JPWO2021191875A5

JPWO2021191875A5 -

Info

Publication number: JPWO2021191875A5
Application number: JP2022558166A
Authority: JP
Publication date: 2024-04-18

Description

図１は、レラカチブ（ＳＢ－４６２７９５）およびカテプシン結合の計算モデルを示す図である。図１Ａは、（Ａ）Ｃα二乗平均平方根が１．８２Å（オングストローム）、配列相同性が２４．８％となる、ヒトＣａｔＬ（青、暗色）とＣａｔＢ（バラ色、明色）の構造的アライメントを示す。図１Ｂは、ヒトＣａｔＬ（青色）の分子表面に結合したＳＢ－４６２７９５のドッキングポーズを示し；最上位にランク付けされたポーズは白色に着色されている。黄色に着色された表面領域（明色の右下領域）は、残基Ｌｅｕ１４４であり、残基Ｍｅｔを含むＭａｃａｃａｍｕｌａｔｔａ（アカゲザル）からの問い合わせ配列との差異である。図１Ｃは、ヒトＣａｔＬの形状充填モデルに結合したＳＢ－４６２７９５の最上位にランク付けされたポーズを示す。図１Ｄは、ヒトＣａｔＢの形状充填モデルに結合したＳＢ－４６２７９５の最上位にランク付けされたドッキングポーズを示す。図１Ｅは、ヒトＣａｔＬ（緑色、手前左、上方中央）、ヒトＣａｔＢ（バラ色、奥左、上方中央）およびヒトＣａｔＫ（シアン、右上の離れた環）についてのＳＢ－４６２７９５の最上位にランク付けされた立体構造的ポーズを示す。図２は、ＳＢ－４６２７９５の広域スペクトル抗ウイルス活性を示す図である。抗ウイルス活性は、示されているウイルスと細胞の組合せを使用して、細胞ベースのハイコンテントアッセイにおいて評価した。図２Ａ～２Ｊは、ＳＢ－４６２７９５の非存在下（ＤＭＳＯ単独、左側のパネル）および存在下（中央または右側のパネル、濃度が示されている）におけるウイルス感染細胞を示す。図２Ｋ～２Ｎは、イメージングアッセイを示し、緑色（最も明るい領域）は、示されているウイルスコートタンパク質に対する抗体を示し、青色（より暗く画像化された領域）は、ヘキスト色素を示す。図２Ｋは、ＥｂｏｌａＭａｋｏｎａを示す。図２Ｌは、マールブルグウイルスを示す。図２Ｍは、ＭＥＲＳコロナウイルスを示す。図２Ｎは、ＣｏＶ－ＳＡＲＳを示す。図２Ｏは、ニパウイルスを示し、ニパウイルスは、ＨｅＬａ細胞のｉｎｖｉｔｒｏ感染の間にシンシチウムを形成させる。図３は、エボラウイルス（ＥＢＯＶ）感染がない場合および感染がある場合における、ＳＢ－４６２７９５の薬剤学を示す図である。薬物動態パラメーターは、ラット（黒色）、アカゲザル（赤色）および非感染の正常な健常ヒト（青色）における、ＳＢ－４６２７９５について多段階での用量を増加させた研究において算出した。図３Ａは、時間に対する血漿濃度の曲線下面積（ＡＵＣ）を縦軸、および用量を横軸に示す。図３Ｂは、血漿中半減期を縦軸、これに対して用量を横軸に示す。図３Ｃは、投与後の血漿中濃度最大値を縦軸（Ｃ_ｍａｘ）、これに対して用量を横軸に示す。図３Ｄは、血漿中濃度最小値またはトラフ濃度を縦軸（Ｃ_ｍｉｎ）、これに対して用量を横軸に示す。図３Ｅは、ＥＢＯＶに感染したアカゲザルにおける、ＳＢ－４６２７９５の血漿曝露を示す。前記薬物を、１日１回で１４日間、経管栄養によって経口的に投与した。ドットプロットは、個々の曝露レベルを示し、これと共に群平均（垂直のバー）および標準偏差（黒色で示されている）も示す。図４は、アカゲザルにおける、ＥＢＯＶに対する、ＳＢ－４６２７９５曝露後の保護を示す図である。図４Ａは、エボラウイルスに曝露した個々のアカゲザルにおける、疾患の臨床徴候を示す。動物は、盲検の評価者によって、それぞれの日に複数回観察し、応答性、姿勢および活動性に基づいて、０～５の範囲の臨床疾患スコアに客観的に割り当てた。