JPWO2021188769A5 - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- JPWO2021188769A5 JPWO2021188769A5 JP2022556522A JP2022556522A JPWO2021188769A5 JP WO2021188769 A5 JPWO2021188769 A5 JP WO2021188769A5 JP 2022556522 A JP2022556522 A JP 2022556522A JP 2022556522 A JP2022556522 A JP 2022556522A JP WO2021188769 A5 JPWO2021188769 A5 JP WO2021188769A5
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- group
- alkoxy
- haloalkyl
- halogen
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 147
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 119
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 86
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 86
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 72
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 62
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 57
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 44
- 125000004737 (C1-C6) haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 43
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 43
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 43
- 125000006577 C1-C6 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 39
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 35
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 125000004767 (C1-C4) haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 21
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 14
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 13
- 125000002853 C1-C4 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000002733 (C1-C6) fluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004428 fluoroalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001054 5 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004008 6 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000006648 (C1-C8) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- -1 C1-4alkoxyC1-4alkyl Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006569 (C5-C6) heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 12
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 10
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N Nitrogen dioxide Chemical compound O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 229910003827 NRaRb Inorganic materials 0.000 claims 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 17
- 229940076838 Immune checkpoint inhibitor Drugs 0.000 description 11
- 102000037984 Inhibitory immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 11
- 108091008026 Inhibitory immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 11
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 10
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 9
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 8
- 101000831007 Homo sapiens T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains Proteins 0.000 description 6
- 102100024834 T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains Human genes 0.000 description 6
- 125000006583 (C1-C3) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 102000008096 B7-H1 Antigen Human genes 0.000 description 4
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- 101000834898 Homo sapiens Alpha-synuclein Proteins 0.000 description 4
- 101000611936 Homo sapiens Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 4
- 101000652359 Homo sapiens Spermatogenesis-associated protein 2 Proteins 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 102100029822 B- and T-lymphocyte attenuator Human genes 0.000 description 2
- 229940127272 CD73 inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 description 2
- 102100034458 Hepatitis A virus cellular receptor 2 Human genes 0.000 description 2
- 101000864344 Homo sapiens B- and T-lymphocyte attenuator Proteins 0.000 description 2
- 101000889276 Homo sapiens Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Proteins 0.000 description 2
- 101001068133 Homo sapiens Hepatitis A virus cellular receptor 2 Proteins 0.000 description 2
- 101001137987 Homo sapiens Lymphocyte activation gene 3 protein Proteins 0.000 description 2
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 102000017578 LAG3 Human genes 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 2
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 2
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000033133 Testicular seminomatous germ cell tumor Diseases 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 201000005188 adrenal gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024447 adrenal gland neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000002029 allergic contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 206010002906 aortic stenosis Diseases 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 229960003852 atezolizumab Drugs 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 229950002916 avelumab Drugs 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 229950009791 durvalumab Drugs 0.000 description 1
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 1
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 208000015347 renal cell adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 208000024662 testicular seminoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 206010044412 transitional cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 208000023747 urothelial carcinoma Diseases 0.000 description 1
Description
本明細書中で引用される全ての刊行物、特許出願、受託番号、及び他の参考文献は、あたかも各個別の刊行物又は特許出願が具体的に且つ個別に示されて参照により組み込まれるかのように、参照により本明細書中に援用される。
本開示の態様として、以下のものを挙げることができる。
［１］
式(I)：
Y
1
、Y
2
、Y
3
及びY
4
は、CR
2
R
3
、NR
4
、CR
6
R
7
、NR
7
、O、SO
2
、及び結合からなる群からそれぞれ独立して選択され；Y
1
、Y
2
、Y
3
及びY
4
のうちの1つはCR
6
R
7
又はNR
7
であり；Y
1
、Y
2
、Y
3
及びY
4
のうちの0個又は1個は結合であり；
W
1
、W
2
及びW
3
は、CR
5
及びNからなる群からそれぞれ独立して選択され；
R
1
は、H、ハロゲン、ヒドロキシ、CN、NO
2
、-NR
a
R
b
、C
1-4
アルキル、C
1-4
ハロアルキル、C
1-4
アルコキシ、C
1-4
ハロアルコキシ、C
1-4
ヒドロキシアルキル、C
1-4
アルコキシC
1-4
アルキル、C
3-8
シクロアルキル、-S(O)
2
R
a
、-C(O)NR
a
R
b
、-S(O)(=NH)R
a
、及び-S(O)
2
NR
a
R
b
からなる群から選択され；
各R
2
及びR
3
は、H、ハロゲン、CN、NO
2
、OH、C
1-6
アルキル、C
1-6
ハロアルキル、C
1-6
アルコキシ、C
1-6
ハロアルコキシ、C
1-6
ヒドロキシアルキル、C
1-4
アルコキシC
1-4
アルキル、C
3-8
シクロアルキル、-S(O)
2
R
a
、-CO
2
R
a
、-C(O)R
a
、-C(O)NR
a
R
b
、-S(O)
2
NR
a
R
b
、-S(O)(=NH)R
a
、及び-NR
a
R
b
からなる群からそれぞれ独立して選択され；
各R
4
は、H、C
1-4
アルキル、C
3-8
シクロアルキル、及び-C(O)R
a
から独立して選択され、 各R
5
は、H、ハロゲン、CN、NO
2
、C
1-6
アルキル、C
1-6
ハロアルキル、C
1-6
アルコキシ、C
1-6
ハロアルコキシ、C
1-6
ヒドロキシアルキル、C
1-4
アルコキシC
1-4
アルキル、C
3-8
シクロアルキル、-S(O)
2
R
a
、-CO
2
R
a
、-C(O)R
a
、-C(O)NR
a
R
b
、-S(O)
2
NR
a
R
b
、-S(O)(=NH)R
a
、及び-NR
a
R
b
からなる群から独立して選択され；
R
6
は、H、C
1-4
アルキル、OH、F及びCNからなる群から選択され；
R
7
は、以下の式：
X
1
は、N又はCR
8a
であり；
X
2
は、N又はCR
8b
であり；
R
8a
及びR
8b
は、H、ハロゲン、CN、NO
2
、C
1-6
アルキル、C
1-6
ハロアルキル、C
1-6
アルコキシ、C
1-6
ハロアルコキシ、C
1-6
ヒドロキシアルキル、C
1-4
アルコキシC
1-4
アルキル、C
3-6
シクロアルキル、-C(O)NR
a
R
b
、-S(O)
2
NR
a
R
b
、及び-S(O)
2
R
a
からなる群から独立して選択され；
R
9
及びR
10
は、H、ハロゲン、CN、NO
2
、C
1-6
アルキル、C
1-6
ハロアルキル、C
1-6
アルコキシ、C
1-6
ハロアルコキシ、C
1-6
ヒドロキシアルキル、C
1-6
ヒドロキシハロアルキル、C
1-4
アルコキシC
1-4
アルキル、C
3-8
シクロアルキル、-C(O)R
a
、-C(O)OR
a
、-C(O)NR
a
R
b
、-S(O)
2
NR
a
R
b
、及び-S(O)
2
R
a
からなる群から独立して選択され；
R
11
は、H、ハロゲン、CN、NO
2
、C
1-6
アルキル、C
1-6
ハロアルキル、C
1-6
アルコキシ、C
1-6
ハロアルコキシ、C
1-6
ヒドロキシアルキル、C
1-6
ヒドロキシハロアルキル、C
1-4
アルコキシC
1-4
アルキル、C
3-8
シクロアルキル、-C(O)NR
c
R
b
、-S(O)
2
NR
c
R
b
、-S(O)(=NH)R
c
、-S(O)
2
R
c
、並びに環頂点としてN、O及びSから選択される1～3個のヘテロ原子を有する5又は6員の複素環式環又はヘテロアリール環からなる群から選択され；ここで前記複素環式環又はヘテロアリール環は、ハロゲン、CN、NO
2
、C
1-6
アルキル、C
1-6
ハロアルキル、C
1-6
アルコキシ、C
1-6
ハロアルコキシ、C
1-6
ヒドロキシアルキル、C
1-6
ヒドロキシハロアルキル及びC
1-4
アルコキシC
1-4
アルキルから独立して選択される1～3個のメンバーで任意選択的に置換され；
あるいはR
9
とR
10
は結合して、R
12
、R
13
、R
14
、R
15
、R
16
、R
17
、R
18
及びR
19
から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換された5員の炭素環式環若しくは複素環式環又は6員の炭素環式環、複素環式環若しくはヘテロアリール環を形成し、前記複素環式環又はヘテロアリール環はそれぞれ、環頂点としてN、O及びSから選択される1～4個のヘテロ原子を有し；
あるいはR
10
とR
11
は結合して、R
12
、R
13
、R
14
、R
15
、R
16
、R
17
、R
18
及びR
19
から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換された5又は6員の炭素環式環、複素環式環又はヘテロアリール環を形成し、前記複素環式環又はヘテロアリール環はそれぞれ、環頂点としてN、O及びSから選択される1～4個のヘテロ原子を有し；
R
12
、R
13
、R
14
、R
15
、R
16
、R
17
、R
18
及びR
19
のそれぞれは、H、ハロゲン、CN、OH、C
1-4
アルキル、C
1-4
ハロアルキル、C
1-4
アルコキシ、C
1-4
ハロアルコキシ、C
1-4
ヒドロキシアルキル、C
1-4
アルコキシC
1-4
アルキル及び-NR
a
R
b
からなる群から独立して選択され；又は同一炭素原子上の2つのR
12
、R
13
、R
14
、R
15
、R
16
、R
17
、R
18
及びR
19
部分は結合してオキソ基を形成し；
各R
a
及びR
b
は、H、C
1-8
アルキル、C
1-8
アルコキシ、C
1-8
ハロアルキル、C
1-8
ハロアルコキシ、及びC
1-8
ヒドロキシアルキルからなる群から独立して選択され；
R
c
は、存在する場合、H、C
1-8
アルキル、C
1-8
アルコキシ、C
1-8
ハロアルキル、C
1-8
ハロアルコキシ、C
1-8
ヒドロキシアルキル、C
3-6
シクロアルキル、3～6員のヘテロシクロアルキル、及び5～6員のヘテロアリールからなる群から選択され、前記ヘテロシクロアルキル環又はヘテロアリール環はそれぞれ、環頂点としてN、O及びSから選択される1～4個のヘテロ原子を有する、
前記化合物又はその薬学的に許容される塩。
［２］
Y
2
、Y
3
及びY
4
のそれぞれが、CR
2
R
3
である、態様１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物。
［３］
Y
2
及びY
3
のそれぞれがCR
2
R
3
であり、Y
4
が結合である、態様１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物。
［４］
式(II)：
Zは、N又はCR
6
であり；
Y
2
、Y
3
及びY
4
は、CR
2
R
3
、NR
4
、O、SO
2
、及び結合からなる群からそれぞれ独立して選択され；Y
2
、Y
3
及びY
4
のうちの0個又は1個は結合であり；
W
1
、W
2
及びW
3
は、CR
5
及びNからなる群からそれぞれ独立して選択され；
R
1
は、H、ハロゲン、ヒドロキシ、CN、NO
2
、-NR
a
R
b
、C
