JPWO2021198883A5 - - Google Patents

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JPWO2021198883A5
JPWO2021198883A5 JP2022559478A JP2022559478A JPWO2021198883A5 JP WO2021198883 A5 JPWO2021198883 A5 JP WO2021198883A5 JP 2022559478 A JP2022559478 A JP 2022559478A JP 2022559478 A JP2022559478 A JP 2022559478A JP WO2021198883 A5 JPWO2021198883 A5 JP WO2021198883A5
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Claims (32)

式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）
Figure 2021198883000001
 によって表される化合物、又はその塩であって、式中、
Ｎｕｃが、モノマーヌクレオシド若しくはヌクレオチド、又はオリゴマーヌクレオシド若しくはヌクレオチドであり、
Ｌが、１つ又は２つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～４アルキルであり、
破線曲線
Figure 2021198883000002
 が、環状部分を表し、
Ｒが、１つ又は２つ以上のリンカーを介して前記環状部分に任意選択的に結合された支持体部分である、化合物。 Formula (I) or (II)
Figure 2021198883000001
 or a salt thereof, wherein
Nuc is a monomeric or oligomeric nucleoside or nucleotide;
L is C 1-4 alkyl optionally substituted with one or more halogens ;
Dashed curve
Figure 2021198883000002
 represents a cyclic portion,
The compound wherein R is a support moiety optionally attached to said cyclic moiety via one or more linkers. 式（Ｉ－Ａ）若しくは（ＩＩ－Ａ）
Figure 2021198883000003
 の構造を有するか、又はその塩であり、式中、
Ｘが、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ’’－、及び－Ｃ（Ｒ’）２ －からなる群より選択され、
Ｙが、－ＯＨ、－ＯＲ’’、－ＯＰＧ、－ＮＨＰＧ、及び－ＮＨＲ’からなる群より選択され、
Ｂが、任意選択的に保護された天然又は非天然の核酸塩基であり、
各Ｒ１及びＲ１’が、Ｈ、－ＯＰＧ、Ｆ、－ＯＲ’’、及び－Ｏ（ＣＲ’２）１－２ＯＣＲ’３からなる群より独立して選択され、
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ １～１２ アルキル、Ｃ １～１２ ハロアルキル、ＰＧ、任意選択的に保護されたヌクレオチド、プロドラッグ部分、及び任意選択的に保護されたオリゴヌクレオチドからなる群より選択され、
Ｒ３が、Ｈ、－ＯＰＧ、Ｆ、及び－ＯＲ’’からなる群より選択されるか、又はＲ１及びＲ３が一緒に、任意選択的に置換された２～４個の原子架橋を形成し、
各Ｒ’が、Ｈ、Ｆ、アリール、Ｃ １～１２ アルキル、及びＣ １～１２ ハロアルキルからなる群より独立して選択され、
各Ｒ’’が、Ｈ、アリール、Ｃ １～１２ アルキル、及びＣ １～１２ ハロアルキルからなる群より独立して選択され、
各ＰＧが、独立してヒドロキシルまたはアミノ保護基である、請求項１に記載の化合物。 Formula (IA) or (II-A )
Figure 2021198883000003
 or a salt thereof, in which:
X is selected from the group consisting of - O - , - S - , - NR'' - , and - C(R') 2 - ,
Y is selected from the group consisting of -OH , -OR '', -OPG , -NHPG , and -NHR ',
B is an optionally protected natural or non-natural nucleobase;
each R 1 and R 1' is independently selected from the group consisting of H, - OPG, F, - OR'', and - O(CR' 2 ) 1-2 OCR'3;
R 2 is selected from the group consisting of H, C 1-12 alkyl, C 1-12 haloalkyl, PG, an optionally protected nucleotide, a prodrug moiety, and an optionally protected oligonucleotide;
R 3 is selected from the group consisting of H, -OPG , F, and -OR '', or R 1 and R 3 together carry an optionally substituted 2 to 4 atom bridge; form,
each R′ is independently selected from the group consisting of H, F, aryl, C 1-12 alkyl, and C 1-12 haloalkyl;
each R'' is independently selected from the group consisting of H, aryl, C 1-12 alkyl, and C 1-12 haloalkyl;
2. A compound according to claim 1, wherein each PG is independently a hydroxyl or amino protecting group. Ｌが、
Figure 2021198883000004
 の構造を有し、式中、Ｒｘ及びＲｙが、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、及びＢｕからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、又はＲｘ、及びＲｙが一緒に、４～６員環を形成し、ｎが、１～４の整数である、請求項１に記載の化合物。 L is
Figure 2021198883000004