１日の最大スコアは色に変換され、色が濃いほど重篤な疾患徴候であることを示す。この図表は、第１～４日の間、臨床スコアを目立たせるために省略した。図４Ｂは、カプラン・マイヤー生存曲線を示す。ログランクマンテルコックス検定を使用して、ビヒクル対照（黒色）群対ＳＢ－４６２７９５治療（青色）について＊Ｐ＝０．０５６５。図４Ｃは、治療（青色）対ビヒクル（黒色）における個々の血漿中ウイルスＲＮＡ濃度についてのドットプロットを示す。図４Ｄ～図４Ｉは、ｄ血小板、ｅ活性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）、ｆフィブリノーゲン、ｇＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、ｈ血中尿素窒素（ＢＵＮ）、ｉアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＡＴ）を含む、選択された分析物についての、ＳＢ－４６２７９５治療（青色）およびビヒクル（黒色）の臨床病理学値を示す。図５は、対照およびＳＢ－４６２７９５治療サル（アカゲザル）サバイバーに存在するエボラウイルスの徴候を示す図である。図５Ａは、肝臓における肝細胞壊死を示す。図５Ｂは、（アカゲザル）の脾臓における、リンパ濾胞の線維症、壊死および枯渇を示す。図５Ｃは、対照とＳＢ－４６２７９５治療動物の両方の結腸において認められた、粘膜潰瘍、貫壁性壊死、出血および多発性梗塞を含む、増強された胃腸病理学を示す。図６は、Ｃａｌｕ－３細胞におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対するカモスタットまたはレラカチブの抗ウイルス活性を示す図である。図６Ａは、Ｃａｌｕ－３細胞におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対するカモスタット抗ウイルス活性を示す。図６Ｂは、Ｃａｌｕ－３細胞におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対するレラカチブ抗ウイルス活性を示す。図７は、レムデシビルの主要血漿中代謝物と比較した、種々の濃度のカモスタットおよびレラカチブによって気液界面で培養した初代ヒト肺細胞におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗ウイルス活性を示す図である。図７Ａは、レムデシビルの主要血漿中代謝物と比較した、種々の濃度のカモスタットおよびレラカチブによって気液界面で培養した初代ヒト肺細胞におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗ウイルス活性を示す。図７Ｂは、特に第６日において、レムデシビルの主要血漿中代謝物と比較した、種々の濃度のカモスタットおよびレラカチブによって気液界面（ＡＬＩ）で培養した初代ヒト肺細胞におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗ウイルス活性を示す。図８は、レラカチブ単独、カモスタット単独およびレムデシビルの主要血漿中代謝物と比較した、気液界面（ＡＬＩ）で培養した初代ヒト肺細胞の、レラカチブ（４μＭ）とカモスタット（３０μＭ）の組合せについてのデータを示す図である。図８Ａは、レラカチブ単独、カモスタット単独およびレムデシビルの主要血漿中代謝物と比較した、気液界面（ＡＬＩ）で培養した初代ヒト肺細胞の、レラカチブ（４μＭ）とカモスタット（３０μＭ）の組合せについての有効性データを示す。図８Ｂは、レラカチブ単独、カモスタット単独およびレムデシビルの主要血漿中代謝物と比較した、気液界面（ＡＬＩ）で培養した初代ヒト肺細胞の、レラカチブ（４μＭ）とカモスタット（３０μＭ）の組合せについての細胞毒性（cytoxicity）データ（ウイルスなし）を示す。