1-4
アルキル、C
1-4
ハロアルキル、C
1-4
アルコキシ、C
1-4
ハロアルコキシ、C
1-4
ヒドロキシアルキル、C
1-4
アルコキシC
1-4
アルキル、C
3-8
シクロアルキル、-S(O)
2
R
a
、-C(O)NR
a
R
b
、-S(O)(=NH)R
a
、及び-S(O)
2
NR
a
R
b
からなる群から選択され；
各R
2
及びR
3
は、H、ハロゲン、CN、NO
2
、OH、C
1-6
アルキル、C
1-6
ハロアルキル、C
1-6
アルコキシ、C
1-6
ハロアルコキシ、C
1-6
ヒドロキシアルキル、C
1-4
アルコキシC
1-4
アルキル、C
3-8
シクロアルキル、-S(O)
2
R
a
、-CO
2
R
a
、-C(O)R
a
、-C(O)NR
a
R
b
、-S(O)
2
NR
a
R
b
、-S(O)(=NH)R
a
、及び-NR
a
R
b
からなる群からそれぞれ独立して選択され；
各R
4
は、H、C
1-4
アルキル、C
3-8
シクロアルキル、及び-C(O)R
a
から独立して選択され、 各R
5
は、H、ハロゲン、CN、NO
2
、C
1-6
アルキル、C
1-6
ハロアルキル、C
1-6
アルコキシ、C
1-6
ハロアルコキシ、C
1-6
ヒドロキシアルキル、C
1-4
アルコキシC
1-4
アルキル、C
3-8
シクロアルキル、-S(O)
2
R
a
、-CO
2
R
a
、-C(O)R
a
、-C(O)NR
a
R
b
、-S(O)
2
NR
a
R
b
、-S(O)(=NH)R
a
、及び-NR
a
R
b
からなる群から独立して選択され；
X
1
は、N又はCR
8a
であり；
X
2
は、N又はCR
8b
であり；
R
8a
及びR
8b
は、H、ハロゲン、CN、NH
2
、NO
2
、C
1-6
アルキル、C
1-6
ハロアルキル、C
1-6
アルコキシ、C
1-6
ハロアルコキシ、C
1-6
ヒドロキシアルキル、C
1-4
アルコキシC
1-4
アルキル、C
3-6
シクロアルキル、-C(O)NR
a
R
b
、-S(O)
2
NR
a
R
b
、及び-S(O)
2
R
a
からなる群から独立して選択され；
R
9
及びR
10
は、H、ハロゲン、CN、NO
2
、C
1-6
アルキル、C
1-6
ハロアルキル、C
1-6
アルコキシ、C
1-6
ハロアルコキシ、C
1-6
ヒドロキシアルキル、C
1-6
ヒドロキシハロアルキル、C
1-4
アルコキシC
1-4
アルキル、C
3-8
シクロアルキル、-C(O)R
a
、-C(O)OR
a
、-C(O)NR
a
R
b
、-S(O)
2
NR
a
R
b
、及び-S(O)
2
R
a
からなる群から独立して選択され；
R
11
は、H、ハロゲン、CN、NO
2
、C
1-6
アルキル、C
1-6
ハロアルキル、C
1-6
アルコキシ、C
1-6
ハロアルコキシ、C
1-6
ヒドロキシアルキル、C
1-6
ヒドロキシハロアルキル、C
1-4
アルコキシC
1-4
アルキル、C
3-8
シクロアルキル、-NR
c
R
b
、-C(O)NR
c
R
b
、-C(O)OH、-S(O)
2
NR
c
R
b
、-S(O)(=NH)R
c
、-S(O)
2
R
c
、フェニル、5～6員の複素環式環又は5～10員のヘテロアリール環からなる群から選択され、ここで前記複素環式環及びヘテロアリール環は、環頂点としてN、O及びSから選択される1～3個のヘテロ原子を有し；前記フェニルは、環頂点としてN、O及びSから選択される1～2個のヘテロ原子を有する5又は6員の複素環に任意選択的に縮合し；前記フェニル、複素環式環又はヘテロアリール環は、ハロゲン、CN、NO
2
、NH
2
、C(O)NH
2
、S(O)
2
CH
3
、-CH
2
NH
2
、C
1-6
アルキル、C
1-6
ハロアルキル、C
1-6
アルコキシ、C
1-6
ハロアルコキシ、C
1-6
ヒドロキシアルキル、C
1-6
ヒドロキシハロアルキル及びC
1-4
アルコキシC
1-4
アルキルから独立して選択される1～3個のメンバーで任意選択的に置換され；任意選択的に、前記複素環式環の同一炭素に結合している2個のメンバーは一緒になって=CH
2
又はオキソ(=O)基を形成し；
あるいはR
9
とR
10
は結合して、R
12
、R
13
、R
14
、R
15
、R
16
、R
17
、R
18
及びR
19
から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換された5員の炭素環式環若しくは複素環式環又は6員の炭素環式環、複素環式環若しくはヘテロアリール環を形成し、前記複素環式環又はヘテロアリール環はそれぞれ、環頂点としてN、O及びSから選択される1～4個のヘテロ原子を有し；
あるいはR
10
とR
11
は結合して、R
12
、R
13
、R
14
、R
15
、R
16
、R
17
、R
18
及びR
19
から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換された5又は6員の炭素環式環、複素環式環又はヘテロアリール環を形成し、前記複素環式環又はヘテロアリール環はそれぞれ、環頂点としてN、O及びSから選択される1～4個のヘテロ原子を有し；
R
12
、R
13
、R
14
、R
15
、R
16
、R
17
、R
18
及びR
19
のそれぞれは、H、ハロゲン、CN、OH、C
1-4
アルキル、C
1-4
ハロアルキル、C
1-4
アルコキシ、C
1-4
ハロアルコキシ、C
1-4
ヒドロキシアルキル、C
1-4
アルコキシC
1-4
アルキル及び-NR
a
R
b
からなる群から独立して選択され；又は同一炭素原子上の2つのR
12
、R
13
、R
14
、R
15
、R
16
、R
17
、R
18
及びR
19
部分は結合してオキソ基を形成し；
各R
a
及びR
b
は、H、C
1-8
アルキル、C
1-8
アルコキシ、C
1-8
ハロアルキル、C
1-8
ハロアルコキシ、及びC
1-8
ヒドロキシアルキルからなる群から独立して選択され；
R
c
は、存在する場合、H、C
1-8
アルキル、C
1-8
アルコキシ、C
1-8
ハロアルキル、C
1-8
ハロアルコキシ、C
1-8
ヒドロキシアルキル、C
3-6
シクロアルキル、3～6員のヘテロシクロアルキル、及び5～6員のヘテロアリールからなる群から選択され、ここで前記ヘテロシクロアルキル環又はヘテロアリール環はそれぞれ、環頂点としてN、O及びSから選択される1～4個のヘテロ原子を有する、
前記化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物。
［５］
式(III)：
Y
2
、Y
3
及びY
4
は、CR
2
R
3
、NR
4
、SO
2
、O及び結合からなる群からそれぞれ独立して選択され；Y
2
、Y
3
及びY
4
のうちの0個又は1個は結合であり；
W
1
及びW
3
は、CH及びNからそれぞれ独立して選択され；
Zは、N又はCR
6
であり；
R
1
は、ハロゲン及びCNからなる群から選択され；
各R
2
及びR
3
は、H、ハロゲン、CN、NH
2
、NO
2
、OH、C
1-3
アルキル、C
1-3
ハロアルキル、C
1-3
アルコキシ、C
1-3
ハロアルコキシ、C
1-3
ヒドロキシアルキル、C
1-4
アルコキシC
1-4
アルキル、C
3-6
シクロアルキル、-S(O)
2
R
a
、-CO
2
R
a
、-C(O)R
a
、-C(O)NR
a
R
b
、-S(O)
2
NR
a
R
b
、-S(O)(=NH)R
a
、及び-NR
a
R
b
からなる群からそれぞれ独立して選択され；
各R
4
は、H、C
1-3
アルキル、C
3-6
シクロアルキル、及び-C(O)R
a
から独立して選択され； R
5a
は、水素、ハロゲン及びCNからなる群から選択され；
R
6
はHであり；
X
1
は、N又はCR
8a
であり；
X
2
は、N又はCR
8b
であり；
R
8a
及びR
8b
は、H、ハロゲン、CN、NH
2
、NO
2
、C
1-3
アルキル、C
1-3
ハロアルキル、C
1-3
アルコキシ、C
1-3
ハロアルコキシ、C
1-6
ヒドロキシアルキル、C
1-3
アルコキシC
1-4
アルキル、C
3-6
シクロアルキル、-C(O)NR
a
R
b
、-S(O)
2
NR
a
R
b
、及び-S(O)
2
R
a
からなる群から独立して選択され；
R
9
及びR
10
は、H、ハロゲン、CN、NO
2
、C
1-3
アルキル、C
1-3
ハロアルキル、C
1-3
アルコキシ、C
1-3
ハロアルコキシ、C
1-3
ヒドロキシアルキル、C
1-3
ヒドロキシハロアルキル、C
1-4
アルコキシC
1-4
アルキル、C
3-8
シクロアルキル、-C(O)R
a
、-C(O)OR
a
、-C(O)NR
a
R
b
、-S(O)
2
NR
a
R
b
、及び-S(O)
2
R
a
からなる群から独立して選択され；
R
11
は、H、ハロゲン、CN、NO
2
、C
1-6
アルキル、C
1-6
ハロアルキル、C
1-6
アルコキシ、C
1-6
ハロアルコキシ、C
1-6
ヒドロキシアルキル、C
1-6
ヒドロキシハロアルキル、C
1-4
アルコキシC
1-4
アルキル、C
3-8
シクロアルキル、-C(O)NR
c
R
b
、-C(O)OH、-S(O)
2
NR
c
R
b
、-S(O)(=NH)R
c
、-S(O)
2
R
c
、フェニル、及び5又は6員の複素環式環又は5～10員のヘテロアリール環からなる群から選択され、ここで前記複素環式環又はヘテロアリール環は、環頂点としてN、O及びSから選択される1～3個のヘテロ原子を有し；前記フェニルは、環頂点としてN、O及びSから選択される1～2個のヘテロ原子を有する5又は6員の複素環に任意選択的に縮合し；前記フェニル、複素環式環又はヘテロアリール環は、ハロゲン、CN、NO
2
、NH
2
、C(O)NH
2
、S(O)
2
CH
3
、-CH
2
NH
2
、C
1-3
アルキル、C
1-3
ハロアルキル、C
1-3
アルコキシ、C
1-3
ハロアルコキシ、C
1-3
ヒドロキシアルキル、C
1-3
ヒドロキシハロアルキル及びC
1-3
アルコキシC
1-4
アルキルから独立して選択される1～3個のメンバーで任意選択的に置換され；任意選択的に、前記複素環式環の同一炭素に結合している2個のメンバーは一緒になって=CH
2
又はオキソ(=O)基を形成し；
あるいはR
9
とR
10
は結合して、R
12
、R
13
、R
14
、R
15
、R
16
、R
17
、R
18
及びR
19
から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換された5員の炭素環式環若しくは複素環式環又は6員の炭素環式環、複素環式環若しくはヘテロアリール環を形成し、前記複素環式環又はヘテロアリール環はそれぞれ、環頂点としてN、O及びSから選択される1～4個のヘテロ原子を有し；
あるいはR
10
とR
11
は結合して、R
12
、R
13
、R
14
、R
15
、R
16
、R
17
、R
18
及びR
19
から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換された5又は6員の炭素環式環、複素環式環又はヘテロアリール環を形成し、前記複素環式環又はヘテロアリール環はそれぞれ、環頂点としてN、O及びSから選択される1～4個のヘテロ原子を有し；
R
12
、R
13
、R
14
、R
15
、R
16
、R
17
、R
18
及びR
19
のそれぞれは、H、ハロゲン、CN、OH、C
1-4
アルキル、C
1-4
ハロアルキル、C
1-4
アルコキシ、C
1-4
ハロアルコキシ、C
1-4
ヒドロキシアルキル、C
1-4
アルコキシC
1-4
アルキル及び-NR
a
R
b
からなる群から独立して選択され；又は同一炭素原子上の2つのR
12
、R
13
、R
14
、R
15
、R
16
、R
17
、R
18
及びR
19
部分は結合してオキソ基を形成し；
各R
a
及びR
b
は、H、C
1-3
アルキル、C
1-3
アルコキシ、C
1-3
ハロアルキル、C
1-3
ハロアルコキシ、及びC
1-3
ヒドロキシアルキルからなる群から独立して選択され；
R
c
は、存在する場合、H、C
1-8
アルキル、C
1-8
アルコキシ、C
1-8
ハロアルキル、C
1-8
ハロアルコキシ、C
1-8
ヒドロキシアルキル、C
3-6
シクロアルキル、3～6員のヘテロシクロアルキル、及び5～6員のヘテロアリールからなる群から選択され、前記ヘテロシクロアルキル環又はヘテロアリール環はそれぞれ、環頂点としてN、O及びSから選択される1～4個のヘテロ原子を有する、
前記化合物、又はその薬学的に許容される塩。
［６］
式(IV-a)：
Y
2
、Y
3
及びY
4
は、CR
2
R
3
、NR
4
、SO
2
、及び結合からなる群からそれぞれ独立して選択され；Y
2
、Y
3
及びY
4
のうちの0個又は1個は結合であり；
R
1
は、ハロゲン、CN、C
1-4
アルキル、C
1-4
ハロアルキル、C
1-4
アルコキシ、C
1-4
ハロアルコキシ、-S(O)
2
R
a
及び-C(O)NR
a
R
b
からなる群から選択され；
各R
2
及びR
3
は、H、ハロゲン、CN、NO
2
、OH、C
1-6
アルキル、C
1-6
ハロアルキル、C
1-6
アルコキシ、C
1-6
ハロアルコキシ、C
1-6
ヒドロキシアルキル、C
1-4
アルコキシC
1-4
アルキル、C
3-8
シクロアルキル、-S(O)
2
R
a
及び-C(O)NR
a
R
b
からなる群からそれぞれ独立して選択され；
各R
4
は、H、C
1-6
アルキル、C
3-8
シクロアルキル、及び-C(O)R
a
からなる群から独立して選択され；
各R
5
は、H、ハロゲン、CN、NO
2
、C
1-6
アルキル、C
1-6
ハロアルキル、C
1-6
アルコキシ、C
1-6
ハロアルコキシ、C
3-8
シクロアルキル、-S(O)
2
R
a
、-C(O)NR
a
R
b
、及び-S(O)
2
NR
a
R
b
からなる群から独立して選択される、
前記化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物。
［７］
X
1
及びX
2
が、CH及びNからなる群から独立して選択される、態様６に記載の化合物。
［８］
式(IV-b)：
下付き文字mは、1、2、3、4、5、6、7又は8であり；
下付き文字nは、1又は2であり；
R
z
は、R
12
、R
13
、R
14
、R
15
、R
16
、R
17
、R
18
及びR
19
のうちの1つ以上を表し；
Y
2
、Y
3
及びY
4
は、CR
2
R
3
、NR
4
、SO
2
、及び結合からなる群からそれぞれ独立して選択され；Y
2
、Y
3
及びY
4
のうちの0個又は1個は結合であり；
R
1
は、ハロゲン、CN、C
1-4
アルキル、C
1-4
ハロアルキル、C
1-4
アルコキシ、C
1-4
ハロアルコキシ、-S(O)
2
R
a
及び-C(O)NR
a
R
b
からなる群から選択され；
各R
2
及びR
3
は、H、ハロゲン、CN、NO
2
、OH、C
1-6
アルキル、C
1-6
ハロアルキル、C
1-6
アルコキシ、C
1-6
ハロアルコキシ、C
1-6
ヒドロキシアルキル、C
1-4
アルコキシC
1-4
アルキル、C
3-8
シクロアルキル、-S(O)
2
R
a
及び-C(O)NR
a
R
b
からなる群からそれぞれ独立して選択され；
各R
4
は、H、C
1-6
アルキル、C
3-8
シクロアルキル、及び-C(O)R
a
から独立して選択され； R
5
は、H、ハロゲン、CN、NO
2
、C
1-6
アルキル、C
1-6
ハロアルキル、C
1-6
アルコキシ、C
1-6
ハロアルコキシ、C
3-8
シクロアルキル、-S(O)
2
R
a
、-C(O)NR
a
R
b
、及び-S(O)
2
NR
a
R
b
からなる群から選択され；
R
12
、R
13
、R
14
、R
15
、R
16
、R
17
、R
18
及びR
19
のそれぞれは、H、ハロゲン、CN、OH、C
1-4
アルキル、C
1-4
ハロアルキル、C
1-4
アルコキシ、C
1-4
ハロアルコキシ、C
1-4
ヒドロキシアルキル、C
1-4
アルコキシC
1-4
アルキル及び-NR
a
R
b
からなる群から独立して選択され；又は同一炭素原子上の2つのR
12
、R
13
、R
14
、R
15
、R
16
、R
17
、R
18
及びR
19
部分は、結合してオキソ基を形成する、
前記化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物。
［９］
R
11
が、フェニル、5若しくは6員の複素環式環、又は5～10員のヘテロアリール環であり、ここで前記複素環式環又はヘテロアリール環は、環頂点としてN、O及びSから選択される1～3個のヘテロ原子を有し；前記フェニルは、環頂点としてN、O及びSから選択される1～2個のヘテロ原子を有する5又は6員の複素環に任意選択的に縮合し；前記フェニル、複素環式環、又はヘテロアリール環は、ハロゲン、CN、NO
2
、NH
2
、C(O)NH
2
、S(O)
2
CH
3
、-CH
2
NH
2
、C
1-6
アルキル、C
1-6
ハロアルキル、C
1-6
アルコキシ、C
1-6
ハロアルコキシ、C
1-6
ヒドロキシアルキル、C
1-6
ヒドロキシハロアルキル及びC
1-4
アルコキシC
1-4
アルキルから独立して選択される1～3個のメンバーで任意選択的に置換され；任意選択的に、前記複素環式環の同一炭素に結合している2個のメンバーは一緒になって=CH
2
又はオキソ(=O)基を形成する、態様８に記載の化合物。
［１０］
R
11
が：
［１１］
式(IV-c)：
A
1
は、O又はCHR
13
であり；
Y
2
、Y
3
及びY
4
は、CR
2
R
3
、NR
4
、SO
2
、及び結合からなる群からそれぞれ独立して選択され；Y
2
、Y
3
及びY
4
のうちの0個又は1個は結合であり；
R
1
は、ハロゲン、CN、C
1-4
アルキル、C
1-4
ハロアルキル、C
1-4
アルコキシ、C
1-4
ハロアルコキシ、-S(O)
2
R
a
及び-C(O)NR
a
R
b
からなる群から選択され；
R
5
は、H、ハロゲン、CN、NO
2
、C
1-6
アルキル、C
1-6
ハロアルキル、C
1-6
アルコキシ、C
1-6
ハロアルコキシ、C
3-8
シクロアルキル、-S(O)
2
R
a
、-C(O)NR
a
R
b
、及び-S(O)
2
NR
a
R
b
からなる群から選択され；
R
11
は、H、ハロゲン、CN、NO
2
、C
1-6
アルキル、C
1-6
ハロアルキル、C
1-6
アルコキシ、C
1-6
ハロアルコキシ、C
1-6
ヒドロキシアルキル、C
1-6
ヒドロキシハロアルキル、C
1-4
アルコキシC
1-4
アルキル、C
3-8
シクロアルキル、-C(O)NR
c
R
b
、-S(O)
2
NR
c
R
b
、-S(O)(=NH)R
c
、及び-S(O)
2
R
c
からなる群から選択され；
R
13
、R
14
及びR
15
のそれぞれは、H、ハロゲン、CN、OH、C
1-4
アルキル、C
1-4
ハロアルキル、C
1-4
アルコキシ、C
1-4
ハロアルコキシ、C
1-4
ヒドロキシアルキル、C
1-4
アルコキシC
1-4
アルキル及び-NR
a
R
b
からなる群から独立して選択され；
R
16
は、H、C
1-4
アルキル及びC
1-4
フルオロアルキルからなる群から選択される、
前記化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物。
［１２］
Y
2
がCR
2
R
3
であり、ここで各R
2
及びR
3
はHであり；Y
3
及びY
4
は、それぞれCR
2
R
3
であり、ここで各R
2
及びR
3
は、H及びFから独立して選択される、態様４～１１のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物。
［１３］
式(IV-d)：
R
1
は、ハロゲン、CN、C
1-4
アルキル、C
1-4
フルオロアルキル、C
1-4
アルコキシ、-S(O)
