、項目１８７または１８８に記載の長時間作用型剤形。
（項目１９０）
ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の初期バースト後に、約５～約７日間にわたるゼロ次放出プロファイルが存在する、項目１４７から１８９のいずれか１項に記載の長時間作用型剤形。
（項目１９１）
前記ゼロ次放出プロファイルが、１日当たりのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の総投与用量の約１２％～約２０％の放出量に相当する、項目１９０に記載の長時間作用型剤形。
（項目１９２）
前記ゼロ次放出プロファイルが、１日当たりのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の総投与用量の約５％～約１４％の放出量に相当する、項目１９０または１９２に記載の長時間作用型剤形。
（項目１９３）
ブピバカインの排出半減期が約２時間～約４時間である、項目１４７から１９２のいずれか１項に記載の長時間作用型剤形。
（項目１９４）
投与後１日目から７日目のブピバカインの定常状態血漿プロファイルが、ブピバカイン塩酸塩の即時放出型注射によって提供されるブピバカインの平均最大血漿レベルＣ ｍａｘ よりも低い平均濃度値を示す、項目１４７から１９３のいずれか１項に記載の長時間作用型剤形。
（項目１９５）
ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の生体利用率が、摂食条件下および絶食条件下で実質的に同じである、項目１４７から１９４のいずれか１項に記載の長時間作用型剤形。
（項目１９６）
キットであって、
項目１から７０のいずれか１項に記載の安定な薬学的に許容される製剤または項目１４７から１９５のいずれか１項に記載の長時間作用型剤形の濃縮形態を含む第１のバイアルと、
薬学的に許容される希釈剤を含む第２のバイアルと、
前記薬学的に許容される希釈剤を前記第２のバイアルから抜き取るのに適した第１のシリンジと、
前記第１のシリンジに動作可能に取り付けることができ、前記第１のバイアルに前記薬学的に許容される希釈剤を分注するのに適したアダプターと、
前記第２のバイアルから液体を抜き取り、前記液体を対象に注入するのに適した第２のシリンジと、
前記濃縮形態を希釈するため、および前記安定な薬学的に許容される製剤または前記長時間作用型剤形をそれを必要とする患者に投与するための指示書と
を含む、キット。
（項目１９７）
事前充填インジェクターであって、
マイクロスフェアを含む安定な薬学的に許容される製剤
を含み、前記マイクロスフェアが、
第１の生分解性ポリマーと、
活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩とを含む、事前充填インジェクター。
（項目１９８）
前記事前充填インジェクターが、１回より多くの注射を投与するように構成可能である、項目１９７に記載の事前充填インジェクター。
（項目１９９）
前記ブピバカインの薬学的に許容される塩が、ブピバカインの酸付加塩である、項目１９７または１９８に記載の事前充填インジェクター。
（項目２００）
前記ブピバカインの薬学的に許容される塩がブピバカイン塩酸塩である、項目１９９に記載の事前充填インジェクター。
（項目２０１）
前記第１の生分解性ポリマーが、ポリラクチド、ポリグリコリドおよびポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）コポリマーからなる群から選択される、項目１９７から２００のいずれか一項に記載の事前充填インジェクター。
（項目２０２）
前記第１の生分解性ポリマーが、ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）コポリマーであり、重合乳酸単位の含有量は、重合単位または種々の相対量のグリコール酸および乳酸を有するポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）コポリマーのブレンドの総量に基づいて少なくとも５０ｍｏｌ％であり、重合乳酸単位の含有量は、重合単位の総量に基づいて少なくとも５０ｍｏｌ％である、項目１９７から２０１のいずれか一項に記載の事前充填インジェクター。
（項目２０３）
前記第１の生分解性ポリマーが、第２の生分解性ポリマーによって実質的に囲まれている、項目１９７から２０２のいずれか一項に記載の事前充填インジェクター。
（項目２０４）
前記第１の生分解性ポリマーが、前記第２の生分解性ポリマーと組成が同一ではない、項目２０３に記載の事前充填インジェクター。
（項目２０５）
前記マイクロスフィア中の前記活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩が、約１０％～約８０％ｗ／ｗである、項目１９７から２０４のいずれか一項に記載の事前充填インジェクター。
（項目２０６）
前記マイクロスフィア中の前記活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩が、約５０％～約６０％ｗ／ｗである、項目１９７から２０５のいずれか一項に記載の事前充填インジェクター。
（項目２０７）
前記マイクロスフィア中の前記活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩が、約４０％～約５０％ｗ／ｗである、項目１９７から２０５のいずれか一項に記載の事前充填インジェクター。
（項目２０８）
前記マイクロスフィア中の前記活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩が、約３０％～約４０％ｗ／ｗである、項目１９７から２０５のいずれか一項に記載の事前充填インジェクター。
（項目２０９）
前記マイクロスフィア中の前記活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩が、約４０％ｗ／ｗである、項目１９７から２０５のいずれか一項に記載の事前充填インジェクター。
（項目２１０）
前記マイクロスフィア中の前記活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩が、約４５％ｗ／ｗである、項目１９７から２０５のいずれか一項に記載の事前充填インジェクター。
（項目２１１）
前記安定な医薬製剤が、実質的に無菌である、項目１９７から２１０のいずれか一項に記載の事前充填インジェクター。
（項目２１２）
前記安定な医薬製剤が、冷蔵後、２５℃において約１４日間の保存可能期間を有する、項目１９７から２１１のいずれか一項に記載の事前充填インジェクター。
（項目２１３）
前記安定な医薬製剤が、２５℃において約２４か月間の保存可能期間を有する、項目１９７から２１２のいずれか一項に記載の事前充填インジェクター。
（項目２１４）
前記事前充填インジェクターが、ペン型インジェクターまたはオートインジェクターである、項目１９７から２１３のいずれか一項に記載の事前充填インジェクター。
（項目２１５）
使い捨てである、項目１９７から２１４のいずれか一項に記載の事前充填インジェクター。
（項目２１６）
使い捨てペン型インジェクターである、項目１９７から２１５のいずれか一項に記載の事前充填インジェクター。
（項目２１７）
前記安定な薬学的に許容される製剤を含むカートリッジを備える、項目１９７から２１６のいずれか一項に記載の事前充填インジェクター。
（項目２１８）
前記カートリッジが、デュアルチャンバーカートリッジである、項目２１７に記載の事前充填インジェクター。
（項目２１９）
前記デュアルチャンバーカートリッジが、第１のチャンバーにおいて、
活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩を含むマイクロスフィア
を含む第１の容量を備える、項目２１８に記載の事前充填インジェクター。
（項目２２０）
前記第１の容量が、マイクロスフェア内に含まれないある量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩をさらに含む、項目２１９に記載の事前充填インジェクター。
（項目２２１）
前記デュアルチャンバーカートリッジが、第２のチャンバーにおいて、
希釈媒体
を含む、第２の容量を備える、項目２１９または項目２２０に記載の事前充填インジェクター。
（項目２２２）
前記第２の容量が、ブピバカイン遊離塩基またはその薬学的に許容される塩をさらに含む、項目２２１に記載の事前充填インジェクター。
（項目２２３）
前記第１の容量と前記第２の容量とを合わせて、項目１から７０のいずれか１項に記載の安定な薬学的に許容される製剤または項目１４７から１９５のいずれか１項に記載の長時間作用型剤形を生成することができる、項目２２１または項目２２２に記載の事前充填インジェクター。
（項目２２４）
注射前に前記第１の容量および前記第２の容量を合わせるように構成可能な、項目２２１から２２３のいずれか一項に記載の事前充填インジェクター。
（項目２２５）
注射中に前記第１の容量および前記第２の容量を合わせるように構成可能な、項目２２１から２２４のいずれか一項に記載の事前充填インジェクター。
（項目２２６）
前記第１の容量および前記第２の容量を、容量基準で約等量で分注するように構成可能な、項目２２１から２２５のいずれか一項に記載の事前充填インジェクター。
（項目２２７）
前記第１の容量および前記第２の容量を、容量基準で等しくない量で分注するように構成可能な、項目２２１から２２６のいずれか一項に記載の事前充填インジェクター。
（項目２２８）
１８Ｇ～３０Ｇのニードルを備える、項目１９７から２２７のいずれか一項に記載の事前充填インジェクター。
（項目２２９）
２１Ｇのニードルを備える、項目１９７から２２８のいずれか一項に記載の事前充填インジェクター。
（項目２３０）
２３Ｇのニードルを備える、項目１９７から２２８のいずれか一項に記載の事前充填インジェクター。
（項目２３１）
２５Ｇのニードルを備える、項目１９７から２２８のいずれか一項に記載の事前充填インジェクター。
（項目２３２）
単回注射または１回より多くの注射で分注される前記安定な薬学的に許容される製剤の量が、約５００ｍｇ～約４０００ｍｇのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩を含有する、項目１９７から２３１のいずれか１項に記載の事前充填インジェクター。
（項目２３３）
単回注射または１回より多くの注射で分注される前記安定な医薬製剤の量が、約１０００ｍｇ～約２０００ｍｇのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩を含有する、項目１９７から２３２のいずれか１項に記載の事前充填インジェクター。
（項目２３４）
単回注射または１回より多くの注射で分注される前記安定な医薬製剤の量が、約４０００ｍｇのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩を含有する、項目１９７から２３３のいずれか１項に記載の事前充填インジェクター。
（項目２３５）
安定な薬学的に許容される製剤を含む事前充填インジェクターを製造する方法であって、
第１の生分解性ポリマー、および
活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩を含む、マイクロスフィア
を含む、安定な薬学的に許容される製剤を調製するステップ、
無菌カートリッジに前記安定な薬学的に許容される製剤を搭載するステップ、ならびに
前記無菌カートリッジをインジェクターに操作可能に取り付けるステップ
を含む、方法。
（項目２３６）
前記マイクロスフェアが、活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基を含む、項目２３５に記載の方法。
（項目２３７）
前記ブピバカインの薬学的に許容される塩が、ブピバカインの酸付加塩である、項目２３６に記載の方法。
（項目２３８）
前記ブピバカインの薬学的に許容される塩が、ブピバカイン塩酸塩である、項目２３７に記載の方法。
（項目２３９）
前記第１の生分解性ポリマーが、ポリラクチド、ポリグリコリドおよびポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）コポリマーからなる群から選択される、項目２３５から２３８のいずれか一項に記載の方法。
（項目２４０）
前記第１の生分解性ポリマーが、ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）コポリマーであり、ここで、重合乳酸単位の含有量は、重合単位または種々の相対量のグリコール酸および乳酸を有するポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）コポリマーのブレンドの総量に基づいて少なくとも５０ｍｏｌ％であり、重合乳酸単位の含有量は、重合単位の総量に基づいて少なくとも５０ｍｏｌ％である、項目２３５から２３９のいずれか一項に記載の方法。
（項目２４１）
前記第１の生分解性ポリマーが、第２の生分解性ポリマーによって実質的に囲まれている、項目２３５から２４０のいずれか一項に記載の方法。
（項目２４２）
前記第１の生分解性ポリマーが、前記第２の生分解性ポリマーと組成が同一ではない、項目２４１に記載の方法。
（項目２４３）
前記マイクロスフィア中の前記活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩が、約１０％～約８０％ｗ／ｗである、項目２３５から２４２のいずれか一項に記載の方法。
（項目２４４）
前記マイクロスフィア中の前記活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩が、約５０％～約６０％ｗ／ｗである、項目２３５から２４３のいずれか一項に記載の方法。
（項目２４５）
前記マイクロスフィア中の前記活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩が、約４０％～約５０％ｗ／ｗである、項目２３５から２４３のいずれか一項に記載の方法。
（項目２４６）
前記マイクロスフィア中の前記活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩が、約３０％～約４０％ｗ／ｗである、項目２３５から２４３のいずれか一項に記載の方法。
（項目２４７）
前記マイクロスフィア中の前記活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩が、約４０％ｗ／ｗである、項目２３５から２４３のいずれか一項に記載の方法。
（項目２４８）
前記マイクロスフィア中の前記活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩が、約４５％ｗ／ｗである、項目２３５から２４３のいずれか一項に記載の方法。
（項目２４９）
前記安定な医薬製剤が、実質的に無菌である、項目２３５から２４８のいずれか一項に記載の方法。
（項目２５０）
前記安定な医薬製剤が、冷蔵後に２５℃で約１４日間の貯蔵寿命を有する、項目２３５から２４９のいずれか１項に記載の方法。

（項目２５１）
前記安定な医薬製剤が、２５℃において約２４か月間の保存可能期間を有する、項目２３５から２５０のいずれか一項に記載の方法。
（項目２５２）
前記事前充填インジェクターが、ペン型インジェクターまたはオートインジェクターである、項目２３５から２５１のいずれか一項に記載の方法。
（項目２５３）
前記事前充填インジェクターが、使い捨てである、項目２３５から２５２のいずれか一項に記載の方法。
（項目２５４）
前記事前充填インジェクターが、使い捨てペン型インジェクターである、項目２３５から２５３のいずれか一項に記載の方法。
（項目２５５）
前記事前充填インジェクターが、前記安定な薬学的に許容される製剤を含むカートリッジを備える、項目２３５から２５４のいずれか一項に記載の方法。
（項目２５６）
前記カートリッジが、デュアルチャンバーカートリッジである、項目２５５に記載の方法。
（項目２５７）
前記事前充填インジェクターが、１８Ｇ～３０Ｇのニードルを備える、項目２３５から２５６のいずれか一項に記載の方法。
（項目２５８）
前記事前充填インジェクターが、２１Ｇのニードルを備える、項目２３５から２５７のいずれか一項に記載の方法。
（項目２５９）
前記事前充填インジェクターが、２３Ｇのニードルを備える、項目２３５から２５７のいずれか一項に記載の方法。
（項目２６０）
前記事前充填インジェクターが、２５Ｇのニードルを備える、項目２３５から２５７のいずれか一項に記載の方法。
（項目２６１）
単回注射または１回より多くの注射で分注される前記安定な薬学的に許容される製剤の量が、約５００ｍｇ～約４０００ｍｇのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩を含有する、項目２３５から２６０のいずれか１項に記載の方法。
（項目２６２）
単回注射または１回より多くの注射で分注される前記安定な薬学的に許容される製剤の量が、約１０００ｍｇ～約２０００ｍｇのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩を含有する、項目２３５から２６１のいずれか１項に記載の方法。
（項目２６３）
単回注射または１回より多くの注射で分注される前記安定な薬学的に許容される製剤の量が、約４０００ｍｇのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩を含有する、項目２３５から２６２のいずれか１項に記載の方法。 A brief summary of the invention
The present disclosure provides a storage-stable, sustained-release microsphere formulation of bupivacaine that extends the duration of action of bupivacaine beyond that of bupivacaine HCl, does not contain epinephrine, and avoids adverse reactions associated with excessive plasma levels following injection.
In an embodiment of the present invention, for example, the following items are provided:
(Item 1)
A stable pharma- ceutically acceptable formulation comprising microspheres, the microspheres comprising:
A first biodegradable polymer;
A stable pharma- ceutically acceptable formulation comprising an active drug load of bupivacaine free base or a pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine.
(Item 2)
2. The stable pharma- ceutically acceptable formulation of claim 1, wherein the microspheres contain an active drug load of bupivacaine free base.
(Item 3)
2. The stable pharma- ceutically acceptable formulation according to claim 1, wherein the pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine is an acid addition salt of bupivacaine.
(Item 4)
4. The stable pharma- ceutically acceptable formulation of claim 3, wherein the pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine is bupivacaine hydrochloride.
(Item 5)
5. The stable pharma- ceutically acceptable formulation according to any one of the preceding claims, wherein the microsphere further comprises one or more additional biodegradable polymers.
(Item 6)
6. The stable pharma- ceutically acceptable formulation according to any one of items 1 to 5, further comprising one or more antioxidants.
(Item 7)
7. The stable pharma- ceutically acceptable formulation of claim 6, wherein the one or more antioxidants comprises sodium metabisulfite.
(Item 8)
8. The stable pharma- ceutically acceptable formulation of claim 6 or 7, wherein the one or more antioxidants comprises sodium ascorbate.
(Item 9)
9. The stable pharma- ceutically acceptable formulation according to any one of the preceding claims, wherein the first biodegradable polymer is a copolymer.
(Item 10)
10. The stable pharma- ceutically acceptable formulation according to any one of the preceding claims, wherein the first biodegradable polymer is a multi-block copolymer.
(Item 11)
11. The stable pharmaceutically acceptable formulation according to claim 10, wherein the multi-block copolymer comprises at least one hydrolyzable prepolymer (A) segment and at least one hydrolyzable prepolymer (B) segment, the segments being linked by a multifunctional chain extender, and the segments being randomly and non-alternatingly distributed along the polymer chain.
(Item 12)
The multi-block copolymer has a T of about 37° C. or less under physiological conditions. g and T of about 50° C. to about 250° C. m 12. The stable pharma- ceutically acceptable formulation of claim 11, wherein the prepolymer (A) segment comprises polyethylene glycol.
(Item 13)
The polyethylene glycol has an M of about 150 to about 5000 g/mol. n 13. The stable pharma- ceutically acceptable formulation according to item 12, having the formula:
(Item 14)
12. The stable pharma- ceutically acceptable formulation of claim 11, wherein the multi-block copolymer is amorphous and has a glass transition temperature of 37°C or less at physiological conditions.
(Item 15)
15. The stable pharma- ceutically acceptable formulation according to any one of items 11 to 14, wherein the prepolymer (A) segment and/or the prepolymer (B) segment comprises one or more bonds selected from the group consisting of ester bonds, carbonate bonds, anhydride bonds, ether bonds and combinations thereof.
(Item 16)
16. The stable pharma- ceutically acceptable formulation according to any one of items 11 to 15, wherein the prepolymer (A) segment comprises one or more polyether groups.
(Item 17)
17. The stable pharma- ceutically acceptable formulation of claim 16, wherein the one or more polyether groups are selected from the group consisting of polyethylene glycol, polyethylene glycol-polypropylene glycol, polytetramethylene ether glycol, and combinations thereof.
(Item 18)
18. The stable pharma- ceutically acceptable formulation of claim 17, wherein the polyether group is polyethylene glycol.
(Item 19)
19. The stable pharma- ceutically acceptable formulation according to any one of items 11 to 18, wherein a polyether is present as an additional prepolymer in the multi-block copolymer.
(Item 20)
20. The stable pharma- ceutically acceptable formulation of any one of claims 11 to 19, wherein the prepolymer (A) segment comprises a reaction product of at least one cyclic monomer and at least one acyclic initiator selected from the group consisting of diols, dicarboxylic acids, and hydroxycarboxylic acids.
(Item 21)
21. The stable pharma- ceutically acceptable formulation according to item 20, wherein said at least one cyclic monomer is selected from the group consisting of glycolide, lactide (D and/or L), ε-caprolactone, δ-valerolactone, trimethylene carbonate, 1,4-dioxan-2-one (para-dioxanone), 1,5-dioxanone-2-one and cyclic anhydrides.
(Item 22)
22. The stable pharma- ceutically acceptable formulation of claim 20 or 21, wherein the at least one acyclic initiator is selected from the group consisting of succinic acid, glutaric acid, adipic acid, sebacic acid, lactic acid, glycolic acid, ethylene glycol, diethylene glycol, 1,4-butanediol, and 1,6-hexanediol.