 wherein Rx and Ry are each independently selected from the group consisting of H, Me, Et, Pr, and Bu, or Rx and Ry together are 4 to 6 The compound according to claim 1, which forms a membered ring, and n is an integer of 1 to 4. Ｌが、メチレンである、請求項１に記載の化合物。 The compound of claim 1, wherein L is methylene. Ｌが、エチレンである、請求項１に記載の化合物。 The compound of claim 1, wherein L is ethylene. 式（Ｉ－１）若しくは（ＩＩ－１）
Figure 2021198883000005
 の構造を有するか、又はその塩である、請求項２に記載の化合物。 Formula (I-1) or (II-1)
Figure 2021198883000005
 3. The compound according to claim 2 , which has the structure: or is a salt thereof. 前記支持体部分が、固体支持体部分又は可溶性支持体部分である、請求項１に記載の化合物。 2. A compound according to claim 1, wherein the support moiety is a solid support moiety or a soluble support moiety. 前記化合物が、式（Ｉａ）又は（ＩＩａ）によって表され、
Figure 2021198883000006
 式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４が、－ＣＲ－、－ＣＲ４ －、及び－Ｎ－からなる群よりそれぞれ独立して選択され、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４のうちの少なくとも１つが、－ＣＲ－であり、任意選択的に、いずれか２つの隣接するＸ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４が、任意選択的に置換された環を形成するように結合し、
各Ｒ４が、Ｈ、アルキル、アルコキシル、アリール、ハロゲン、ＮＯ２、及び置換カルボニルからなる群より独立して選択される、請求項２に記載の化合物。 said compound is represented by formula (Ia) or (IIa),
Figure 2021198883000006
 During the ceremony,
X 1 , X 2 , X 3 and X 4 are each independently selected from the group consisting of - CR - , - CR 4 - and - N - ,
At least one of X 1 , X 2 , X 3 and X 4 is -CR - , and optionally any two adjacent X 1 , X 2 , X 3 and X 4 are combined to form an optionally substituted ring;
3. The compound of claim 2, wherein each R <4> is independently selected from the group consisting of H, alkyl, alkoxyl, aryl, halogen, NO2 , and substituted carbonyl. Ｘが、Ｏであり、Ｒ１が、Ｆ又はＯＲ’’であり、Ｒ１’が、Ｈである、請求項２に記載の化合物。 3. A compound according to claim 2 , wherein X is O, R1 is F or OR'', and R1 ' is H. Ｒが、前記環状部分への１つ又は２つ以上のリンカーを介して任意選択的に結合された可溶性支持体部分である、請求項１に記載の化合物。 2. A compound according to claim 1 , wherein R is a soluble support moiety optionally attached via one or more linkers to the cyclic moiety . Ｒが、
Figure 2021198883000007
 によって表され、
式中、
Ｌ１が、結合、任意選択的に置換されたＣ１～６アルキレン基、任意選択的に置換されたＣ２～６アルケニレン基、任意選択的に置換されたＣ２～６アルキニレン基、任意選択的に置換されたＣ ３～８ シクロアルキル基、任意選択的に置換されたＣ６～１０アリール基、任意選択的に置換された５～１０員ヘテロアリール基、及び任意選択的に置換された４～８員複素環式基からなる群より選択され、
Ｌ２が、単結合、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ’）－、及び－Ｃ（Ｏ）－からなる群より選択され、
各Ｚが、－Ｏ－、－ＮＲ’’－、及び結合からなる群より独立して選択され、
各Ｒ５が、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、及びエチレングリコール基からなる群より独立して選択され、
ａが、１～３の整数であり、
＊ は、前記環状部分に結合される点を表す、
請求項１に記載の化合物。 R is,
Figure 2021198883000007
 is represented by
In the formula,
L 1 is selected from the group consisting of a bond, an optionally substituted C 1-6 alkylene group, an optionally substituted C 2-6 alkenylene group, an optionally substituted C 2-6 alkynylene group, an optionally substituted C 3-8 cycloalkyl group, an optionally substituted C 6-10 aryl group , an optionally substituted 5-10 membered heteroaryl group , and an optionally substituted 4-8 membered heterocyclic group ;
L2 is selected from the group consisting of a single bond, -O- , -N (R')-, and -C (O) - ;
each Z is independently selected from the group consisting of —O— , —NR ″ — , and a bond;
each R5 is independently selected from the group consisting of an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, and an ethylene glycol group;
a is an integer from 1 to 3;
* represents the point of attachment to the cyclic moiety.