2
R
a
及び-C(O)NR
a
R
b
からなる群から選択され；
R
2
及びR
3
は、H、ハロゲン、CN、NO
2
、OH、C
1-6
アルキル、C
1-6
フルオロアルキル、C
1-6
アルコキシ、C
1-6
フルオロアルコキシ、C
1-6
ヒドロキシアルキル、C
1-4
アルコキシC
1-4
アルキル及び-NR
a
R
b
からなる群からそれぞれ独立して選択され；
R
5
は、H、ハロゲン、CN、NO
2
、C
1-6
アルキル、C
1-6
フルオロアルキル、C
1-6
アルコキシ、C
1-6
フルオロアルコキシ、C
3-8
シクロアルキル、-S(O)
2
R
a
、-C(O)NR
a
R
b
、及び-S(O)
2
NR
a
R
b
からなる群から選択され；
R
11
は、H、ハロゲン、CN、NO
2
、C
1-6
アルキル、C
1-6
フルオロアルキル、C
1-6
アルコキシ、C
1-6
フルオロアルコキシ、C
1-6
ヒドロキシフルオロアルキル、C
3-8
シクロアルキル、-C(O)NR
c
R
b
、-S(O)
2
NR
c
R
b
、-S(O)(=NH)R
c
、及び-S(O)
2
R
c
からなる群から選択され；
R
12
、R
13
、R
14
及びR
15
のそれぞれは、H、ハロゲン、CN、OH、C
1-4
アルキル、C
1-4
アルコキシ及び-NR
a
R
b
からなる群から独立して選択される、
前記化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物。
［１４］
式(IV-e)：
R
1
は、ハロゲン、CN、C
1-4
アルキル、C
1-4
フルオロアルキル、C
1-4
アルコキシ、-S(O)
2
R
a
及び-C(O)NR
a
R
b
からなる群から選択され；
R
2
及びR
3
は、H、ハロゲン、CN、NO
2
、OH、C
1-6
アルキル、C
1-6
フルオロアルキル、C
1-6
アルコキシ、C
1-6
フルオロアルコキシ、C
1-6
ヒドロキシアルキル、C
1-4
アルコキシC
1-4
アルキル及び-NR
a
R
b
からなる群からそれぞれ独立して選択され；
R
5
は、H、ハロゲン、CN、NO
2
、C
1-6
アルキル、C
1-6
フルオロアルキル、C
1-6
アルコキシ、C
1-6
フルオロアルコキシ、C
3-8
シクロアルキル、-S(O)
2
R
a
、-C(O)NR
a
R
b
、及び-S(O)
2
NR
a
R
b
からなる群から選択され；
R
13
及びR
15
のそれぞれは、H、F及びC
1-4
アルキルからなる群から独立して選択され；
R
20
は、C
1-6
アルキル及びC
1-6
フルオロアルキルからなる群から選択される、
前記化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物。
［１５］
R
20
が、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル及びトリフルオロメチルからなる群から選択される、態様１４に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物。
［１６］
式(IV-f)：
［１７］
式(V-a)：
［１８］
式(V-b)：
各R
5
は、H、ハロゲン、CN、NO
2
、C
1-6
アルキル、C
1-6
ハロアルキル、C
1-6
アルコキシ、C
1-6
ハロアルコキシ、C
1-6
ヒドロキシアルキル、C
1-4
アルコキシC
1-4
アルキル、C
3-8
シクロアルキル、-S(O)
2
R
a
、-CO
2
R
a
、-C(O)R
a
、-C(O)NR
a
R
b
、-S(O)
2
NR
a
R
b
、-S(O)(=NH)R
a
、及び-NR
a
R
b
からなる群から独立して選択される、
前記化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物。
［１９］
R
9
及びR
10
が、H、ハロゲン、CN、NO
2
、C
1-6
アルキル、C
1-6
ハロアルキル、C
1-6
アルコキシ、C
1-6
ハロアルコキシ、C
1-6
ヒドロキシアルキル、C
1-6
ヒドロキシハロアルキル、C
1-4
アルコキシC
1-4
アルキル、C
3-8
シクロアルキル、-C(O)R
a
、-C(O)OR
a
、-C(O)NR
a
R
b
、-S(O)
2
NR
a
R
b
、及び-S(O)
2
R
a
からなる群からそれぞれ独立して選択され；
R
11
が、H、ハロゲン、CN、NO
2
、C
1-6
アルキル、C
1-6
ハロアルキル、C
1-6
アルコキシ、C
1-6
ハロアルコキシ、C
1-6
ヒドロキシアルキル、C
1-6
ヒドロキシハロアルキル、C
1-4
アルコキシC
1-4
アルキル、C
3-8
シクロアルキル、-C(O)NR
c
R
b
、-S(O)
2
NR
c
R
b
、及び-S(O)
2
R
c
からなる群から選択される、
態様１８に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物。
［２０］
式(V-c)：
Y
2
、Y
3
及びY
4
は、CR
2
R
3
、NR
4
、SO
2
、及び結合からなる群からそれぞれ独立して選択され；Y
2
、Y
3
及びY
4
のうちの0個又は1個は結合であり；
R
1
は、ハロゲン、CN、C
1-4
アルキル、C
1-4
フルオロアルキル、C
1-4
アルコキシ、-S(O)
2
R
a
及び-C(O)NR
a
R
b
からなる群から選択され；
R
2
及びR
3
は、H、ハロゲン、CN、NO
2
、OH、C
1-6
アルキル、C
1-6
フルオロアルキル、C
1-6
アルコキシ、C
1-6
フルオロアルコキシ、C
3-8
シクロアルキル、-S(O)
2
R
a
、-C(O)NR
a
R
b
、及び-NR
a
R
b
からなる群からそれぞれ独立して選択され；
R
5
は、H、ハロゲン、CN、NO
2
、C
1-6
アルキル、C
1-6
フルオロアルキル、C
1-6
アルコキシ、C
1-6
フルオロアルコキシ、C
3-8
シクロアルキル、-S(O)
2
R
a
、-C(O)NR
a
R
b
、及び-S(O)
2
NR
a
R
b
からなる群から選択される、
前記化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物。
［２１］
式(V-d)：
Y
2
、Y
3
及びY
4
は、CR
2
R
3
及び結合からなる群からそれぞれ独立して選択され；Y
2
、Y
3
及びY
4
のうちの0個又は1個は結合であり；
R
1
は、ハロゲン、CN、C
1-4
アルキル、C
1-4
フルオロアルキル、C
1-4
アルコキシ、-S(O)
2
R
a
及び-C(O)NR
a
R
b
からなる群から選択され；
R
2
及びR
3
は、H、ハロゲン、CN、OH、C
1-6
アルキル、C
1-6
フルオロアルキル、C
1-6
ヒドロキシアルキル、C
1-6
アルコキシ、C
1-6
フルオロアルコキシ、C
1-4
アルコキシC
1-4
アルキル、C
3-8
シクロアルキル、-S(O)
2
R
a
、-C(O)NR
a
R
b
、及び-NR
a
R
b
からなる群からそれぞれ独立して選択され；
R
5
は、H、ハロゲン、CN、NO
2
、C
1-6
アルキル、C
1-6
フルオロアルキル、C
1-6
アルコキシ、C
1-6
フルオロアルコキシ、C
3-8
シクロアルキル、-S(O)
2
R
a
、-C(O)NR
a
R
b
、及び-S(O)
2
NR
a
R
b
からなる群から選択される、
前記化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物。
［２２］
式(V-f)：
下付き文字mは、1、2、3、4、5、6、7又は8であり；
下付き文字nは、1又は2であり；
R
z
は、R
12
、R
13
、R
14
、R
15
、R
16
、R
17
、R
18
及びR
19
のうちの1つ以上を表し；
Y
2
、Y
3
及びY
4
は、CR
2
R
3
、NR
4
、SO
2
、及び結合からなる群からそれぞれ独立して選択され；Y
2
、Y
3
及びY
4
のうちの0個又は1個は結合であり；
R
1
は、ハロゲン、CN、C
1-4
アルキル、C
1-4
ハロアルキル、C
1-4
アルコキシ、C
1-4
ハロアルコキシ、-S(O)
2
R
a
及び-C(O)NR
a
R
b
からなる群から選択され；
各R
2
及びR
3
は、H、ハロゲン、CN、NO
2
、OH、C
1-6
アルキル、C
1-6
ハロアルキル、C
1-6
アルコキシ、C
1-6
ハロアルコキシ、C
1-6
ヒドロキシアルキル、C
1-4
アルコキシC
1-4
アルキル、C
3-8
シクロアルキル、-S(O)
2
R
a
及び-C(O)NR
a
R
b
からなる群からそれぞれ独立して選択され；
各R
4
は、H、C
1-6
アルキル、C
3-8
シクロアルキル、及び-C(O)R
a
から独立して選択され； R
5
は、H、ハロゲン、CN、NO
2
、C
1-6
アルキル、C
1-6
ハロアルキル、C
1-6
アルコキシ、C
1-6
ハロアルコキシ、C
3-8
シクロアルキル、-S(O)
2
R
a
、-C(O)NR
a
R
b
、及び-S(O)
2
NR
a
R
b
からなる群から選択され；
R
12
、R
13
、R
14
、R
15
、R
16
、R
17
、R
18
及びR
19
のそれぞれは、H、ハロゲン、CN、OH、C
1-4
アルキル、C
1-4
ハロアルキル、C
1-4
アルコキシ、C
1-4
ハロアルコキシ、C
1-4
ヒドロキシアルキル、C
1-4
アルコキシC
1-4
アルキル及び-NR
a
R
b
からなる群から独立して選択され；又は同一炭素原子上の2つのR
12
、R
13
、R
14
、R
15
、R
16
、R
17
、R
18
及びR
19
部分は結合してオキソ基を形成する、
前記化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物。
［２３］
表1、表2、又は表3の化合物から選択される、態様４に記載の化合物。
［２４］
態様１～２３のいずれか1項に記載の化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
［２５］
HIF-2αにより少なくとも部分的に媒介される疾患、障害、又は状態を治療する方法であって、治療有効量の態様１～２３のいずれか1項に記載の化合物をそれを必要とする対象に投与することを含む、前記方法。
［２６］
前記化合物が、HIF-2α媒介性調節不全の進行を逆転させ、遅らせ又は停止させるために有効な量で投与される、態様２５に記載の方法。
［２７］
前記疾患、障害、又は状態が、がんである、態様２５～２６のいずれか１項に記載の方法。
［２８］
前記がんが、前立腺、結腸、直腸、膵臓、子宮頸部、胃、子宮内膜、子宮、脳、肝臓、膀胱、卵巣、精巣、頭部、頸部、皮膚(黒色腫及び基底がんなど)、中皮内膜、白血球(リンパ腫及び白血病など)、食道、乳房、筋肉、結合組織、腸、肺(小細胞肺がん及び非小細胞肺がんなど)、副腎、甲状腺、腎臓、若しくは骨のがん；又は、膠芽細胞腫、中皮腫、腎細胞がん、胃がん、肉腫(カポジ肉腫など）、絨毛がん、皮膚基底細胞がん、又は精巣セミノーマである、態様２７に記載の方法。
［２９］
前記がんが、黒色腫、大腸がん、膵臓がん、乳がん、前立腺がん、肺がん、白血病、脳腫瘍、リンパ腫、卵巣がん、カポジ肉腫、腎細胞がん、頭頸部がん、食道がん、及び尿路上皮がんからなる群から選択される、態様２７に記載の方法。
［３０］
前記疾患、障害、又は状態が、免疫関連の疾患、障害又は状態である、態様２５～２６のいずれか1項に記載の方法。
［３１］
前記免疫関連の疾患、障害、又は状態が、関節リウマチ、腎不全、狼瘡、喘息、乾癬、大腸炎、膵炎、アレルギー、線維症、貧血、線維筋痛症、アルツハイマー病、鬱血性心不全、脳卒中、大動脈弁狭窄症、動脈硬化症、骨粗鬆症、パーキンソン病、感染症、クローン病、潰瘍性大腸炎、アレルギー性接触皮膚炎、及び他の湿疹、全身性硬化症、及び多発性硬化症からなる群から選択される、態様３０に記載の方法。
［３２］
少なくとも1種のさらなる治療薬を投与することをさらに含む、態様２５に記載の方法。
［３３］
前記少なくとも1種のさらなる治療薬が免疫チェックポイント阻害剤である、態様３２に記載の方法。
［３４］
前記免疫チェックポイント阻害剤が、PD1、PD-L1、BTLA、LAG3、B7ファミリーメンバー、TIM3、TIGIT又はCTLA4のうちの少なくとも1つの活性をブロックする、態様３３に記載の方法。
［３５］
前記免疫チェックポイント阻害剤が、PD1又はPD-L1の活性をブロックする、態様３４に記載の方法。
［３６］
前記免疫チェックポイント阻害剤が、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、セミプリマブ及びジンベレリマブからなる群から選択される、態様３５に記載の方法。
［３７］
前記免疫チェックポイント阻害剤がTIGITの活性をブロックする、態様３４に記載の方法。
［３８］
前記免疫チェックポイント阻害剤が、TIGITの活性をそのリガンドを活性化することによりブロックする、態様３７に記載の方法。
［３９］
化学療法剤をさらに含む、態様３４～３８のいずれか1項に記載の方法。
［４０］
A2Rアンタゴニストをさらに含む、態様３４～３９のいずれか1項に記載の方法。
［４１］
CD73阻害剤をさらに含む、態様３４～４０のいずれか1項に記載の方法。
［４２］
放射線をさらに含む、態様３４～４１のいずれか1項に記載の方法。
［４３］
態様１～２３のいずれか1項に記載の化合物と、少なくとも1種のさらなる治療薬とを含む組み合わせ物。
［４４］
少なくとも1種のさらなる治療薬が免疫チェックポイント阻害剤である、態様４３に記載の組み合わせ物。
［４５］
前記免疫チェックポイント阻害剤が、PD1、PD-L1、BTLA、LAG3、B7ファミリーメンバー、TIM3、TIGIT又はCTLA4のうちの少なくとも1つの活性をブロックする、態様４４に記載の組み合わせ物。
［４６］
前記免疫チェックポイント阻害剤が、PD1又はPD-L1の活性をブロックする、態様４５に記載の組み合わせ物。
［４７］
前記免疫チェックポイント阻害剤がTIGITの活性をブロックする、態様４５に記載の組み合わせ物。
［４８］
前記免疫チェックポイント阻害剤が、TIGITの活性をそのリガンドを活性化することによりブロックする、態様４７に記載の組み合わせ物。
［４９］
化学療法剤をさらに含む、態様４６～４８のいずれか1項に記載の組み合わせ物。
［５０］
化学療法剤が、白金ベース又はアントラサイクリンベースの化学療法剤を含む、態様４９に記載の組み合わせ物。
［５１］
化学療法剤が、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ドキソルビシン及びパクリタキセルからなる群から選択される、態様５０に記載の組み合わせ物。
［５２］
A
2
Rアンタゴニストをさらに含む、態様４６～５１のいずれか1項に記載の組み合わせ物。
［５３］
CD73阻害剤をさらに含む、態様４６～５２のいずれか1項に記載の組み合わせ物。
［５４］
放射線をさらに含む、態様４６～５３のいずれか1項に記載の組み合わせ物。
［５５］
少なくとも1種のさらなる治療薬が化学療法剤である、態様４３に記載の組み合わせ物。
［５６］
化学療法剤が、白金ベース又はアントラサイクリンベースの化学療法剤である、態様５５に記載の組み合わせ物。
［５７］
化学療法剤が、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ドキソルビシン及びパクリタキセルからなる群から選択される、態様５６に記載の組み合わせ物。
［５８］
アデノシンの細胞外生産を標的とする薬剤をさらに含む、態様５７に記載の組み合わせ物。
［５９］
放射線をさらに含む、態様５６～５８のいずれか1項に記載の組み合わせ物。
［６０］
前記化合物と前記少なくとも1種のさらなる治療薬が組み合わせて投与される、態様４３～５９のいずれか1項に記載の組み合わせ物。
［６１］
前記化合物と前記少なくとも1種のさらなる治療薬が連続的に投与される、態様４３～５９のいずれか1項に記載の組み合わせ物。
［６２］
前記化合物と少なくとも1種のさらなる治療薬の投与のための治療期間が重複する、態様４３～５９のいずれか1項に記載の組み合わせ物。
All publications, patent applications, accession numbers, and other references cited herein are incorporated by reference as if each individual publication or patent application was specifically and individually indicated. are incorporated herein by reference as follows.
Aspects of the present disclosure include the following.
[1]
Formula (I):
Y
1
, Y
2
, Y
3
and Y
Four
is CR
2
R.
3
, NR
Four
, CR
6
R.
7
, NR
7
, O, SO
2
, and a bond; Y
1
, Y
2
, Y
3
and Y
Four
one of the CR
6
R.
7
or NR
7
is; Y
1
, Y
2
, Y
3
and Y
Four
0 or 1 of is a bond;
W.
1
, W
2
and W
3
is CR
Five
and N, each independently selected from the group consisting of;
R.
1
is H, halogen, hydroxy, CN, NO
2
, -NR
a
R.
b
, C
1-4
Alkyl, C
1-4
haloalkyl, C
1-4
Alkoxy, C
1-4
haloalkoxy, C
1-4
hydroxyalkyl, C
1-4
Alkoxy C
1-4
Alkyl, C
3-8
Cycloalkyl, -S(O)
2
R.
a
, -C(O)NR
a
R.
b
, -S(O)(=NH)R
a
, and -S(O)
2
NR
a
R.
b
selected from the group consisting of;
Each R
2
and R
3
is H, halogen, CN, NO
2
, OH, C
1-6
Alkyl, C
1-6
haloalkyl, C
1-6
Alkoxy, C
1-6
haloalkoxy, C
1-6
hydroxyalkyl, C
1-4
Alkoxy C
1-4
Alkyl, C
3-8
Cycloalkyl, -S(O)
2
R.
a
, -CO
2
R.
a
, -C(O)R
a
, -C(O)NR
a
R.
b
, -S(O)
2
NR
a
R.
b
, -S(O)(=NH)R
a
, and -NR
a
R.
b
each independently selected from the group consisting of;
Each R
Four
is H, C
1-4
Alkyl, C
3-8
cycloalkyl, and -C(O)R
a
is independently selected from each R
Five
is H, halogen, CN, NO
2
, C
1-6
Alkyl, C
1-6
haloalkyl, C
1-6
Alkoxy, C
1-6
haloalkoxy, C
1-6
hydroxyalkyl, C
1-4
Alkoxy C
1-4
Alkyl, C
3-8
Cycloalkyl, -S(O)
2
R.
a
, -CO
2
R.
a
, -C(O)R
a
, -C(O)NR
a
R.
b
, -S(O)
2
NR
a
R.
b
, -S(O)(=NH)R
a
, and -NR
a
R.
b
independently selected from the group consisting of;
R.