(Item 23)
23. The stable pharma- ceutically acceptable formulation according to any one of items 11 to 22, wherein the prepolymer (A) segment comprises the reaction product of ester-forming monomers selected from diols, dicarboxylic acids and hydroxycarboxylic acids, preferably the prepolymer (A) segment comprises the reaction product of glycolide, lactide (D and/or L), ε-caprolactone and/or δ-valerolactone.
(Item 24)
24. The stable pharma- ceutically acceptable formulation according to any one of items 11 to 23, wherein the content of prepolymer (A) in the multi-block copolymer is about 1% to about 90% by weight, based on the total weight of the multi-block copolymer.
(Item 25)
The prepolymer (A) segment has an M of about 500 g/mol or more. n 25. The stable pharma- ceutically acceptable formulation according to any one of items 11 to 24, having the formula:
(Item 26)
26. The stable pharma- ceutically acceptable formulation according to any one of items 11 to 25, wherein the prepolymer (B) segment comprises a polymer derived from hydroxyalkanoates, glycolidolactide (D and/or L), ε-caprolactone, δ-valerolactone, trimethylene carbonate, 1,4-dioxane-2-one or a combination thereof.
(Item 27)
27. The stable pharma- ceutically acceptable formulation according to any one of items 11 to 26, wherein the prepolymer (B) segment comprises poly(glycolide-co-L-lactide).
(Item 28)
The prepolymer (B) segment has an M of about 1000 g/mol or more. n 28. The stable pharma- ceutically acceptable formulation according to any one of items 11 to 27, comprising poly(glycolide-co-L-lactide) having the formula:
(Item 29)
The prepolymer (B) segment has an M of about 4000 g/mol n 29. The stable pharma- ceutically acceptable formulation according to claim 28, comprising poly(glycolide-co-L-lactide) having the formula:
(Item 30)
30. The stable pharma- ceutically acceptable formulation according to any one of items 27 to 29, wherein the prepolymer (B) segment comprises about 5% to about 25% molar amount of glycolide relative to the combined molar amount of glycolide and L-lactide.
(Item 31)
31. The stable pharma- ceutically acceptable formulation according to item 30, wherein the prepolymer (B) segment comprises about 15% molar amount of glycolide relative to the combined molar amount of glycolide and L-lactide.
(Item 32)
27. The stable pharma- ceutically acceptable formulation according to any one of items 11 to 26, wherein the prepolymer (B) segment comprises poly(p-dioxanone).
(Item 33)
The prepolymer (B) segment has an M of about 1000 g/mol or more. n 33. The stable pharma- ceutically acceptable formulation according to any one of items 11 to 26 and 32, comprising poly(p-dioxanone) having the formula:
(Item 34)
34. The stable pharma- ceutically acceptable formulation according to any one of claims 11 to 33, wherein the multi-block copolymer comprises from about 10% to about 99% of the prepolymer (B) segment, based on the total weight of the multi-block copolymer.
(Item 35)
35. The stable pharma- ceutically acceptable formulation according to any one of items 11 to 34, wherein the polyfunctional chain extender is a difunctional aliphatic chain extender.
(Item 36)
36. The stable pharma- ceutically acceptable formulation according to claim 35, wherein the difunctional aliphatic chain extender is a diisocyanate.
(Item 37)
37. The stable pharma- ceutically acceptable formulation according to claim 36, wherein said diisocyanate is 1,4-butane diisocyanate.
(Item 38)
10. The stable pharma- ceutically acceptable formulation according to any one of the preceding claims, wherein the first biodegradable polymer is selected from the group consisting of polylactide, polyglycolide and poly(lactide-co-glycolide) copolymers.
(Item 39)
10. The stable pharmaceutically acceptable formulation according to any one of items 1 to 9, wherein the first biodegradable polymer is a poly(lactide-co-glycolide) copolymer and the content of polymerized lactic acid units is at least 50 mol% based on the total amount of polymerized units or a blend of poly(lactide-co-glycolide) copolymers having different relative amounts of glycolic acid and lactic acid, the content of polymerized lactic acid units being at least 50 mol% based on the total amount of polymerized units.
(Item 40)
40. The stable pharma- ceutically acceptable formulation according to any one of the preceding items, wherein the first biodegradable polymer is substantially surrounded by a second biodegradable polymer.
(Item 41)
41. The stable pharma- ceutically acceptable formulation of claim 40, wherein the first biodegradable polymer is not substantially identical in composition to the second biodegradable polymer.
(Item 42)
42. The stable pharma- ceutically acceptable formulation according to any one of the preceding items, wherein the stable pharma- ceutically acceptable formulation further comprises a diluent.
(Item 43)
43. The stable pharma- ceutically acceptable formulation of any one of items 1 to 42, wherein the active drug loading in the microspheres is from about 10% to about 80% w/w of bupivacaine free base or a pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine.
(Item 44)
44. The stable pharma- ceutically acceptable formulation of any one of items 1 to 43, wherein the active drug loading in the microspheres is about 50% to about 60% w/w of bupivacaine free base or a pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine.
(Item 45)
44. The stable pharma- ceutically acceptable formulation of any one of items 1 to 43, wherein the active drug loading in the microspheres is about 40% to about 50% w/w of bupivacaine free base or a pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine.
(Item 46)
44. The stable pharma- ceutically acceptable formulation of any one of items 1 to 43, wherein the active drug loading in the microspheres is about 30% to about 40% w/w of bupivacaine free base or a pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine.
(Item 47)
44. The stable pharma- ceutically acceptable formulation of any one of items 1 to 43, wherein the active drug loading in the microspheres is about 40% w/w of bupivacaine free base or a pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine.
(Item 48)
44. The stable pharma- ceutically acceptable formulation of any one of items 1 to 43, wherein the active drug loading in the microspheres is about 50% w/w of bupivacaine free base or a pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine.
(Item 49)
49. The stable pharma- ceutically acceptable formulation of any one of the preceding claims, wherein the active drug loading of bupivacaine free base or a pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine in the microspheres is from about 200 mg to about 8000 mg.
(Item 50)
50. The stable pharma- ceutically acceptable formulation of any one of items 1 to 49, wherein the active drug loading of bupivacaine free base or a pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine in the microsphere is about 800 mg.
(Item 51)
50. The stable pharma- ceutically acceptable formulation of any one of items 1 to 49, wherein the active drug loading of bupivacaine free base or a pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine in the microspheres is about 1000 mg.
(Item 52)
52. The stable pharma- ceutically acceptable formulation according to any one of the preceding items, wherein said stable pharma- ceutically acceptable formulation is substantially sterile.
(Item 53)
53. The stable pharmaceutically acceptable formulation according to any one of the preceding claims, wherein said stable pharmaceutically acceptable formulation contains less than 5% w/w of bupivacaine-derived impurities after 24 months of sealed storage at a temperature of 25° C.
(Item 54)
54. The stable pharmaceutically acceptable formulation according to any one of the preceding claims, wherein said stable pharmaceutically acceptable formulation contains less than 2% w/w of bupivacaine-derived impurities after 24 months of sealed storage at a temperature of 25° C.
(Item 55)
55. The stable pharmaceutically acceptable formulation according to any one of the preceding claims, wherein said stable pharmaceutically acceptable formulation contains less than 1% w/w of bupivacaine-derived impurities after sealed storage for 24 months at a temperature of 25° C.
(Item 56)
56. The stable pharmaceutically acceptable formulation according to any one of the preceding claims, wherein the stable pharmaceutically acceptable formulation is substantially free of bupivacaine after 24 months of sealed storage at a temperature of 25° C.
(Item 57)
57. The stable pharma- ceutically acceptable formulation of any one of items 53 to 56, wherein the bupivacaine-derived impurities are bupivacaine oxidation products.
(Item 58)
58. The stable pharmaceutically acceptable formulation according to any one of the preceding items, wherein the stable pharmaceutically acceptable formulation has a shelf life of about 14 days at 25° C. after refrigeration.
(Item 59)
59. The stable pharma- ceutically acceptable formulation according to any one of the preceding items, wherein the stable pharma- ceutically acceptable formulation has a shelf life of about 24 months at 25°C.
(Item 60)
60. The stable pharma- ceutically acceptable formulation according to any one of the preceding items, wherein the stable pharma- ceutically acceptable formulation is stored in a sterile container of about 3 mL to about 20 mL capacity.
(Item 61)
61. The stable pharma- ceutically acceptable formulation according to any one of the preceding items, wherein the stable pharma- ceutically acceptable formulation is provided in an injector.
(Item 62)
62. The stable pharma- ceutically acceptable formulation according to item 61, wherein the injector is a disposable pen injector.
(Item 63)
63. The stable pharma- ceutically acceptable formulation according to any one of items 1 to 62, wherein said stable pharma- ceutically acceptable formulation is suitable for parenteral administration.
(Item 64)
64. The stable pharmaceutically acceptable formulation according to item 63, wherein said stable pharmaceutically acceptable formulation is suitable for intradermal, intraperitoneal, subcutaneous or intramuscular administration.
(Item 65)
64. The stable pharma- ceutically acceptable formulation according to claim 63, wherein said stable pharma- ceutically acceptable formulation is suitable for administration by local instillation.
(Item 66)
64. The stable pharma- ceutically acceptable formulation according to item 63, wherein the stable pharma- ceutically acceptable formulation is suitable for intramuscular administration.
(Item 67)
67. The stable pharma- ceutically acceptable formulation of any one of the preceding items, wherein the amount of bupivacaine free base or a pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine per dose is from about 500 mg to about 8000 mg.
(Item 68)
68. The stable pharma- ceutically acceptable formulation of any one of the preceding items, wherein the amount of bupivacaine free base or a pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine per dose is about 800 mg.
(Item 69)
68. The stable pharma- ceutically acceptable formulation of any one of the preceding items, wherein the amount of bupivacaine free base or a pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine per dose is about 1000 mg.
(Item 70)
70. The stable pharma- ceutically acceptable formulation of any one of items 1 to 69, wherein the single dose is divided into multiple administrable volumes.
(Item 71)
A method for producing a stable pharma- ceutically acceptable formulation comprising microspheres, comprising:
A first biodegradable polymer, and
providing a first phase comprising an active drug load of bupivacaine free base or a pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine;
continuously adding a second phase comprising an aqueous surfactant to the first phase to form an emulsion;
adding a quench solution to the emulsion to produce a volume containing microspheres; and
The method includes washing, filtering and drying the microspheres to reduce the solvent content.
(Item 72)
A method for producing a stable pharma- ceutically acceptable formulation comprising microspheres, comprising:
A first biodegradable polymer;
an active drug load of bupivacaine free base or a pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine, and
A solvent system suitable for dissolving the polymer and bupivacaine
Providing a first phase comprising:
emulsifying the first phase with a second phase, thereby forming an emulsion,
the second phase comprises an aqueous solution comprising a surfactant; and
removing a substantial portion of the solvent system from the emulsion, thereby obtaining microspheres.
A method comprising:
(Item 73)
73. The method of claim 72, further comprising the steps of collecting and drying the microspheres.
(Item 74)
74. The method of claim 72 or 73, wherein the step of emulsifying the first phase with the second phase comprises membrane emulsification using a membrane, where the first phase is introduced through the membrane into the second phase.
(Item 75)
75. The method of any one of claims 72 to 74, wherein the step of removing the substantial portion of the solvent system from the emulsion comprises extraction of the solvent system with the aqueous solution, the aqueous solution comprising a surfactant.
(Item 76)
76. The method of claim 75, wherein the step of removing a substantial portion of the solvent system from the emulsion by extraction is followed by evaporation of the solvent system.
(Item 77)
77. The method of any one of claims 72 to 76, further comprising washing and/or filtering the microspheres.
(Item 78)
80. The method of any one of claims 72 to 77, further comprising the step of drying the microspheres.
(Item 79)
80. The method of claim 78, wherein said drying step comprises one or more of freeze-drying, vacuum-drying, and freeze-vacuum drying.
(Item 80)
80. The method of any one of claims 71 to 79, wherein the pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine is an acid addition salt of bupivacaine.
(Item 81)
81. The method of any one of claims 71 to 80, wherein the pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine is bupivacaine hydrochloride.
(Item 82)
82. The method of any one of claims 71 to 81, wherein the first phase comprises a solvent system in which bupivacaine free base or a pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine has a solubility of about 25 mg/mL or greater.
(Item 83)
83. The method of any one of claims 71 to 82, wherein the first phase comprises one or more solvents selected from the group consisting of dichloromethane, ethyl acetate, chloroform, methanol, benzyl alcohol, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, N-methylpyrrolidone and dimethylacetamide.
(Item 84)
84. The method of any one of claims 71 to 83, wherein the first phase comprises dichloromethane in combination with one or more additional solvents.
(Item 85)
85. The method of claim 84, wherein the one or more additional solvents are selected from the group consisting of dimethylformamide, dimethylsulfoxide and N-methylpyrrolidone.
(Item 86)
86. The method of any one of claims 71 to 85, wherein the first phase comprises dichloromethane and dimethylsulfoxide.
(Item 87)
87. The method of claim 86, wherein dimethylsulfoxide is present in an amount of about 5% to about 50% based on the combined volume of dimethylsulfoxide and dichloromethane in said first phase.
(Item 88)
88. The method of any one of claims 71 to 87, wherein the first phase comprises from about 2% to about 25% by weight of the combined mass of the first biodegradable polymer and the one or more additional biodegradable polymers.
(Item 89)
89. The method of any one of claims 71 to 88, wherein the first phase comprises from about 2% to about 25% by weight of bupivacaine free base or a pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine.
(Item 90)
90. The method of any one of claims 71 to 89, wherein the first phase comprises one or more antioxidants.
(Item 91)
91. The method of claim 90, wherein the one or more antioxidants comprise sodium metabisulfite or sodium ascorbate.
(Item 92)
92. The method of claim 90 or 91, wherein the one or more antioxidants comprise sodium metabisulfite or sodium ascorbate in an amount of about 0.01% to about 5% w/v of the first phase.
(Item 93)
93. The method of any one of claims 71 to 92, wherein the second phase comprises polyvinyl alcohol.
(Item 94)
94. The method of any one of claims 71 to 93, wherein the second phase comprises sodium chloride.
(Item 95)
95. The method of any one of claims 71 to 94, wherein the second phase comprises one or more buffers.
(Item 96)
96. The method of any one of claims 71 to 95, wherein the second phase comprises a TRIS buffer.
(Item 97)
97. The method of any one of claims 71 to 96, wherein the second phase comprises TRIZMA pellets.
(Item 98)
98. The method of any one of claims 71 to 97, wherein the second phase is buffered to a pH of about 4 to about 10.
(Item 99)
99. The method of any one of claims 71 to 98, wherein the second phase is buffered to a pH of about 8.5.
(Item 100)
99. The method of any one of claims 71 to 99, wherein the second phase comprises one or more antioxidants.
(Item 101)
101. The method of claim 100, wherein the one or more antioxidants comprise sodium metabisulfite.
(Item 102)
102. The method of claim 100 or 101, wherein said one or more antioxidants comprise sodium metabisulfite in the second phase in an amount of about 0.1% to about 1% w/v.
(Item 103)
13. The method of any one of claims 100 to 102, wherein the one or more antioxidants comprise sodium metabisulfite in the second phase in an amount of about 0.15% w/v.
(Item 104)
104. The method of any one of claims 100 to 103, wherein the one or more antioxidants comprise sodium ascorbate.
(Item 105)
105. The method of any one of items 100 to 104, wherein the one or more antioxidants comprise sodium ascorbate in the second phase in an amount of about 0.1% to about 1% w/v.
(Item 106)
106. The method of any one of items 100 to 105, wherein the one or more antioxidants comprise sodium ascorbate in the second phase in an amount of about 0.15% w/v.
(Item 107)
107. The method of any one of claims 71 to 106, wherein the first biodegradable polymer is selected from the group consisting of polylactide, polyglycolide and poly(lactide-co-glycolide) copolymers.
(Item 108)
108. The method of any one of items 71 to 107, wherein the first biodegradable polymer is a poly(lactide-co-glycolide) copolymer, wherein the content of polymerized lactic acid units is at least 50 mol% based on the total amount of polymerized units or a blend of poly(lactide-co-glycolide) copolymers having various relative amounts of glycolic acid and lactic acid, wherein the content of polymerized lactic acid units is at least 50 mol% based on the total amount of polymerized units.
(Item 109)
109. The method of any one of claims 71 to 108, wherein the aqueous surfactant comprises one or more of a cationic surfactant, an anionic surfactant, or a nonionic surfactant.
(Item 110)
110. The method of any one of claims 71 to 109, wherein the second phase further comprises one or more of a buffer, one or more agents for adjusting the viscosity of the aqueous surfactant, and an agent for adjusting the ionic strength of the solution.
(Item 111)
111. The method of any one of claims 71 to 110, wherein the first phase is stirred before and/or during the addition of the second phase.
(Item 112)
112. The method of any one of claims 71 to 111, wherein the emulsion is stirred before and/or during the addition of the quench solution.
(Item 113)
113. The method of any one of claims 71 to 112, wherein the volume containing the microspheres is stirred before and/or during any of the steps of washing, filtering and drying the microspheres.
(Item 114)
114. The method of any one of claims 71 to 113, wherein the first biodegradable polymer is substantially surrounded by a second biodegradable polymer.
(Item 115)
115. The method of claim 114, wherein the first biodegradable polymer is not identical in composition to the second biodegradable polymer.
(Item 116)
116. The method of any one of items 71 to 115, wherein the stable pharma- ceutically acceptable formulation further comprises a diluent.
(Item 117)
117. The method of any one of claims 71 to 116, wherein the first phase is prepared by mixing a solution comprising the first biodegradable polymer with a solution comprising the bupivacaine free base or a pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine.
(Item 118)
118. The method of any one of items 71 to 117, wherein the first biodegradable polymer and/or the second biodegradable polymer are dissolved in a solvent that is highly or completely miscible with water selected from the group consisting of dimethylsulfoxide, N-methyl-2-pyrrolidone, tetrahydrofuran, tetraglycol, acetone, acetone/methyl ethyl ketone mixtures, acetone/methyl acetate mixtures, tetrahydrofuran/ethyl acetate mixtures, and tetrahydrofuran/ethyl formate mixtures.
(Item 119)
Item 119. The method of item 118, wherein the solvent is an acetone/methyl ethyl ketone mixture.
(Item 120)
Item 120. The method of item 119, wherein the acetone/methyl ethyl ketone mixture comprises about 70% acetone and about 30% methyl ethyl ketone by volume.
(Item 121)
121. The method of any one of claims 71 to 120, wherein the first biodegradable polymer and/or the second biodegradable polymer are dissolved in a solvent with limited water solubility selected from the group consisting of ethyl acetate, methyl acetate, ethyl formate, propyl formate, isopropyl formate, methyl ethyl ketone, and mixtures of two or more thereof.
(Item 122)
1. A method of treating pain comprising administering to a subject in need thereof a stable pharma- ceutically acceptable formulation comprising microspheres, the microspheres comprising a first biodegradable polymer and an active drug load of bupivacaine free base or a pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine.