The compound of claim 1 . Ｌ１が、飽和４～８員複素環式基である、請求項１１に記載の化合物。 12. A compound according to claim 11, wherein L 1 is a saturated 4- to 8-membered heterocyclic group. Ｌ２が、－Ｃ（Ｏ）－である、請求項１１に記載の化合物。 12. The compound according to claim 11 , wherein L 2 is -C (O) - . ａが、３であり、Ｚが、Ｏであり、Ｒ５が、Ｃ１０～４０アルキル基である、請求項１１に記載の化合物。 12. The compound according to claim 11 , wherein a is 3, Z is O, and R 5 is a C 10-40 alkyl group. Ｒが、
Figure 2021198883000008
 によって表され、 ＊ は、前記環状部分に結合される点を表す、請求項１に記載の化合物。 R is,
Figure 2021198883000008
 2. The compound of claim 1 , wherein the * represents the point of attachment to the cyclic moiety. 前記化合物が、以下の式（Ｉｂ）
Figure 2021198883000009
 によって表され、式中、Ｘ５が、存在しないか、Ｏ、又はＳである、請求項２に記載の化合物。 The compound has the following formula (Ib)
Figure 2021198883000009
 3. A compound according to claim 2 , represented by: wherein X 5 is absent, O, or S. 前記化合物が、以下の式（Ｉｃ）によって表され、
Figure 2021198883000010
 式中、Ｘ５が、存在しないか、Ｏ、又はＳである、請求項２に記載の化合物。 The compound is represented by the following formula (Ic):
Figure 2021198883000010
 The compound according to claim 2 , wherein X5 is absent, O, or S. 前記化合物が、以下の式（Ｉｆ）によって表され、
Figure 2021198883000011
 式中、Ｘ５が、存在しないか、Ｏ、又はＳであり、
Ｒ２が、Ｈ又はＰであり、
Ｒ５が、対イオン、メチル、及び２－シアノエチルからなる群より選択され、
ｂが、１～３０の整数である、請求項２に記載の化合物。 The compound is represented by the following formula (If),
Figure 2021198883000011
 In the formula, X 5 is absent, O, or S,
R 2 is H or P,
R 5 is selected from the group consisting of a counterion, methyl, and 2-cyanoethyl;
3. The compound according to claim 2 , wherein b is an integer from 1 to 30. 式（Ｉ－Ａ）若しくは（ＩＩ－Ａ）
Figure 2021198883000012
 によって表される保護された核酸塩基を有するオリゴマー、又はその塩を選択的にコンジュゲートする方法であって、式中、
Ｘが、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ’’－、及び－Ｃ（Ｒ’）２ －からなる群より選択され、
Ｂが、保護された天然又は非天然の核酸塩基であり、
Ｒ１及びＲ１’が、Ｈ、－ＯＰＧ、Ｆ、－ＯＲ’’、及び－Ｏ（ＣＲ’２）１－２ＯＣＲ’３からなる群よりそれぞれ独立して選択され、
Ｒ２が、保護された天然又は非天然の核酸塩基を含む５’の位置で保護されるオリゴヌクレオチドであり、
Ｒ３が、Ｈ、－ＯＰＧ、Ｆ、及び－ＯＲ’’からなる群より選択されるか、又はＲ１及びＲ３が一緒に、任意選択的に置換された２～４個の原子架橋を形成し、
各Ｒ’が、Ｈ、Ｆ、アリール、Ｃ １～１２ アルキル、及びＣ １～１２ ハロアルキルからなる群より独立して選択され、
各Ｒ’’が、Ｈ、アリール、Ｃ １～１２ アルキル、及びＣ １～１２ ハロアルキルからなる群より独立して選択され、
各ＰＧが、独立してヒドロキシル又はアミノ保護基であり、
Ｙが、－ＯＨ、－ＯＲ’’、－ＯＰＧ、－ＮＨＰＧ、及び－ＮＨＲ’からなる群より選択され、Ｌが、１つ又は２つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～４アルキルであり、
破線曲線
Figure 2021198883000013
 が、環状部分を表し、
Ｒが、１つ又は２つ以上のリンカーを介して前記環状部分に任意選択的に結合された支持体部分であり、前記方法が、
（ａ）式（Ｉ－Ａ）又は（ＩＩ－Ａ）によって表される保護された核酸塩基を有するオリゴマーの３’の位置でエーテル基を切断して、以下の式（ＩＩＩ）
Figure 2021198883000014
 （式中、Ｂが、保護された天然又は非天然の核酸塩基であり、Ｙ’が、－ＯＨ、－ＯＲ’’、又は－ＮＨＲ’’であり、各Ｒ’’が、Ｈ、アリール、Ｃ １～１２ アルキル、及びＣ１～４ハロアルキルからなる群より独立して選択される）の化合物を形成することと、
（ｂ）３’の位置で前記式（ＩＩＩ）の化合物と第２のヌクレオチド又はオリゴヌクレオチドとを反応させて、前記式（ＩＩＩ）の３’の位置と前記第２のヌクレオチド又はオリゴヌクレオチドとの間に新しい共有結合を形成し、それによって式（Ｉ－Ａ）若しくは（ＩＩ－Ａ）によって表される保護された核酸塩基を有するオリゴマーを選択的にコンジュゲートすることと、を含む、方法。 Formula (IA) or (II-A)
Figure 2021198883000012
 or a salt thereof, comprising the steps of:
X is selected from the group consisting of -O- , -S- , -NR '' - , and -C (R') 2- ;