6
is H, C
1-4
selected from the group consisting of alkyl, OH, F and CN;
R.
7
is the following formula:
X
1
is N or CR
8a
is;
X
2
is N or CR
8b
is;
R.
8a
and R
8b
is H, halogen, CN, NO
2
, C
1-6
Alkyl, C
1-6
haloalkyl, C
1-6
Alkoxy, C
1-6
haloalkoxy, C
1-6
hydroxyalkyl, C
1-4
Alkoxy C
1-4
Alkyl, C
3-6
Cycloalkyl, -C(O)NR
a
R.
b
, -S(O)
2
NR
a
R.
b
, and -S(O)
2
R.
a
independently selected from the group consisting of;
R.
9
and R
Ten
is H, halogen, CN, NO
2
, C
1-6
Alkyl, C
1-6
haloalkyl, C
1-6
Alkoxy, C
1-6
haloalkoxy, C
1-6
hydroxyalkyl, C
1-6
hydroxyhaloalkyl, C
1-4
Alkoxy C
1-4
Alkyl, C
3-8
Cycloalkyl, -C(O)R
a
, -C(O)OR
a
, -C(O)NR
a
R.
b
, -S(O)
2
NR
a
R.
b
, and -S(O)
2
R.
a
independently selected from the group consisting of;
R.
11
is H, halogen, CN, NO
2
, C
1-6
Alkyl, C
1-6
haloalkyl, C
1-6
Alkoxy, C
1-6
haloalkoxy, C
1-6
hydroxyalkyl, C
1-6
hydroxyhaloalkyl, C
1-4
Alkoxy C
1-4
Alkyl, C
3-8
Cycloalkyl, -C(O)NR
c
R.
b
, -S(O)
2
NR
c
R.
b
, -S(O)(=NH)R
c
, -S(O)
2
R.
c
, and a 5- or 6-membered heterocyclic or heteroaryl ring having 1 to 3 heteroatoms selected from N, O and S as ring vertices; wherein said heterocyclic ring or heteroaryl ring is halogen, CN, NO
2
, C
1-6
Alkyl, C
1-6
haloalkyl, C
1-6
Alkoxy, C
1-6
haloalkoxy, C
1-6
hydroxyalkyl, C
1-6
hydroxyhaloalkyl and C
1-4
Alkoxy C
1-4
optionally substituted with 1-3 members independently selected from alkyl;
or R
9
and R
Ten
combine to form R
12
, R
13
, R
14
, R
15
, R
16
, R
17
, R
18
and R
19
a 5-membered carbocyclic or heterocyclic ring or a 6-membered carbocyclic, heterocyclic or heteroaryl ring optionally substituted with one or more substituents independently selected from and each said heterocyclic ring or heteroaryl ring has from 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S as ring vertices;
or R
Ten
and R
11
combine to form R
12
, R
13
, R
14
, R
15
, R
16
, R
17
, R
18
and R
19
forming a 5- or 6-membered carbocyclic, heterocyclic or heteroaryl ring optionally substituted with one or more substituents independently selected from said heterocyclic or heterocyclic each aryl ring has from 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S as ring vertices;
R.
12
, R
13
, R
14
, R
15
, R
16
, R
17
, R
18
and R
19
each of H, Halogen, CN, OH, C
1-4
Alkyl, C
1-4
haloalkyl, C
1-4
Alkoxy, C
1-4
haloalkoxy, C
1-4
hydroxyalkyl, C
1-4
Alkoxy C
1-4
Alkyl and -NR
a
R.
b
or two R on the same carbon atom
12
, R
13
, R
14
, R
15
, R
16
, R
17
, R
18
and R
19
the moieties combine to form an oxo group;
Each R
a
and R
b
is H, C
1-8
Alkyl, C
1-8
Alkoxy, C
1-8
haloalkyl, C
1-8
haloalkoxy, and C
1-8
independently selected from the group consisting of hydroxyalkyl;
R.
c
is present, H, C
1-8
Alkyl, C
1-8
Alkoxy, C
1-8
haloalkyl, C
1-8
haloalkoxy, C
1-8
hydroxyalkyl, C
3-6
is selected from the group consisting of cycloalkyl, 3- to 6-membered heterocycloalkyl, and 5- to 6-membered heteroaryl, wherein each said heterocycloalkyl or heteroaryl ring is selected from N, O and S as a ring vertex; having 1 to 4 heteroatoms,
The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[2]
Y
2
, Y
3
and Y
Four
each of the CR
2
R.
3
A compound according to aspect 1, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, which is
[3]
Y
2
and Y
3
are CR
2
R.
3
and Y
Four
A compound according to aspect 1, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein is a bond.
[4]
Formula (II):
Z is N or CR
6
is;
Y
2
, Y
3
and Y
Four
is CR
2
R.
3
, NR
Four
, O, SO
2
, and a bond; Y
2
, Y
3
and Y
Four
0 or 1 of is a bond;
W.
1
, W
2
and W
3
is CR
Five
and N, each independently selected from the group consisting of;
R.
1
is H, halogen, hydroxy, CN, NO
2
, -NR
a
R.
b
, C
1-4
Alkyl, C
1-4
haloalkyl, C
1-4
Alkoxy, C
1-4
haloalkoxy, C
1-4
hydroxyalkyl, C
1-4
Alkoxy C
1-4
Alkyl, C
3-8
Cycloalkyl, -S(O)
2
R.
a
, -C(O)NR
a
R.
b
, -S(O)(=NH)R
a
, and -S(O)
2
NR
a
R.
b
selected from the group consisting of;
Each R
2
and R
3
is H, halogen, CN, NO
2
, OH, C
1-6
Alkyl, C
1-6
haloalkyl, C
1-6
Alkoxy, C
1-6
haloalkoxy, C
1-6
hydroxyalkyl, C
1-4
Alkoxy C
1-4
Alkyl, C
3-8
Cycloalkyl, -S(O)
2
R.
a
, -CO
2
R.
a
, -C(O)R
a
, -C(O)NR
a
R.
b
, -S(O)
2
NR
a
R.
b
, -S(O)(=NH)R
a
, and -NR
a
R.
b
each independently selected from the group consisting of;
Each R
Four
is H, C
1-4
Alkyl, C
3-8
cycloalkyl, and -C(O)R
a
is independently selected from each R
Five
is H, halogen, CN, NO
2
, C
1-6
Alkyl, C
1-6
haloalkyl, C
1-6
Alkoxy, C
1-6
haloalkoxy, C
1-6
hydroxyalkyl, C
1-4
Alkoxy C
1-4
Alkyl, C
3-8
Cycloalkyl, -S(O)
2
R.
a
, -CO
2
R.
a
, -C(O)R
a
, -C(O)NR
a
R.
b
, -S(O)
2
NR
a
R.
b
, -S(O)(=NH)R
a
, and -NR
a
R.
b
independently selected from the group consisting of;
X
1
is N or CR
8a
is;
X
2
is N or CR
8b
is;
R.
8a
and R
8b
is H, halogen, CN, NH
2
, NO
2
, C
1-6
Alkyl, C
1-6
haloalkyl, C
1-6
Alkoxy, C
1-6
haloalkoxy, C
1-6
hydroxyalkyl, C
1-4
Alkoxy C
1-4
Alkyl, C
3-6
Cycloalkyl, -C(O)NR
a
R.
b
, -S(O)
2
NR
a
R.
b
, and -S(O)
2
R.
a
independently selected from the group consisting of;
R.
9
and R
Ten
is H, halogen, CN, NO
2
, C
1-6
Alkyl, C
1-6
haloalkyl, C
1-6
Alkoxy, C
1-6
haloalkoxy, C
1-6
hydroxyalkyl, C
1-6
hydroxyhaloalkyl, C
1-4
Alkoxy C
1-4
Alkyl, C
3-8
Cycloalkyl, -C(O)R
a
, -C(O)OR
a
, -C(O)NR
a
R.
b
, -S(O)
2
NR
a
R.
b
, and -S(O)
2
R.
a
independently selected from the group consisting of;
R.
11
is H, halogen, CN, NO
2
, C
1-6
Alkyl, C
1-6
haloalkyl, C
1-6
Alkoxy, C
1-6
haloalkoxy, C
1-6
hydroxyalkyl, C
1-6
hydroxyhaloalkyl, C
1-4
Alkoxy C
1-4
Alkyl, C
3-8
Cycloalkyl, -NR
c
R.
b
, -C(O)NR
c
R.
b
, -C(O)OH, -S(O)
2
NR
c
R.
b
, -S(O)(=NH)R
c
, -S(O)
2
R.
c
, phenyl, a 5- to 6-membered heterocyclic ring or a 5- to 10-membered heteroaryl ring, wherein said heterocyclic and heteroaryl rings are from N, O and S as ring vertices. having 1 to 3 heteroatoms selected; said phenyl is optionally a 5- or 6-membered heterocyclic ring having 1 to 2 heteroatoms selected from N, O and S as ring vertices; said phenyl, heterocyclic ring or heteroaryl ring is fused with halogen, CN, NO
2
, NH
2
, C(O)NH
2
, S(O)
2
CH
3
, -CH
2
NH
2
, C
1-6
Alkyl, C
1-6
haloalkyl, C
1-6
Alkoxy, C
1-6
haloalkoxy, C
1-6
hydroxyalkyl, C
1-6
hydroxyhaloalkyl and C
1-4
Alkoxy C
1-4
optionally substituted with 1 to 3 members independently selected from alkyl; optionally two members attached to the same carbon of said heterocyclic ring together = CH
2
or form an oxo (=O) group;
or R
9
and R
Ten
combine to form R
12
, R
13
, R
14
, R
15
, R
16
, R
17
, R
18
and R
19
a 5-membered carbocyclic or heterocyclic ring or a 6-membered carbocyclic, heterocyclic or heteroaryl ring optionally substituted with one or more substituents independently selected from and each said heterocyclic ring or heteroaryl ring has from 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S as ring vertices;
or R
Ten
and R
11
combine to form R
12
, R
13
, R
14
, R
15
, R
16
, R
17
, R
18
and R
19
forming a 5- or 6-membered carbocyclic, heterocyclic or heteroaryl ring optionally substituted with one or more substituents independently selected from each aryl ring has from 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S as ring vertices;
R.
12
, R
13
, R
14
, R
15
, R
16
, R
17
, R
18
and R
19
each of H, Halogen, CN, OH, C
1-4
Alkyl, C
1-4
haloalkyl, C
1-4
Alkoxy, C
1-4
haloalkoxy, C
1-4
hydroxyalkyl, C
1-4
Alkoxy C
1-4
Alkyl and -NR
a
R.
b
or two R on the same carbon atom
12
, R
13
, R
14
, R
15
, R
16
, R
17
, R
18
and R
19
the moieties combine to form an oxo group;
Each R
a
and R
b
is H, C
1-8
Alkyl, C
1-8
Alkoxy, C
1-8
haloalkyl, C
1-8
haloalkoxy, and C
1-8
independently selected from the group consisting of hydroxyalkyl;
R.
c
is present, H, C
1-8
Alkyl, C
1-8
Alkoxy, C
1-8
haloalkyl, C
1-8
haloalkoxy, C
1-8
hydroxyalkyl, C
3-6
is selected from the group consisting of cycloalkyl, 3- to 6-membered heterocycloalkyl, and 5- to 6-membered heteroaryl, wherein said heterocycloalkyl ring or heteroaryl ring are each from N, O and S as ring vertices; having 1 to 4 selected heteroatoms,
The compound, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof.
[5]
Formula (III):
Y
2
, Y
3
and Y
Four
is CR
2
R.
3
, NR
Four
, SO
2
, O and a bond; Y
2
, Y
3
and Y
Four
0 or 1 of is a bond;
W.
1
and W
3
is each independently selected from CH and N;
Z is N or CR
6
is;
R.
1
is selected from the group consisting of halogen and CN;
Each R
2
and R
3
is H, halogen, CN, NH
2
, NO
2
, OH, C
1-3
Alkyl, C
1-3
haloalkyl, C
1-3
Alkoxy, C
1-3
haloalkoxy, C
1-3
hydroxyalkyl, C
1-4
Alkoxy C
1-4
Alkyl, C
3-6
Cycloalkyl, -S(O)
2
R.
a
, -CO
2
R.
a
, -C(O)R
a
, -C(O)NR
a
R.
b
, -S(O)
2
NR
a
R.
b
, -S(O)(=NH)R
a
, and -NR
a
R.
b
each independently selected from the group consisting of;
Each R
Four
is H, C
1-3
Alkyl, C
3-6
cycloalkyl, and -C(O)R
a
independently selected from;
5a
is selected from the group consisting of hydrogen, halogen and CN;
R.
6
is H;
X
1
is N or CR
8a
is;
X
2
is N or CR
8b
is;
R.
8a
and R
8b
is H, halogen, CN, NH
2
, NO
2
, C
1-3
Alkyl, C
1-3
haloalkyl, C
1-3
Alkoxy, C
1-3
haloalkoxy, C
1-6
hydroxyalkyl, C
1-3
Alkoxy C
1-4
Alkyl, C
3-6
Cycloalkyl, -C(O)NR
a
R.
b
, -S(O)
2
NR
a
R.
b
, and -S(O)
2
R.
a
independently selected from the group consisting of;
R.
9
and R
Ten
is H, halogen, CN, NO
2
, C
1-3
Alkyl, C
1-3
haloalkyl, C
1-3
Alkoxy, C
1-3
haloalkoxy, C
1-3
hydroxyalkyl, C
1-3
hydroxyhaloalkyl, C
1-4
Alkoxy C
1-4
Alkyl, C
3-8
Cycloalkyl, -C(O)R
a
, -C(O)OR
a
, -C(O)NR
a
R.
b
, -S(O)
2
NR
a
R.
b
, and -S(O)
2
R.
a
independently selected from the group consisting of;
R.
11
is H, halogen, CN, NO
2
, C
1-6
Alkyl, C
1-6
haloalkyl, C
1-6
Alkoxy, C
1-6
haloalkoxy, C
1-6
hydroxyalkyl, C
1-6
hydroxyhaloalkyl, C
1-4
Alkoxy C
1-4
Alkyl, C
3-8
Cycloalkyl, -C(O)NR
c
R.
b
, -C(O)OH, -S(O)
2
NR
c
R.
b
, -S(O)(=NH)R
c
, -S(O)
2
R.
c
, phenyl, and a 5- or 6-membered heterocyclic ring or a 5- to 10-membered heteroaryl ring, wherein said heterocyclic ring or heteroaryl ring has N, O and S as ring vertices. said phenyl is optionally a 5- or 6-membered heterocyclic ring having 1-2 heteroatoms selected from N, O and S as ring vertices; said phenyl, heterocyclic or heteroaryl rings are halogen, CN, NO
2
, NH
2
, C(O)NH
2
, S(O)
2
CH
3
, -CH
2
NH
2
, C
1-3
Alkyl, C
1-3
haloalkyl, C
1-3
Alkoxy, C
1-3
haloalkoxy, C
1-3
hydroxyalkyl, C
1-3
hydroxyhaloalkyl and C
1-3
Alkoxy C
1-4
optionally substituted with 1 to 3 members independently selected from alkyl; optionally two members attached to the same carbon of said heterocyclic ring together = CH
2
or form an oxo (=O) group;
or R
9
and R
Ten
combine to form R
12
, R
13
, R
14
, R
15
, R
16
, R
17
, R
18
and R
19
a 5-membered carbocyclic or heterocyclic ring or a 6-membered carbocyclic, heterocyclic or heteroaryl ring optionally substituted with one or more substituents independently selected from and each said heterocyclic ring or heteroaryl ring has from 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S as ring vertices;
or R
Ten
and R
11
combine to form R
12
, R
13
, R
14
, R
15
, R
16
, R
17
, R
18
and R
19
forming a 5- or 6-membered carbocyclic, heterocyclic or heteroaryl ring optionally substituted with one or more substituents independently selected from said heterocyclic or heterocyclic each aryl ring has from 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S as ring vertices;
R.