(Item 123)
123. The method of claim 122, wherein the microspheres contain an active drug load of bupivacaine free base.
(Item 124)
123. The method of claim 122, wherein the pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine is an acid addition salt of bupivacaine.
(Item 125)
125. The method of claim 124, wherein the pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine is bupivacaine hydrochloride.
(Item 126)
126. The method of any one of items 122 to 125, wherein the active drug loading of bupivacaine free base or a pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine in the microspheres is from about 10% w/w to about 80% w/w.
(Item 127)
127. The method of any one of items 122 to 126, wherein the active drug loading of bupivacaine free base or a pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine in the microspheres is from about 50% w/w to about 60% w/w.
(Item 128)
128. The method of any one of items 122 to 127, wherein the active drug loading of bupivacaine free base or a pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine in the microspheres is from about 40% w/w to about 50% w/w.
(Item 129)
129. The method of any one of items 122 to 128, wherein the active drug loading of bupivacaine free base or a pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine in the microspheres is from about 30% w/w to about 40% w/w.
(Item 130)
130. The method of any one of items 122 to 129, wherein the amount of the stable pharma- ceutically acceptable formulation administered to the subject comprises bupivacaine free base or a pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine in an amount of about 200 mg to about 8000 mg.
(Item 131)
131. The method of any one of items 122 to 130, wherein the amount of the stable pharma- ceutically acceptable formulation administered to the subject comprises bupivacaine free base or a pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine in an amount of about 800 mg.
(Item 132)
132. The method of any one of claims 122 to 131, wherein the amount of the stable pharma- ceutically acceptable formulation administered to the subject comprises bupivacaine free base or a pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine in an amount of about 1000 mg.
(Item 133)
133. The method of any one of items 122 to 132, wherein the stable pharma- ceutically acceptable formulation is administered using an injector.
(Item 134)
134. The method of any one of items 122 to 133, wherein the stable pharma- ceutically acceptable formulation is administered parenterally.
(Item 135)
135. The method of claim 134, wherein the stable pharma- ceutically acceptable formulation is administered intramuscularly.
(Item 136)
135. The method of claim 134, wherein the stable pharma- ceutically acceptable formulation is administered subcutaneously.
(Item 137)
137. The method of any one of items 122 to 136, wherein the initial burst of bupivacaine free base or a pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine is about 1% to about 15% of the total dose of bupivacaine free base or a pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine.
(Item 138)
138. The method of any one of items 122 to 137, wherein the initial burst of bupivacaine free base or a pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine is about 10% of the total dose of bupivacaine of the pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine.
(Item 139)
139. The method of any one of items 122 to 138, wherein the stable pharma- ceutically acceptable formulation is administered once a week.
(Item 140)
140. The method of any one of items 122 to 139, wherein the subject in need thereof is suffering from pain.
(Item 141)
141. The method of claim 140, wherein administration of the stable pharma- ceutically acceptable formulation is effective to reduce the onset, duration or severity of pain.
(Item 142)
142. The method of any one of items 122 to 141, wherein the stable pharma- ceutically acceptable formulation is administered as a single injection.
(Item 143)
143. The method of any one of items 122 to 142, wherein the stable pharma- ceutically acceptable formulation is administered as two or more injections.
(Item 144)
144. The method of claim 143, wherein the stable pharma- ceutically acceptable formulation is administered as 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, or 15 injections.
(Item 145)
The steady-state plasma profile of bupivacaine from days 1 to 7 after administration is shown to be the mean maximum plasma level C of bupivacaine provided by an immediate release injection of bupivacaine hydrochloride. max 145. The method of any one of claims 122 to 144, wherein the average concentration is lower than
(Item 146)
146. The method of any one of items 122 to 145, wherein the stable pharma- ceutically acceptable formulation is injected into one or more of the subject's head, neck, upper or lower back, upper or lower arm, shoulder, calf, thigh, knee, buttocks, groin, hand, foot, internal organ or tissue, or external organ or tissue.
(Item 147)
1. A long-acting dosage form comprising microspheres, the microspheres comprising a first biodegradable polymer and an active drug load of about 500 mg to about 4000 mg of bupivacaine free base or a pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine;
administering to a subject a single dose of said long-acting dosage form,
Mean Maximum Plasma Levels of Bupivacaine Provided by a 100 mg Immediate Release Injection of Bupivacaine Hydrochloride, C max Steady state plasma profile of bupivacaine on days 1 through 7 post-dose showing the following mean concentration values:
a bupivacaine elimination half-life of about 2 hours to about 4 hours; and
A zero-order or first-order release profile corresponding to a release of about 1% to about 50% of the total administered dose of bupivacaine free base or a pharma- ceutical acceptable salt of bupivacaine per day.
A long-acting dosage form that provides at least one pharmacokinetic parameter selected from the group consisting of:
(Item 148)
148. The long-acting dosage form of claim 147, wherein the microspheres comprise bupivacaine free base.
(Item 149)
148. The long-acting dosage form of claim 147, wherein the pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine is an acid addition salt of bupivacaine.
(Item 150)
150. The long-acting dosage form of claim 149, wherein the pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine is bupivacaine hydrochloride.
(Item 151)
151. The long-acting dosage form of any one of items 147 to 150, wherein the active drug loading of bupivacaine free base or a pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine in the microspheres is from about 10% w/w to about 80% w/w.
(Item 152)
152. The long-acting dosage form of any one of items 147 to 151, wherein the active drug loading of bupivacaine free base or a pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine in the microspheres is from about 50% w/w to about 60% w/w.
(Item 153)
152. The long-acting dosage form of any one of items 147 to 151, wherein the active drug loading of bupivacaine free base or a pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine in the microspheres is from about 40% w/w to about 50% w/w.
(Item 154)
152. The long-acting dosage form of any one of items 147 to 151, wherein the active drug loading of bupivacaine free base or a pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine in the microspheres is from about 30% w/w to about 40% w/w.
(Item 155)
155. The long-acting dosage form of any one of claims 147 to 154, wherein the amount of the stable pharma- ceutically acceptable formulation administered to the subject comprises bupivacaine free base or a pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine in an amount of about 800 mg.
(Item 156)
155. The long-acting dosage form of any one of claims 147 to 154, wherein the amount of the stable pharma- ceutically acceptable formulation administered to the subject comprises bupivacaine free base or a pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine in an amount of about 1000 mg.
(Item 157)
157. The long-acting dosage form according to any one of claims 147 to 156, wherein the first biodegradable polymer is selected from the group consisting of polylactide, polyglycolide and poly(lactide-co-glycolide) copolymers.
(Item 158)
158. The long-acting dosage form according to any one of items 147 to 157, wherein the first biodegradable polymer is a poly(lactide-co-glycolide) copolymer and the content of polymerized lactic acid units is at least 50 mol% based on the total amount of polymerized units or a blend of poly(lactide-co-glycolide) copolymers having different relative amounts of glycolic acid and lactic acid, the content of polymerized lactic acid units being at least 50 mol% based on the total amount of polymerized units.
(Item 159)
159. The long-acting dosage form according to any one of claims 147 to 158, wherein the first biodegradable polymer is substantially surrounded by a second biodegradable polymer.
(Item 160)
160. The long-acting dosage form of claim 159, wherein the first biodegradable polymer is not identical in composition to the second biodegradable polymer.
(Item 161)
161. The long-acting dosage form of any one of claims 147 to 160, wherein the stable pharma- ceutically acceptable formulation further comprises a diluent.
(Item 162)
162. The long-acting dosage form of any one of items 147 to 161, wherein the active drug loading of bupivacaine free base or a pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine in the microspheres is from about 30% w/w to about 40% w/w.
(Item 163)
163. The long-acting dosage form of any one of claims 147 to 162, wherein the active drug loading in the microspheres is from about 500 mg to about 4000 mg of bupivacaine free base or a pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine.
(Item 164)
164. The long-acting dosage form of any one of claims 147 to 163, wherein the active drug loading in the microspheres is about 800 mg of bupivacaine free base or a pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine.
(Item 165)
165. The long-acting dosage form of any one of claims 147 to 164, wherein the active drug loading in the microspheres is about 1000 mg of bupivacaine free base or a pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine.
(Item 166)
166. The long-acting dosage form according to any one of items 147 to 165, wherein the stable pharmaceutical formulation is substantially sterile.
(Item 167)
167. The long-acting dosage form according to any one of items 147 to 166, wherein the stable pharmaceutical formulation has a shelf life of about 14 days at 25° C. after refrigeration.
(Item 168)
168. The long-acting dosage form of any one of items 147 to 167, wherein the stable pharmaceutical formulation has a shelf life of about 24 months at 25° C.
(Item 169)
169. The long-acting dosage form of any one of claims 147 to 168, wherein the stable pharma- ceutically acceptable formulation is administered from an injector.
(Item 170)
170. The long-acting dosage form according to claim 169, wherein the injector is a pen injector or an autoinjector.
(Item 171)
171. The long-acting dosage form according to claim 169 or 170, wherein the injector is disposable.
(Item 172)
172. The long-acting dosage form according to any one of items 169 to 171, wherein the injector is a disposable pen injector.
(Item 173)
173. The long-acting dosage form according to any one of items 169 to 172, wherein the injector is a pre-filled injector.
(Item 174)
174. The long-acting dosage form according to any one of items 169 to 173, wherein the injector is equipped with a cartridge containing the stable pharma- ceutically acceptable formulation.
(Item 175)
175. The long-acting dosage form according to claim 174, wherein the cartridge is a dual chamber cartridge.
(Item 176)
176. The long-acting dosage form according to any one of items 169 to 175, wherein the injector is equipped with a 18G to 30G needle.
(Item 177)
177. The long-acting dosage form according to any one of items 169 to 176, wherein the injector is equipped with a 21 G needle.
(Item 178)
177. The long-acting dosage form according to any one of items 169 to 176, wherein the injector is equipped with a 23G needle.
(Item 179)
177. The long-acting dosage form according to any one of items 169 to 176, wherein the injector is equipped with a 25G needle.
(Item 180)
178. The long-acting dosage form of any one of items 147 to 177, wherein the stable pharma- ceutically acceptable formulation is administered parenterally.
(Item 181)
181. The long-acting dosage form according to claim 180, wherein the stable pharma- ceutically acceptable formulation is administered intramuscularly.
(Item 182)
181. The long-acting dosage form of claim 180, wherein the stable pharma- ceutically acceptable formulation is administered subcutaneously.
(Item 183)
183. The long-acting dosage form of any one of items 147 to 182, wherein the initial burst of bupivacaine free base or a pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine is about 1% to about 15% of the total dose of bupivacaine free base or a pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine.
(Item 184)
184. The long-acting dosage form of any one of items 147 to 183, wherein the initial burst of bupivacaine free base or a pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine is about 10% of the total dose of bupivacaine free base or a pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine.
(Item 185)
185. The long-acting dosage form of any one of items 147 to 184, wherein an initial burst of bupivacaine free base or a pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine is derived from said microspheres.
(Item 186)
185. The long-acting dosage form of any one of items 147 to 184, wherein the initial burst of bupivacaine free base or a pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine comes from the diluent vehicle.
(Item 187)
187. The long acting dosage form of any one of items 147 to 186, wherein after an initial burst of bupivacaine free base or a pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine there is a sustained release of bupivacaine over a period of about 2 to about 28 days.
(Item 188)
188. The long-acting dosage form according to item 187, wherein said sustained release corresponds to a release amount of about 2% to about 50% of the total administered dose of bupivacaine free base or a pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine per day.
(Item 189)
189. The long-acting dosage form according to item 187 or 188, wherein said sustained release corresponds to a release amount of about 10% to about 15% of the total administered dose of bupivacaine free base or a pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine per day.
(Item 190)
190. The long-acting dosage form of any one of items 147 to 189, wherein after an initial burst of bupivacaine free base or a pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine there is a zero order release profile over about 5 to about 7 days.
(Item 191)
191. The long-acting dosage form according to item 190, wherein the zero order release profile corresponds to a release amount of about 12% to about 20% of the total administered dose of bupivacaine free base or a pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine per day.
(Item 192)
193. The long-acting dosage form according to item 190 or 192, wherein said zero order release profile corresponds to a release amount of about 5% to about 14% of the total administered dose of bupivacaine free base or a pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine per day.
(Item 193)
193. The long-acting dosage form of any one of items 147 to 192, wherein the elimination half-life of bupivacaine is from about 2 hours to about 4 hours.
(Item 194)
The steady-state plasma profile of bupivacaine from days 1 to 7 after administration is shown to be the mean maximum plasma level C of bupivacaine provided by an immediate release injection of bupivacaine hydrochloride. max 194. The long-acting dosage form according to any one of claims 147 to 193, which exhibits average concentration values lower than
(Item 195)
195. The long-acting dosage form of any one of items 147 to 194, wherein the bioavailability of bupivacaine free base or a pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine is substantially the same under fed and fasted conditions.
(Item 196)
A kit comprising:
A first vial comprising a stable pharma- ceutically acceptable formulation according to any one of items 1 to 70 or a concentrated form of the long-acting dosage form according to any one of items 147 to 195;
a second vial containing a pharma- ceutically acceptable diluent;
a first syringe suitable for withdrawing the pharma- ceutically acceptable diluent from the second vial;
an adapter operably attachable to the first syringe and suitable for dispensing the pharma- ceutically acceptable diluent into the first vial;
a second syringe suitable for withdrawing liquid from the second vial and injecting said liquid into a subject;
instructions for diluting said concentrated form and for administering said stable pharma- ceutically acceptable formulation or said long-acting dosage form to a patient in need thereof;
Including the kit.
(Item 197)
1. A pre-filled injector comprising:
Stable Pharmacologically Acceptable Formulations Comprising Microspheres
wherein the microsphere comprises:
A first biodegradable polymer;
and an active drug payload of bupivacaine free base or a pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine.
(Item 198)
200. The pre-loaded injector of claim 197, wherein the pre-loaded injector is configurable to administer more than one injection.
(Item 199)
199. The pre-filled injector of claim 197 or 198, wherein the pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine is an acid addition salt of bupivacaine.
(Item 200)
200. The pre-filled injector of claim 199, wherein the pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine is bupivacaine hydrochloride.
(Item 201)
201. A pre-filled injector according to any one of claims 197 to 200, wherein the first biodegradable polymer is selected from the group consisting of polylactide, polyglycolide and poly(lactide-co-glycolide) copolymers.
(Item 202)
202. The pre-filled injector according to any one of items 197 to 201, wherein the first biodegradable polymer is a poly(lactide-co-glycolide) copolymer and the content of polymerized lactic acid units is at least 50 mol% based on the total amount of polymerized units or a blend of poly(lactide-co-glycolide) copolymers having different relative amounts of glycolic acid and lactic acid, the content of polymerized lactic acid units being at least 50 mol% based on the total amount of polymerized units.
(Item 203)
203. The pre-filled injector according to any one of claims 197 to 202, wherein the first biodegradable polymer is substantially surrounded by a second biodegradable polymer.
(Item 204)
204. The pre-filled injector according to claim 203, wherein the first biodegradable polymer is not identical in composition to the second biodegradable polymer.
(Item 205)
205. A pre-filled injector according to any one of items 197 to 204, wherein the active drug loading in the microspheres is from about 10% to about 80% w/w of bupivacaine free base or a pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine.
(Item 206)
206. A pre-filled injector according to any one of items 197 to 205, wherein the active drug loading in the microspheres of bupivacaine free base or a pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine is about 50% to about 60% w/w.
(Item 207)
206. A pre-filled injector according to any one of items 197 to 205, wherein the active drug loading in the microspheres is about 40% to about 50% w/w of bupivacaine free base or a pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine.
(Item 208)
206. A pre-filled injector according to any one of items 197 to 205, wherein the active drug loading in the microspheres of bupivacaine free base or a pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine is about 30% to about 40% w/w.
(Item 209)
206. A pre-filled injector according to any one of items 197 to 205, wherein the active drug loading in the microspheres of bupivacaine free base or a pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine is about 40% w/w.
(Item 210)
206. A pre-filled injector according to any one of items 197 to 205, wherein the active drug loading in the microspheres of bupivacaine free base or a pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine is about 45% w/w.
(Item 211)
211. The pre-filled injector according to any one of items 197 to 210, wherein the stable pharmaceutical formulation is substantially sterile.
(Item 212)
212. The pre-filled injector according to any one of items 197 to 211, wherein the stable pharmaceutical formulation has a shelf life of about 14 days at 25° C. after refrigeration.
(Item 213)
213. The pre-filled injector according to any one of items 197 to 212, wherein the stable pharmaceutical formulation has a shelf life of about 24 months at 25° C.
(Item 214)
214. The pre-filled injector according to any one of items 197 to 213, wherein the pre-filled injector is a pen injector or an autoinjector.
(Item 215)
215. The pre-filled injector according to any one of items 197 to 214, which is disposable.
(Item 216)
216. The pre-filled injector according to any one of items 197 to 215, which is a disposable pen injector.
(Item 217)
217. A pre-filled injector according to any one of items 197 to 216, comprising a cartridge containing the stable pharma- ceutically acceptable formulation.
(Item 218)
218. The pre-filled injector according to item 217, wherein the cartridge is a dual chamber cartridge.
(Item 219)
The dual chamber cartridge comprises, in a first chamber:
Microspheres containing an active drug load of bupivacaine free base or a pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine - Patent Application 20070233334
219. The pre-filled injector of claim 218, comprising a first volume comprising:
(Item 220)
220. The pre-filled injector of claim 219, wherein the first volume further comprises an amount of bupivacaine free base or a pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine that is not contained within microspheres.
(Item 221)
The dual chamber cartridge further comprises, in the second chamber:
Dilution medium
221. The pre-filled injector of claim 219 or 220, comprising a second volume comprising:
(Item 222)
222. The pre-filled injector of claim 221, wherein the second volume further comprises bupivacaine free base or a pharma- ceutically acceptable salt thereof.
(Item 223)
223. The pre-filled injector according to claim 221 or 222, wherein the first volume and the second volume can be combined to produce a stable pharma- ceutically acceptable formulation according to any one of items 1 to 70 or a long-acting dosage form according to any one of items 147 to 195.
(Item 224)
224. The pre-filled injector according to any one of claims 221 to 223, configurable to combine the first volume and the second volume prior to injection.
(Item 225)
225. The pre-filled injector according to any one of claims 221 to 224, configurable to combine the first volume and the second volume during injection.
(Item 226)
226. The pre-filled injector of any one of claims 221 to 225, configurable to dispense the first volume and the second volume in approximately equal amounts on a volumetric basis.
(Item 227)
227. The pre-filled injector of any one of claims 221 to 226, wherein the first volume and the second volume are configurable to dispense unequal amounts on a volumetric basis.
(Item 228)
228. A pre-filled injector according to any one of items 197 to 227, comprising a 18G to 30G needle.
(Item 229)
229. A pre-filled injector according to any one of items 197 to 228, comprising a 21 G needle.
(Item 230)
229. A pre-filled injector according to any one of items 197 to 228, comprising a 23G needle.
(Item 231)
229. The pre-filled injector according to any one of items 197 to 228, comprising a 25G needle.
(Item 232)
232. The pre-filled injector of any one of items 197 to 231, wherein the amount of the stable pharma- ceutically acceptable formulation dispensed in a single injection or in more than one injection contains from about 500 mg to about 4000 mg of bupivacaine free base or a pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine.
