JPWO2021154839A5 - - Google Patents
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Description
ＣＤ３４＋ヒト化マウスにブリナツモマブとレンチウイルスベクターを共投与する。対応する対照群では、マウスにブリナツモマブ単独、レンチウイルスベクター単独、または偽溶液のいずれかを投与する。投与は皮下、リンパ内、および／または腫瘍内に行うことができる。血液および組織試料（例えば、肝臓、肺、脾臓、骨髄）を以下の因子の分析のために採取する：１）フローサイトメトリーによって分析される、ＣＡＲ－Ｔ細胞の形質導入および増大、２）フローサイトメトリーによって分析される、ＣＡＲ－Ｔ細胞表現型、３）Ｂ細胞の数、および４）毒性、生存。共投与群の結果を対照群と比較する。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される：
（項目１）
それを必要とする対象における免疫細胞を形質導入する方法であって、
ａ）多特異性抗体を投与して、前記対象における免疫細胞をより形質導入可能にするステップと、
ｂ）ベクター、必要に応じてウイルスベクターを投与するステップと
を含み、前記免疫細胞を形質導入する、方法。
（項目２）
前記免疫細胞が、Ｔ細胞である、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記ベクターが、レンチウイルスベクターである、項目１に記載の方法。
（項目４）
前記多特異性抗体が、Ｔ細胞抗原特異的結合ドメインを含む、項目２に記載の方法。
（項目５）
前記Ｔ細胞抗原が、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８またはＴＣＲである、項目４に記載の方法。
（項目６）
前記多特異性抗体が、第２の抗原特異的結合ドメインを含む、項目４に記載の方法。
（項目７）
前記第２の抗原が、ＣＤ１９である、項目６に記載の方法。
（項目８）
前記第２の抗原が、ＣＤ１９、ＥｐＣＡＭ、Ｈｅｒ２／ｎｅｕ、ＥＧＦＲ、ＣＤ６６ｅ、ＣＤ３３、ＥｐｈＡ２またはＭＣＳＰである、項目６に記載の方法。
（項目９）
前記第２の抗原が、ＣＤ１９、ＥｐＣＡＭ、ＣＤ２０、ＣＤ１２３、ＢＣＭＡ、Ｂ７－Ｈ３、ＣＤＥまたはＰＳＭＡである、項目６に記載の方法。
（項目１０）
前記第２の抗原が、骨髄性細胞抗原または樹状細胞抗原である、項目６に記載の方法。
（項目１１）
前記第２の抗原が、ＣＤ３３、ＤＣ－ＳＩＧＮ、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１１ｃまたはＣＤ１８である、項目１０に記載の方法。
（項目１２）
前記多特異性抗体が、二特異性抗体である、項目１に記載の方法。
（項目１３）
前記二特異性抗体が、二特異性Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ）である、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
前記ＢｉＴＥが、ＣＤ１９×ＣＤ３ ＢｉＴＥである、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
前記ＣＤ１９×ＣＤ３ ＢｉＴＥが、ブリナツモマブである、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
前記多特異性抗体が、前記免疫細胞を活性化する、項目１から１５のいずれか一項に記載の方法。
（項目１７）
前記多特異性抗体が、ビヒクル対照の投与と比較して、前記免疫細胞の活性化を増加させる、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
前記多特異性抗体が、前記対象のリンパ節における免疫細胞の数を増加させる、項目１から１５のいずれか一項に記載の方法。
（項目１９）
前記多特異性抗体が、前記ウイルスベクター単独の投与と比較して、前記免疫細胞の形質導入を増加させる、項目１から１５のいずれか一項に記載の方法。
（項目２０）
前記多特異性抗体が、前記ウイルスベクターによる前記免疫細胞のｉｎ ｖｉｖｏ形質導入を増強する、項目１から１５のいずれか一項に記載の方法。
（項目２１）
前記多特異性抗体が、前記ウイルスベクターの有効濃度（ＥＣ
５０
）を低下させる、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