「治療有効量」は、本明細書で使用される場合（or as used herein mean）、所望の生物学的または医学的反応を誘発するために有効な量を指し、疾患を治療するために対象に投与された場合に、その疾患に対してそのような治療をもたらすために十分な化合物の量が挙げられる。有効量は、特定の化合物および治療を受ける対象の特徴、例えば、年齢、体重などによって異なる。有効量は、量の範囲を含み得る。当該技術分野において理解されているように、治療有効量は、１つ以上の用量中であり得る、すなわち、所望の治療エンドポイントを実現するために、単一用量または複数用量が必要とされ得る。治療有効量は、１つ以上の治療剤を投与する文脈において考えてもよく、１つ以上の他の薬剤と組み合わせて、所望のまたは有益な結果が実現され得るか、または実現される場合、単一の薬剤は、治療有効量で投与されると考えてもよい。一緒に投与される任意の化合物の適切な用量は、組み合わされた作用（例えば、相加または相乗作用）または化合物を理由として、場合により低減され得る。

関連する実施形態において、前記ウイルス性疾患の治療または予防における前記第１の治療剤として使用するための化合物は、

であり、前記第２の治療剤は、動物の細胞内へのウイルス侵入をブロックする薬剤、ウイルスに対して直接的に（例えば、ウイルスタンパク質を調節することによって）作用する薬剤、動物における、カテプシン以外のタンパク質、受容体または標的を調節することによってウイルスを阻害する薬剤、フューリンおよび関連するプロタンパク質転換酵素（ＰＣ）プロテアーゼを調節する薬剤（例えば、デカノイル－ＲＶＫＲ－クロロメチルケトン（ＣＭＫ）などのペプチド阻害剤またはナフトフルオレセインなどの小分子阻害剤）、トリプシンまたはトリプシン様プロテアーゼを調節する薬剤、ＩＩ型膜貫通型セリンプロテアーゼ（ＴＭＰＲＳＳ２）を調節する薬剤（例えば、カモスタット、ナファモスタットまたはその薬学的に許容可能な塩）、動物における受容体を調節する薬剤（and agent）（例えば、アンジオテンシン変換酵素２（ＡＣＥ２）阻害剤）、免疫調節剤として機能し、かつ対象におけるサイトカインストームを防止または改善する薬物（例えば、免疫調節剤として機能する薬剤は、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、タフェノキン、プリマキンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む、４－アミノキノリン化合物もしくは８－アミノキノリン化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩）である。

一実施形態において、対象において、ウイルスによって引き起こされるウイルス性疾患を治療または予防する方法であって、治療有効量のＮ－［（２Ｓ）－４－メチル－１－［［（４Ｓ，７Ｒ）－７－メチル－３－オキソ－１－ピリジン－２－イルスルホニルアゼパン－４－イル］アミノ］－１－オキソペンタン－２－イル］－１－ベンゾフラン－２－カルボキサミドまたはその薬学的に許容可能な塩（ＳＢ－４６２７９５またはレラカチブとしても知られる）を、それを必要とする対象に投与することを含んでなる、方法が提供される。名称は、ＰｕｂＣｈｅｍＵ．Ｓ．ＮａｔｉｏｎａｌＬｉｂｒａｒｙｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ，ＮａｔｉｏｎａｌＣｅｎｔｅｒｆｏｒＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙＩｎｆｏｒｍａｔｉｏｎｆｏｒｒｅｌａｃａｔｉｂ（https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Relacatib）で提供されている通りである。

本発明の一実施形態において、本明細書に記載されている化合物は、対象においてウイルス性疾患を予防または治療するために有用であり、前記ウイルス性疾患は、プラス鎖一本鎖ＲＮＡウイルスによって引き起こされるか、または前記ウイルス性疾患は、マイナス鎖一本鎖ＲＮＡウイルスによって引き起こされる。

本発明のキラル化合物（またはそのキラル前駆体）は、不斉な固定相を有する樹脂における、０～５０％（典型的には２～２０％）のイソプロパノールおよび０～５％のアルキルアミン（典型的には０．１％のジエチルアミン）を含む炭化水素（典型的にはヘプタンまたはヘキサン）からなる移動相によるクロマトグラフィー（典型的にはＨＰＬＣ）を使用して、鏡像異性的に富化された形態で得られ得る。溶出液を濃縮することによって、富化された混合物を得る。