(Item 233)
233. The pre-filled injector of any one of items 197 to 232, wherein the amount of the stable pharmaceutical formulation dispensed in a single injection or in more than one injection contains from about 1000 mg to about 2000 mg of bupivacaine free base or a pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine.
(Item 234)
234. The pre-filled injector of any one of items 197 to 233, wherein the amount of the stable pharmaceutical formulation dispensed in a single injection or in more than one injection contains about 4000 mg of bupivacaine free base or a pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine.
(Item 235)
A method of manufacturing a pre-filled injector containing a stable pharma- ceutically acceptable formulation, comprising the steps of:
A first biodegradable polymer, and
Microspheres containing an active drug load of bupivacaine free base or a pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine
preparing a stable pharma- ceutically acceptable formulation comprising:
loading said stable pharma- ceutically acceptable formulation into a sterile cartridge; and
operably attaching said sterile cartridge to an injector.
A method comprising:
(Item 236)
236. The method of claim 235, wherein the microspheres contain an active drug load of bupivacaine free base.
(Item 237)
237. The method of claim 236, wherein the pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine is an acid addition salt of bupivacaine.
(Item 238)
238. The method of claim 237, wherein the pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine is bupivacaine hydrochloride.
(Item 239)
239. The method of any one of claims 235 to 238, wherein the first biodegradable polymer is selected from the group consisting of polylactide, polyglycolide and poly(lactide-co-glycolide) copolymers.
(Item 240)
239. The method of any one of items 235 to 239, wherein the first biodegradable polymer is a poly(lactide-co-glycolide) copolymer, wherein the content of polymerized lactic acid units is at least 50 mol% based on the total amount of polymerized units or a blend of poly(lactide-co-glycolide) copolymers having different relative amounts of glycolic acid and lactic acid, wherein the content of polymerized lactic acid units is at least 50 mol% based on the total amount of polymerized units.
(Item 241)
241. The method of any one of claims 235 to 240, wherein the first biodegradable polymer is substantially surrounded by a second biodegradable polymer.
(Item 242)
242. The method of claim 241, wherein the first biodegradable polymer is not identical in composition to the second biodegradable polymer.
(Item 243)
243. The method of any one of items 235 to 242, wherein the active drug loading in the microspheres is from about 10% to about 80% w/w of bupivacaine free base or a pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine.
(Item 244)
244. The method of any one of items 235 to 243, wherein the active drug loading in the microspheres of bupivacaine free base or a pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine is about 50% to about 60% w/w.
(Item 245)
244. The method of any one of items 235 to 243, wherein the active drug loading in the microspheres of bupivacaine free base or a pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine is about 40% to about 50% w/w.
(Item 246)
244. The method of any one of items 235 to 243, wherein the active drug loading in the microspheres of bupivacaine free base or a pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine is about 30% to about 40% w/w.
(Item 247)
244. The method of any one of items 235 to 243, wherein the active drug loading in the microspheres of bupivacaine free base or a pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine is about 40% w/w.
(Item 248)
244. The method of any one of items 235 to 243, wherein the active drug loading in the microspheres of bupivacaine free base or a pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine is about 45% w/w.
(Item 249)
249. The method of any one of items 235 to 248, wherein the stable pharmaceutical formulation is substantially sterile.
(Item 250)
250. The method of any one of items 235 to 249, wherein the stable pharmaceutical formulation has a shelf life of about 14 days at 25° C. after refrigeration.

(Item 251)
251. The method of any one of items 235 to 250, wherein the stable pharmaceutical formulation has a shelf life of about 24 months at 25° C.
(Item 252)
252. The method of any one of items 235 to 251, wherein the pre-filled injector is a pen injector or an autoinjector.
(Item 253)
253. The method of any one of claims 235 to 252, wherein the pre-filled injector is disposable.
(Item 254)
254. The method of any one of claims 235 to 253, wherein the pre-filled injector is a disposable pen injector.
(Item 255)
255. The method of any one of items 235 to 254, wherein the pre-filled injector is equipped with a cartridge containing the stable pharma- ceutically acceptable formulation.
(Item 256)
256. The method of claim 255, wherein the cartridge is a dual chamber cartridge.
(Item 257)
257. The method of any one of claims 235 to 256, wherein the pre-filled injector comprises an 18G to 30G needle.
(Item 258)
258. The method of any one of claims 235 to 257, wherein the pre-filled injector comprises a 21 G needle.
(Item 259)
258. The method of any one of claims 235 to 257, wherein the pre-filled injector comprises a 23G needle.
(Item 260)
258. The method of any one of claims 235 to 257, wherein the pre-filled injector comprises a 25G needle.
(Item 261)
261. The method of any one of items 235 to 260, wherein the amount of the stable pharma- ceutically acceptable formulation dispensed in a single injection or in more than one injection contains from about 500 mg to about 4000 mg of bupivacaine free base or a pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine.
(Item 262)
262. The method of any one of items 235 to 261, wherein the amount of the stable pharma- ceutically acceptable formulation dispensed in a single injection or in more than one injection contains from about 1000 mg to about 2000 mg of bupivacaine free base or a pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine.
(Item 263)
263. The method of any one of items 235 to 262, wherein the amount of the stable pharma- ceutically acceptable formulation dispensed in a single injection or in more than one injection contains about 4000 mg of bupivacaine free base or a pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine.

Claims (263)

マイクロスフェアを含む安定な薬学的に許容される製剤であって、前記マイクロスフェアが、
第１の生分解性ポリマーと、
活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩とを含む、安定な薬学的に許容される製剤。 A stable pharma- ceutically acceptable formulation comprising microspheres, the microspheres comprising:
A first biodegradable polymer;
A stable pharma- ceutically acceptable formulation comprising an active drug load of bupivacaine free base or a pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine. 前記マイクロスフェアが、活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基を含む、請求項１に記載の安定な薬学的に許容される製剤。 The stable pharma- ceutically acceptable formulation of claim 1, wherein the microspheres contain an active drug load of bupivacaine free base. 前記ブピバカインの薬学的に許容される塩が、ブピバカインの酸付加塩である、請求項１に記載の安定な薬学的に許容される製剤。 The stable pharma- ceutically acceptable formulation of claim 1, wherein the pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine is an acid addition salt of bupivacaine. 前記ブピバカインの薬学的に許容される塩がブピバカイン塩酸塩である、請求項３に記載の安定な薬学的に許容される製剤。 The stable pharma- ceutically acceptable formulation of claim 3, wherein the pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine is bupivacaine hydrochloride. 前記マイクロスフェアが、１または複数の追加の生分解性ポリマーをさらに含む、請求項１から４のいずれか１項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。 The stable pharma- ceutically acceptable formulation of any one of claims 1 to 4, wherein the microspheres further comprise one or more additional biodegradable polymers. １または複数の酸化防止剤をさらに含む、請求項１から５のいずれか１項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。 A stable pharma- ceutically acceptable formulation according to any one of claims 1 to 5, further comprising one or more antioxidants. 前記１または複数の酸化防止剤がメタ重亜硫酸ナトリウムを含む、請求項６に記載の安定な薬学的に許容される製剤。 The stable pharma- ceutically acceptable formulation of claim 6, wherein the one or more antioxidants include sodium metabisulfite. 前記１または複数の酸化防止剤がアスコルビン酸ナトリウムを含む、請求項６または請求項７に記載の安定な薬学的に許容される製剤。 The stable pharma- ceutically acceptable formulation of claim 6 or claim 7, wherein the one or more antioxidants comprise sodium ascorbate. 前記第１の生分解性ポリマーがコポリマーである、請求項１から８のいずれか１項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。 The stable pharma- ceutically acceptable formulation of any one of claims 1 to 8, wherein the first biodegradable polymer is a copolymer. 前記第１の生分解性ポリマーがマルチブロックコポリマーである、請求項１から９のいずれか１項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。 The stable pharma- ceutically acceptable formulation of any one of claims 1 to 9, wherein the first biodegradable polymer is a multiblock copolymer. 前記マルチブロックコポリマーが、少なくとも１つの加水分解性プレポリマー（Ａ）セグメントおよび少なくとも１つの加水分解性プレポリマー（Ｂ）セグメントを含み、前記セグメントが、多官能性鎖延長剤によって連結されており、前記セグメントが、ポリマー鎖にわたってランダムにかつ非交互に分布している、請求項１０に記載の安定な薬学的に許容される製剤。 11. The stable pharma- ceutically acceptable formulation of claim 10, wherein the multi-block copolymer comprises at least one hydrolyzable prepolymer (A) segment and at least one hydrolyzable prepolymer (B) segment, the segments being linked by a multifunctional chain extender, and the segments being randomly and non-alternatingly distributed along the polymer chain. 前記マルチブロックコポリマーが、生理的条件下で、約３７℃またはそれ未満のＴｇ、および約５０℃～約２５０℃のＴｍを有し、前記プレポリマー（Ａ）セグメントが、ポリエチレングリコールを含む、請求項１１に記載の安定な薬学的に許容される製剤。 12. The stable pharma- ceutically acceptable formulation of claim 11, wherein the multi-block copolymer has a Tg of about 37°C or less and a Tm of about 50°C to about 250°C under physiological conditions, and the prepolymer (A) segment comprises polyethylene glycol. 前記ポリエチレングリコールが約１５０～約５０００ｇ／ｍｏｌのＭｎを有する、請求項１２に記載の安定な薬学的に許容される製剤。 13. The stable pharma- ceutically acceptable formulation of claim 12, wherein the polyethylene glycol has a Mn of about 150 to about 5000 g/mol. 前記マルチブロックコポリマーが非晶質であり、生理学的条件で３７℃またはそれ未満のガラス転移温度を有する、請求項１１に記載の安定な薬学的に許容される製剤。 The stable pharma- ceutically acceptable formulation of claim 11, wherein the multi-block copolymer is amorphous and has a glass transition temperature of 37°C or less at physiological conditions. 前記プレポリマー（Ａ）セグメントおよび／または前記プレポリマー（Ｂ）セグメントが、エステル結合、カーボネート結合、無水物結合、エーテル結合およびそれらの組合せからなる群から選択される１または複数の結合を含む、請求項１１から１４のいずれか一項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。 The stable pharma- ceutically acceptable formulation according to any one of claims 11 to 14, wherein the prepolymer (A) segment and/or the prepolymer (B) segment comprises one or more bonds selected from the group consisting of ester bonds, carbonate bonds, anhydride bonds, ether bonds and combinations thereof. 前記プレポリマー（Ａ）セグメントが、１または複数のポリエーテル基を含む、請求項１１から１５のいずれか一項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。 The stable pharma- ceutically acceptable formulation according to any one of claims 11 to 15, wherein the prepolymer (A) segment comprises one or more polyether groups. 前記１または複数のポリエーテル基が、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール－ポリプロピレングリコール、ポリテトラメチレンエーテルグリコールおよびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１６に記載の安定な薬学的に許容される製剤。 The stable pharma- ceutically acceptable formulation of claim 16, wherein the one or more polyether groups are selected from the group consisting of polyethylene glycol, polyethylene glycol-polypropylene glycol, polytetramethylene ether glycol, and combinations thereof. 前記ポリエーテル基がポリエチレングリコールである、請求項１７に記載の安定な薬学的に許容される製剤。 The stable pharma- ceutically acceptable formulation of claim 17, wherein the polyether group is polyethylene glycol. ポリエーテルが、前記マルチブロックコポリマー中に追加のプレポリマーとして存在する、請求項１１から１８のいずれか１項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。 The stable pharma- ceutically acceptable formulation of any one of claims 11 to 18, wherein the polyether is present as an additional prepolymer in the multiblock copolymer. 前記プレポリマー（Ａ）セグメントが、少なくとも１つの環状モノマーと、ジオール、ジカルボン酸およびヒドロキシカルボン酸からなる群から選択される少なくとも１つの非環状開始剤との反応生成物を含む、請求項１１から１９のいずれか一項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。 20. The stable pharma- ceutically acceptable formulation of any one of claims 11 to 19, wherein the prepolymer (A) segment comprises a reaction product of at least one cyclic monomer and at least one acyclic initiator selected from the group consisting of diols, dicarboxylic acids, and hydroxycarboxylic acids. 前記少なくとも１種の環状モノマーが、グリコリド、ラクチド（Ｄおよび／またはＬ）、ε－カプロラクトン、δ－バレロラクトン、トリメチレンカーボネート、１，４－ジオキサン－２－オン（パラ－ジオキサノン）、１，５－ジオキサノン－２－オンおよび環状無水物からなる群から選択される、請求項２０に記載の安定な薬学的に許容される製剤。 The stable pharma- ceutically acceptable formulation of claim 20, wherein the at least one cyclic monomer is selected from the group consisting of glycolide, lactide (D and/or L), ε-caprolactone, δ-valerolactone, trimethylene carbonate, 1,4-dioxan-2-one (para-dioxanone), 1,5-dioxanone-2-one and cyclic anhydrides. 前記少なくとも１種の非環状開始剤が、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、セバシン酸、乳酸、グリコール酸、エチレングリコール、ジエチレングリコール、１，４－ブタンジオールおよび１，６－ヘキサンジオールからなる群から選択される、請求項２０または請求項２１に記載の安定な薬学的に許容される製剤。 The stable pharma- ceutically acceptable formulation of claim 20 or 21, wherein the at least one acyclic initiator is selected from the group consisting of succinic acid, glutaric acid, adipic acid, sebacic acid, lactic acid, glycolic acid, ethylene glycol, diethylene glycol, 1,4-butanediol, and 1,6-hexanediol. 前記プレポリマー（Ａ）セグメントが、ジオール、ジカルボン酸およびヒドロキシカルボン酸から選択されるエステル形成性モノマーの反応生成物を含み、好ましくは前記プレポリマー（Ａ）セグメントが、グリコリド、ラクチド（Ｄおよび／またはＬ）、ε－カプロラクトンおよび／またはδ－バレロラクトンの反応生成物を含む、請求項１１から２２のいずれか一項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。 23. The stable pharma- ceutically acceptable formulation according to any one of claims 11 to 22, wherein the prepolymer (A) segment comprises a reaction product of ester-forming monomers selected from diols, dicarboxylic acids and hydroxycarboxylic acids, preferably the prepolymer (A) segment comprises a reaction product of glycolide, lactide (D and/or L), ε-caprolactone and/or δ-valerolactone. 前記マルチブロックコポリマー中のプレポリマー（Ａ）の含有量が、前記マルチブロックコポリマーの総重量に対して、約１％～約９０％である、請求項１１から２３のいずれか一項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。 The stable pharma- ceutically acceptable formulation according to any one of claims 11 to 23, wherein the content of prepolymer (A) in the multiblock copolymer is about 1% to about 90% based on the total weight of the multiblock copolymer. 前記プレポリマー（Ａ）セグメントが、約５００ｇ／ｍｏｌまたはそれを超えるＭｎを有する、請求項１１から２４のいずれか１項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。 25. The stable pharma- ceutically acceptable formulation of any one of claims 11 to 24, wherein the prepolymer (A) segment has a Mn of about 500 g/mol or greater. 前記プレポリマー（Ｂ）セグメントが、ヒドロキシアルカノエート、グリコリドラクチド（Ｄおよび／またはＬ）、ε－カプロラクトン、δ－バレロラクトン、トリメチレンカーボネート、１，４－ジオキサン－２－オンまたはそれらの組合せから誘導されるポリマーを含む、請求項１１から２５のいずれか一項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。 The stable pharma- ceutically acceptable formulation according to any one of claims 11 to 25, wherein the prepolymer (B) segment comprises a polymer derived from hydroxyalkanoates, glycolidolactides (D and/or L), ε-caprolactone, δ-valerolactone, trimethylene carbonate, 1,4-dioxane-2-one, or a combination thereof. 前記プレポリマー（Ｂ）セグメントが、ポリ（グリコリド－ｃｏ－Ｌラクチド）を含む、請求項１１から２６のいずれか一項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。 The stable pharma- ceutically acceptable formulation according to any one of claims 11 to 26, wherein the prepolymer (B) segment comprises poly(glycolide-co-L-lactide). 前記プレポリマー（Ｂ）セグメントが、約１０００ｇ／ｍｏｌまたはそれを超えるＭｎを有する、ポリ（グリコリド－ｃｏ－Ｌラクチド）を含む、請求項１１から２７のいずれか一項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。 28. The stable pharma- ceutically acceptable formulation of any one of claims 11 to 27, wherein the prepolymer (B) segment comprises poly(glycolide-co-L-lactide) having a Mn of about 1000 g/mol or greater. 前記プレポリマー（Ｂ）セグメントが、約４０００ｇ／ｍｏｌのＭｎを有する、ポリ（グリコリド－ｃｏ－Ｌラクチド）を含む、請求項２８に記載の安定な薬学的に許容される製剤。 29. The stable pharma- ceutically acceptable formulation of claim 28, wherein the prepolymer (B) segment comprises poly(glycolide-co-L-lactide) having a Mn of about 4000 g/mol. 前記プレポリマー（Ｂ）セグメントが、グリコリドとＬ－ラクチドとの合わせたモル量に対して、約５％～約２５％のモル量のグリコリドを含む、請求項２７から２９のいずれか一項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。 The stable pharma- ceutically acceptable formulation according to any one of claims 27 to 29, wherein the prepolymer (B) segment contains about 5% to about 25% molar amount of glycolide relative to the combined molar amount of glycolide and L-lactide. 前記プレポリマー（Ｂ）セグメントが、グリコリドとＬ－ラクチドとの合わせたモル量に対して、約１５％のモル量のグリコリドを含む、請求項３０に記載の安定な薬学的に許容される製剤。 The stable pharma- ceutically acceptable formulation according to claim 30, wherein the prepolymer (B) segment contains about 15% molar amount of glycolide relative to the combined molar amount of glycolide and L-lactide. 前記プレポリマー（Ｂ）セグメントがポリ（ｐ－ジオキサノン）を含む、請求項１１から２６のいずれか１項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。 The stable pharma- ceutically acceptable formulation according to any one of claims 11 to 26, wherein the prepolymer (B) segment comprises poly(p-dioxanone). 前記プレポリマー（Ｂ）セグメントが、約１０００ｇ／ｍｏｌまたはそれを超えるＭｎを有するポリ（ｐ－ジオキサノン）を含む、請求項１１から２６および３２のいずれか１項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。 33. The stable pharma- ceutically acceptable formulation of any one of claims 11 to 26 and 32, wherein the prepolymer (B) segment comprises poly(p-dioxanone) having a Mn of about 1000 g/mol or greater. 前記マルチブロックコポリマーが、前記マルチブロックコポリマーの総重量に対して、約１０％～約９９％の前記プレポリマー（Ｂ）セグメントを含む、請求項１１から３３のいずれか一項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。 The stable pharma- ceutically acceptable formulation according to any one of claims 11 to 33, wherein the multi-block copolymer comprises from about 10% to about 99% of the prepolymer (B) segment, based on the total weight of the multi-block copolymer. 前記多官能性鎖延長剤が、二官能性脂肪族鎖延長剤である、請求項１１から３４のいずれか一項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。 The stable pharma- ceutically acceptable formulation according to any one of claims 11 to 34, wherein the polyfunctional chain extender is a difunctional aliphatic chain extender. 