B is a protected natural or unnatural nucleobase;
R 1 and R 1' are each independently selected from the group consisting of H, -OPG , F, -OR '', and -O (CR' 2 ) 1-2 OCR'3;
R2 is an oligonucleotide protected at the 5' position that contains a protected natural or unnatural nucleobase;
R 3 is selected from the group consisting of H, -OPG , F, and -OR '', or R 1 and R 3 together form an optionally substituted 2-4 atom bridge;
each R' is independently selected from the group consisting of H, F, aryl, C 1-12 alkyl, and C 1-12 haloalkyl;
each R″ is independently selected from the group consisting of H, aryl, C 1-12 alkyl, and C 1-12 haloalkyl;
each PG is independently a hydroxyl or amino protecting group;
Y is selected from the group consisting of -OH , -OR '', -OPG , -NHPG , and -NHR '; L is C 1-4 alkyl optionally substituted with one or more halogens;
Dashed curve
Figure 2021198883000013
 represents a cyclic portion,
R is a support moiety optionally attached to said cyclic moiety via one or more linkers, and said method comprises:
(a) cleaving the ether group at the 3' position of an oligomer having a protected nucleobase represented by formula (IA) or (II-A) to obtain a compound represented by the following formula (III):
Figure 2021198883000014
 forming a compound of the formula: wherein B is a protected natural or unnatural nucleobase, and Y' is -OH , -OR '', or -NHR '', each R'' being independently selected from the group consisting of H, aryl, C 1-12 alkyl, and C 1-4 haloalkyl ;
(b) reacting said compound of formula (III) with a second nucleotide or oligonucleotide at the 3' position to form a new covalent bond between the 3' position of formula (III) and said second nucleotide or oligonucleotide , thereby selectively conjugating an oligomer having a protected nucleobase represented by formula (IA) or (II-A) . Ｌが、メチレンである、請求項１９に記載の方法。 20. The method of claim 19, wherein L is methylene. Ｌが、エチレンである、請求項１９に記載の方法。 20. The method of claim 19, wherein L is ethylene. 前記式（Ｉ－Ａ）の化合物が、以下の式（Ｉｆ）によって表され、
Figure 2021198883000015
 式中、Ｘ５が、Ｏ又はＳであり、
Ｒ２が、ＰＧであり、
Ｒ５が、対イオン、メチル、及び２－シアノエチルからなる群より選択され、
ｂが、１～３０の整数である、請求項１９に記載の方法。 The compound of formula (IA) is represented by the following formula (If):
Figure 2021198883000015
 In the formula, X5 is O or S;
R2 is PG;
R 5 is selected from the group consisting of a counterion, methyl, and 2-cyanoethyl;
20. The method of claim 19, wherein b is an integer from 1 to 30. 工程（ｂ）が、更に、前記３’の位置で前記式（ＩＩＩ）の化合物を保護基に結合させ、続いて、前記式（ＩＩＩ）の化合物を５’の位置で脱保護し、得られた脱保護された化合物を前記５’の位置で反応させて、第３のヌクレオチド又はオリゴヌクレオチドと共有結合を形成し、それによって式（Ｉ－Ａ）若しくは（ＩＩ－Ａ）によって表される保護された核酸塩基を有するオリゴマーを選択的にコンジュゲートすることを含む、請求項１９に記載の方法。 