本明細書に記載されている化合物（特にＳＢ－４６２７８５）と組み合わせて使用するために適切な抗炎症剤としては、抗炎症関節リウマチ免疫療法剤（トシリズマブおよびサリルマブを含む）、副腎皮質ステロイドが挙げられる。本明細書に記載されている化合物と組み合わせて使用され得る副腎皮質ステロイドの例は、抗炎症活性を有する経口および吸入副腎皮質ステロイドおよびそれらのプロドラッグである。例としては、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、６α，９α－ジフルオロ－１１β－ヒドロキシ－１６α－メチル－１７α－［（４－メチル－１，３－チアゾール－５－カルボニル）オキシ］－３－オキソ－アンドロスタ－１，４－ジエン－１７β－カルボチオ酸Ｓ－フルオロメチルエステル、６α，９α－ジフルオロ－１７α－［（２－フラニルカルボニル）オキシ］－１１β－ヒドロキシ－１６α－メチル－３－オキソ－アンドロスタ－１，４－ジエン－１７β－カルボチオ酸Ｓ－フルオロメチルエステル（フロ酸フルチカゾン）、６α，９α－ジフルオロ－１１β－ヒドロキシ－１６α－メチル－３－オキソ－１７α－プロピオニルオキシ－アンドロスタ－１，４－ジエン－１７β－カルボチオ酸Σ－（２－オキソ－テトラヒドロ－フラン－３Ｓ－イル）エステル、６α，９α－ジフルオロ－１１β－ヒドロキシ－１６α－メチル－３－オキソ－１７α－（２，２，３，３－テトラメチルシクロプロピルカルボニル（tetramethycyclopropylcarbonyl））オキシ－アンドロスタ－１，４－ジエン－１７β－カルボン酸シアノメチルエステルおよび６α，９α－ジフルオロ－１１β－ヒドロキシ－１６α－メチル－１７α－（１－メチルシクロプロピルカルボニル（methycyclopropylcarbonyl））オキシ－３－オキソ－アンドロスタ－１，４－ジエン－１７β－カルボチオ酸Ｓ－フルオロメチルエステル、ベクロメタゾンエステル（例えば、１７－プロピオン酸エステルまたは１７，２１－ジプロピオン酸エステル）、ブデソニド、フルニソリド、モメタゾンエステル（例えば、フロ酸モメタゾン）、トリアムシノロンアセトニド、ｒｏｆｌｅｐｏｎｉｄｅ、シクレソニド（１６α，１７－［［（Ｒ）－シクロヘキシルメチレン］ビス（オキシ）］－１１β，２１－ジヒドロキシ－プレグナ－１，４－ジエン－３，２０－ジオン）、ｂｕｔｉｘｏｃｏｒｔｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ、ＲＰＲ－１０６５４１およびＳＴ－１２６が挙げられる。一実施形態において、副腎皮質ステロイドとしては、プロピオン酸フルチカゾン、６α，９α－ジフルオロ－１１β－ヒドロキシ－１６α－メチル－１７α－［（４－メチル－１，３－チアゾール－５－カルボニル）オキシ］－３－オキソ－アンドロスタ－１，４－ジエン－１７β－カルボチオ酸Ｓ－フルオロメチルエステル、６α，９α－ジフルオロ－１７α－［（２－フラニルカルボニル）オキシ］－１１β－ヒドロキシ－１６α－メチル－３－オキソ－アンドロスタ－１，４－ジエン－１７β－カルボチオ酸Ｓ－フルオロメチルエステル、６α，９α－ジフルオロ－１１β－ヒドロキシ－１６α－メチル－３－オキソ－１７α－（２，２，３，３－テトラメチルシクロプロピルカルボニル（tetramethycyclopropylcarbonyl））オキシ－アンドロスタ－１，４－ジエン－１７β－カルボン酸シアノメチルエステルおよび６α，９α－ジフルオロ－１１β－ヒドロキシ－１６α－メチル－１７α－（１－メチルシクロプロピルカルボニル（methycyclopropylcarbonyl））オキシ－３－オキソ－アンドロスタ－１，４－ジエン－１７β－カルボチオ酸Ｓ－フルオロメチルエステルが挙げられる。一実施形態において、副腎皮質ステロイドは、６α，９α－ジフルオロ－１７α－［（２－フラニルカルボニル）オキシ］－１１β－ヒドロキシ－１６α－メチル－３－オキソ－アンドロスタ－１，４－ジエン－１７β－カルボチオ酸Ｓ－フルオロメチルエステルである。

このような組合せの個々の化合物は、別々の医薬製剤または組み合わされた医薬製剤で、順次または同時のいずれかで投与され得る。一実施形態において、個々の化合物は、組み合わされた医薬製剤で同時に投与される。既知の治療剤の適切な用量は、当業者によって容易に理解されるであろう。