前記二官能性脂肪族鎖延長剤が、ジイソシアネートである、請求項３５に記載の安定な薬学的に許容される製剤。 The stable pharma- ceutically acceptable formulation of claim 35, wherein the difunctional aliphatic chain extender is a diisocyanate. 前記ジイソシアネートが、１，４－ブタンジイソシアネートである、請求項３６に記載の安定な薬学的に許容される製剤。 The stable pharma- ceutically acceptable formulation of claim 36, wherein the diisocyanate is 1,4-butane diisocyanate. 前記第１の生分解性ポリマーが、ポリラクチド、ポリグリコリドおよびポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）コポリマーからなる群から選択される、請求項１から９のいずれか一項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。 The stable pharma- ceutically acceptable formulation according to any one of claims 1 to 9, wherein the first biodegradable polymer is selected from the group consisting of polylactide, polyglycolide and poly(lactide-co-glycolide) copolymer. 前記第１の生分解性ポリマーが、ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）コポリマーであり、重合乳酸単位の含有量は、重合単位または種々の相対量のグリコール酸および乳酸を有するポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）コポリマーのブレンドの総量に基づいて少なくとも５０ｍｏｌ％であり、重合乳酸単位の含有量は、重合単位の総量に基づいて少なくとも５０ｍｏｌ％である、請求項１から９のいずれか一項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。 The stable pharma- ceutically acceptable formulation according to any one of claims 1 to 9, wherein the first biodegradable polymer is a poly(lactide-co-glycolide) copolymer, the content of polymerized lactic acid units being at least 50 mol% based on the total amount of polymerized units or a blend of poly(lactide-co-glycolide) copolymers having various relative amounts of glycolic acid and lactic acid, the content of polymerized lactic acid units being at least 50 mol% based on the total amount of polymerized units. 前記第１の生分解性ポリマーが、第２の生分解性ポリマーによって実質的に囲まれている、請求項１から３９のいずれか一項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。 The stable pharma- ceutically acceptable formulation of any one of claims 1 to 39, wherein the first biodegradable polymer is substantially surrounded by a second biodegradable polymer. 前記第１の生分解性ポリマーが、前記第２の生分解性ポリマーと組成が実質的に同一ではない、請求項４０に記載の安定な薬学的に許容される製剤。 41. The stable pharma- ceutically acceptable formulation of claim 40, wherein the first biodegradable polymer is not substantially identical in composition to the second biodegradable polymer. 前記安定な薬学的に許容される製剤が希釈剤をさらに含む、請求項１から４１のいずれか１項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。 The stable pharma- ceutically acceptable formulation of any one of claims 1 to 41, wherein the stable pharma-ceutically acceptable formulation further comprises a diluent. 前記マイクロスフィア中の前記活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩が、約１０％～約８０％ｗ／ｗである、請求項１から４２のいずれか一項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。 The stable pharma- ceutically acceptable formulation of any one of claims 1 to 42, wherein the active drug loading in the microspheres is from about 10% to about 80% w/w of bupivacaine free base or a pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine. 前記マイクロスフィア中の前記活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩が、約５０％～約６０％ｗ／ｗである、請求項１から４３のいずれか一項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。 The stable pharma- ceutically acceptable formulation of any one of claims 1 to 43, wherein the active drug loading in the microspheres is about 50% to about 60% w/w of bupivacaine free base or a pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine. 前記マイクロスフィア中の前記活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩が、約４０％～約５０％ｗ／ｗである、請求項１から４３のいずれか一項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。 The stable pharma- ceutically acceptable formulation of any one of claims 1 to 43, wherein the active drug loading in the microspheres is about 40% to about 50% w/w of bupivacaine free base or a pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine. 前記マイクロスフィア中の前記活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩が、約３０％～約４０％ｗ／ｗである、請求項１から４３のいずれか一項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。 The stable pharma- ceutically acceptable formulation of any one of claims 1 to 43, wherein the active drug loading in the microspheres is about 30% to about 40% w/w of bupivacaine free base or a pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine. 前記マイクロスフィア中の前記活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩が、約４０％ｗ／ｗである、請求項１から４３のいずれか一項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。 The stable pharma- ceutically acceptable formulation of any one of claims 1 to 43, wherein the active drug loading in the microspheres is about 40% w/w of bupivacaine free base or a pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine. 前記マイクロスフィア中の前記活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩が、約５０％ｗ／ｗである、請求項１から４３のいずれか一項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。 The stable pharma- ceutically acceptable formulation of any one of claims 1 to 43, wherein the active drug loading in the microspheres is about 50% w/w of bupivacaine free base or a pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine. 前記マイクロスフェア中のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の前記活性薬物搭載量が、約２００ｍｇ～約８０００ｍｇである、請求項１から４８のいずれか１項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。 The stable pharma- ceutically acceptable formulation of any one of claims 1 to 48, wherein the active drug loading of bupivacaine free base or a pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine in the microspheres is from about 200 mg to about 8000 mg. 前記マイクロスフェア中のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の前記活性薬物搭載量が、約８００ｍｇである、請求項１から４９のいずれか１項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。 The stable pharma- ceutically acceptable formulation of any one of claims 1 to 49, wherein the active drug loading of bupivacaine free base or a pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine in the microspheres is about 800 mg. 前記マイクロスフェア中のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の前記活性薬物搭載量が、約１０００ｍｇである、請求項１から４９のいずれか１項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。 The stable pharma- ceutically acceptable formulation of any one of claims 1 to 49, wherein the active drug loading of bupivacaine free base or a pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine in the microspheres is about 1000 mg. 前記安定な薬学的に許容される製剤が実質的に無菌である、請求項１から５１のいずれか１項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。 The stable pharma- ceutically acceptable formulation of any one of claims 1 to 51, wherein the stable pharma-ceutically acceptable formulation is substantially sterile. 前記安定な薬学的に許容される製剤が、２５℃の温度で２４ヶ月間密封保存した後に５％ｗ／ｗ未満のブピバカイン由来不純物を含む、請求項１から５２のいずれか１項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。 53. The stable pharma- ceutically acceptable formulation of any one of claims 1 to 52, wherein the stable pharma- ceutically acceptable formulation contains less than 5% w/w of bupivacaine-derived impurities after sealed storage at a temperature of 25°C for 24 months. 前記安定な薬学的に許容される製剤が、２５℃の温度で２４ヶ月間密封保存した後に２％ｗ／ｗ未満のブピバカイン由来不純物を含む、請求項１から５３のいずれか１項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。 54. The stable pharma- ceutically acceptable formulation of any one of claims 1 to 53, wherein the stable pharma- ceutically acceptable formulation contains less than 2% w/w of bupivacaine-derived impurities after sealed storage at a temperature of 25°C for 24 months. 前記安定な薬学的に許容される製剤が、２５℃の温度で２４ヶ月間密封保存した後に１％ｗ／ｗ未満のブピバカイン由来不純物を含む、請求項１から５４のいずれか１項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。 A stable pharma- ceutically acceptable formulation according to any one of claims 1 to 54, wherein the stable pharma-ceutically acceptable formulation contains less than 1% w/w of bupivacaine-derived impurities after sealed storage at a temperature of 25°C for 24 months. 前記安定な薬学的に許容される製剤が、２５℃の温度で２４ヶ月間密封保存した後にブピバカインを実質的に含まない、請求項１から５５のいずれか１項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。 The stable pharma- ceutically acceptable formulation of any one of claims 1 to 55, wherein the stable pharma-ceutically acceptable formulation is substantially free of bupivacaine after sealed storage at a temperature of 25°C for 24 months. 前記ブピバカイン由来不純物がブピバカイン酸化生成物である、請求項５３から５６のいずれか１項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。 The stable pharma- ceutically acceptable formulation of any one of claims 53 to 56, wherein the bupivacaine-derived impurity is a bupivacaine oxidation product. 前記安定な薬学的に許容される製剤が、冷蔵後に２５℃で約１４日間の貯蔵寿命を有する、請求項１から５７のいずれか１項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。 The stable pharma- ceutically acceptable formulation of any one of claims 1 to 57, wherein the stable pharma-ceutically acceptable formulation has a shelf life of about 14 days at 25°C after refrigeration. 前記安定な薬学的に許容される製剤が、２５℃で約２４ヶ月の貯蔵寿命を有する、請求項１から５８のいずれか１項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。 The stable pharma- ceutically acceptable formulation of any one of claims 1 to 58, wherein the stable pharma-ceutically acceptable formulation has a shelf life of about 24 months at 25°C. 前記安定な薬学的に許容される製剤が、約３ｍＬ～約２０ｍＬ容量の滅菌容器に保存される、請求項１から５９のいずれか１項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。 The stable pharma- ceutically acceptable formulation of any one of claims 1 to 59, wherein the stable pharma-ceutically acceptable formulation is stored in a sterile container having a volume of about 3 mL to about 20 mL. 前記安定な薬学的に許容される製剤がインジェクターにおいて提供されている、請求項１から６０のいずれか１項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。 The stable pharma- ceutically acceptable formulation of any one of claims 1 to 60, wherein the stable pharma-ceutically acceptable formulation is provided in an injector. 前記インジェクターが使い捨てペン型インジェクターである、請求項６１に記載の安定な薬学的に許容される製剤。 The stable pharma- ceutically acceptable formulation of claim 61, wherein the injector is a disposable pen injector. 前記安定な薬学的に許容される製剤が非経口投与に適している、請求項１から６２のいずれか１項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。 The stable pharma- ceutically acceptable formulation of any one of claims 1 to 62, wherein the stable pharma-ceutically acceptable formulation is suitable for parenteral administration. 前記安定な薬学的に許容される製剤が、皮内、腹腔内、皮下または筋肉内投与に適している、請求項６３に記載の安定な薬学的に許容される製剤。 The stable pharma- ceutically acceptable formulation of claim 63, wherein the stable pharma-ceutically acceptable formulation is suitable for intradermal, intraperitoneal, subcutaneous or intramuscular administration. 前記安定な薬学的に許容される製剤が、局所点滴注入による投与に適している、請求項６３に記載の安定な薬学的に許容される製剤。 The stable pharma- ceutically acceptable formulation of claim 63, wherein the stable pharma-ceutically acceptable formulation is suitable for administration by local instillation. 前記安定な薬学的に許容される製剤が筋肉内投与に適している、請求項６３に記載の安定な薬学的に許容される製剤。 The stable pharma- ceutically acceptable formulation of claim 63, wherein the stable pharma-ceutically acceptable formulation is suitable for intramuscular administration. 用量当たりのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の量が約５００ｍｇ～約８０００ｍｇである、請求項１から６６のいずれか１項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。 A stable pharma- ceutically acceptable formulation according to any one of claims 1 to 66, wherein the amount of bupivacaine free base or a pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine per dose is from about 500 mg to about 8000 mg. 用量あたりのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の量が約８００ｍｇである、請求項１から６７のいずれか１項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。 The stable pharma- ceutically acceptable formulation of any one of claims 1 to 67, wherein the amount of bupivacaine free base or a pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine per dose is about 800 mg. 用量あたりのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の量が約１０００ｍｇである、請求項１から６７のいずれか１項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。 The stable pharma- ceutically acceptable formulation of any one of claims 1 to 67, wherein the amount of bupivacaine free base or a pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine per dose is about 1000 mg. 単回用量が複数の投与可能な容量に分割されている、請求項１から６９のいずれか１項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。 A stable pharma- ceutically acceptable formulation according to any one of claims 1 to 69, wherein the single dose is divided into multiple administrable volumes. マイクロスフィアを含む、安定な薬学的に許容される製剤を生成する方法であって、
第１の生分解性ポリマー、および
活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩を含む、第１の相を用意するステップ、
水性界面活性剤を含む第２の相を前記第１の相に連続的に添加して、エマルションを形成するステップ、
前記エマルションにクエンチ溶液を添加して、マイクロスフィアを含む容量を生成するステップ、ならびに
前記マイクロスフィアを洗浄、ろ過および乾燥して、溶媒含有量を低下させるステップを含む、方法。 1. A method for producing a stable pharma- ceutically acceptable formulation comprising microspheres, comprising:
providing a first phase comprising a first biodegradable polymer and an active drug load of bupivacaine free base or a pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine;
continuously adding a second phase comprising an aqueous surfactant to the first phase to form an emulsion;
adding a quench solution to the emulsion to produce a volume containing microspheres; and washing, filtering and drying the microspheres to reduce the solvent content. マイクロスフィアを含む、安定な薬学的に許容される製剤を生成する方法であって、
第１の生分解性ポリマー、
活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩、および
前記ポリマーおよびブピバカインを溶解するのに好適な溶媒系
を含む、第１の相を用意するステップ、
前記第１の相を第２の相と共に乳化して、これにより、エマルションを形成させるステップであって、
前記第２の相が、界面活性剤を含む水溶液を含む、ステップ、ならびに
前記エマルションから前記溶媒系の実質的な部分を除去して、これによって、マイクロスフィアを得るステップ
を含む、方法。 1. A method for producing a stable pharma- ceutically acceptable formulation comprising microspheres, comprising:
A first biodegradable polymer;
providing a first phase comprising an active drug load of bupivacaine free base or a pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine, and a solvent system suitable for dissolving the polymer and bupivacaine;
emulsifying the first phase with a second phase, thereby forming an emulsion,
the second phase comprises an aqueous solution comprising a surfactant; and removing a substantial portion of the solvent system from the emulsion, thereby obtaining microspheres. 前記マイクロスフィアを収集および乾燥するステップをさらに含む、請求項７２に記載の方法。 73. The method of claim 72, further comprising collecting and drying the microspheres. 前記第１の相を前記第２の相と共に乳化する前記ステップが、膜を使用する膜乳化であって、前記第１の相を前記膜に通して前記第２の相に導入する膜乳化を含む、請求項７２または請求項７３に記載の方法。 The method of claim 72 or claim 73, wherein the step of emulsifying the first phase with the second phase comprises membrane emulsification using a membrane, where the first phase is introduced through the membrane into the second phase. 前記エマルションから前記溶媒系の前記実質的な部分を除去する前記ステップが、前記水溶液による前記溶媒系の抽出を含み、前記水溶液が界面活性剤を含む、請求項７２から７４のいずれか一項に記載の方法。 The method of any one of claims 72 to 74, wherein the step of removing the substantial portion of the solvent system from the emulsion comprises extraction of the solvent system with the aqueous solution, the aqueous solution comprising a surfactant. 抽出により前記エマルションから前記溶媒系の前記実質的な部分を除去する前記ステップの後に、前記溶媒系の蒸発が続く、請求項７５に記載の方法。 76. The method of claim 75, wherein the step of removing the substantial portion of the solvent system from the emulsion by extraction is followed by evaporation of the solvent system. 前記マイクロスフィアを洗浄および／またはろ過するステップをさらに含む、請求項７２から７６のいずれか一項に記載の方法。 The method of any one of claims 72 to 76, further comprising washing and/or filtering the microspheres. 前記マイクロスフィアを乾燥するステップをさらに含む、請求項７２から７７のいずれか一項に記載の方法。 The method of any one of claims 72 to 77, further comprising the step of drying the microspheres. 乾燥する前記ステップが、凍結乾燥、真空－乾燥、および凍結－真空乾燥のうちの１または複数を含む、請求項７８に記載の方法。 The method of claim 78, wherein the drying step comprises one or more of freeze-drying, vacuum-drying, and freeze-vacuum drying. 前記ブピバカインの薬学的に許容される塩が、ブピバカインの酸付加塩である、請求項７１から７９のいずれか一項に記載の方法。 80. The method of any one of claims 71 to 79, wherein the pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine is an acid addition salt of bupivacaine. 前記ブピバカインの薬学的に許容される塩が、ブピバカイン塩酸塩である、請求項７１から８０のいずれか一項に記載の方法。 The method of any one of claims 71 to 80, wherein the pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine is bupivacaine hydrochloride. 前記第１の相が、ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩が約２５ｍｇ／ｍＬまたはそれより高い溶解度を有する溶媒系を含む、請求項７１から８１のいずれか一項に記載の方法。 82. The method of any one of claims 71 to 81, wherein the first phase comprises a solvent system in which bupivacaine free base or a pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine has a solubility of about 25 mg/mL or greater. 前記第１の相が、ジクロロメタン、酢酸エチル、クロロホルム、メタノール、ベンジルアルコール、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ－メチルピロリドンおよびジメチルアセトアミドからなる群から選択される、１または複数の溶媒を含む、請求項７１から８２のいずれか一項に記載の方法。 The method of any one of claims 71 to 82, wherein the first phase comprises one or more solvents selected from the group consisting of dichloromethane, ethyl acetate, chloroform, methanol, benzyl alcohol, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, N-methylpyrrolidone, and dimethylacetamide. 前記第１の相が、１または複数のさらなる溶媒と組み合わされたジクロロメタンを含む、請求項７１から８３のいずれか一項に記載の方法。 84. The method of any one of claims 71 to 83, wherein the first phase comprises dichloromethane in combination with one or more additional solvents. 前記１または複数のさらなる溶媒が、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドおよびＮ－メチルピロリドンからなる群から選択される、請求項８４に記載の方法。 The method of claim 84, wherein the one or more additional solvents are selected from the group consisting of dimethylformamide, dimethylsulfoxide, and N-methylpyrrolidone. 前記第１の相が、ジクロロメタンおよびジメチルスルホキシドを含む、請求項７１から８５のいずれか一項に記載の方法。 The method of any one of claims 71 to 85, wherein the first phase comprises dichloromethane and dimethylsulfoxide. ジメチルスルホキシドが、前記第１の相中のジメチルスルホキシドとジクロロメタンとの合わせた容量に対して約５％～約５０％の量で存在する、請求項８６に記載の方法。 87. The method of claim 86, wherein dimethyl sulfoxide is present in an amount of about 5% to about 50% based on the combined volume of dimethyl sulfoxide and dichloromethane in the first phase. 前記第１の相が、約２％～約２５重量％の前記第１の生分解性ポリマーと前記１または複数の追加の生分解性ポリマーとの合わせた質量を含む、請求項７１から８７のいずれか一項に記載の方法。 The method of any one of claims 71 to 87, wherein the first phase comprises about 2% to about 25% by weight of the combined mass of the first biodegradable polymer and the one or more additional biodegradable polymers. 前記第１の相が、約２％～約２５重量％のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩を含む、請求項７１から８８のいずれか一項に記載の方法。 The method of any one of claims 71 to 88, wherein the first phase comprises about 2% to about 25% by weight of bupivacaine free base or a pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine. 前記第１の相が、１または複数の抗酸化剤を含む、請求項７１から８９のいずれか一項に記載の方法。 