12
, R
13
, R
14
, R
15
, R
16
, R
17
, R
18
and R
19
each of H, Halogen, CN, OH, C
1-4
Alkyl, C
1-4
haloalkyl, C
1-4
Alkoxy, C
1-4
haloalkoxy, C
1-4
hydroxyalkyl, C
1-4
Alkoxy C
1-4
Alkyl and -NR
a
R.
b
or two R on the same carbon atom
12
, R
13
, R
14
, R
15
, R
16
, R
17
, R
18
and R
19
the moieties combine to form an oxo group;
Each R
a
and R
b
is H, C
1-3
Alkyl, C
1-3
Alkoxy, C
1-3
haloalkyl, C
1-3
haloalkoxy, and C
1-3
independently selected from the group consisting of hydroxyalkyl;
R.
c
is present, H, C
1-8
Alkyl, C
1-8
Alkoxy, C
1-8
haloalkyl, C
1-8
haloalkoxy, C
1-8
hydroxyalkyl, C
3-6
is selected from the group consisting of cycloalkyl, 3- to 6-membered heterocycloalkyl, and 5- to 6-membered heteroaryl, wherein each said heterocycloalkyl or heteroaryl ring is selected from N, O and S as a ring vertex; having 1 to 4 heteroatoms,
The above compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[6]
Formula (IV-a):
Y
2
, Y
3
and Y
Four
is CR
2
R.
3
, NR
Four
, SO
2
, and a bond; Y
2
, Y
3
and Y
Four
0 or 1 of is a bond;
R.
1
is halogen, CN, C
1-4
Alkyl, C
1-4
haloalkyl, C
1-4
Alkoxy, C
1-4
Haloalkoxy, -S(O)
2
R.
a
and -C(O)NR
a
R.
b
selected from the group consisting of;
Each R
2
and R
3
is H, halogen, CN, NO
2
, OH, C
1-6
Alkyl, C
1-6
haloalkyl, C
1-6
Alkoxy, C
1-6
haloalkoxy, C
1-6
hydroxyalkyl, C
1-4
Alkoxy C
1-4
Alkyl, C
3-8
Cycloalkyl, -S(O)
2
R.
a
and -C(O)NR
a
R.
b
each independently selected from the group consisting of;
Each R
Four
is H, C
1-6
Alkyl, C
3-8
cycloalkyl, and -C(O)R
a
independently selected from the group consisting of;
Each R
Five
is H, halogen, CN, NO
2
, C
1-6
Alkyl, C
1-6
haloalkyl, C
1-6
Alkoxy, C
1-6
haloalkoxy, C
3-8
Cycloalkyl, -S(O)
2
R.
a
, -C(O)NR
a
R.
b
, and -S(O)
2
NR
a
R.
b
independently selected from the group consisting of
The compound, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof.
[7]
X
1
and X
2
is independently selected from the group consisting of CH and N.
[8]
Formula (IV-b):
the subscript m is 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8;
the subscript n is 1 or 2;
R.
z
is R
12
, R
13
, R
14
, R
15
, R
16
, R
17
, R
18
and R
19
represents one or more of
Y
2
, Y
3
and Y
Four
is CR
2
R.
3
, NR
Four
, SO
2
, and a bond; Y
2
, Y
3
and Y
Four
0 or 1 of is a bond;
R.
1
is halogen, CN, C
1-4
Alkyl, C
1-4
haloalkyl, C
1-4
Alkoxy, C
1-4
Haloalkoxy, -S(O)
2
R.
a
and -C(O)NR
a
R.
b
selected from the group consisting of;
Each R
2
and R
3
is H, halogen, CN, NO
2
, OH, C
1-6
Alkyl, C
1-6
haloalkyl, C
1-6
Alkoxy, C
1-6
haloalkoxy, C
1-6
hydroxyalkyl, C
1-4
Alkoxy C
1-4
Alkyl, C
3-8
Cycloalkyl, -S(O)
2
R.
a
and -C(O)NR
a
R.
b
each independently selected from the group consisting of;
Each R
Four
is H, C
1-6
Alkyl, C
3-8
cycloalkyl, and -C(O)R
a
independently selected from;
Five
is H, halogen, CN, NO
2
, C
1-6
Alkyl, C
1-6
haloalkyl, C
1-6
Alkoxy, C
1-6
haloalkoxy, C
3-8
Cycloalkyl, -S(O)
2
R.
a
, -C(O)NR
a
R.
b
, and -S(O)
2
NR
a
R.
b
selected from the group consisting of;
R.
12
, R
13
, R
14
, R
15
, R
16
, R
17
, R
18
and R
19
each of H, Halogen, CN, OH, C
1-4
Alkyl, C
1-4
haloalkyl, C
1-4
Alkoxy, C
1-4
haloalkoxy, C
1-4
hydroxyalkyl, C
1-4
Alkoxy C
1-4
Alkyl and -NR
a
R.
b
or two R on the same carbon atom
12
, R
13
, R
14
, R
15
, R
16
, R
17
, R
18
and R
19
moieties combine to form an oxo group,
The compound, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof.
[9]
R.
11
is phenyl, a 5- or 6-membered heterocyclic ring, or a 5- to 10-membered heteroaryl ring, wherein said heterocyclic ring or heteroaryl ring is selected from N, O and S as ring vertices said phenyl is optionally fused to a 5- or 6-membered heterocyclic ring having 1-2 heteroatoms selected from N, O and S as ring vertices. the phenyl, heterocyclic ring, or heteroaryl ring is halogen, CN, NO
2
, NH
2
, C(O)NH
2
, S(O)
2
CH
3
, -CH
2
NH
2
, C
1-6
Alkyl, C
1-6
haloalkyl, C
1-6
Alkoxy, C
1-6
haloalkoxy, C
1-6
hydroxyalkyl, C
1-6
hydroxyhaloalkyl and C
1-4
Alkoxy C
1-4
optionally substituted with 1 to 3 members independently selected from alkyl; optionally two members attached to the same carbon of said heterocyclic ring together = CH
2
or a compound according to aspect 8, which forms an oxo (=O) group.
[10]
R.
11
but:
[11]
Formula (IV-c):
A.
1
is O or CHR
13
is;
Y
2
, Y
3
and Y
Four
is CR
2
R.
3
, NR
Four
, SO
2
, and a bond; Y
2
, Y
3
and Y
Four
0 or 1 of is a bond;
R.
1
is halogen, CN, C
1-4
Alkyl, C
1-4
haloalkyl, C
1-4
Alkoxy, C
1-4
Haloalkoxy, -S(O)
2
R.
a
and -C(O)NR
a
R.
b
selected from the group consisting of;
R.
Five
is H, halogen, CN, NO
2
, C
1-6
Alkyl, C
1-6
haloalkyl, C
1-6
Alkoxy, C
1-6
haloalkoxy, C
3-8
Cycloalkyl, -S(O)
2
R.
a
, -C(O)NR
a
R.
b
, and -S(O)
2
NR
a
R.
b
selected from the group consisting of;
R.
11
is H, halogen, CN, NO
2
, C
1-6
Alkyl, C
1-6
haloalkyl, C
1-6
Alkoxy, C
1-6
haloalkoxy, C
1-6
hydroxyalkyl, C
1-6
hydroxyhaloalkyl, C
1-4
Alkoxy C
1-4
Alkyl, C
3-8
Cycloalkyl, -C(O)NR
c
R.
b
, -S(O)
2
NR
c
R.
b
, -S(O)(=NH)R
c
, and -S(O)
2
R.
c
selected from the group consisting of;
R.
13
, R
14
and R
15
each of H, Halogen, CN, OH, C
1-4
Alkyl, C
1-4
haloalkyl, C
1-4
Alkoxy, C
1-4
haloalkoxy, C
1-4
hydroxyalkyl, C
1-4
Alkoxy C
1-4
Alkyl and -NR
a
R.
b
independently selected from the group consisting of;
R.
16
is H, C
1-4
Alkyl and C
1-4
selected from the group consisting of fluoroalkyl,
The compound, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof.
[12]
Y
2
is CR
2
R.
3
, where each R
2
and R
3
is H; Y
3
and Y
Four
are CR
2
R.
3
, where each R
2
and R
3
is independently selected from H and F. A compound according to any one of aspects 4-11, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof.
[13]
Formula (IV-d):
R.
1
is halogen, CN, C
1-4
Alkyl, C
1-4
fluoroalkyl, C
1-4
Alkoxy, -S(O)
2
R.
a
and -C(O)NR
a
R.
b
selected from the group consisting of;
R.
2
and R
3
is H, halogen, CN, NO
2
, OH, C
1-6
Alkyl, C
1-6
fluoroalkyl, C
1-6
Alkoxy, C
1-6
fluoroalkoxy, C
1-6
hydroxyalkyl, C
1-4
Alkoxy C
1-4
Alkyl and -NR
a
R.
b
each independently selected from the group consisting of;
R.
Five
is H, halogen, CN, NO
2
, C
1-6
Alkyl, C
1-6
fluoroalkyl, C
1-6
Alkoxy, C
1-6
fluoroalkoxy, C
3-8
Cycloalkyl, -S(O)
2
R.
a
, -C(O)NR
a
R.
b
, and -S(O)
2
NR
a
R.
b
selected from the group consisting of;
R.
11
is H, halogen, CN, NO
2
, C
1-6
Alkyl, C
1-6
fluoroalkyl, C
1-6
Alkoxy, C
1-6
fluoroalkoxy, C
1-6
hydroxyfluoroalkyl, C
3-8
Cycloalkyl, -C(O)NR
c
R.
b
, -S(O)
2
NR
c
R.
b
, -S(O)(=NH)R
c
, and -S(O)
2
R.
c
selected from the group consisting of;
R.
12
, R
13
, R
14
and R
15
each of H, Halogen, CN, OH, C
1-4
Alkyl, C
1-4
Alkoxy and -NR
a
R.
b
independently selected from the group consisting of
The compound, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof.
[14]
Formula (IV-e):
R.
1
is halogen, CN, C
1-4
Alkyl, C
1-4
fluoroalkyl, C
1-4
Alkoxy, -S(O)
2
R.
a
and -C(O)NR
a
R.
b
selected from the group consisting of;
R.
2
and R
3
is H, halogen, CN, NO
2
, OH, C
1-6
Alkyl, C
1-6
fluoroalkyl, C
1-6
Alkoxy, C
1-6
fluoroalkoxy, C
1-6
hydroxyalkyl, C
1-4
Alkoxy C
1-4
Alkyl and -NR
a
R.
b
each independently selected from the group consisting of;
R.
Five
is H, halogen, CN, NO
2
, C
1-6
Alkyl, C
1-6
fluoroalkyl, C
1-6
Alkoxy, C
1-6
fluoroalkoxy, C
3-8
Cycloalkyl, -S(O)
2
R.
a
, -C(O)NR
a
R.
b
, and -S(O)
2
NR
a
R.
b
selected from the group consisting of;
R.
13
and R
15
each of H, F and C
1-4
independently selected from the group consisting of alkyl;
R.
20
is C
1-6
Alkyl and C
1-6
selected from the group consisting of fluoroalkyl,
The compound, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof.
[15]
R.
20
is selected from the group consisting of methyl, fluoromethyl, difluoromethyl and trifluoromethyl, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof according to aspect 14.
[16]
Formula (IV-f):
[17]
Formula (Va):
[18]
Formula (Vb):
Each R
Five
is H, halogen, CN, NO
2
, C
1-6
Alkyl, C
1-6
haloalkyl, C
1-6
Alkoxy, C
1-6
haloalkoxy, C
1-6
hydroxyalkyl, C
1-4
Alkoxy C
1-4
Alkyl, C
3-8
Cycloalkyl, -S(O)
2
R.
a
, -CO
2
R.
a
, -C(O)R
a
, -C(O)NR
a
R.
b
, -S(O)
2
NR
a
R.
b
, -S(O)(=NH)R
a
, and -NR
a
R.
b
independently selected from the group consisting of
The compound, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof.
[19]
R.
9
and R
Ten
is H, halogen, CN, NO
2
, C
1-6
Alkyl, C
1-6
haloalkyl, C
1-6
Alkoxy, C
1-6
haloalkoxy, C
1-6
hydroxyalkyl, C
1-6
hydroxyhaloalkyl, C
1-4
Alkoxy C
1-4
Alkyl, C
3-8
Cycloalkyl, -C(O)R
a
, -C(O)OR
a
, -C(O)NR
a
R.
b
, -S(O)
2
NR
a
R.
b
, and -S(O)
2
R.
a
each independently selected from the group consisting of;
R.
11
is H, halogen, CN, NO
2
, C
1-6
Alkyl, C
1-6
haloalkyl, C
1-6
Alkoxy, C
1-6
haloalkoxy, C
1-6
hydroxyalkyl, C
1-6
hydroxyhaloalkyl, C
1-4
Alkoxy C
1-4
Alkyl, C
3-8
Cycloalkyl, -C(O)NR
c
R.
b
, -S(O)
2
NR
c
R.
b
, and -S(O)
2
R.
c
selected from the group consisting of
A compound according to aspect 18, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof.
[20]
Formula (Vc):
Y
2
, Y
3
and Y
Four
is CR
2
R.
3
, NR
Four
, SO
2
, and a bond; Y
2
, Y
3
and Y
Four
0 or 1 of is a bond;
R.
1
is halogen, CN, C
1-4
Alkyl, C
1-4
fluoroalkyl, C
1-4
Alkoxy, -S(O)
2
R.
a
and -C(O)NR
a
R.
b
selected from the group consisting of;
R.
2
and R
3
is H, halogen, CN, NO
2
, OH, C
1-6
Alkyl, C
1-6
fluoroalkyl, C
1-6
Alkoxy, C
1-6
fluoroalkoxy, C
3-8
Cycloalkyl, -S(O)
2
R.
a
, -C(O)NR
a
R.
b
, and -NR
a
R.
b
each independently selected from the group consisting of;
R.
Five
is H, halogen, CN, NO
2
, C
1-6
Alkyl, C
1-6
fluoroalkyl, C
1-6
Alkoxy, C
1-6
fluoroalkoxy, C
3-8
Cycloalkyl, -S(O)
2
R.
a
, -C(O)NR
a
R.
b
, and -S(O)
2
NR
a
R.
b
selected from the group consisting of
The compound, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof.
[21]
Formula (Vd):
Y
2
, Y
3
and Y
Four
is CR
2
R.
3
and a bond; each independently selected from the group consisting of; Y
2
, Y
3
and Y
Four
0 or 1 of is a bond;
R.
1
is halogen, CN, C
1-4
Alkyl, C
1-4
fluoroalkyl, C
1-4
Alkoxy, -S(O)
2
R.
a
and -C(O)NR
a
R.
b
selected from the group consisting of;
R.
2
and R
3
is H, halogen, CN, OH, C
1-6
Alkyl, C
1-6
fluoroalkyl, C
1-6
hydroxyalkyl, C
1-6
Alkoxy, C
1-6
fluoroalkoxy, C
1-4
Alkoxy C
1-4
Alkyl, C
3-8
Cycloalkyl, -S(O)
2
R.
a
, -C(O)NR
a
R.
b
, and -NR
a
R.
b
each independently selected from the group consisting of;
R.
Five
is H, halogen, CN, NO
2
, C
1-6
Alkyl, C
1-6
fluoroalkyl, C
1-6
Alkoxy, C
1-6
fluoroalkoxy, C
3-8
Cycloalkyl, -S(O)
2
R.
a
, -C(O)NR
a
R.
b
, and -S(O)
2
NR
a
R.
b
selected from the group consisting of
The compound, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof.
[22]
Formula (Vf):
the subscript m is 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8;
the subscript n is 1 or 2;
R.
z
is R
12
, R
13
, R
14
, R
15
, R
16
, R
17
, R
18
and R
19
represents one or more of
Y
2
, Y
3
and Y
Four
is CR
2
R.
3
, NR
Four
, SO
2
, and a bond; Y
2
, Y
3
and Y
Four
0 or 1 of is a bond;
R.