前記多特異性抗体を投与せずに、より高い濃度の前記ウイルスベクターを投与するステップを含む方法と同じレベルの免疫細胞形質導入を達成する、項目１から１５のいずれか一項に記載の方法。
（項目２３）
ステップａ）および／またはステップｂ）が、皮下投与を含む、項目１に記載の方法。
（項目２４）
ステップａ）および／またはステップｂ）が、リンパ内投与を含む、項目１に記載の方法。
（項目２５）
前記ベクターが、Ｔ細胞受容体またはキメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチドを含むウイルスベクターである、項目２に記載の方法。
（項目２６）
前記キメラ抗原受容体が、抗ＣＤ１９キメラ抗原受容体である、項目２５に記載の方法。
（項目２７）
前記ベクターが、サイトカイン受容体をコードするポリヌクレオチドを含むウイルスベクターである、項目２に記載の方法。
（項目２８）
前記サイトカイン受容体が、薬物誘導性サイトカイン受容体である、項目２７に記載の方法。
（項目２９）
前記ベクターが、１種または複数種の導入遺伝子をさらに含む、項目２５に記載の方法。
（項目３０）
前記ウイルスベクターが、ＴＧＦβドミナントネガティブ受容体をコードする前記導入遺伝子を含む、項目２９に記載の方法。
（項目３１）
前記レンチウイルスベクターが、標的宿主細胞上のリガンドに結合する１種もしくは複数の細胞表面受容体、異種ウイルスエンベロープ糖タンパク質、融合糖タンパク質、Ｔ細胞活性化もしくは共刺激分子、ＣＤ１９のリガンドもしくはその機能性断片、サイトカインもしくはサイトカインに基づく形質導入エンハンサー、ならびに／または前記レンチウイルスベクターの表面に露出されたおよび／もしくはその表面にコンジュゲートされた有糸分裂誘発ドメインおよび／もしくはサイトカインに基づくドメインを含む膜貫通タンパク質を含む、項目３に記載の方法。
（項目３２）
前記１種または複数種のＴ細胞活性化または共刺激分子が、１種または複数種のＴ細胞リガンドを含む、項目３１に記載の方法。
（項目３３）
前記レンチウイルスベクターが、コカルウイルスエンベロープタンパク質によりシュードタイプ化されている、項目３１に記載の方法。
（項目３４）
前記レンチウイルスベクターが、ニパウイルスエンベロープタンパク質によりシュードタイプ化されている、項目３１に記載の方法。
（項目３５）
前記ニパエンベロープタンパク質が、ＥｐＣＡＭ、ＣＤ４またはＣＤ８に結合するように操作されている、項目３４に記載の方法。
（項目３６）
ステップａ）またはステップｂ）が、静脈内投与を含む、項目１に記載の方法。
（項目３７）
ステップａ）およびステップｂ）の両方が、静脈内投与を含む、項目３６に記載の方法。
（項目３８）
前記多特異性抗体が、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、項目３６または３７に記載の方法。
（項目３９）
前記多特異性抗体が、ＣＤ３およびＣＤ１９に特異的に結合し、前記ベクターが、コカルウイルスエンベロープタンパク質によりシュードタイプ化されたレンチウイルスベクターであり、前記ベクターが、抗ＣＤ１９キメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチドおよびＴＧＦβドミナントネガティブ受容体をコードする導入遺伝子を含む、項目１に記載の方法。
（項目４０）
それを必要とする対象における免疫細胞を形質導入する方法であって、
ａ）多特異性抗体をコードするポリヌクレオチドを投与して、前記対象における免疫細胞を活性化するステップと、
ｂ）ベクター、必要に応じてウイルスベクターを投与するステップと
を含み、前記免疫細胞を形質導入する、方法。
（項目４１）
多特異性抗体をコードする前記ポリヌクレオチドが、ＲＮＡである、項目４０に記載の方法。
（項目４２）
前記免疫細胞が、Ｔ細胞である、項目４０に記載の方法。
（項目４３）
前記ベクターが、レンチウイルスベクターである、項目４０に記載の方法。
（項目４４）
前記多特異性抗体が、Ｔ細胞抗原特異的結合ドメインを含む、項目４２に記載の方法。
（項目４５）
前記Ｔ細胞抗原が、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８またはＴＣＲである、項目４４に記載の方法。
（項目４６）
前記多特異性抗体が、第２の抗原特異的結合ドメインを含む、項目４４に記載の方法。
（項目４７）
前記第２の抗原が、ＣＤ１９である、項目４６に記載の方法。
（項目４８）