本明細書に記載されている化合物（特にＳＢ－４６２７９５）またはその薬学的に許容可能な塩は、単独で、または、より典型的には通常の医薬担体、賦形剤など（例えば、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルカム、セルロース、クロスカルメロースナトリウム、グルコース、ゼラチン、ショ糖、炭酸マグネシウムなど）と組み合わせて、のいずれかで投与され得る。液体担体（注射可能溶液のためのもの）としては、水、生理食塩水、デキストロース水溶液およびグリコールが挙げられる。

本明細書に記載されている化合物（特にＳＢ－４６２７９５）またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物は、また、ネブライザー用のエアロゾルまたは溶液として、またはインサフレーション用のミクロファイン粉末として、単独で、またはラクトースなどの不活性な担体と組み合わせて、気道に投与され得る。このようなケースにおいて、医薬組成物の粒子は、５０ミクロン未満、特定の実施形態においては、１０ミクロン未満の直径を有する。

ある特定の実施形態において、本明細書に記載されている化合物（なかでもＳＢ－４６２７９５）またはその薬学的に許容可能な塩は、経鼻または経口経路によって局所的に投与され得る。これは、肺または鼻への吸入による、本明細書に記載されている化合物の適用を含む。吸入のための局所投与のために適切な製剤としては、液体または半液体調製物があげられ、これには、鼻道を通した浸透による吸入、および／または肺もしくは炎症部位への吸入に適した製剤（適切な滴薬などの調製物を含む）が含まれる。活性成分（吸入による局所投与用のもの）は、製剤の０．００１％～１０％（ｗ／ｗ）、例えば１％～２％（重量％）を構成し得る。しかしながら、活性成分は、製剤の１０％（ｗ／ｗ）を構成し得るが、好ましくは５％（ｗ／ｗ）未満、より好ましくは０．１％～１％（ｗ／ｗ）を構成する。

本発明の実施形態は、本明細書に記載されている化合物（なかでもＳＢ－４６２７９５）またはその薬学的に許容可能な塩の吸入による投与のための製剤を提供し、適切な噴射剤（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、ヒドロフルオロアルカン（例えば、テトラフルオロエタンまたはヘプタフルオロプロパン）、二酸化炭素または他の適切なガス）を使用することによって、加圧されたパックまたはネブライザーから、エアロゾルスプレープレゼンテーション（presentation）の形態で送達される。ある特定の実施形態は、加圧されたエアロゾルを使用した吸入のための製剤を提供し、ここで、投与単位は、計量した量の本明細書に記載されている化合物（なかでもＳＢ－４６２７９５）またはその薬学的に許容可能な塩を送達するためのバルブを装備することによって決定され得る。ある特定の実施形態において、吸入器または吹入れ器において使用するための、本明細書に記載されている化合物（なかでもＳＢ－４６２７９５）またはその薬学的に許容可能な塩とラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤のパウダーミックスを含む、（例えばゼラチンの）カプセルおよびカートリッジが製剤化され得る。

本発明の一実施形態は、吸入による投与のための、ＳＢ－４６２７９５またはその薬学的に許容可能な塩のスプレードライ分散製剤を提供する。吸入による投与のための薬剤は、制御された粒径を有していることが望ましい。気管支系内への吸入のために最適な粒径は、１～１０μｍ、好ましくは２～５μｍである。２０μｍを超える粒径を有する粒子は、末梢気道に到達させるために吸入させる場合、一般に大きすぎる。このような粒径を実現するために、製造された活性成分の粒子は、通常の方法（例えば、微粒子化）によって、粒径を減少させてもよい。所望の画分は、空気分級またはふるい分けによって分別され得る。適切には、粒子は、結晶形態である。ラクトースなどの賦形剤が使用される場合、一般に、前記賦形剤の粒径は、本発明において吸入される薬剤よりも、はるかに大きい。前記賦形剤がラクトースである場合、典型的には、粉砕されたラクトース（この場合、ラクトース粒子の８５％以下は、ＭＭＤが６０～９０μｍであり、１５％以上は、ＭＭＤが１５μｍ未満である）として提供される。鼻腔内スプレーは、水性または非水性ビヒクルを用いて、増粘剤、ｐＨを調節するための緩衝塩または酸もしくはアルカリ、等張性調整剤または抗酸化剤などの薬剤を加えて製剤化され得る。