1
is halogen, CN, C
1-4
Alkyl, C
1-4
haloalkyl, C
1-4
Alkoxy, C
1-4
Haloalkoxy, -S(O)
2
R.
a
and -C(O)NR
a
R.
b
selected from the group consisting of;
Each R
2
and R
3
is H, halogen, CN, NO
2
, OH, C
1-6
Alkyl, C
1-6
haloalkyl, C
1-6
Alkoxy, C
1-6
haloalkoxy, C
1-6
hydroxyalkyl, C
1-4
Alkoxy C
1-4
Alkyl, C
3-8
Cycloalkyl, -S(O)
2
R.
a
and -C(O)NR
a
R.
b
each independently selected from the group consisting of;
Each R
Four
is H, C
1-6
Alkyl, C
3-8
cycloalkyl, and -C(O)R
a
independently selected from;
Five
is H, halogen, CN, NO
2
, C
1-6
Alkyl, C
1-6
haloalkyl, C
1-6
Alkoxy, C
1-6
haloalkoxy, C
3-8
Cycloalkyl, -S(O)
2
R.
a
, -C(O)NR
a
R.
b
, and -S(O)
2
NR
a
R.
b
selected from the group consisting of;
R.
12
, R
13
, R
14
, R
15
, R
16
, R
17
, R
18
and R
19
each of H, Halogen, CN, OH, C
1-4
Alkyl, C
1-4
haloalkyl, C
1-4
Alkoxy, C
1-4
haloalkoxy, C
1-4
hydroxyalkyl, C
1-4
Alkoxy C
1-4
Alkyl and -NR
a
R.
b
or two R on the same carbon atom
12
, R
13
, R
14
, R
15
, R
16
, R
17
, R
18
and R
19
moieties combine to form an oxo group,
The compound, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof.
[23]
A compound according to embodiment 4, selected from the compounds of Table 1, Table 2, or Table 3.
[24]
A pharmaceutical composition comprising a compound according to any one of aspects 1-23 and a pharmaceutically acceptable excipient.
[25]
24. A method of treating a disease, disorder, or condition at least partially mediated by HIF-2α, comprising administering a therapeutically effective amount of a compound according to any one of aspects 1-23 to a subject in need thereof. The above method, comprising administering.
[26]
26. The method of aspect 25, wherein said compound is administered in an effective amount to reverse, slow or halt the progression of HIF-2α-mediated dysregulation.
[27]
27. The method of any one of aspects 25-26, wherein said disease, disorder, or condition is cancer.
[28]
The cancer is prostate, colon, rectal, pancreatic, cervical, stomach, endometrial, uterine, brain, liver, bladder, ovary, testis, head, neck, skin (such as melanoma and basal cancer) ), mesothelial lining, white blood cells (including lymphoma and leukemia), esophagus, breast, muscle, connective tissue, intestine, lung (including small cell lung cancer and non-small cell lung cancer), adrenal gland, thyroid, kidney, or bone cancer or glioblastoma, mesothelioma, renal cell carcinoma, gastric cancer, sarcoma (such as Kaposi's sarcoma), choriocarcinoma, cutaneous basal cell carcinoma, or testicular seminoma.
[29]
The cancer is melanoma, colon cancer, pancreatic cancer, breast cancer, prostate cancer, lung cancer, leukemia, brain tumor, lymphoma, ovarian cancer, Kaposi's sarcoma, renal cell cancer, head and neck cancer, esophageal cancer , and urothelial carcinoma.
[30]
27. The method of any one of aspects 25-26, wherein said disease, disorder or condition is an immune related disease, disorder or condition.
[31]
said immune-related disease, disorder, or condition is rheumatoid arthritis, renal failure, lupus, asthma, psoriasis, colitis, pancreatitis, allergies, fibrosis, anemia, fibromyalgia, Alzheimer's disease, congestive heart failure, stroke, from the group consisting of aortic stenosis, arteriosclerosis, osteoporosis, Parkinson's disease, infections, Crohn's disease, ulcerative colitis, allergic contact dermatitis, and other eczema, systemic sclerosis, and multiple sclerosis 31. The method of aspect 30, selected.
[32]
26. The method of aspect 25, further comprising administering at least one additional therapeutic agent.
[33]
33. The method of embodiment 32, wherein said at least one additional therapeutic agent is an immune checkpoint inhibitor.
[34]
34. The method of embodiment 33, wherein said immune checkpoint inhibitor blocks the activity of at least one of PD1, PD-L1, BTLA, LAG3, B7 family member, TIM3, TIGIT or CTLA4.
[35]
35. The method of aspect 34, wherein said immune checkpoint inhibitor blocks the activity of PD1 or PD-L1.
[36]
36. The method of aspect 35, wherein said immune checkpoint inhibitor is selected from the group consisting of nivolumab, pembrolizumab, avelumab, atezolizumab, durvalumab, semiplimab and gimberelimab.
[37]
35. The method of aspect 34, wherein said immune checkpoint inhibitor blocks the activity of TIGIT.
[38]
38. The method of aspect 37, wherein said immune checkpoint inhibitor blocks the activity of TIGIT by activating its ligand.
[39]
39. The method of any one of aspects 34-38, further comprising a chemotherapeutic agent.
[40]
40. The method of any one of aspects 34-39, further comprising an A2R antagonist.
[41]
41. The method of any one of aspects 34-40, further comprising a CD73 inhibitor.
[42]
42. The method of any one of aspects 34-41, further comprising radiation.
[43]
A combination comprising a compound according to any one of aspects 1-23 and at least one additional therapeutic agent.
[44]
44. A combination according to aspect 43, wherein the at least one additional therapeutic agent is an immune checkpoint inhibitor.
[45]
45. The combination of aspect 44, wherein said immune checkpoint inhibitor blocks the activity of at least one of PD1, PD-L1, BTLA, LAG3, B7 family member, TIM3, TIGIT or CTLA4.
[46]
46. The combination of aspect 45, wherein said immune checkpoint inhibitor blocks the activity of PD1 or PD-L1.
[47]
46. The combination of aspect 45, wherein said immune checkpoint inhibitor blocks the activity of TIGIT.
[48]
48. The combination of aspect 47, wherein said immune checkpoint inhibitor blocks the activity of TIGIT by activating its ligand.
[49]
49. The combination according to any one of aspects 46-48, further comprising a chemotherapeutic agent.
[50]
50. A combination according to aspect 49, wherein the chemotherapeutic agent comprises a platinum-based or anthracycline-based chemotherapeutic agent.
[51]
51. The combination of aspect 50, wherein the chemotherapeutic agent is selected from the group consisting of cisplatin, carboplatin, oxaliplatin, doxorubicin and paclitaxel.
[52]
A.
2
52. A combination according to any one of aspects 46-51, further comprising an R antagonist.
[53]
53. A combination according to any one of aspects 46-52, further comprising a CD73 inhibitor.
[54]
54. The combination of any one of aspects 46-53, further comprising radiation.
[55]
44. A combination according to aspect 43, wherein the at least one additional therapeutic agent is a chemotherapeutic agent.
[56]
56. A combination according to aspect 55, wherein the chemotherapeutic agent is a platinum-based or anthracycline-based chemotherapeutic agent.
[57]
57. A combination according to aspect 56, wherein the chemotherapeutic agent is selected from the group consisting of cisplatin, carboplatin, oxaliplatin, doxorubicin and paclitaxel.
[58]
58. The combination according to aspect 57, further comprising an agent targeting extracellular production of adenosine.
[59]
59. The combination according to any one of aspects 56-58, further comprising radiation.
[60]
60. The combination of any one of aspects 43-59, wherein said compound and said at least one additional therapeutic agent are administered in combination.
[61]
60. A combination according to any one of aspects 43-59, wherein said compound and said at least one additional therapeutic agent are administered sequentially.
[62]
60. A combination according to any one of aspects 43-59, wherein the treatment periods for administration of said compound and at least one additional therapeutic agent overlap.
Claims (25)
Zは、N又はCR6であり；
Y2、Y3及びY4は、CR2R3、NR4、O、SO2、及び結合からなる群からそれぞれ独立して選択され；Y2、Y3及びY4のうちの0個又は1個は結合であり；
W1、W2及びW3は、CR5及びNからなる群からそれぞれ独立して選択され；
R1は、H、ハロゲン、ヒドロキシ、CN、NO2、-NRaRb、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4アルコキシC1-4アルキル、C3-8シクロアルキル、-S(O)2Ra、-C(O)NRaRb、-S(O)(=NH)Ra、及び-S(O)2NRaRbからなる群から選択され；
各R2及びR3は、H、ハロゲン、CN、NO2、OH、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-4アルコキシC1-4アルキル、C3-8シクロアルキル、-S(O)2Ra、-CO2Ra、-C(O)Ra、-C(O)NRaRb、-S(O)2NRaRb、-S(O)(=NH)Ra、及び-NRaRbからなる群からそれぞれ独立して選択され；
各R4は、H、C1-4アルキル、C3-8シクロアルキル、及び-C(O)Raから独立して選択され、 各R5は、H、ハロゲン、CN、NO2、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-4アルコキシC1-4アルキル、C3-8シクロアルキル、-S(O)2Ra、-CO2Ra、-C(O)Ra、-C(O)NRaRb、-S(O)2NRaRb、-S(O)(=NH)Ra、及び-NRaRbからなる群から独立して選択され；
R 6 は、H、C 1-4 アルキル、OH、F及びCNからなる群から選択され；
X1は、N又はCR8aであり；
X2は、N又はCR8bであり；
R8a及びR8bは、H、ハロゲン、CN、NH2、NO2、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-4アルコキシC1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、-C(O)NRaRb、-S(O)2NRaRb、及び-S(O)2Raからなる群から独立して選択され；
R9及びR10は、H、ハロゲン、CN、NO2、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6ヒドロキシハロアルキル、C1-4アルコキシC1-4アルキル、C3-8シクロアルキル、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-S(O)2NRaRb、及び-S(O)2Raからなる群から独立して選択され；
R11は、H、ハロゲン、CN、NO2、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6ヒドロキシハロアルキル、C1-4アルコキシC1-4アルキル、C3-8シクロアルキル、-NRcRb、-C(O)NRcRb、-C(O)OH、-S(O)2NRcRb、-S(O)(=NH)Rc、-S(O)2Rc、フェニル、5～6員の複素環式環、及び5～10員のヘテロアリール環からなる群から選択され、ここで前記複素環式環及びヘテロアリール環は、環頂点としてN、O及びSから選択される1～3個のヘテロ原子を有し；前記フェニルは、環頂点としてN、O及びSから選択される1～2個のヘテロ原子を有する5又は6員の複素環に任意選択的に縮合し；前記フェニル、複素環式環又はヘテロアリール環は、ハロゲン、CN、NO2、NH2、C(O)NH2、S(O)2CH3、-CH2NH2、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6ヒドロキシハロアルキル及びC1-4アルコキシC1-4アルキルから独立して選択される1～3個のメンバーで任意選択的に置換され；任意選択的に、前記複素環式環の同一炭素に結合している2個のメンバーは一緒になって=CH2又はオキソ(=O)基を形成し；
あるいはR9とR10は結合して、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18及びR19から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換された5員の炭素環式環若しくは複素環式環又は6員の炭素環式環、複素環式環若しくはヘテロアリール環を形成し、前記複素環式環又はヘテロアリール環はそれぞれ、環頂点としてN、O及びSから選択される1～4個のヘテロ原子を有し；
あるいはR10とR11は結合して、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18及びR19から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換された5又は6員の炭素環式環、複素環式環又はヘテロアリール環を形成し、前記複素環式環又はヘテロアリール環はそれぞれ、環頂点としてN、O及びSから選択される1～4個のヘテロ原子を有し；
R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18及びR19のそれぞれは、H、ハロゲン、CN、OH、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4アルコキシC1-4アルキル及び-NRaRbからなる群から独立して選択され；又は同一炭素原子上の2つのR12、R13、R14、R15、R16、R17、R18及びR19部分は結合してオキソ基を形成し；
各Ra及びRbは、H、C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、C1-8ハロアルキル、C1-8ハロアルコキシ、及びC1-8ヒドロキシアルキルからなる群から独立して選択され；
Rcは、存在する場合、H、C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、C1-8ハロアルキル、C1-8ハロアルコキシ、C1-8ヒドロキシアルキル、C3-6シクロアルキル、3～6員のヘテロシクロアルキル、及び5～6員のヘテロアリールからなる群から選択され、ここで前記ヘテロシクロアルキル環又はヘテロアリール環はそれぞれ、環頂点としてN、O及びSから選択される1～4個のヘテロ原子を有する、
前記化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物。 Formula (II):
Z is N or CR6 ;
Y2 , Y3 and Y4 are each independently selected from the group consisting of CR2R3 , NR4 , O, SO2 , and a bond; zero of Y2 , Y3 and Y4 or one is a bond;
W 1 , W 2 and W 3 are each independently selected from the group consisting of CR 5 and N;
R 1 is H, halogen, hydroxy, CN, NO 2 , -NR a R b , C 1-4 alkyl, C 1-4 haloalkyl, C 1-4 alkoxy, C 1-4 haloalkoxy, C 1-4 hydroxyalkyl, C1-4alkoxyC1-4alkyl , C3-8cycloalkyl , -S(O)2R a , -C(O ) NR a R b , -S(O)(=NH)R a and -S(O ) 2NRaRb ;
each R2 and R3 is H, halogen, CN, NO2 , OH, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C1-6 hydroxyalkyl , C1-4 alkoxyC1-4 alkyl, C3-8 cycloalkyl, -S(O) 2R a , -CO2R a , -C( O )R a , -C(O)NR a R each independently selected from the group consisting of b , -S(O) 2NRaRb , -S(O ) (= NH ) Ra , and -NRaRb ;
each R4 is independently selected from H, C1-4 alkyl, C3-8 cycloalkyl, and -C(O)R a ; and each R5 is H, halogen, CN, NO2 , C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-4 alkoxyC 1-4 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, - S(O) 2Ra , -CO2Ra , -C ( O ) Ra , -C(O)NRaRb, -S( O )2NRaRb, -S ( O ) ( = NH)R a and -NR a R b independently selected from the group;
R6 is selected from the group consisting of H, C1-4 alkyl , OH , F and CN;
X 1 is N or CR 8a ;
X 2 is N or CR 8b ;
R 8a and R 8b are H, halogen, CN, NH 2 , NO 2 , C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl , C 1-4 alkoxyC 1-4 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, -C(O)NR a R b , -S(O) 2 NR a R b , and -S(O) 2 R a independently selected from the group of;
R 9 and R 10 are H, halogen, CN, NO 2 , C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1 -6 hydroxyhaloalkyl, C 1-4 alkoxyC 1-4 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, -C(O)R a , -C(O)OR a , -C(O)NR a R b , - independently selected from the group consisting of S(O) 2NRaRb , and -S (O) 2Ra ;
R 11 is H, halogen, CN, NO 2 , C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 hydroxy haloalkyl, C1-4alkoxyC1-4alkyl , C3-8cycloalkyl, -NRcRb , -C ( O )NRcRb, -C ( O )OH, -S(O ) 2NR from the group consisting of c R b , -S(O)(=NH)R c , -S(O) 2 R c , phenyl, 5- to 6-membered heterocyclic rings , and 5- to 10-membered heteroaryl rings; is selected, wherein said heterocyclic and heteroaryl rings have 1 to 3 heteroatoms selected from N, O and S as ring vertices; and said phenyl has N, O and optionally fused to a 5- or 6-membered heterocyclic ring having 1-2 heteroatoms selected from S; 2 , C ( O ) NH2 , S(O) 2CH3 , -CH2NH2 , C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C1 optionally substituted with 1 to 3 members independently selected from -6 hydroxyalkyl, C 1-6 hydroxyhaloalkyl and C 1-4 alkoxyC 1-4 alkyl; two members of the cyclic ring that are attached to the same carbon together form a = CH2 or oxo (=O) group;
or R 9 and R 10 are joined optionally with one or more substituents independently selected from R 12 , R 13 , R 14 , R 15 , R 16 , R 17 , R 18 and R 19 optionally substituted 5-membered carbocyclic or heterocyclic ring or 6-membered carbocyclic, heterocyclic or heteroaryl ring, said heterocyclic or heteroaryl ring respectively having 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S as ring vertices;
or R 10 and R 11 are optionally joined to one or more substituents independently selected from R 12 , R 13 , R 14 , R 15 , R 16 , R 17 , R 18 and R 19 optionally substituted 5- or 6-membered carbocyclic, heterocyclic or heteroaryl rings, each of said heterocyclic or heteroaryl rings being selected from N, O and S as ring vertices; having 1 to 4 heteroatoms;
Each of R 12 , R 13 , R 14 , R 15 , R 16 , R 17 , R 18 and R 19 is H, halogen, CN, OH, C 1-4 alkyl, C 1-4 haloalkyl, C 1- independently selected from the group consisting of 4 alkoxy, C 1-4 haloalkoxy, C 1-4 hydroxyalkyl, C 1-4 alkoxyC 1-4 alkyl and -NR a R b ; or 2 on the same carbon atom; two R12 , R13 , R14 , R15 , R16 , R17 , R18 and R19 moieties joined to form an oxo group;
each R a and R b is independently selected from the group consisting of H, C 1-8 alkyl, C 1-8 alkoxy, C 1-8 haloalkyl, C 1-8 haloalkoxy, and C 1-8 hydroxyalkyl be;
R c , if present, is H, C 1-8 alkyl, C 1-8 alkoxy, C 1-8 haloalkyl, C 1-8 haloalkoxy, C 1-8 hydroxyalkyl, C 3-6 cycloalkyl, 3 is selected from the group consisting of ~6-membered heterocycloalkyl, and 5-6-membered heteroaryl, wherein said heterocycloalkyl ring or heteroaryl ring is each selected from N, O and S as ring vertices1 having ~4 heteroatoms,
The compound, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof.