The method of any one of claims 71 to 89, wherein the first phase comprises one or more antioxidants. 前記１または複数の抗酸化剤が、メタ重亜硫酸ナトリウムまたはアスコルビン酸ナトリウムを含む、請求項９０に記載の方法。 91. The method of claim 90, wherein the one or more antioxidants include sodium metabisulfite or sodium ascorbate. 前記１または複数の抗酸化剤が、前記第１の相に対して、約０．０１％～約５％ｗ／ｖの量でメタ重亜硫酸ナトリウムまたはアスコルビン酸ナトリウムを含む、請求項９０または請求項９１に記載の方法。 The method of claim 90 or claim 91, wherein the one or more antioxidants comprise sodium metabisulfite or sodium ascorbate in an amount of about 0.01% to about 5% w/v relative to the first phase. 前記第２の相が、ポリビニルアルコールを含む、請求項７１から９２のいずれか一項に記載の方法。 The method of any one of claims 71 to 92, wherein the second phase comprises polyvinyl alcohol. 前記第２の相が、塩化ナトリウムを含む、請求項７１から９３のいずれか一項に記載の方法。 The method of any one of claims 71 to 93, wherein the second phase comprises sodium chloride. 前記第２の相が、１または複数の緩衝液を含む、請求項７１から９４のいずれか一項に記載の方法。 The method of any one of claims 71 to 94, wherein the second phase comprises one or more buffers. 前記第２の相がＴＲＩＳ緩衝液を含む、請求項７１から９５のいずれか１項に記載の方法。 The method of any one of claims 71 to 95, wherein the second phase comprises a TRIS buffer. 前記第２の相がＴＲＩＺＭＡペレットを含む、請求項７１から９６のいずれか１項に記載の方法。 The method of any one of claims 71 to 96, wherein the second phase comprises TRIZMA pellets. 前記第２の相が約４～約１０のｐＨに緩衝される、請求項７１から９７のいずれか１項に記載の方法。 The method of any one of claims 71 to 97, wherein the second phase is buffered to a pH of about 4 to about 10. 前記第２の相が約８．５のｐＨに緩衝される、請求項７１から９８のいずれか１項に記載の方法。 The method of any one of claims 71 to 98, wherein the second phase is buffered to a pH of about 8.5. 前記第２の相が、１または複数の抗酸化剤を含む、請求項７１から９９のいずれか一項に記載の方法。 The method of any one of claims 71 to 99, wherein the second phase comprises one or more antioxidants. 前記１または複数の抗酸化剤が、メタ重亜硫酸ナトリウムを含む、請求項１００に記載の方法。 The method of claim 100, wherein the one or more antioxidants include sodium metabisulfite. 前記１または複数の抗酸化剤が、前記第２の相中に、約０．１％～約１％ｗ／ｖの量のメタ重亜硫酸ナトリウムを含む、請求項１００または請求項１０１に記載の方法。 The method of claim 100 or claim 101, wherein the one or more antioxidants comprise sodium metabisulfite in the second phase in an amount of about 0.1% to about 1% w/v. 前記１または複数の抗酸化剤が、前記第２の相中に、約０．１５％ｗ／ｖの量でメタ重亜硫酸ナトリウムを含む、請求項１００から１０２のいずれか一項に記載の方法。 The method of any one of claims 100 to 102, wherein the one or more antioxidants comprise sodium metabisulfite in the second phase in an amount of about 0.15% w/v. 前記１または複数の抗酸化剤が、アスコルビン酸ナトリウムを含む、請求項１００から１０３のいずれか一項に記載の方法。 The method of any one of claims 100 to 103, wherein the one or more antioxidants include sodium ascorbate. 前記１または複数の抗酸化剤が、前記第２の相中に、約０．１％～約１％ｗ／ｖの量でアスコルビン酸ナトリウムを含む、請求項１００から１０４のいずれか一項に記載の方法。 The method of any one of claims 100 to 104, wherein the one or more antioxidants comprise sodium ascorbate in the second phase in an amount of about 0.1% to about 1% w/v. 前記１または複数の抗酸化剤が、前記第２の相中に、約０．１５％ｗ／ｖの量でアスコルビン酸ナトリウムを含む、請求項１００から１０５のいずれか一項に記載の方法。 The method of any one of claims 100 to 105, wherein the one or more antioxidants comprise sodium ascorbate in the second phase in an amount of about 0.15% w/v. 前記第１の生分解性ポリマーが、ポリラクチド、ポリグリコリドおよびポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）コポリマーからなる群から選択される、請求項７１から１０６のいずれか一項に記載の方法。 The method of any one of claims 71 to 106, wherein the first biodegradable polymer is selected from the group consisting of polylactide, polyglycolide, and poly(lactide-co-glycolide) copolymer. 前記第１の生分解性ポリマーがポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）コポリマーであり、ここで、重合乳酸単位の含有量は、重合単位または種々の相対量のグリコール酸および乳酸を有するポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）コポリマーのブレンドの総量に基づいて少なくとも５０ｍｏｌ％であり、重合乳酸単位の含有量は、重合単位の総量に基づいて少なくとも５０ｍｏｌ％である、請求項７１から１０７のいずれか１項に記載の方法。 The method of any one of claims 71 to 107, wherein the first biodegradable polymer is a poly(lactide-co-glycolide) copolymer, where the content of polymerized lactic acid units is at least 50 mol% based on the total amount of polymerized units or a blend of poly(lactide-co-glycolide) copolymers having various relative amounts of glycolic acid and lactic acid, and the content of polymerized lactic acid units is at least 50 mol% based on the total amount of polymerized units. 前記水性界面活性剤が、カチオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤、または非イオン性界面活性剤の１つまたは複数を含む、請求項７１から１０８のいずれか１項に記載の方法。 The method of any one of claims 71 to 108, wherein the aqueous surfactant comprises one or more of a cationic surfactant, an anionic surfactant, or a nonionic surfactant. 前記第２の相が、緩衝液、前記水性界面活性剤の粘度を調整するための１または複数の薬剤、および溶液のイオン強度を調整するための薬剤のうちの１つまたは複数をさらに含む、請求項７１から１０９のいずれか１項に記載の方法。 The method of any one of claims 71 to 109, wherein the second phase further comprises one or more of a buffer, one or more agents for adjusting the viscosity of the aqueous surfactant, and an agent for adjusting the ionic strength of the solution. 前記第１の相が、前記第２の相の添加前および／または添加中に撹拌される、請求項７１から１１０のいずれか１項に記載の方法。 The method of any one of claims 71 to 110, wherein the first phase is stirred before and/or during the addition of the second phase. 前記エマルジョンが、前記クエンチ溶液の添加前および／または添加中に撹拌される、請求項７１から１１１のいずれか１項に記載の方法。 The method of any one of claims 71 to 111, wherein the emulsion is stirred before and/or during the addition of the quench solution. マイクロスフェアを含む容量が、前記マイクロスフェアを洗浄、濾過および乾燥するステップのいずれかの前および／またはその間に撹拌される、請求項７１から１１２のいずれか１項に記載の方法。 The method of any one of claims 71 to 112, wherein the volume containing the microspheres is agitated before and/or during any of the steps of washing, filtering and drying the microspheres. 前記第１の生分解性ポリマーが、第２の生分解性ポリマーによって実質的に囲まれている、請求項７１から１１３のいずれか１項に記載の方法。 The method of any one of claims 71 to 113, wherein the first biodegradable polymer is substantially surrounded by a second biodegradable polymer. 前記第１の生分解性ポリマーが、前記第２の生分解性ポリマーと組成が同一ではない、請求項１１４に記載の方法。 The method of claim 114, wherein the first biodegradable polymer is not identical in composition to the second biodegradable polymer. 前記安定な薬学的に許容される製剤が希釈剤をさらに含む、請求項７１から１１５のいずれか１項に記載の方法。 The method of any one of claims 71 to 115, wherein the stable pharma- ceutically acceptable formulation further comprises a diluent. 前記第１の相が、前記第１の生分解性ポリマーを含む溶液を、前記ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩を含む溶液と混合することによって調製される、請求項７１から１１６のいずれか１項に記載の方法。 The method of any one of claims 71 to 116, wherein the first phase is prepared by mixing a solution containing the first biodegradable polymer with a solution containing the bupivacaine free base or a pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine. 前記第１の生分解性ポリマーおよび／または前記第２の生分解性ポリマーが、ジメチルスルホキシド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、テトラヒドロフラン、テトラグリコール、アセトン、アセトン／メチルエチルケトン混合物、アセトン／酢酸メチル混合物、テトラヒドロフラン／酢酸エチル混合物、およびテトラヒドロフラン／ギ酸エチル混合物からなる群から選択される、水と高度にまたは完全に混和性である溶媒に溶解される、請求項７１から１１７のいずれか１項に記載の方法。 The method of any one of claims 71 to 117, wherein the first biodegradable polymer and/or the second biodegradable polymer are dissolved in a solvent that is highly or completely miscible with water, selected from the group consisting of dimethylsulfoxide, N-methyl-2-pyrrolidone, tetrahydrofuran, tetraglycol, acetone, acetone/methyl ethyl ketone mixtures, acetone/methyl acetate mixtures, tetrahydrofuran/ethyl acetate mixtures, and tetrahydrofuran/ethyl formate mixtures. 前記溶媒がアセトン／メチルエチルケトン混合物である、請求項１１８に記載の方法。 The method of claim 118, wherein the solvent is an acetone/methyl ethyl ketone mixture. 前記アセトン／メチルエチルケトン混合物が、容量基準で約７０％のアセトンおよび約３０％のメチルエチルケトンを含む、請求項１１９に記載の方法。 The method of claim 119, wherein the acetone/methyl ethyl ketone mixture comprises about 70% acetone and about 30% methyl ethyl ketone by volume. 前記第１の生分解性ポリマーおよび／または前記第２の生分解性ポリマーが、酢酸エチル、酢酸メチル、ギ酸エチル、ギ酸プロピル、ギ酸イソプロピル、メチルエチルケトン、およびそれらの２つもしくはそれより多くの混合物からなる群から選択される、限定された水溶性を有する溶媒に溶解される、請求項７１から１２０のいずれか１項に記載の方法。 The method of any one of claims 71 to 120, wherein the first biodegradable polymer and/or the second biodegradable polymer are dissolved in a solvent having limited water solubility selected from the group consisting of ethyl acetate, methyl acetate, ethyl formate, propyl formate, isopropyl formate, methyl ethyl ketone, and mixtures of two or more thereof. 疼痛を処置するための、マイクロスフェアを含む安定な薬学的に許容される製剤であって、前記マイクロスフェアが、第１の生分解性ポリマーと、活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩とを含む、安定な薬学的に許容される製剤。 A stable pharmaceutically acceptable formulation comprising microspheres for treating pain, the microspheres comprising a first biodegradable polymer and an active drug load of bupivacaine free base or a pharmaceutically acceptable salt of bupivacaine. 前記マイクロスフェアが、活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基を含む、請求項１２２に記載の安定な薬学的に許容される製剤。 123. The stable pharma- ceutically acceptable formulation of claim 122, wherein the microspheres comprise an active drug load of bupivacaine free base. 前記ブピバカインの薬学的に許容される塩が、ブピバカインの酸付加塩である、請求項１２２に記載の安定な薬学的に許容される製剤。 123. The stable pharma- ceutically acceptable formulation of claim 122, wherein the pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine is an acid addition salt of bupivacaine. 前記ブピバカインの薬学的に許容される塩がブピバカイン塩酸塩である、請求項１２４に記載の安定な薬学的に許容される製剤。 125. The stable pharma- ceutically acceptable formulation of claim 124, wherein the pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine is bupivacaine hydrochloride. 前記マイクロスフェア中のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の前記活性薬物搭載量が、約１０％ｗ／ｗ～約８０％ｗ／ｗである、請求項１２２から１２５のいずれか１項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。 126. The stable pharma- ceutically acceptable formulation of any one of claims 122 to 125, wherein the active drug loading of bupivacaine free base or a pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine in the microspheres is from about 10% w/w to about 80% w/w. 前記マイクロスフェア中のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の前記活性薬物搭載量が、約５０％ｗ／ｗ～約６０％ｗ／ｗである、請求項１２２から１２６のいずれか１項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。 127. The stable pharma- ceutically acceptable formulation of any one of claims 122 to 126, wherein the active drug loading of bupivacaine free base or a pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine in the microspheres is from about 50% w/w to about 60% w/w. 前記マイクロスフェア中のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の前記活性薬物搭載量が、約４０％ｗ／ｗ～約５０％ｗ／ｗである、請求項１２２から１２７のいずれか１項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。 128. The stable pharma- ceutically acceptable formulation of any one of claims 122 to 127, wherein the active drug loading of bupivacaine free base or a pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine in the microspheres is from about 40% w/w to about 50% w/w. 前記マイクロスフェア中のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の前記活性薬物搭載量が、約３０％ｗ／ｗ～約４０％ｗ／ｗである、請求項１２２から１２８のいずれか１項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。 129. The stable pharma- ceutically acceptable formulation of any one of claims 122 to 128, wherein the active drug loading of bupivacaine free base or a pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine in the microspheres is from about 30% w/w to about 40% w/w. 前記対象に投与される前記安定な薬学的に許容される製剤の量が、約２００ｍｇ～約８０００ｍｇの量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩を含む、請求項１２２から１２９のいずれか１項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。 130. The stable pharmaceutically acceptable formulation of any one of claims 122 to 129, wherein the amount of the stable pharmaceutically acceptable formulation administered to the subject comprises bupivacaine free base or a pharmaceutically acceptable salt of bupivacaine in an amount from about 200 mg to about 8000 mg. 前記対象に投与される前記安定な薬学的に許容される製剤の量が、約８００ｍｇの量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩を含む、請求項１２２から１３０のいずれか１項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。 131. The stable pharmaceutically acceptable formulation of any one of claims 122 to 130, wherein the amount of the stable pharmaceutically acceptable formulation administered to the subject comprises bupivacaine free base or a pharmaceutically acceptable salt of bupivacaine in an amount of about 800 mg. 前記対象に投与される前記安定な薬学的に許容される製剤の量が、約１０００ｍｇの量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩を含む、請求項１２２から１３１のいずれか１項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。 132. The stable pharmaceutically acceptable formulation of any one of claims 122 to 131, wherein the amount of the stable pharmaceutically acceptable formulation administered to the subject comprises bupivacaine free base or a pharmaceutically acceptable salt of bupivacaine in an amount of about 1000 mg. 前記安定な薬学的に許容される製剤がインジェクターを用いて投与されることを特徴とする、請求項１２２から１３２のいずれか１項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。 133. The stable pharma- ceutically acceptable formulation of any one of claims 122 to 132, characterized in that the stable pharma- ceutically acceptable formulation is administered using an injector. 前記安定な薬学的に許容される製剤が非経口投与されることを特徴とする、請求項１２２から１３３のいずれか１項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。 134. The stable pharma- ceutically acceptable formulation of any one of claims 122 to 133, wherein the stable pharma- ceutically acceptable formulation is administered parenterally . 前記安定な薬学的に許容される製剤が筋肉内投与されることを特徴とする、請求項１３４に記載の安定な薬学的に許容される製剤。 135. The stable pharma- ceutically acceptable formulation of claim 134 , wherein the stable pharma- ceutically acceptable formulation is administered intramuscularly. 前記安定な薬学的に許容される製剤が皮下投与されることを特徴とする、請求項１３４に記載の安定な薬学的に許容される製剤。 135. The stable pharma- ceutically acceptable formulation of claim 134 , wherein the stable pharma- ceutically acceptable formulation is administered subcutaneously. ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の初期バーストが、ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の総用量の約１％～約１５％である、請求項１２２から１３６のいずれか１項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。 137. The stable pharma- ceutically acceptable formulation of any one of claims 122 to 136, wherein the initial burst of bupivacaine free base or a pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine is about 1% to about 15% of the total dose of bupivacaine free base or a pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine . ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の初期バーストが、ブピバカインの薬学的に許容される塩のブピバカインの総用量の約１０％である、請求項１２２から１３７のいずれか１項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。 138. The stable pharma- ceutically acceptable formulation of any one of claims 122 to 137, wherein the initial burst of bupivacaine free base or a pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine is about 10% of the total dose of bupivacaine of the pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine. 前記安定な薬学的に許容される製剤が週に１回投与されることを特徴とする、請求項１２２から１３８のいずれか１項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。 139. The stable pharma- ceutically acceptable formulation of any one of claims 122 to 138, wherein the stable pharma- ceutically acceptable formulation is administered once a week. 必要とする前記対象が疼痛を患っている、請求項１２２から１３９のいずれか１項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。 140. The stable pharma- ceutically acceptable formulation of any one of claims 122 to 139, wherein the subject in need is suffering from pain. 前記安定な薬学的に許容される製剤の投与が、疼痛の発生、持続時間または重症度を軽減するのに有効である、請求項１４０に記載の安定な薬学的に許容される製剤。 141. The stable pharma- ceutically acceptable formulation of claim 140, wherein administration of the stable pharma- ceutically acceptable formulation is effective to reduce the onset, duration or severity of pain. 前記安定な薬学的に許容される製剤が単回注射として投与されることを特徴とする、請求項１２２から１４１のいずれか１項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。 142. The stable pharma- ceutically acceptable formulation of any one of claims 122 to 141, wherein the stable pharma- ceutically acceptable formulation is administered as a single injection. 前記安定な薬学的に許容される製剤が２回以上の注射として投与されることを特徴とする、請求項１２２から１４２のいずれか１項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。 143. The stable pharma- ceutically acceptable formulation of any one of claims 122 to 142, wherein the stable pharma- ceutically acceptable formulation is administered as two or more injections. 前記安定な薬学的に許容される製剤が、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５回の注射として投与されることを特徴とする、請求項１４３に記載の安定な薬学的に許容される製剤。 144. The stable pharmaceutically acceptable formulation of claim 143, wherein the stable pharmaceutically acceptable formulation is administered as 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 or 15 injections. 投与後１日目から７日目のブピバカインの定常状態血漿プロファイルが、ブピバカイン塩酸塩の即時放出型注射によって提供されるブピバカインの平均最大血漿レベルＣｍａｘよりも低い平均濃度を示す、請求項１２２から１４４のいずれか１項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。 145. The stable pharma- ceutically acceptable formulation of any one of claims 122 to 144, wherein the steady-state plasma profile of bupivacaine from days 1 to 7 after administration exhibits a mean concentration that is lower than the mean maximum plasma level, Cmax , of bupivacaine provided by an immediate release injection of bupivacaine hydrochloride. 前記安定な薬学的に許容される製剤が、前記対象の頭部、首部、上背もしくは下背、上腕もしくは下腕、肩部、ふくらはぎ、大腿部、膝部、臀部、鼠径部、手、足、内部器官もしくは組織、または外部器官もしくは組織のうちの１つまたは複数に注射されることを特徴とする、請求項１２２から１４５のいずれか１項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。 146. The stable pharmacologic formulation of any one of claims 122 to 145, wherein the stable pharmacologic formulation is injected into one or more of the subject's head, neck, upper or lower back, upper or lower arm, shoulder, calf, thigh, knee, buttocks, groin, hand, foot, internal organ or tissue, or external organ or tissue. マイクロスフェアを含む長時間作用型剤形であって、前記マイクロスフェアが、第１の生分解性ポリマーと、約５００ｍｇ～約４０００ｍｇの活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩とを含み、
対象への前記長時間作用型剤形の単回用量の投与が、
ブピバカイン塩酸塩の１００ｍｇの即時放出型注射によって提供されるブピバカインの平均最大血漿レベルＣｍａｘ以下の平均濃度値を示す、投与後１日目から７日目のブピバカインの定常状態血漿プロファイル、
約２時間～約４時間のブピバカイン排出半減期、および
１日当たりのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の総投与用量の約１％～約５０％の放出量に相当するゼロ次または一次放出プロファイル
からなる群から選択される少なくとも１つの薬物動態パラメーターをもたらす、長時間作用型剤形。 1. A long-acting dosage form comprising microspheres, the microspheres comprising a first biodegradable polymer and an active drug load of about 500 mg to about 4000 mg of bupivacaine free base or a pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine;
administering to a subject a single dose of said long-acting dosage form,
FIG. 1 shows steady-state plasma profiles of bupivacaine on days 1 through 7 post-dose showing mean concentration values below the mean maximum plasma level, C, of bupivacaine provided by a 100 mg immediate release injection of bupivacaine hydrochloride.