20. The method of claim 19, wherein step ( b ) further comprises attaching the compound of formula (III) to a protecting group at the 3' position, followed by deprotecting the compound of formula (III) at the 5 ' position, and reacting the resulting deprotected compound at the 5' position to form a covalent bond with a third nucleotide or oligonucleotide , thereby selectively conjugating an oligomer having a protected nucleobase represented by formula (I-A) or (II-A) . 前記保護された天然又は非天然の核酸塩基を脱保護する工程を更に含む、請求項１９に記載の方法。 20. The method of claim 19 , further comprising deprotecting the protected natural or non-natural nucleobase. 第１のヌクレオシドサブユニット及びヌクレオシドホスホロアミダイトをカップリングする方法であって、
（ａ）第１のヌクレオシドサブユニット及びヌクレオシドホスホロアミダイトを提供することと、
（ｂ）前記第１のヌクレオシドサブユニットを、前記ヌクレオシドホスホロアミダイトと反応させて、カップリングされたヌクレオシド産物を生成することを含み、
前記第１のヌクレオシドサブユニットが、以下の部分（Ａ）に共有結合しており、
Figure 2021198883000016
 破線曲線
Figure 2021198883000017
 が、環状部分を表し、
式中、Ｒが、１つ又は２つ以上のリンカーを介して前記環状部分に任意選択的に結合された支持体部分であり、 ＊ が、前記部分（Ａ）が前記第１のヌクレオシドに結合される点を表す、方法。 1. A method of coupling a first nucleoside subunit and a nucleoside phosphoramidite, comprising:
(a) providing a first nucleoside subunit and a nucleoside phosphoramidite;
( b ) reacting the first nucleoside subunit with the nucleoside phosphoramidite to produce a coupled nucleoside product ;
the first nucleoside subunit is covalently linked to a moiety (A):
Figure 2021198883000016
 Dashed curve
Figure 2021198883000017
 represents a cyclic portion,
wherein R is a support moiety optionally attached to said cyclic moiety via one or more linkers , and * represents the point at which said moiety (A) is attached to said first nucleoside. Ｒが、
Figure 2021198883000018
 によって表され、
式中、
Ｌ１が、結合、任意選択的に置換されたＣ１～６アルキレン基、任意選択的に置換されたＣ２～６アルケニレン基、任意選択的に置換されたＣ２～６アルキニレン基、任意選択的に置換されたＣ ３～８ シクロアルキル基、任意選択的に置換されたＣ６～１０アリール基、任意選択的に置換された５～１０員ヘテロアリール基、及び任意選択的に置換された４～８員複素環式基からなる群より選択され、
Ｌ２が、単結合、－Ｏ－、又は－Ｎ（Ｒ’）－、及び－Ｃ（Ｏ）－からなる群より選択され、
各Ｚが、－Ｏ－、－ＮＲ’’－、及び結合からなる群より独立して選択され、
各Ｒ５が、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、及びエチレングリコール基からなる群より独立して選択され、
ａが、１～３の整数であり、
＊ は、前記環状部分に結合される点を表す、
請求項２５に記載の方法。 R is,
Figure 2021198883000018
 is represented by
In the formula,
L 1 is selected from the group consisting of a bond, an optionally substituted C 1-6 alkylene group, an optionally substituted C 2-6 alkenylene group, an optionally substituted C 2-6 alkynylene group, an optionally substituted C 3-8 cycloalkyl group, an optionally substituted C 6-10 aryl group , an optionally substituted 5-10 membered heteroaryl group , and an optionally substituted 4-8 membered heterocyclic group ;
L2 is selected from the group consisting of a single bond, —O—, —N(R′)—, and —C (O) — ;
each Z is independently selected from the group consisting of —O— , —NR ″ — , and a bond;
each R5 is independently selected from the group consisting of an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, and an ethylene glycol group;
a is an integer from 1 to 3;
* represents the point of attachment to the cyclic moiety.