出願人は、下記のように、ＶｅｒｏＥ６細胞におけるＣＰＥアッセイによって、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－１、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２およびＭＥＲＳに対する阻害効果について、ＳＢ－４６２７９５（レラカチブ）およびカモスタットを別々に評価した。

ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２コロナウイルス細胞アッセイのためのプロトコル
ＳＢ－４６２７９５（レラカチブ）およびカモスタットを、コロナウイルスＮタンパク質の発現および細胞核をイメージングのエンドポイントとして利用した（それぞれ、効率の指標および細胞毒性の指標）細胞アッセイによって試験した。Ｃａｌｕ－３細胞（ＡＴＣＣ、ＨＴＢ－５５）に、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２コロナウイルス（βＣｏＶ／ＫＯＲ／ＫＣＤＣ０３／２０２０）を感染させた。レムデシビルおよびカモスタットは、以下に示すように、免疫学的に測定した場合（表１４参照）、Ｎタンパク質の発現を低下させたが、レラカチブは、Ｃａｌｕ－３細胞において、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対して測定可能な活性を有していなかった（図６Ａにおけるカモスタットの活性と図６Ｂにおけるレラカチブの活性を比較されたい）。ＳＢ－４６２７９５が、Ｃａｌｕ－３細胞においてＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対して抗ウイルス活性を有さないということは、このウイルスが、おそらくＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のエンドソーム内のカテプシン依存的スパイクタンパク質プロセシングではなく、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の細胞表面におけるスパイクタンパク質のＴＭＰＲＳＳ２依存的プロセシングを利用することによって、カテプシン阻害剤であるレラカチブによって影響を受けない代替的な侵入メカニズムを使用したことを示している。アッセイのための準備において、ＤＭＳＯ中の試験化合物について、０．００２５～５０μＭの化合物濃度範囲で、３倍系列１０ポイントの用量反応曲線（ＤＲＣ）を作成した。

抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ヌクレオカプシド（Ｎ）一次抗体、４８８標識ヤギ抗ウサギＩｇＧ二次抗体およびＨｏｅｃｈｓｔ３３３４２を、免疫蛍光法の前に加えた。イメージは、Ｏｐｅｒｅｔｔａハイスループットイメージング装置（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）によって取得し、Ｃｏｌｕｍｂｕｓソフトウェア（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して解析して、細胞数と感染比を定量した。Ｏｐｅｒｅｔｔａエンドポイントについて、抗ウイルス活性は、各アッセイプレートにおいて、感染対照（０．５％ＤＭＳＯ）に対して正規化した。細胞生存率は、各ウェルにおいて核をカウントすることによって測定し、感染対照に対して正規化した。ＩＣ_５０値は、非線形回帰分析－ｌｏｇ［阻害剤］ｖｓ．反応－可変傾斜（４パラメーター）を使用して算出した。全てのＩＣ_５０値を３回反復で測定した。