A long-acting dosage form that provides at least one pharmacokinetic parameter selected from the group consisting of: a bupivacaine elimination half-life of about 2 hours to about 4 hours, and a zero-order or first-order release profile corresponding to a release amount of about 1% to about 50% of the total administered dose of bupivacaine free base or a pharma- ceutical acceptable salt of bupivacaine per day. 前記マイクロスフェアがブピバカイン遊離塩基を含む、請求項１４７に記載の長時間作用型剤形。 The long-acting dosage form of claim 147, wherein the microspheres comprise bupivacaine free base. 前記ブピバカインの薬学的に許容される塩が、ブピバカインの酸付加塩である、請求項１４７に記載の長時間作用型剤形。 The long-acting dosage form of claim 147, wherein the pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine is an acid addition salt of bupivacaine. 前記ブピバカインの薬学的に許容される塩がブピバカイン塩酸塩である、請求項１４９に記載の長時間作用型剤形。 The long-acting dosage form of claim 149, wherein the pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine is bupivacaine hydrochloride. 前記マイクロスフェア中のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の前記活性薬物搭載量が、約１０％ｗ／ｗ～約８０％ｗ／ｗである、請求項１４７から１５０のいずれか１項に記載の長時間作用型剤形。 The long-acting dosage form of any one of claims 147 to 150, wherein the active drug loading of bupivacaine free base or a pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine in the microspheres is from about 10% w/w to about 80% w/w. 前記マイクロスフェア中のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の前記活性薬物搭載量が、約５０％ｗ／ｗ～約６０％ｗ／ｗである、請求項１４７から１５１のいずれか１項に記載の長時間作用型剤形。 The long-acting dosage form of any one of claims 147 to 151, wherein the active drug loading of bupivacaine free base or a pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine in the microspheres is about 50% w/w to about 60% w/w. 前記マイクロスフェア中のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の前記活性薬物搭載量が、約４０％ｗ／ｗ～約５０％ｗ／ｗである、請求項１４７から１５１のいずれか１項に記載の長時間作用型剤形。 The long-acting dosage form of any one of claims 147 to 151, wherein the active drug loading of bupivacaine free base or a pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine in the microspheres is about 40% w/w to about 50% w/w. 前記マイクロスフェア中のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の前記活性薬物搭載量が、約３０％ｗ／ｗ～約４０％ｗ／ｗである、請求項１４７から１５１のいずれか１項に記載の長時間作用型剤形。 The long-acting dosage form of any one of claims 147 to 151, wherein the active drug loading of bupivacaine free base or a pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine in the microspheres is about 30% w/w to about 40% w/w. 前記対象に投与される前記安定な薬学的に許容される製剤の量が、約８００ｍｇの量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩を含む、請求項１４７から１５４のいずれか１項に記載の長時間作用型剤形。 The long-acting dosage form of any one of claims 147 to 154, wherein the amount of the stable pharma- ceutically acceptable formulation administered to the subject comprises bupivacaine free base or a pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine in an amount of about 800 mg. 前記対象に投与される前記安定な薬学的に許容される製剤の量が、約１０００ｍｇの量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩を含む、請求項１４７から１５４のいずれか１項に記載の長時間作用型剤形。 The long-acting dosage form of any one of claims 147 to 154, wherein the amount of the stable pharma- ceutically acceptable formulation administered to the subject comprises bupivacaine free base or a pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine in an amount of about 1000 mg. 前記第１の生分解性ポリマーが、ポリラクチド、ポリグリコリドおよびポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）コポリマーからなる群から選択される、請求項１４７から１５６のいずれか一項に記載の長時間作用型剤形。 The long-acting dosage form of any one of claims 147 to 156, wherein the first biodegradable polymer is selected from the group consisting of polylactide, polyglycolide and poly(lactide-co-glycolide) copolymer. 前記第１の生分解性ポリマーが、ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）コポリマーであり、重合乳酸単位の含有量は、重合単位または種々の相対量のグリコール酸および乳酸を有するポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）コポリマーのブレンドの総量に基づいて少なくとも５０ｍｏｌ％であり、重合乳酸単位の含有量は、重合単位の総量に基づいて少なくとも５０ｍｏｌ％である、請求項１４７から１５７のいずれか一項に記載の長時間作用型剤形。 The long-acting dosage form of any one of claims 147 to 157, wherein the first biodegradable polymer is a poly(lactide-co-glycolide) copolymer, the content of polymerized lactic acid units being at least 50 mol% based on the total amount of polymerized units or a blend of poly(lactide-co-glycolide) copolymers having various relative amounts of glycolic acid and lactic acid, the content of polymerized lactic acid units being at least 50 mol% based on the total amount of polymerized units. 前記第１の生分解性ポリマーが、第２の生分解性ポリマーによって実質的に囲まれている、請求項１４７から１５８のいずれか一項に記載の長時間作用型剤形。 The long-acting dosage form of any one of claims 147 to 158, wherein the first biodegradable polymer is substantially surrounded by a second biodegradable polymer. 前記第１の生分解性ポリマーが、前記第２の生分解性ポリマーと組成が同一ではない、請求項１５９に記載の長時間作用型剤形。 The long-acting dosage form of claim 159, wherein the first biodegradable polymer is not identical in composition to the second biodegradable polymer. 前記安定な薬学的に許容される製剤が希釈剤をさらに含む、請求項１４７から１６０のいずれか１項に記載の長時間作用型剤形。 The long-acting dosage form of any one of claims 147 to 160, wherein the stable pharma- ceutically acceptable formulation further comprises a diluent. 前記マイクロスフェア中のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の前記活性薬物搭載量が、約３０％ｗ／ｗ～約４０％ｗ／ｗである、請求項１４７から１６１のいずれか１項に記載の長時間作用型剤形。 The long-acting dosage form of any one of claims 147 to 161, wherein the active drug loading of bupivacaine free base or a pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine in the microspheres is about 30% w/w to about 40% w/w. 前記マイクロスフィア中の前記活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩が、約５００ｍｇ～約４０００ｍｇである、請求項１４７から１６２のいずれか一項に記載の長時間作用型剤形。 The long-acting dosage form of any one of claims 147 to 162, wherein the active drug load in the microspheres is from about 500 mg to about 4000 mg of bupivacaine free base or a pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine. 前記マイクロスフィア中の前記活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩が、約８００ｍｇである、請求項１４７から１６３のいずれか一項に記載の長時間作用型剤形。 The long-acting dosage form of any one of claims 147 to 163, wherein the active drug load in the microspheres is about 800 mg of bupivacaine free base or a pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine. 前記マイクロスフィア中の前記活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩が、約１０００ｍｇである、請求項１４７から１６４のいずれか一項に記載の長時間作用型剤形。 The long-acting dosage form of any one of claims 147 to 164, wherein the active drug load in the microspheres is about 1000 mg of bupivacaine free base or a pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine. 前記安定な医薬製剤が、実質的に無菌である、請求項１４７から１６５のいずれか一項に記載の長時間作用型剤形。 The long-acting dosage form of any one of claims 147 to 165, wherein the stable pharmaceutical formulation is substantially sterile. 前記安定な医薬製剤が、冷蔵後、２５℃において約１４日間の保存可能期間を有する、請求項１４７から１６６のいずれか一項に記載の長時間作用型剤形。 The long-acting dosage form of any one of claims 147 to 166, wherein the stable pharmaceutical formulation has a shelf life of about 14 days at 25°C after refrigeration. 前記安定な医薬製剤が、２５℃において約２４か月間の保存可能期間を有する、請求項１４７から１６７のいずれか一項に記載の長時間作用型剤形。 The long-acting dosage form of any one of claims 147 to 167, wherein the stable pharmaceutical formulation has a shelf life of about 24 months at 25°C. 前記安定な薬学的に許容される製剤がインジェクターから投与される、請求項１４７から１６８のいずれか１項に記載の長時間作用型剤形。 The long-acting dosage form of any one of claims 147 to 168, wherein the stable pharma- ceutically acceptable formulation is administered from an injector. 前記インジェクターが、ペン型インジェクターまたはオートインジェクターである、請求項１６９に記載の長時間作用型剤形。 The long-acting dosage form of claim 169, wherein the injector is a pen injector or an autoinjector. 前記インジェクターが使い捨てである、請求項１６９または１７０に記載の長時間作用型剤形。 The long-acting dosage form of claim 169 or 170, wherein the injector is disposable. 前記インジェクターが使い捨てペン型インジェクターである、請求項１６９から１７１のいずれか１項に記載の長時間作用型剤形。 The long-acting dosage form of any one of claims 169 to 171, wherein the injector is a disposable pen injector. 前記インジェクターが事前充填インジェクターである、請求項１６９から１７２のいずれか１項に記載の長時間作用型剤形。 The long-acting dosage form of any one of claims 169 to 172, wherein the injector is a pre-loaded injector. 前記インジェクターが、前記安定な薬学的に許容される製剤を含むカートリッジを備える、請求項１６９から１７３のいずれか一項に記載の長時間作用型剤形。 The long-acting dosage form of any one of claims 169 to 173, wherein the injector is equipped with a cartridge containing the stable pharma- ceutically acceptable formulation. 前記カートリッジが、デュアルチャンバーカートリッジである、請求項１７４に記載の長時間作用型剤形。 The long-acting dosage form of claim 174, wherein the cartridge is a dual-chamber cartridge. 前記インジェクターが、１８Ｇ～３０Ｇのニードルを備える、請求項１６９から１７５のいずれか一項に記載の長時間作用型剤形。 The long-acting dosage form of any one of claims 169 to 175, wherein the injector comprises an 18G to 30G needle. 前記インジェクターが、２１Ｇのニードルを備える、請求項１６９から１７６のいずれか一項に記載の長時間作用型剤形。 The long-acting dosage form of any one of claims 169 to 176, wherein the injector comprises a 21G needle. 前記インジェクターが、２３Ｇのニードルを備える、請求項１６９から１７６のいずれか一項に記載の長時間作用型剤形。 The long-acting dosage form of any one of claims 169 to 176, wherein the injector comprises a 23G needle. 前記インジェクターが、２５Ｇのニードルを備える、請求項１６９から１７６のいずれか一項に記載の長時間作用型剤形。 The long-acting dosage form of any one of claims 169 to 176, wherein the injector comprises a 25G needle. 前記安定な薬学的に許容される製剤が非経口投与される、請求項１４７から１７７のいずれか１項に記載の長時間作用型剤形。 The long-acting dosage form of any one of claims 147 to 177, wherein the stable pharma- ceutically acceptable formulation is administered parenterally. 前記安定な薬学的に許容される製剤が筋肉内投与される、請求項１８０に記載の長時間作用型剤形。 The long-acting dosage form of claim 180, wherein the stable pharma- ceutically acceptable formulation is administered intramuscularly. 前記安定な薬学的に許容される製剤が皮下投与される、請求項１８０に記載の長時間作用型剤形。 The long-acting dosage form of claim 180, wherein the stable pharma- ceutically acceptable formulation is administered subcutaneously. ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の初期バーストが、ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の総用量の約１％～約１５％である、請求項１４７から１８２のいずれか１項に記載の長時間作用型剤形。 The long-acting dosage form of any one of claims 147 to 182, wherein the initial burst of bupivacaine free base or a pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine is from about 1% to about 15% of the total dose of bupivacaine free base or a pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine. ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の初期バーストが、ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の総用量の約１０％である、請求項１４７から１８３のいずれか１項に記載の長時間作用型剤形。 The long-acting dosage form of any one of claims 147 to 183, wherein the initial burst of bupivacaine free base or a pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine is about 10% of the total dose of bupivacaine free base or a pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine. ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の初期バーストが前記マイクロスフェアに由来する、請求項１４７から１８４のいずれか１項に記載の長時間作用型剤形。 The long-acting dosage form of any one of claims 147 to 184, wherein an initial burst of bupivacaine free base or a pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine is derived from the microspheres. ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の初期バーストが希釈媒体に由来する、請求項１４７から１８４のいずれか１項に記載の長時間作用型剤形。 The long-acting dosage form of any one of claims 147 to 184, wherein the initial burst of bupivacaine free base or a pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine is derived from the diluent medium. ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の初期バースト後に、約２～約２８日間にわたるブピバカインの持続放出が存在する、請求項１４７から１８６のいずれか１項に記載の長時間作用型剤形。 The long-acting dosage form of any one of claims 147 to 186, wherein after an initial burst of bupivacaine free base or a pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine there is a sustained release of bupivacaine over a period of about 2 to about 28 days. 前記持続放出が、１日当たりのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の総投与用量の約２％～約５０％の放出量に相当する、請求項１８７に記載の長時間作用型剤形。 The long-acting dosage form of claim 187, wherein the sustained release corresponds to a release amount of about 2% to about 50% of the total administered dose of bupivacaine free base or a pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine per day. 前記持続放出が、１日当たりのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の総投与用量の約１０％～約１５％の放出量に相当する、請求項１８７または１８８に記載の長時間作用型剤形。 The long-acting dosage form of claim 187 or 188, wherein the sustained release corresponds to a release amount of about 10% to about 15% of the total administered dose of bupivacaine free base or a pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine per day. ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の初期バースト後に、約５～約７日間にわたるゼロ次放出プロファイルが存在する、請求項１４７から１８９のいずれか１項に記載の長時間作用型剤形。 The long-acting dosage form of any one of claims 147 to 189, wherein after an initial burst of bupivacaine free base or a pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine, there is a zero-order release profile over about 5 to about 7 days. 前記ゼロ次放出プロファイルが、１日当たりのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の総投与用量の約１２％～約２０％の放出量に相当する、請求項１９０に記載の長時間作用型剤形。 The long-acting dosage form of claim 190, wherein the zero-order release profile corresponds to a release amount of about 12% to about 20% of the total administered dose of bupivacaine free base or a pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine per day. 前記ゼロ次放出プロファイルが、１日当たりのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の総投与用量の約５％～約１４％の放出量に相当する、請求項１９０または１９２に記載の長時間作用型剤形。 The long-acting dosage form of claim 190 or 192, wherein the zero-order release profile corresponds to a release amount of about 5% to about 14% of the total administered dose of bupivacaine free base or a pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine per day. ブピバカインの排出半減期が約２時間～約４時間である、請求項１４７から１９２のいずれか１項に記載の長時間作用型剤形。 The long-acting dosage form of any one of claims 147 to 192, wherein the elimination half-life of bupivacaine is from about 2 hours to about 4 hours. 投与後１日目から７日目のブピバカインの定常状態血漿プロファイルが、ブピバカイン塩酸塩の即時放出型注射によって提供されるブピバカインの平均最大血漿レベルＣｍａｘよりも低い平均濃度値を示す、請求項１４７から１９３のいずれか１項に記載の長時間作用型剤形。 194. The long-acting dosage form of any one of claims 147 to 193, wherein the steady state plasma profile of bupivacaine from days 1 to 7 after administration exhibits mean concentration values that are lower than the mean maximum plasma level, Cmax , of bupivacaine provided by an immediate release injection of bupivacaine hydrochloride. ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の生体利用率が、摂食条件下および絶食条件下で実質的に同じである、請求項１４７から１９４のいずれか１項に記載の長時間作用型剤形。 The long-acting dosage form of any one of claims 147 to 194, wherein the bioavailability of bupivacaine free base or a pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine is substantially the same under fed and fasted conditions. キットであって、
請求項１から７０のいずれか１項に記載の安定な薬学的に許容される製剤または請求項１４７から１９５のいずれか１項に記載の長時間作用型剤形の濃縮形態を含む第１のバイアルと、
薬学的に許容される希釈剤を含む第２のバイアルと、
前記薬学的に許容される希釈剤を前記第２のバイアルから抜き取るのに適した第１のシリンジと、
前記第１のシリンジに動作可能に取り付けることができ、前記第１のバイアルに前記薬学的に許容される希釈剤を分注するのに適したアダプターと、
前記第２のバイアルから液体を抜き取り、前記液体を対象に注入するのに適した第２のシリンジと、
前記濃縮形態を希釈するため、および前記安定な薬学的に許容される製剤または前記長時間作用型剤形をそれを必要とする患者に投与するための指示書と
を含む、キット。 A kit comprising:
A first vial comprising a stable pharma- ceutically acceptable formulation according to any one of claims 1 to 70 or a concentrated form of the long-acting dosage form according to any one of claims 147 to 195;
a second vial containing a pharma- ceutically acceptable diluent;
a first syringe suitable for withdrawing the pharma- ceutically acceptable diluent from the second vial;
an adapter operably attachable to the first syringe and suitable for dispensing the pharma- ceutically acceptable diluent into the first vial;
a second syringe suitable for withdrawing liquid from the second vial and injecting said liquid into a subject;
and instructions for diluting said concentrated form and for administering said stable pharma- ceutically acceptable formulation or said long-acting dosage form to a patient in need thereof. 事前充填インジェクターであって、
マイクロスフェアを含む安定な薬学的に許容される製剤
を含み、前記マイクロスフェアが、
第１の生分解性ポリマーと、
活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩とを含む、事前充填インジェクター。 1. A pre-filled injector comprising:
The present invention relates to a stable pharma- ceutically acceptable formulation comprising a microsphere, the microsphere comprising:
A first biodegradable polymer;