26. The method of claim 25 . 前記カップリングされたヌクレオシド産物が、以下の構造を有し、
Figure 2021198883000019
 式中、Ｎｕｃが、１～３０個の連結されたヌクレオシドを有するオリゴヌクレオチドサブユニットであり、
Ｂが、保護された天然又は非天然の核酸塩基であり、
Ｒ１が、Ｈ、－ＯＰＧ、Ｆ、－ＯＲ’’、及び－Ｏ（ＣＲ’２）１－２ＯＣＲ’３からなる群より選択され、
Ｒ２が、Ｈ及びＰＧからなる群より選択され、
Ｒ３が、Ｈ、－ＯＰＧ、Ｆ、及び－ＯＲ’’からなる群より選択されるか、又はＲ１及びＲ３が一緒に、任意選択的に置換された２～４個の原子架橋を形成し、
各Ｒ’が、Ｈ、Ｆ、アリール、Ｃ １～１２ アルキル、及びＣ １～１２ ハロアルキルからなる群より独立して選択され、
各Ｒ’’が、Ｈ、アリール、Ｃ １～１２ アルキル、及びＣ １～１２ ハロアルキルからなる群より独立して選択され、
各ＰＧが、独立してヒドロキシル又はアミノ保護基であり、
Ｒ６が、対イオン、メチル、及び２－シアノエチルからなる群より選択される、請求項２５に記載の方法。 the coupled nucleoside product has the following structure,
Figure 2021198883000019
 where Nuc is an oligonucleotide subunit having 1 to 30 linked nucleosides;
B is a protected natural or non-natural nucleobase;
R 1 is selected from the group consisting of H, - OPG, F, - OR'', and - O(CR' 2 ) 1-2 OCR'3;
R 2 is selected from the group consisting of H and PG;
R 3 is selected from the group consisting of H, -OPG , F, and -OR '', or R 1 and R 3 together carry an optionally substituted 2 to 4 atom bridge; form,
each R′ is independently selected from the group consisting of H, F, aryl, C 1-12 alkyl, and C 1-12 haloalkyl;
each R'' is independently selected from the group consisting of H, aryl, C 1-12 alkyl, and C 1-12 haloalkyl;
each PG is independently a hydroxyl or amino protecting group;
26. The method of claim 25 , wherein R 6 is selected from the group consisting of the counterion, methyl, and 2-cyanoethyl. 以下の式
Figure 2021198883000020
 の一つの化合物であって、
式中、
Ｎｕｃが、１～３０個の連結されたヌクレオシドを有するオリゴヌクレオチドサブユニットであり、
Ｂが、保護された天然又は非天然の核酸塩基であり、
Ｘが、存在しないか、Ｏ、又はＳであり、
Ｒ１が、Ｈ、－ＯＰＧ、Ｆ、－ＯＲ’’、及び－Ｏ（ＣＲ’２）１－２ＯＣＲ’３からなる群より選択され、
Ｒ２が、Ｈ及びＰＧからなる群より選択され、
Ｒ３が、Ｈ、－ＯＰＧ、Ｆ、及び－ＯＲ’’からなる群より選択されるか、又はＲ１及びＲ３が一緒に、任意選択的に置換された２～４個の原子架橋を形成し、
各Ｒ’が、Ｈ、Ｆ、アリール、Ｃ １～１２ アルキル、及びＣ １～１２ ハロアルキルからなる群より独立して選択され、
各Ｒ’’が、Ｈ、アリール、Ｃ １～１２ アルキル、及びＣ １～１２ ハロアルキルからなる群より独立して選択され、
各ＰＧが、独立してヒドロキシル又はアミノ保護基であり、
Ｒ６が、対イオン、メチル、及び２－シアノエチルからなる群より選択され、
Ｒが、１つ又は２つ以上のリンカーを介して任意選択的に結合された固体支持体部分又は可溶性支持体部分である、化合物。 The following formula
Figure 2021198883000020
 A compound of
During the ceremony,
Nuc is an oligonucleotide subunit having 1 to 30 linked nucleosides;
B is a protected natural or non-natural nucleobase;
X is absent, O, or S;
R 1 is selected from the group consisting of H, - OPG, F, - OR'', and - O(CR' 2 ) 1-2 OCR'3;
R 2 is selected from the group consisting of H and PG;
R 3 is selected from the group consisting of H, -OPG , F, and -OR '', or R 1 and R 3 together carry an optionally substituted 2 to 4 atom bridge; form,
each R′ is independently selected from the group consisting of H, F, aryl, C 1-12 alkyl, and C 1-12 haloalkyl;
each R'' is independently selected from the group consisting of H, aryl, C 1-12 alkyl, and C 1-12 haloalkyl;