Y2、Y3及びY4は、CR2R3、NR4、SO2、及び結合からなる群からそれぞれ独立して選択され；Y2、Y3及びY4のうちの0個又は1個は結合であり；
R1は、ハロゲン、CN、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、-S(O)2Ra 、及び-C(O)NRaRbからなる群から選択され；
各R2及びR3は、H、ハロゲン、CN、NO2、OH、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-4アルコキシC1-4アルキル、C3-8シクロアルキル、-S(O)2Ra及び-C(O)NRaRbからなる群からそれぞれ独立して選択され；
各R4は、H、C1-4 アルキル、C3-8シクロアルキル、及び-C(O)Raからなる群から独立して選択され；
各R5は、H、ハロゲン、CN、NO2、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、C3-8シクロアルキル、-S(O)2Ra、-C(O)NRaRb、及び-S(O)2NRaRbからなる群から独立して選択される、
前記化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物。 Formula (IV-a):
Y2 , Y3 and Y4 are each independently selected from the group consisting of CR2R3 , NR4 , SO2 and a bond; 0 or 1 of Y2 , Y3 and Y4 is a bond;
R 1 is halogen, CN, C 1-4 alkyl, C 1-4 haloalkyl, C 1-4 alkoxy, C 1-4 haloalkoxy, -S(O) 2 R a and -C(O)NR a selected from the group consisting of Rb ;
each R2 and R3 is H, halogen, CN, NO2 , OH, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C1-6 hydroxyalkyl , C 1-4 alkoxyC 1-4 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, -S(O) 2 R a and -C(O)NR a R b ;
each R4 is independently selected from the group consisting of H, C1-4 alkyl, C3-8 cycloalkyl, and -C(O)R a ;
Each R5 is H, halogen, CN, NO2 , C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C3-8 cycloalkyl, -S(O ) 2R a , -C(O)NR a R b , and -S(O) 2 NR a R b , independently selected from the group consisting of
The compound, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof.
下付き文字mは、1、2、3、4、5、6、7又は8であり；
下付き文字nは、1又は2であり；
Rzは、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18及びR19のうちの1つ以上を表し；
Y2、Y3及びY4は、CR2R3、NR4、SO2、及び結合からなる群からそれぞれ独立して選択され；Y2、Y3及びY4のうちの0個又は1個は結合であり；
R1は、ハロゲン、CN、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、-S(O)2Ra及び-C(O)NRaRbからなる群から選択され；
各R2及びR3は、H、ハロゲン、CN、NO2、OH、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-4アルコキシC1-4アルキル、C3-8シクロアルキル、-S(O)2Ra及び-C(O)NRaRbからなる群からそれぞれ独立して選択され；
各R4は、H、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、及び-C(O)Raから独立して選択され； R5は、H、ハロゲン、CN、NO2、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、C3-8シクロアルキル、-S(O)2Ra、-C(O)NRaRb、及び-S(O)2NRaRbからなる群から選択され；
R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18及びR19のそれぞれは、H、ハロゲン、CN、OH、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4アルコキシC1-4アルキル及び-NRaRbからなる群から独立して選択され；又は同一炭素原子上の2つのR12、R13、R14、R15、R16、R17、R18及びR19部分は、結合してオキソ基を形成する、
前記化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物。 Formula (IV-b):
the subscript m is 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8;
the subscript n is 1 or 2;
Rz represents one or more of R12 , R13 , R14 , R15 , R16 , R17 , R18 and R19 ;
Y2 , Y3 and Y4 are each independently selected from the group consisting of CR2R3 , NR4 , SO2 and a bond; 0 or 1 of Y2 , Y3 and Y4 is a bond;
R 1 is halogen, CN, C 1-4 alkyl, C 1-4 haloalkyl, C 1-4 alkoxy, C 1-4 haloalkoxy, -S(O) 2 R a and -C(O)NR a R selected from the group consisting of b ;
each R2 and R3 is H, halogen, CN, NO2 , OH, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C1-6 hydroxyalkyl , C 1-4 alkoxyC 1-4 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, -S(O) 2 R a and -C(O)NR a R b ;
each R4 is independently selected from H, C1-6 alkyl, C3-8 cycloalkyl, and -C(O)R a ; R5 is H, halogen, CN, NO2 , C1 -6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 3-8 cycloalkyl, -S(O) 2 R a , -C(O)NR a R b , and -S (O) 2NRaRb ;
Each of R 12 , R 13 , R 14 , R 15 , R 16 , R 17 , R 18 and R 19 is H, halogen, CN, OH, C 1-4 alkyl, C 1-4 haloalkyl, C 1- independently selected from the group consisting of 4 alkoxy, C 1-4 haloalkoxy, C 1-4 hydroxyalkyl, C 1-4 alkoxyC 1-4 alkyl and -NR a R b ; or 2 on the same carbon atom; two R12 , R13 , R14 , R15 , R16 , R17 , R18 and R19 moieties combine to form an oxo group;
The compound, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof.
A1は、O又はCHR13であり；
Y2、Y3及びY4は、CR2R3、NR4、SO2、及び結合からなる群からそれぞれ独立して選択され；Y2、Y3及びY4のうちの0個又は1個は結合であり；
R1は、ハロゲン、CN、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、-S(O)2Ra及び-C(O)NRaRbからなる群から選択され；
R5は、H、ハロゲン、CN、NO2、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、C3-8シクロアルキル、-S(O)2Ra、-C(O)NRaRb、及び-S(O)2NRaRbからなる群から選択され；
R11は、H、ハロゲン、CN、NO2、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6ヒドロキシハロアルキル、C1-4アルコキシC1-4アルキル、C3-8シクロアルキル、-C(O)NRcRb、-S(O)2NRcRb、-S(O)(=NH)Rc、及び-S(O)2Rcからなる群から選択され；
R13、R14及びR15のそれぞれは、H、ハロゲン、CN、OH、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4アルコキシC1-4アルキル及び-NRaRbからなる群から独立して選択され；
R16は、H、C1-4アルキル及びC1-4フルオロアルキルからなる群から選択される、
前記化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物。 Formula (IV-c):
A 1 is O or CHR 13 ;
Y2 , Y3 and Y4 are each independently selected from the group consisting of CR2R3 , NR4 , SO2 and a bond; 0 or 1 of Y2 , Y3 and Y4 is a bond;
R 1 is halogen, CN, C 1-4 alkyl, C 1-4 haloalkyl, C 1-4 alkoxy, C 1-4 haloalkoxy, -S(O) 2 R a and -C(O)NR a R selected from the group consisting of b ;
R5 is H, halogen, CN, NO2 , C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C3-8 cycloalkyl, -S(O) 2R a , -C(O)NR a R b , and -S(O) 2 NR a R b ;
R 11 is H, halogen, CN, NO 2 , C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 hydroxy haloalkyl, C1-4alkoxyC1-4alkyl , C3-8cycloalkyl , -C (O)NRcRb, -S( O ) 2NRcRb , -S(O)( = NH ) is selected from the group consisting of Rc , and -S(O) 2Rc ;
Each of R 13 , R 14 and R 15 is H, halogen, CN, OH, C 1-4 alkyl, C 1-4 haloalkyl, C 1-4 alkoxy, C 1-4 haloalkoxy, C 1-4 hydroxy independently selected from the group consisting of alkyl, C 1-4 alkoxyC 1-4 alkyl and -NR a R b ;
R 16 is selected from the group consisting of H, C 1-4 alkyl and C 1-4 fluoroalkyl;
The compound, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof.
各R5は、H、ハロゲン、CN、NO2、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-4アルコキシC1-4アルキル、C3-8シクロアルキル、-S(O)2Ra、-CO2Ra、-C(O)Ra、-C(O)NRaRb、-S(O)2NRaRb、-S(O)(=NH)Ra、及び-NRaRbからなる群から独立して選択される、
前記化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物。 Formula (Vb):
each R5 is H, halogen, CN, NO2 , C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C1-6 hydroxyalkyl, C1-4 AlkoxyC 1-4 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, -S(O) 2 R a , -CO 2 R a , -C(O) R a , -C(O)NR a R b , -S( O) 2NR a R b , -S(O)(=NH)R a and -NR a R b independently selected from the group consisting of
The compound, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof.
R11が、H、ハロゲン、CN、NO2、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6ヒドロキシハロアルキル、C1-4アルコキシC1-4アルキル、C3-8シクロアルキル、-C(O)NRcRb、-S(O)2NRcRb、及び-S(O)2Rcからなる群から選択される、
請求項９に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物。 R 9 and R 10 are H, halogen, CN, NO 2 , C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1 -6 hydroxyhaloalkyl, C 1-4 alkoxyC 1-4 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, -C(O)R a , -C(O)OR a , -C(O)NR a R b , - each independently selected from the group consisting of S(O) 2NRaRb and -S( O ) 2Ra ;
R 11 is H, halogen, CN, NO 2 , C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 hydroxy haloalkyl, C1-4alkoxyC1-4alkyl , C3-8cycloalkyl , -C( O ) NRcRb , -S ( O ) 2NRcRb , and -S (O ) 2Rc selected from the group consisting of
10. A compound according to claim 9 , or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof.
Y2、Y3及びY4は、CR2R3及び結合からなる群からそれぞれ独立して選択され；Y2、Y3及びY4のうちの0個又は1個は結合であり；
R1は、ハロゲン、CN、C1-4アルキル、C1-4フルオロアルキル、C1-4アルコキシ、-S(O)2Ra及び-C(O)NRaRbからなる群から選択され；
R2及びR3は、H、ハロゲン、CN、OH、C1-6アルキル、C1-6フルオロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6フルオロアルコキシ、C1-4アルコキシC1-4アルキル、C3-8シクロアルキル、-S(O)2Ra、-C(O)NRaRb、及び-NRaRbからなる群からそれぞれ独立して選択され；
R5は、H、ハロゲン、CN、NO2、C1-6アルキル、C1-6フルオロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6フルオロアルコキシ、C3-8シクロアルキル、-S(O)2Ra、-C(O)NRaRb、及び-S(O)2NRaRbからなる群から選択される、
前記化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物。 Formula (Vd):
Y2 , Y3 and Y4 are each independently selected from the group consisting of CR2R3 and a bond; zero or one of Y2 , Y3 and Y4 is a bond;
R 1 is selected from the group consisting of halogen, CN, C 1-4 alkyl, C 1-4 fluoroalkyl, C 1-4 alkoxy, -S(O) 2 R a and -C(O)NR a R b be;
R2 and R3 are H, halogen, CN, OH, C1-6 alkyl, C1-6 fluoroalkyl, C1-6 hydroxyalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 fluoroalkoxy, C1 each independently selected from the group consisting of -4 alkoxyC 1-4 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, -S(O) 2 R a , -C(O)NR a R b , and -NR a R b be;
R5 is H, halogen, CN, NO2 , C1-6 alkyl, C1-6 fluoroalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 fluoroalkoxy, C3-8 cycloalkyl, -S(O ) 2R a , -C(O)NR a R b , and -S(O) 2 NR a R b ;
The compound, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof.