and an active drug payload of bupivacaine free base or a pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine. 前記事前充填インジェクターが、１回より多くの注射を投与するように構成可能である、請求項１９７に記載の事前充填インジェクター。 The pre-loaded injector of claim 197, wherein the pre-loaded injector is configurable to administer more than one injection. 前記ブピバカインの薬学的に許容される塩が、ブピバカインの酸付加塩である、請求項１９７または１９８に記載の事前充填インジェクター。 The pre-filled injector of claim 197 or 198, wherein the pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine is an acid addition salt of bupivacaine. 前記ブピバカインの薬学的に許容される塩がブピバカイン塩酸塩である、請求項１９９に記載の事前充填インジェクター。 The pre-filled injector of claim 199, wherein the pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine is bupivacaine hydrochloride. 前記第１の生分解性ポリマーが、ポリラクチド、ポリグリコリドおよびポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）コポリマーからなる群から選択される、請求項１９７から２００のいずれか一項に記載の事前充填インジェクター。 The pre-filled injector of any one of claims 197 to 200, wherein the first biodegradable polymer is selected from the group consisting of polylactide, polyglycolide and poly(lactide-co-glycolide) copolymer. 前記第１の生分解性ポリマーが、ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）コポリマーであり、重合乳酸単位の含有量は、重合単位または種々の相対量のグリコール酸および乳酸を有するポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）コポリマーのブレンドの総量に基づいて少なくとも５０ｍｏｌ％であり、重合乳酸単位の含有量は、重合単位の総量に基づいて少なくとも５０ｍｏｌ％である、請求項１９７から２０１のいずれか一項に記載の事前充填インジェクター。 The pre-filled injector of any one of claims 197 to 201, wherein the first biodegradable polymer is a poly(lactide-co-glycolide) copolymer, the content of polymerized lactic acid units being at least 50 mol% based on the total amount of polymerized units or a blend of poly(lactide-co-glycolide) copolymers having various relative amounts of glycolic acid and lactic acid, the content of polymerized lactic acid units being at least 50 mol% based on the total amount of polymerized units. 前記第１の生分解性ポリマーが、第２の生分解性ポリマーによって実質的に囲まれている、請求項１９７から２０２のいずれか一項に記載の事前充填インジェクター。 The pre-filled injector of any one of claims 197 to 202, wherein the first biodegradable polymer is substantially surrounded by a second biodegradable polymer. 前記第１の生分解性ポリマーが、前記第２の生分解性ポリマーと組成が同一ではない、請求項２０３に記載の事前充填インジェクター。 204. The pre-filled injector of claim 203, wherein the first biodegradable polymer is not identical in composition to the second biodegradable polymer. 前記マイクロスフィア中の前記活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩が、約１０％～約８０％ｗ／ｗである、請求項１９７から２０４のいずれか一項に記載の事前充填インジェクター。 The pre-filled injector of any one of claims 197 to 204, wherein the active drug load in the microspheres is about 10% to about 80% w/w of bupivacaine free base or a pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine. 前記マイクロスフィア中の前記活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩が、約５０％～約６０％ｗ／ｗである、請求項１９７から２０５のいずれか一項に記載の事前充填インジェクター。 The pre-filled injector of any one of claims 197 to 205, wherein the active drug load in the microspheres is about 50% to about 60% w/w of bupivacaine free base or a pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine. 前記マイクロスフィア中の前記活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩が、約４０％～約５０％ｗ／ｗである、請求項１９７から２０５のいずれか一項に記載の事前充填インジェクター。 The pre-filled injector of any one of claims 197 to 205, wherein the active drug load in the microspheres is about 40% to about 50% w/w of bupivacaine free base or a pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine. 前記マイクロスフィア中の前記活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩が、約３０％～約４０％ｗ／ｗである、請求項１９７から２０５のいずれか一項に記載の事前充填インジェクター。 The pre-filled injector of any one of claims 197 to 205, wherein the active drug load in the microspheres is about 30% to about 40% w/w of bupivacaine free base or a pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine. 前記マイクロスフィア中の前記活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩が、約４０％ｗ／ｗである、請求項１９７から２０５のいずれか一項に記載の事前充填インジェクター。 The pre-filled injector of any one of claims 197 to 205, wherein the active drug load in the microspheres is about 40% w/w of bupivacaine free base or a pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine. 前記マイクロスフィア中の前記活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩が、約４５％ｗ／ｗである、請求項１９７から２０５のいずれか一項に記載の事前充填インジェクター。 The pre-filled injector of any one of claims 197 to 205, wherein the active drug load in the microspheres is about 45% w/w of bupivacaine free base or a pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine. 前記安定な医薬製剤が、実質的に無菌である、請求項１９７から２１０のいずれか一項に記載の事前充填インジェクター。 The pre-filled injector of any one of claims 197 to 210, wherein the stable pharmaceutical formulation is substantially sterile. 前記安定な医薬製剤が、冷蔵後、２５℃において約１４日間の保存可能期間を有する、請求項１９７から２１１のいずれか一項に記載の事前充填インジェクター。 The pre-filled injector of any one of claims 197 to 211, wherein the stable pharmaceutical formulation has a shelf life of about 14 days at 25°C after refrigeration. 前記安定な医薬製剤が、２５℃において約２４か月間の保存可能期間を有する、請求項１９７から２１２のいずれか一項に記載の事前充填インジェクター。 The pre-filled injector of any one of claims 197 to 212, wherein the stable pharmaceutical formulation has a shelf life of about 24 months at 25°C. 前記事前充填インジェクターが、ペン型インジェクターまたはオートインジェクターである、請求項１９７から２１３のいずれか一項に記載の事前充填インジェクター。 The pre-filled injector according to any one of claims 197 to 213, wherein the pre-filled injector is a pen injector or an autoinjector. 使い捨てである、請求項１９７から２１４のいずれか一項に記載の事前充填インジェクター。 The pre-filled injector of any one of claims 197 to 214, which is disposable. 使い捨てペン型インジェクターである、請求項１９７から２１５のいずれか一項に記載の事前充填インジェクター。 The pre-filled injector of any one of claims 197 to 215, which is a disposable pen injector. 前記安定な薬学的に許容される製剤を含むカートリッジを備える、請求項１９７から２１６のいずれか一項に記載の事前充填インジェクター。 The pre-filled injector of any one of claims 197 to 216, comprising a cartridge containing the stable pharma- ceutically acceptable formulation. 前記カートリッジが、デュアルチャンバーカートリッジである、請求項２１７に記載の事前充填インジェクター。 The pre-filled injector of claim 217, wherein the cartridge is a dual chamber cartridge. 前記デュアルチャンバーカートリッジが、第１のチャンバーにおいて、
活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩を含むマイクロスフィア
を含む第１の容量を備える、請求項２１８に記載の事前充填インジェクター。 The dual chamber cartridge comprises, in a first chamber:
219. The pre-filled injector of claim 218, comprising a first volume containing microspheres comprising an active drug load of bupivacaine free base or a pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine. 前記第１の容量が、マイクロスフェア内に含まれないある量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩をさらに含む、請求項２１９に記載の事前充填インジェクター。 220. The pre-filled injector of claim 219, wherein the first volume further comprises an amount of bupivacaine free base or a pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine that is not contained within microspheres. 前記デュアルチャンバーカートリッジが、第２のチャンバーにおいて、
希釈媒体
を含む、第２の容量を備える、請求項２１９または請求項２２０に記載の事前充填インジェクター。 The dual chamber cartridge further comprises, in the second chamber:
221. A pre-filled injector according to claim 219 or claim 220, comprising a second volume containing a dilution medium. 前記第２の容量が、ブピバカイン遊離塩基またはその薬学的に許容される塩をさらに含む、請求項２２１に記載の事前充填インジェクター。 The pre-filled injector of claim 221, wherein the second volume further comprises bupivacaine free base or a pharma- ceutically acceptable salt thereof. 前記第１の容量と前記第２の容量とを合わせて、請求項１から７０のいずれか１項に記載の安定な薬学的に許容される製剤または請求項１４７から１９５のいずれか１項に記載の長時間作用型剤形を生成することができる、請求項２２１または請求項２２２に記載の事前充填インジェクター。 The pre-filled injector of claim 221 or claim 222, wherein the first volume and the second volume can be combined to produce a stable pharma- ceutically acceptable formulation of any one of claims 1 to 70 or a long-acting dosage form of any one of claims 147 to 195. 注射前に前記第１の容量および前記第２の容量を合わせるように構成可能な、請求項２２１から２２３のいずれか一項に記載の事前充填インジェクター。 The pre-filled injector of any one of claims 221 to 223, configurable to combine the first volume and the second volume prior to injection. 注射中に前記第１の容量および前記第２の容量を合わせるように構成可能な、請求項２２１から２２４のいずれか一項に記載の事前充填インジェクター。 The pre-filled injector of any one of claims 221 to 224, configurable to combine the first volume and the second volume during injection. 前記第１の容量および前記第２の容量を、容量基準で約等量で分注するように構成可能な、請求項２２１から２２５のいずれか一項に記載の事前充填インジェクター。 The pre-filled injector of any one of claims 221 to 225, which is configurable to dispense the first volume and the second volume in approximately equal amounts on a volumetric basis. 前記第１の容量および前記第２の容量を、容量基準で等しくない量で分注するように構成可能な、請求項２２１から２２６のいずれか一項に記載の事前充填インジェクター。 The pre-filled injector of any one of claims 221 to 226, which is configurable to dispense the first volume and the second volume in unequal amounts on a volumetric basis. １８Ｇ～３０Ｇのニードルを備える、請求項１９７から２２７のいずれか一項に記載の事前充填インジェクター。 A pre-filled injector as described in any one of claims 197 to 227, comprising an 18G to 30G needle. ２１Ｇのニードルを備える、請求項１９７から２２８のいずれか一項に記載の事前充填インジェクター。 A pre-filled injector as described in any one of claims 197 to 228, comprising a 21G needle. ２３Ｇのニードルを備える、請求項１９７から２２８のいずれか一項に記載の事前充填インジェクター。 A pre-filled injector as described in any one of claims 197 to 228, comprising a 23G needle. ２５Ｇのニードルを備える、請求項１９７から２２８のいずれか一項に記載の事前充填インジェクター。 A pre-filled injector as described in any one of claims 197 to 228, comprising a 25G needle. 単回注射または１回より多くの注射で分注される前記安定な薬学的に許容される製剤の量が、約５００ｍｇ～約４０００ｍｇのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩を含有する、請求項１９７から２３１のいずれか１項に記載の事前充填インジェクター。 The pre-filled injector of any one of claims 197 to 231, wherein the amount of the stable pharma- ceutically acceptable formulation dispensed in a single injection or in more than one injection contains about 500 mg to about 4000 mg of bupivacaine free base or a pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine. 単回注射または１回より多くの注射で分注される前記安定な医薬製剤の量が、約１０００ｍｇ～約２０００ｍｇのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩を含有する、請求項１９７から２３２のいずれか１項に記載の事前充填インジェクター。 The pre-filled injector of any one of claims 197 to 232, wherein the amount of the stable pharmaceutical formulation dispensed in a single injection or in more than one injection contains about 1000 mg to about 2000 mg of bupivacaine free base or a pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine. 単回注射または１回より多くの注射で分注される前記安定な医薬製剤の量が、約４０００ｍｇのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩を含有する、請求項１９７から２３３のいずれか１項に記載の事前充填インジェクター。 The pre-filled injector of any one of claims 197 to 233, wherein the amount of the stable pharmaceutical formulation dispensed in a single injection or in more than one injection contains about 4000 mg of bupivacaine free base or a pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine. 安定な薬学的に許容される製剤を含む事前充填インジェクターを製造する方法であって、
第１の生分解性ポリマー、および
活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩を含む、マイクロスフィア
を含む、安定な薬学的に許容される製剤を調製するステップ、
無菌カートリッジに前記安定な薬学的に許容される製剤を搭載するステップ、ならびに
前記無菌カートリッジをインジェクターに操作可能に取り付けるステップ
を含む、方法。 A method of manufacturing a pre-filled injector containing a stable pharma- ceutically acceptable formulation, comprising the steps of:
preparing a stable pharma- ceutically acceptable formulation comprising a first biodegradable polymer and microspheres comprising an active drug load of bupivacaine free base or a pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine;
loading said stable pharma- ceutically acceptable formulation into a sterile cartridge; and operably attaching said sterile cartridge to an injector. 前記マイクロスフェアが、活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基を含む、請求項２３５に記載の方法。 The method of claim 235, wherein the microspheres contain an active drug load of bupivacaine free base. 前記ブピバカインの薬学的に許容される塩が、ブピバカインの酸付加塩である、請求項２３６に記載の方法。 The method of claim 236, wherein the pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine is an acid addition salt of bupivacaine. 前記ブピバカインの薬学的に許容される塩が、ブピバカイン塩酸塩である、請求項２３７に記載の方法。 238. The method of claim 237, wherein the pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine is bupivacaine hydrochloride. 前記第１の生分解性ポリマーが、ポリラクチド、ポリグリコリドおよびポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）コポリマーからなる群から選択される、請求項２３５から２３８のいずれか一項に記載の方法。 The method of any one of claims 235 to 238, wherein the first biodegradable polymer is selected from the group consisting of polylactide, polyglycolide, and poly(lactide-co-glycolide) copolymer. 前記第１の生分解性ポリマーが、ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）コポリマーであり、ここで、重合乳酸単位の含有量は、重合単位または種々の相対量のグリコール酸および乳酸を有するポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）コポリマーのブレンドの総量に基づいて少なくとも５０ｍｏｌ％であり、重合乳酸単位の含有量は、重合単位の総量に基づいて少なくとも５０ｍｏｌ％である、請求項２３５から２３９のいずれか一項に記載の方法。 The method of any one of claims 235 to 239, wherein the first biodegradable polymer is a poly(lactide-co-glycolide) copolymer, where the content of polymerized lactic acid units is at least 50 mol% based on the total amount of polymerized units or a blend of poly(lactide-co-glycolide) copolymers having various relative amounts of glycolic acid and lactic acid, where the content of polymerized lactic acid units is at least 50 mol% based on the total amount of polymerized units. 前記第１の生分解性ポリマーが、第２の生分解性ポリマーによって実質的に囲まれている、請求項２３５から２４０のいずれか一項に記載の方法。 The method of any one of claims 235 to 240, wherein the first biodegradable polymer is substantially surrounded by a second biodegradable polymer. 前記第１の生分解性ポリマーが、前記第２の生分解性ポリマーと組成が同一ではない、請求項２４１に記載の方法。 242. The method of claim 241, wherein the first biodegradable polymer is not identical in composition to the second biodegradable polymer. 前記マイクロスフィア中の前記活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩が、約１０％～約８０％ｗ／ｗである、請求項２３５から２４２のいずれか一項に記載の方法。 The method of any one of claims 235 to 242, wherein the active drug loading in the microspheres is about 10% to about 80% w/w of bupivacaine free base or a pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine. 前記マイクロスフィア中の前記活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩が、約５０％～約６０％ｗ／ｗである、請求項２３５から２４３のいずれか一項に記載の方法。 The method of any one of claims 235 to 243, wherein the active drug loading in the microspheres is about 50% to about 60% w/w of bupivacaine free base or a pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine. 前記マイクロスフィア中の前記活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩が、約４０％～約５０％ｗ／ｗである、請求項２３５から２４３のいずれか一項に記載の方法。 The method of any one of claims 235 to 243, wherein the active drug loading in the microspheres is about 40% to about 50% w/w of bupivacaine free base or a pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine. 前記マイクロスフィア中の前記活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩が、約３０％～約４０％ｗ／ｗである、請求項２３５から２４３のいずれか一項に記載の方法。 The method of any one of claims 235 to 243, wherein the active drug loading in the microspheres is about 30% to about 40% w/w of bupivacaine free base or a pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine. 前記マイクロスフィア中の前記活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩が、約４０％ｗ／ｗである、請求項２３５から２４３のいずれか一項に記載の方法。 243. The method of any one of claims 235 to 243, wherein the active drug loading in the microspheres is about 40% w/w of bupivacaine free base or a pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine. 前記マイクロスフィア中の前記活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩が、約４５％ｗ／ｗである、請求項２３５から２４３のいずれか一項に記載の方法。 243. The method of any one of claims 235 to 243, wherein the active drug loading in the microspheres is about 45% w/w of bupivacaine free base or a pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine. 前記安定な医薬製剤が、実質的に無菌である、請求項２３５から２４８のいずれか一項に記載の方法。 The method of any one of claims 235 to 248, wherein the stable pharmaceutical formulation is substantially sterile. 前記安定な医薬製剤が、冷蔵後に２５℃で約１４日間の貯蔵寿命を有する、請求項２３５から２４９のいずれか１項に記載の方法。
 250. The method of any one of claims 235 to 249, wherein the stable pharmaceutical formulation has a shelf life of about 14 days at 25°C after refrigeration.
 前記安定な医薬製剤が、２５℃において約２４か月間の保存可能期間を有する、請求項２３５から２５０のいずれか一項に記載の方法。 The method of any one of claims 235 to 250, wherein the stable pharmaceutical formulation has a shelf life of about 24 months at 25°C. 前記事前充填インジェクターが、ペン型インジェクターまたはオートインジェクターである、請求項２３５から２５１のいずれか一項に記載の方法。 The method of any one of claims 235 to 251, wherein the pre-filled injector is a pen injector or an autoinjector. 前記事前充填インジェクターが、使い捨てである、請求項２３５から２５２のいずれか一項に記載の方法。 The method of any one of claims 235 to 252, wherein the pre-filled injector is disposable. 前記事前充填インジェクターが、使い捨てペン型インジェクターである、請求項２３５から２５３のいずれか一項に記載の方法。 The method of any one of claims 235 to 253, wherein the pre-filled injector is a disposable pen injector. 前記事前充填インジェクターが、前記安定な薬学的に許容される製剤を含むカートリッジを備える、請求項２３５から２５４のいずれか一項に記載の方法。 The method of any one of claims 235 to 254, wherein the pre-filled injector comprises a cartridge containing the stable pharma- tically acceptable formulation. 前記カートリッジが、デュアルチャンバーカートリッジである、請求項２５５に記載の方法。 The method of claim 255, wherein the cartridge is a dual chamber cartridge. 前記事前充填インジェクターが、１８Ｇ～３０Ｇのニードルを備える、請求項２３５から２５６のいずれか一項に記載の方法。 The method of any one of claims 235 to 256, wherein the pre-filled injector comprises an 18G to 30G needle. 前記事前充填インジェクターが、２１Ｇのニードルを備える、請求項２３５から２５７のいずれか一項に記載の方法。 The method of any one of claims 235 to 257, wherein the pre-filled injector comprises a 21G needle. 前記事前充填インジェクターが、２３Ｇのニードルを備える、請求項２３５から２５７のいずれか一項に記載の方法。 The method of any one of claims 235 to 257, wherein the pre-filled injector comprises a 23G needle. 前記事前充填インジェクターが、２５Ｇのニードルを備える、請求項２３５から２５７のいずれか一項に記載の方法。 The method of any one of claims 235 to 257, wherein the pre-filled injector comprises a 25G needle. 単回注射または１回より多くの注射で分注される前記安定な薬学的に許容される製剤の量が、約５００ｍｇ～約４０００ｍｇのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩を含有する、請求項２３５から２６０のいずれか１項に記載の方法。 The method of any one of claims 235 to 260, wherein the amount of the stable pharma- ceutically acceptable formulation dispensed in a single injection or in more than one injection contains about 500 mg to about 4000 mg of bupivacaine free base or a pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine. 単回注射または１回より多くの注射で分注される前記安定な薬学的に許容される製剤の量が、約１０００ｍｇ～約２０００ｍｇのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩を含有する、請求項２３５から２６１のいずれか１項に記載の方法。 The method of any one of claims 235 to 261, wherein the amount of the stable pharma- ceutically acceptable formulation dispensed in a single injection or in more than one injection contains about 1000 mg to about 2000 mg of bupivacaine free base or a pharma- ceutically acceptable salt of bupivacaine. 単回注射または１回より多くの注射で分注される前記安定な薬学的に許容される製剤の量が、約４０００ｍｇのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩を含有する、請求項２３５から２６２のいずれか１項に記載の方法。



 263. The method of any one of claims 235 to 262, wherein the amount of the stable pharmacologic acceptable formulation dispensed in a single injection or in more than one injection contains about 4000 mg of bupivacaine free base or a pharmacologic acceptable salt of bupivacaine.
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