each PG is independently a hydroxyl or amino protecting group;
R 6 is selected from the group consisting of a counterion, methyl, and 2-cyanoethyl;
Compounds wherein R is a solid support moiety or a soluble support moiety optionally attached via one or more linkers. 前記支持体部分を除去するデカップリング工程を更に含む、請求項１９～２７のいずれか一項に記載の方法。 The method of any one of claims 19 to 27 , further comprising a decoupling step of removing the support portion. 前記デカップリング工程が、トリ（シクロヘキシル）ホスフィン又はトリフェニルホスフィンを添加することを含む、請求項２９に記載の方法。 30. The method of claim 29 , wherein the decoupling step comprises adding tri(cyclohexyl)phosphine or triphenylphosphine. 各ＰＧが、２，２，２－トリクロロエチルカーボネート（Ｔｒｏｃ）、２－メトキシエトキシメチルエーテル（ＭＥＭ）、２－ナフチルメチルエーテル（Ｎａｐ）、４－メトキシベンジルエーテル（ＰＭＢ）、アセテート（Ａｃ）、ベンゾエート（Ｂｚ）、ベンジルエーテル（Ｂｎ）、ベンジルオキシメチルアセタール（ＢＯＭ）、メトキシメチルアセタール（ＭＯＭ）、メトキシプロピルアセタール（ＭＯＰ）、メチルエーテル、テトラヒドロピラニルアセタール（ＴＨＰ）、トリエチルシリルエーテル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリルエーテル（ＴＩＰＳ）、トリメチルシリルエーテル（ＴＭＳ）、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルエーテル（ＴＢＳ）、及びｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルエーテル（ＴＢＤＰＳ）からなる群より独立して選択される、請求項２に記載の化合物。3. The compound of claim 2, wherein each PG is independently selected from the group consisting of 2,2,2-trichloroethyl carbonate (Troc), 2-methoxyethoxymethyl ether (MEM), 2-naphthyl methyl ether (Nap), 4-methoxybenzyl ether (PMB), acetate (Ac), benzoate (Bz), benzyl ether (Bn), benzyloxymethyl acetal (BOM), methoxymethyl acetal (MOM), methoxypropyl acetal (MOP), methyl ether, tetrahydropyranyl acetal (THP), triethylsilyl ether (TES), triisopropylsilyl ether (TIPS), trimethylsilyl ether (TMS), tert-butyldimethylsilyl ether (TBS), and tert-butyldiphenylsilyl ether (TBDPS). 各ＰＧが、２，２，２－トリクロロエチルカーボネート（Ｔｒｏｃ）、２－メトキシエトキシメチルエーテル（ＭＥＭ）、２－ナフチルメチルエーテル（Ｎａｐ）、４－メトキシベンジルエーテル（ＰＭＢ）、アセテート（Ａｃ）、ベンゾエート（Ｂｚ）、ベンジルエーテル（Ｂｎ）、ベンジルオキシメチルアセタール（ＢＯＭ）、メトキシメチルアセタール（ＭＯＭ）、メトキシプロピルアセタール（ＭＯＰ）、メチルエーテル、テトラヒドロピラニルアセタール（ＴＨＰ）、トリエチルシリルエーテル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリルエーテル（ＴＩＰＳ）、トリメチルシリルエーテル（ＴＭＳ）、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルエーテル（ＴＢＳ）、及びｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルエーテル（ＴＢＤＰＳ）からなる群より独立して選択される、請求項１９に記載の方法。 Each PG is 2,2,2-trichloroethyl carbonate (Troc), 2-methoxyethoxymethyl ether (MEM), 2-naphthyl methyl ether (Nap), 4-methoxybenzyl ether (PMB), acetate (Ac), Benzoate (Bz), benzyl ether (Bn), benzyloxymethyl acetal (BOM), methoxymethyl acetal (MOM), methoxypropyl acetal (MOP), methyl ether, tetrahydropyranyl acetal (THP), triethylsilyl ether (TES) , triisopropylsilyl ether (TIPS), trimethylsilyl ether (TMS), tert-butyldimethylsilyl ether (TBS), and tert-butyldiphenylsilyl ether (TBDPS). The method described.
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