Claims

それを必要とする対象においてウイルス性疾患を治療または予防するための医薬組成物であって、以下の構造：
［式中、
Ｘは、ＮおよびＣＲ^２から選択され、
Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立して、－Ｈおよび－（Ｃ_１－Ｃ_８）アルキルから選択される。］
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含んでなる、医薬組成物。
Ｒ^１が－（Ｃ_１－Ｃ_８）アルキルである、請求項１に記載の医薬組成物。
Ｒ^２がＨである、請求項１または２に記載の医薬組成物。
Ｒ^１が－ＣＨ_３であり、Ｒ^２がＨである、請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記化合物が、
またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
前記化合物が、
またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
それを必要とする対象においてウイルス性疾患を治療または予防するための組合せ医薬であって、
前記組合せ医薬が、第１の治療剤および第２の治療剤を含んでなり、
前記第１の治療剤が、請求項５に記載の化合物であり、
前記第２の治療剤が、請求項５に記載の化合物ではない、組合せ医薬。
前記第２の治療剤が、前記対象の細胞内へのウイルスの侵入をブロックする薬剤である、請求項７に記載の組合せ医薬。
前記第２の治療剤が、ウイルスに対して直接的に作用する薬剤、例えばウイルスタンパク質を調節することによってウイルスに対して直接的に作用する薬剤である、請求項７に記載の組合せ医薬。
前記第２の治療剤が、前記対象における、カテプシン以外のタンパク質、受容体または標的を調節することによってウイルスを阻害する薬剤である、請求項７に記載の組合せ医薬。
前記第２の治療剤が、ＩＩ型膜貫通型セリンプロテアーゼ（ＴＭＰＲＳＳ２）を調節する薬剤である、請求項７に記載の組合せ医薬。
前記第２の治療剤が、前記対象における受容体を調節する、請求項７に記載の組合せ医薬。
前記対象における前記受容体が、アンジオテンシン変換酵素２（ＡＣＥ２）阻害剤である、請求項１２に記載の組合せ医薬。
ＴＭＰＲＳＳ２を調節する前記第２の治療剤が、カモスタット（ＦＯＹ－３０５）、ナファモスタットまたはそれらの薬学的に許容可能な塩である、請求項１１に記載の組合せ医薬。
前記第２の治療剤が、免疫調節剤として機能し、かつ前記対象におけるサイトカインストームを防止または改善する薬剤である、請求項７に記載の組合せ医薬。
免疫調節剤として機能する前記第２の治療剤が、４－アミノキノリン化合物もしくは８－アミノキノリン化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩である、請求項１５に記載の組合せ医薬。
免疫調節剤として機能する前記第２の治療剤が、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、タフェノキン、プリマキンまたはそれらの治療的に許容可能な塩である、請求項１６に記載の組合せ医薬。
前記対象が、動物である、請求項１～１７のいずれか一項に記載の医薬組成物または組合せ医薬。
前記対象が、ヒトである、請求項１８に記載の医薬組成物または組合せ医薬。
前記ウイルス性疾患が、マイナス鎖ＲＮＡウイルスまたはプラス鎖ＲＮＡウイルスによって引き起こされる、請求項１～１９のいずれか一項に記載の医薬組成物または組合せ医薬。
前記ウイルス性疾患が、ピコルナウイルス科、フラビウイルス科、フィロウイルス科、およびコロナウイルス科からなる群から選択されるウイルスによって引き起こされる、請求項１～１９のいずれか一項に記載の医薬組成物または組合せ医薬。
前記ウイルス性疾患が、コロナウイルス科のウイルスによって引き起こされる、請求項２１に記載の医薬組成物または組合せ医薬。
前記ウイルス性疾患が、フラビウイルス科のウイルスによって引き起こされる、請求項２１に記載の医薬組成物または組合せ医薬。
前記ウイルス性疾患が、フィロウイルス科のウイルスによって引き起こされる、請求項２１に記載の医薬組成物または組合せ医薬。
前記ウイルス性疾患が、ポリオウイルス、ライノウイルス、コクサッキーウイルス、口蹄疫ウイルス（ＦＭＤＶ）、インフルエンザウイルス（Ａ型インフルエンザウイルス、Ｂ型インフルエンザウイルス、Ｃ型インフルエンザウイルス、トリインフルエンザウイルス）、フラビウイルス、肝炎ウイルス（Ａ型肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、Ｄ型肝炎ウイルス、Ｅ型肝炎ウイルス）、コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）の原因となるコロナウイルス）、エボラウイルス、マールブルグウイルス、ニパウイルス（ＮｉＶ）、ヘンドラウイルス、アレナウイルス、リフトバレー熱ウイルス、黄熱病ウイルス、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）、西ナイルウイルス、デング熱ウイルス、アイチウイルス、エンテロウイルス、風疹ウイルス、タイラーマウス脳脊髄炎ウイルス（ＴＭＥＶ）、エコーウイルスまたはヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）によって引き起こされる、請求項２１に記載の医薬組成物または組合せ医薬。
前記ウイルスが、コロナウイルスである、請求項２２に記載の医薬組成物または組合せ医薬。