下付き文字mは、1、2、3、4、5、6、7又は8であり；
下付き文字nは、1又は2であり；
Rzは、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18及びR19のうちの1つ以上を表し；
Y2、Y3及びY4は、CR2R3、NR4、SO2、及び結合からなる群からそれぞれ独立して選択され；Y2、Y3及びY4のうちの0個又は1個は結合であり；
R1は、ハロゲン、CN、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、-S(O)2Ra及び-C(O)NRaRbからなる群から選択され；
各R2及びR3は、H、ハロゲン、CN、NO2、OH、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-4アルコキシC1-4アルキル、C3-8シクロアルキル、-S(O)2Ra及び-C(O)NRaRbからなる群からそれぞれ独立して選択され；
各R4は、H、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、及び-C(O)Raから独立して選択され； R5は、H、ハロゲン、CN、NO2、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、C3-8シクロアルキル、-S(O)2Ra、-C(O)NRaRb、及び-S(O)2NRaRbからなる群から選択され；
R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18及びR19のそれぞれは、H、ハロゲン、CN、OH、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4アルコキシC1-4アルキル及び-NRaRbからなる群から独立して選択され；又は同一炭素原子上の2つのR12、R13、R14、R15、R16、R17、R18及びR19部分は結合してオキソ基を形成する、
前記化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物。 Formula (Vf):
the subscript m is 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8;
the subscript n is 1 or 2;
Rz represents one or more of R12 , R13 , R14 , R15 , R16 , R17 , R18 and R19 ;
Y2 , Y3 and Y4 are each independently selected from the group consisting of CR2R3 , NR4 , SO2 and a bond; 0 or 1 of Y2 , Y3 and Y4 is a bond;
R 1 is halogen, CN, C 1-4 alkyl, C 1-4 haloalkyl, C 1-4 alkoxy, C 1-4 haloalkoxy, -S(O) 2 R a and -C(O)NR a R selected from the group consisting of b ;
each R2 and R3 is H, halogen, CN, NO2 , OH, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C1-6 hydroxyalkyl , C 1-4 alkoxyC 1-4 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, -S(O) 2 R a and -C(O)NR a R b ;
each R4 is independently selected from H, C1-6 alkyl, C3-8 cycloalkyl, and -C(O)R a ; R5 is H, halogen, CN, NO2 , C1 -6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 3-8 cycloalkyl, -S(O) 2 R a , -C(O)NR a R b , and -S (O) 2NRaRb ;
Each of R 12 , R 13 , R 14 , R 15 , R 16 , R 17 , R 18 and R 19 is H, halogen, CN, OH, C 1-4 alkyl, C 1-4 haloalkyl, C 1- independently selected from the group consisting of 4 alkoxy, C 1-4 haloalkoxy, C 1-4 hydroxyalkyl, C 1-4 alkoxyC 1-4 alkyl and -NR a R b ; or 2 on the same carbon atom; the two R12 , R13 , R14 , R15 , R16 , R17 , R18 and R19 moieties combine to form an oxo group;
The compound, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US202062991952P | 2020-03-19 | 2020-03-19 | |
| US62/991,952 | 2020-03-19 | ||
| US202063120875P | 2020-12-03 | 2020-12-03 | |
| US63/120,875 | 2020-12-03 | ||
| PCT/US2021/022912 WO2021188769A1 (en) | 2020-03-19 | 2021-03-18 | Tetralin and tetrahydroquinoline compounds as inhibitors of hif-2alpha |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2023518286A JP2023518286A (en) | 2023-04-28 |
| JPWO2021188769A5 true JPWO2021188769A5 (en) | 2023-07-12 |
| JP7474861B2 JP7474861B2 (en) | 2024-04-25 |
Family
ID=75660301
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2022556522A Active JP7474861B2 (en) | 2020-03-19 | 2021-03-18 | Tetraline and tetrahydroquinoline compounds as inhibitors of hif-2 alpha - Patents.com |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US11407712B2 (en) |
| EP (1) | EP4121409A1 (en) |
| JP (1) | JP7474861B2 (en) |
| KR (1) | KR20220155593A (en) |
| CN (1) | CN115298165A (en) |
| AU (1) | AU2021240068A1 (en) |
| BR (1) | BR112022018600A2 (en) |
| CA (1) | CA3173831A1 (en) |
| CL (1) | CL2022002515A1 (en) |
| CO (1) | CO2022013274A2 (en) |
| CR (1) | CR20220470A (en) |
| DO (1) | DOP2022000194A (en) |
| IL (1) | IL295569A (en) |
| MX (1) | MX2022011534A (en) |
| PE (1) | PE20230673A1 (en) |
| TW (1) | TW202144325A (en) |
| WO (1) | WO2021188769A1 (en) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BR112022018600A2 (en) | 2020-03-19 | 2022-11-08 | Arcus Biosciences Inc | COMPOUNDS, PHARMACEUTICAL COMPOSITION, METHOD OF TREATMENT OF A DISEASE AND COMBINATION |
| WO2022086882A1 (en) | 2020-10-21 | 2022-04-28 | Nikang Therapeutics, Inc. | Diagnostic and therapeutic methods for treatment of cancer with a hif-2(alpha) inhibitor |
| CN117337288A (en) | 2021-05-21 | 2024-01-02 | 艾库斯生物科学有限公司 | AXL inhibitor compounds |
| CN117295741A (en) | 2021-05-21 | 2023-12-26 | 艾库斯生物科学有限公司 | AXL compounds |
| US20230159466A1 (en) * | 2021-10-29 | 2023-05-25 | Arcus Biosciences, Inc. | Inhibitors of hif-2alpha and methods of use thereof |
| WO2023215719A1 (en) | 2022-05-02 | 2023-11-09 | Arcus Biosciences, Inc. | Anti-tigit antibodies and uses of the same |
| WO2024015251A1 (en) | 2022-07-15 | 2024-01-18 | Arcus Biosciences, Inc. | Inhibitors of hpk1 and methods of use thereof |
| WO2024020034A1 (en) | 2022-07-20 | 2024-01-25 | Arcus Biosciences, Inc. | Cbl-b inhibitors and methods of use thereof |
| WO2024059142A1 (en) | 2022-09-14 | 2024-03-21 | Arcus Biosciences, Inc. | Dispersions of etrumadenant |
| WO2024067463A1 (en) * | 2022-09-27 | 2024-04-04 | 苏州阿尔脉生物科技有限公司 | Benzo[7]annulene derivative, pharmaceutical composition comprising same, and medical uses thereof |
| WO2024081385A1 (en) | 2022-10-14 | 2024-04-18 | Arcus Biosciences, Inc. | Hpk1 inhibitors and methods of use thereof |
| WO2024086718A1 (en) | 2022-10-20 | 2024-04-25 | Arcus Biosciences, Inc. | Lyophilized formulations of cd73 compounds |
Family Cites Families (66)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5952294A (en) | 1996-07-31 | 1999-09-14 | University Of Pittsburgh Of The Commonwealth System Of Higher Education | Peptidyl prodrugs and methods of making and using the same |
| JP4109123B2 (en) | 2001-05-09 | 2008-07-02 | セルメド オンコロジー （ユーエスエイ）， インコーポレイテッド | Peptide deformylase activated prodrug |
| DK1644336T3 (en) | 2003-06-06 | 2011-05-09 | Fibrogen Inc | Nitrogen-containing heteroaryl compounds and their use in increasing endogenous erythropoietin |
| TWI380996B (en) | 2004-09-17 | 2013-01-01 | Hoffmann La Roche | Anti-ox40l antibodies |
| ES2432091T5 (en) | 2005-03-25 | 2022-03-18 | Gitr Inc | GITR binding molecules and uses thereof |
| CN104356236B (en) | 2005-07-01 | 2020-07-03 | E.R.施贵宝&圣斯有限责任公司 | Human monoclonal antibodies to programmed death ligand 1(PD-L1) |
| WO2008039359A2 (en) | 2006-09-25 | 2008-04-03 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Bicyclic pyrimidine kinase inhibitors |
| GB0704407D0 (en) | 2007-03-07 | 2007-04-18 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| EP1987839A1 (en) | 2007-04-30 | 2008-11-05 | I.N.S.E.R.M. Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale | Cytotoxic anti-LAG-3 monoclonal antibody and its use in the treatment or prevention of organ transplant rejection and autoimmune disease |
| ES2591281T3 (en) | 2007-07-12 | 2016-11-25 | Gitr, Inc. | Combination therapies that employ GITR binding molecules |
| EP2044949A1 (en) | 2007-10-05 | 2009-04-08 | Immutep | Use of recombinant lag-3 or the derivatives thereof for eliciting monocyte immune response |
| CN101983066B (en) | 2008-01-30 | 2016-06-29 | 印第安那大学科技研究公司 | Insulin prodrug based on ester |
| AR072999A1 (en) | 2008-08-11 | 2010-10-06 | Medarex Inc | HUMAN ANTIBODIES THAT JOIN GEN 3 OF LYMPHOCYTARY ACTIVATION (LAG-3) AND THE USES OF THESE |
| PE20120341A1 (en) | 2008-12-09 | 2012-04-24 | Genentech Inc | ANTI-PD-L1 ANTIBODIES AND ITS USE TO IMPROVE T-CELL FUNCTION |
| US8709424B2 (en) | 2009-09-03 | 2014-04-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Anti-GITR antibodies |
| ES2722300T3 (en) | 2009-12-10 | 2019-08-09 | Hoffmann La Roche | Antibodies that preferentially bind to extracellular domain 4 of CSF1R and its use |
| CA2791658C (en) | 2010-03-04 | 2019-10-01 | Macrogenics, Inc. | Antibodies reactive with b7-h3, immunologically active fragments thereof and uses thereof |
| US9169323B2 (en) | 2010-03-05 | 2015-10-27 | Hoffmann-La Roche Inc. | Antibodies against human CSF-1R |
| RU2617966C2 (en) | 2010-03-05 | 2017-04-28 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Antibodies to human csf-1r and use thereof |
| WO2011140249A2 (en) | 2010-05-04 | 2011-11-10 | Five Prime Therapeutics, Inc. | Antibodies that bind csf1r |
| SG10201506906VA (en) | 2010-09-09 | 2015-10-29 | Pfizer | 4-1bb binding molecules |
| CA2833636A1 (en) | 2011-04-20 | 2012-10-26 | Amplimmune, Inc. | Antibodies and other molecules that bind b7-h1 and pd-1 |
| LT2785375T (en) | 2011-11-28 | 2020-11-10 | Merck Patent Gmbh | Anti-pd-l1 antibodies and uses thereof |
| CN104159921B (en) | 2011-12-15 | 2018-05-04 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | Antibody for people CSF-1R and application thereof |
| RU2014136332A (en) | 2012-02-06 | 2016-03-27 | Дженентек, Инк. | COMPOSITIONS AND METHODS OF APPLICATION OF CSF1R INHIBITORS |
| AR090263A1 (en) | 2012-03-08 | 2014-10-29 | Hoffmann La Roche | COMBINED ANTIBODY THERAPY AGAINST HUMAN CSF-1R AND USES OF THE SAME |
| RU2670743C9 (en) | 2012-05-11 | 2018-12-19 | Файв Прайм Терапьютикс, Инк. | Methods of treating conditions with antibodies that bind colony stimulating factor 1 receptor (csf1r) |
| CN102786512A (en) | 2012-05-31 | 2012-11-21 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | N-aryl unsaturated fused ring tertiary amine compound, preparation method thereof and application thereof to tumor resistance |
| UY34887A (en) | 2012-07-02 | 2013-12-31 | Bristol Myers Squibb Company Una Corporacion Del Estado De Delaware | OPTIMIZATION OF ANTIBODIES THAT FIX THE LYMPHOCYTE ACTIVATION GEN 3 (LAG-3) AND ITS USES |
| RU2718751C2 (en) | 2012-08-31 | 2020-04-14 | Файв Прайм Терапьютикс, Инк. | Methods of treating pathological conditions with antibodies which bind to the colony-stimulating factor 1 receptor (csf1r) |
| US9757379B2 (en) | 2012-11-14 | 2017-09-12 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Inhibition of HIF-2α heterodimerization with HIF1β (ARNT) |
| SG11201600974QA (en) | 2013-08-13 | 2016-03-30 | Philip Morris Products Sa | Smoking article comprising a blind combustible heat source |
| EP3043784B9 (en) | 2013-09-09 | 2019-11-20 | Peloton Therapeutics, Inc. | Aryl ethers and uses thereof |
| WO2015081203A1 (en) | 2013-11-26 | 2015-06-04 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as bet protein inhibitors |
| CA2931085C (en) | 2013-12-16 | 2021-10-19 | Peloton Therapeutics, Inc. | Cyclic sulfone and sulfoximine analogs and uses thereof |
| WO2016057242A1 (en) | 2014-10-10 | 2016-04-14 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | HIF-2α INHIBITORS FOR TREATING IRON OVERLOAD DISORDERS |
| WO2016144825A1 (en) | 2015-03-11 | 2016-09-15 | Peloton Therapeutics, Inc. | Aromatic compounds and uses thereof |
| US20180049995A1 (en) | 2015-03-11 | 2018-02-22 | Peloton Therapeutics, Inc. | Hif-2-alpha inhibitor polymorphs |
| US10155726B2 (en) | 2015-03-11 | 2018-12-18 | Peloton Therapeutics, Inc. | Substituted pyridines and uses thereof |
| WO2016145032A1 (en) | 2015-03-11 | 2016-09-15 | Peloton Therapeutics, Inc. | Compositions for use in treating pulmonary arterial hypertension |
| WO2016145045A1 (en) | 2015-03-11 | 2016-09-15 | Peloton Therapeutics, Inc. | Compositions for use in treating glioblastoma |
| WO2016168510A1 (en) | 2015-04-17 | 2016-10-20 | Peloton Therapeutics, Inc. | Combination therapy of a hif-2-alpha inhibitor and an immunotherapeutic agent and uses thereof |
| US9796697B2 (en) | 2015-06-12 | 2017-10-24 | Peloton Therapeutics, Inc. | Tricyclic inhibitors of HIF-2-alpha and uses thereof |
| WO2017053192A1 (en) | 2015-09-21 | 2017-03-30 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Biomarkers of response to hif-2-alpha inhibition in cancer and methods for the use thereof |
| LT3399984T (en) | 2016-01-08 | 2023-11-10 | Arcus Biosciences, Inc. | Modulators of 5'-nucleotidase, ecto and the use thereof |
| WO2018031680A1 (en) | 2016-08-10 | 2018-02-15 | Fronthera U.S. Pharmaceuticals Llc | Novel compounds, uses and methods for their preparation |
| US11058704B2 (en) | 2016-10-03 | 2021-07-13 | Arcus Biosciences, Inc. | Inhibitors of adenosine 5′-nucleotidase |
| US11267845B2 (en) | 2016-11-18 | 2022-03-08 | Arcus Biosciences, Inc. | Inhibitors of CD73-mediated immunosuppression |
| KR102611446B1 (en) | 2017-01-20 | 2023-12-06 | 아르커스 바이오사이언시즈 인코포레이티드 | Azolopyrimidines for the treatment of cancer-related disorders |
| PL3618829T3 (en) | 2017-05-05 | 2023-11-20 | Arcus Biosciences, Inc. | Quinazoline-pyridine derivatives for the treatment of cancer-related disorders |
| PL3634417T3 (en) | 2017-05-17 | 2023-09-25 | Arcus Biosciences, Inc. | Quinazoline-pyrazole derivatives for the treatment of cancer-related disorders |
| TW201942115A (en) | 2018-02-01 | 2019-11-01 | 美商輝瑞股份有限公司 | Substituted quinazoline and pyridopyrimidine derivatives useful as anticancer agents |
| TW202003430A (en) | 2018-03-28 | 2020-01-16 | 美商佩樂敦治療公司 | Methods of reducing inflammation of the digestive system with inhibitors of HIF-2-alpha |
| AU2019312296A1 (en) | 2018-07-27 | 2021-03-18 | Arcus Biosciences, Inc. | Pyridone A2R antagonists |
| EP3843714A4 (en) | 2018-08-27 | 2022-04-20 | Arcus Biosciences, Inc. | Cd73 inhibitors |
| EP3849541A4 (en) | 2018-09-11 | 2022-06-22 | Nikang Therapeutics, Inc. | 2,3-dihydrobenzo[b]thiophene derivatives as hypoxia inducible factor-2(alpha) inhibitors |
| US20210380536A1 (en) | 2018-10-17 | 2021-12-09 | Nikang Therapeutics, Inc. | Indane derivatives as hypoxia inducible factor-2(alpha) inhibitors |
| MX2021005038A (en) | 2018-10-30 | 2021-06-15 | Peloton Therapeutics Inc | Solid dispersions and pharmaceutical compositions comprising a substituted indane and methods for the preparation and use thereof. |
| CA3120196A1 (en) | 2018-11-16 | 2020-05-22 | Arcus Biosciences, Inc. | Inhibitors of arg1 and/or arg2 |
| CN109776607B (en) | 2019-02-21 | 2021-06-04 | 青岛海洋生物医药研究院 | Aryl phosphorus oxygen and aryl phosphorus sulfur compounds, and preparation method and application thereof |
| US20200361855A1 (en) | 2019-04-18 | 2020-11-19 | Nikang Therapeutics, Inc. | Tetrahydro-1h-cyclopenta[cd]indene derivatives as hypoxia inducible factor-2(alpha) inhibitors |
| WO2021016280A1 (en) | 2019-07-22 | 2021-01-28 | Nikang Therapeutics, Inc. | Tricyclic derivatives as hypoxia inducible factor-2(alpha) inhibitors |
| EP4065569A1 (en) | 2019-11-26 | 2022-10-05 | Merck Patent GmbH | Condensed thiophene derivatives as hypoxia inducible factor (hif) inhibitors |
| US20230024438A1 (en) | 2019-12-04 | 2023-01-26 | Arcus Biosciences, Inc. | Inhibitors of hif-2alpha |
| CN111303053B (en) | 2020-03-16 | 2023-01-17 | 中国海洋大学 | Cyclopenta [ d ] pyrimidine compound and pharmaceutically acceptable salt, solvate or prodrug thereof and application |
| BR112022018600A2 (en) | 2020-03-19 | 2022-11-08 | Arcus Biosciences Inc | COMPOUNDS, PHARMACEUTICAL COMPOSITION, METHOD OF TREATMENT OF A DISEASE AND COMBINATION |
-
2021
- 2021-03-18 BR BR112022018600A patent/BR112022018600A2/en unknown
- 2021-03-18 JP JP2022556522A patent/JP7474861B2/en active Active
- 2021-03-18 AU AU2021240068A patent/AU2021240068A1/en active Pending
- 2021-03-18 CR CR20220470A patent/CR20220470A/en unknown
- 2021-03-18 CN CN202180022951.7A patent/CN115298165A/en active Pending
- 2021-03-18 WO PCT/US2021/022912 patent/WO2021188769A1/en active Application Filing
- 2021-03-18 IL IL295569A patent/IL295569A/en unknown
- 2021-03-18 CA CA3173831A patent/CA3173831A1/en active Pending
- 2021-03-18 US US17/205,273 patent/US11407712B2/en active Active
- 2021-03-18 TW TW110109681A patent/TW202144325A/en unknown
- 2021-03-18 EP EP21721245.5A patent/EP4121409A1/en active Pending
- 2021-03-18 MX MX2022011534A patent/MX2022011534A/en unknown
- 2021-03-18 KR KR1020227035900A patent/KR20220155593A/en active Search and Examination
- 2021-03-18 PE PE2022001986A patent/PE20230673A1/en unknown
-
2022
- 2022-06-08 US US17/835,559 patent/US11787762B2/en active Active
- 2022-09-14 CL CL2022002515A patent/CL2022002515A1/en unknown
- 2022-09-16 DO DO2022000194A patent/DOP2022000194A/en unknown
- 2022-09-16 CO CONC2022/0013274A patent/CO2022013274A2/en unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| IL295569A (en) | Tetralin and tetrahydroquinoline compounds as inhibitors of hif-2alpha | |
| JP2020111618A5 (en) | ||
| JP2019529500A5 (en) | ||
| JP2019535720A5 (en) | ||
| CA2698018C (en) | Tricyclic compounds having cytostatic and/or cytotoxic activity and methods of use thereof | |
| JPWO2021188769A5 (en) | ||
| US6833378B2 (en) | Corticotropin releasing factor antagonists | |
| JP2019501223A5 (en) | ||
| JP2017537080A5 (en) | ||
| JP2010539095A5 (en) | ||
| JP2016534134A5 (en) | ||
| JP2005524631A5 (en) | ||
| JP2017525753A5 (en) | ||
| JP2006506462A5 (en) | ||
| JP2012505235A5 (en) | ||
| JP2021529814A (en) | Chemical compound | |
| JP6929234B2 (en) | Pharmaceutical co-crystal composition and its uses | |
| CA2491895A1 (en) | Inhibitors of c-jun n-terminal kinases (jnk) and other protein kinases | |
| JP2020519664A5 (en) | ||
| JP2011511095A5 (en) | ||
| CN103570738A (en) | Novel artemisinin derivatives and preparation method and use thereof | |
| EA029027B1 (en) | Substituted imidazopyridazines | |
| JP2009515984A5 (en) | ||
| JP7475402B2 (en) | Combination of Regorafenib and PD-1/PD-L1(2) Inhibitors for Cancer Treatment | |
| JPWO2018204661A5 (en) |