前記コロナウイルスが、ＳＡＲＳ－ＣｏＶである、請求項２６に記載の医薬組成物または組合せ医薬。
前記コロナウイルスが、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２である、請求項２６に記載の医薬組成物または組合せ医薬。
前記ウイルス性疾患が、ＣＯＶＩＤ－１９である、請求項２６に記載の医薬組成物または組合せ医薬。
前記ウイルス性疾患が、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）である、請求項２６に記載の医薬組成物または組合せ医薬。
前記ウイルス性疾患が、中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）である、請求項２６に記載の医薬組成物または組合せ医薬。
前記ウイルスが、エボラウイルスである、請求項２１に記載の医薬組成物または組合せ医薬。
前記ウイルスが、ニパウイルス（ＮｉＶ）である、請求項２１に記載の医薬組成物または組合せ医薬。
前記ウイルスが、ジカウイルスである、請求項２１に記載の医薬組成物または組合せ医薬。
前記ウイルスが、ヘンドラウイルスである、請求項２１に記載の医薬組成物または組合せ医薬。
前記ウイルスが、ライノウイルスである、請求項２１に記載の医薬組成物または組合せ医薬。
前記ウイルスが、コクサッキーウイルスである、請求項２１に記載の医薬組成物または組合せ医薬。
前記ウイルスが、インフルエンザウイルスである、請求項２１に記載の医薬組成物または組合せ医薬。
前記ウイルスが、エンテロウイルス、例えば、エンテロウイルスＡ７１である、請求項２１に記載の医薬組成物または組合せ医薬。
前記ウイルスが、アイチウイルスである、請求項２１に記載の医薬組成物または組合せ医薬。
前記ウイルスが、エコーウイルスである、請求項２１に記載の医薬組成物または組合せ医薬。
前記ウイルスが、肝炎ウイルスである、請求項２１に記載の医薬組成物または組合せ医薬。
前記ウイルスが、呼吸器合胞体ウイルスである、請求項２１に記載の医薬組成物または組合せ医薬。
前記ウイルスが、フニンウイルスである、請求項２１に記載の医薬組成物または組合せ医薬。
前記ウイルスが、リフトバレー熱ウイルスである、請求項２１に記載の医薬組成物または組合せ医薬。
前記ウイルスが、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）である、請求項２１に記載の医薬組成物または組合せ医薬。
前記ウイルス性疾患が、小頭症、ギランバレー症候群、重度の脳異常または神経障害である、請求項１～１９のいずれか一項に記載の医薬組成物または組合せ医薬。
抗ウイルス療法に使用するための医薬組成物であって、以下の構造：
［式中、
Ｘは、ＮおよびＣＲ^２から選択され、
Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立して、－Ｈおよび－（Ｃ_１－Ｃ_８）アルキルから選択される。］
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含んでなる、医薬組成物。
抗ウイルス療法に使用するための医薬組成物であって、以下の構造：
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含んでなる、医薬組成物。
ウイルス性疾患の治療に使用するための医薬の製造における、以下の構造：
を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用であって、前記ウイルスが、ポリオウイルス、ライノウイルス、コクサッキーウイルス、口蹄疫ウイルス（ＦＭＤＶ）、インフルエンザウイルス（Ａ型インフルエンザウイルス、Ｂ型インフルエンザウイルス、Ｃ型インフルエンザウイルス、トリインフルエンザウイルス）、フラビウイルス、肝炎ウイルス（Ａ型肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、Ｄ型肝炎ウイルス、Ｅ型肝炎ウイルス）、コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）の原因となるコロナウイルス）、エボラウイルス、マールブルグウイルス、ニパウイルス（ＮｉＶ）、ヘンドラウイルス、アレナウイルス、リフトバレー熱ウイルス、黄熱病ウイルス、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）、西ナイルウイルス、デング熱ウイルス、アイチウイルス、エンテロウイルス、風疹ウイルス、タイラーマウス脳脊髄炎ウイルス（ＴＭＥＶ）、エコーウイルスまたはヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）である、使用。
ウイルス性疾患の治療に使用するための医薬の製造における、治療有効量の第２の治療剤と組み合わせた、治療有効量の請求項５０に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩である第１の治療剤の使用であって、
前記第２の治療剤が、請求項５０に記載の化合物ではない治療剤である、使用。
ウイルス性疾患の治療または予防における使用のための、レラカチブまたはその薬学的に許容可能な塩と、カモスタットまたはその薬学的に許容可能な塩とを含む組合せ医薬。
前記ウイルス性疾患が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされる、請求項５２に記載の組合せ医薬。
前記ウイルス性疾患が、ＣＯＶＩＤ－１９である、請求項５２に記載の組合せ医薬。