前記第２の抗原が、ＣＤ１９、ＥｐＣＡＭ、Ｈｅｒ２／ｎｅｕ、ＥＧＦＲ、ＣＤ６６ｅ、ＣＤ３３、ＥｐｈＡ２、ＭＣＳＰ、ＣＤ２２、ＣＤ７９ａ、ＣＤ７９ｂまたはｓＩｇＭである、項目４６に記載の方法。
（項目４９）
前記第２の抗原が、ＣＤ１９、ＥｐＣＡＭ、ＣＤ２０、ＣＤ１２３、ＢＣＭＡ、Ｂ７－Ｈ３、ＣＤＥまたはＰＳＭＡである、項目４６に記載の方法。
（項目５０）
前記第２の抗原が、リンパ節抗原である、項目４６に記載の方法。
（項目５１）
前記多特異性抗体が、三特異性抗体である、項目４０に記載の方法。
（項目５２）
前記多特異性抗体が、二特異性抗体である、項目４０に記載の方法。
（項目５３）
前記二特異性抗体が、二特異性Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ）である、項目５２に記載の方法。
（項目５４）
前記ＢｉＴＥが、ＣＤ１９×ＣＤ３ ＢｉＴＥである、項目５３に記載の方法。
（項目５５）
前記ＣＤ１９×ＣＤ３ ＢｉＴＥが、ブリナツモマブである、項目５４に記載の方法。
（項目５６）
前記多特異性抗体が、前記免疫細胞を活性化する、項目４０から５５のいずれか一項に記載の方法。
（項目５７）
前記多特異性抗体が、ビヒクル対照の投与と比較して、前記免疫細胞の活性化を増加させる、項目４０から５５のいずれか一項に記載の方法。
（項目５８）
前記多特異性抗体が、前記対象のリンパ節における免疫細胞の数を増加させる、項目４０から５５のいずれか一項に記載の方法。
（項目５９）
前記多特異性抗体が、前記ウイルスベクター単独の投与と比較して、前記免疫細胞の形質導入を増加させる、項目４０から５５のいずれか一項に記載の方法。
（項目６０）
前記多特異性抗体が、前記ウイルスベクターによる前記免疫細胞のｉｎ ｖｉｖｏ形質導入を増強する、項目４０から５５のいずれか一項に記載の方法。
（項目６１）
前記多特異性抗体が、前記ウイルスベクターの有効濃度（ＥＣ
５０
）を低下させる、項目６０に記載の方法。
（項目６２）
前記多特異性抗体を投与せずに、より高い濃度の前記ウイルスベクターを投与するステップを含む方法と同じレベルの免疫細胞形質導入を達成する、項目６０に記載の方法。
（項目６３）
ステップａ）および／またはステップｂ）が、皮下投与を含む、項目４０に記載の方法。
（項目６４）
ステップａ）および／またはステップｂ）が、リンパ内投与を含む、項目４０に記載の方法。
（項目６５）
ステップａ）および／またはステップｂ）が、静脈内投与を含む、項目４０に記載の方法。
（項目６６）
前記ウイルスベクターが、Ｔ細胞受容体またはキメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチドを含む、項目４０に記載の方法。
（項目６７）
前記キメラ抗原受容体が、抗ＣＤ１９キメラ抗原受容体である、項目６６に記載の方法。
（項目６８）
前記ウイルスベクターが、サイトカイン受容体をコードするポリヌクレオチドを含む、項目４０に記載の方法。
（項目６９）
前記サイトカイン受容体が、薬物誘導性サイトカイン受容体である、項目６８に記載の方法。
（項目７０）
前記レンチウイルスベクターが、標的宿主細胞上のリガンドに結合する１種もしくは複数の細胞表面受容体、異種ウイルスエンベロープ糖タンパク質、融合糖タンパク質、Ｔ細胞活性化もしくは共刺激分子、ＣＤ１９のリガンドもしくはその機能性断片、サイトカインもしくはサイトカインに基づく形質導入エンハンサー、ならびに／または前記レンチウイルスベクターの表面に露出されたおよび／もしくはその表面にコンジュゲートされた有糸分裂誘発ドメインおよび／もしくはサイトカインに基づくドメインを含む膜貫通タンパク質を含む、項目４３に記載の方法。
（項目７１）
１種または複数種のＴ細胞活性化または共刺激分子が、１種または複数種のＴ細胞リガンドを含む、項目７０に記載の方法。
（項目７２）
前記ベクターが、１種または複数種の導入遺伝子をさらに含む、項目４０に記載の方法。
（項目７３）
前記ウイルスベクターが、ＴＧＦβドミナントネガティブ受容体をコードする前記導入遺伝子を含む、項目７２に記載の方法。
（項目７４）
前記レンチウイルスベクターが、コカルウイルスエンベロープタンパク質によりシュードタイプ化されている、項目４３に記載の方法。
（項目７５）
前記レンチウイルスベクターが、ニパウイルスエンベロープタンパク質によりシュードタイプ化されている、項目４３に記載の方法。
（項目７６）
前記ニパエンベロープタンパク質が、ＥｐＣＡＭ、ＣＤ４またはＣＤ８に結合するように操作されている、項目７５に記載の方法。
（項目７７）
前記多特異性抗体が、ＣＤ３およびＣＤ１９に特異的に結合し、前記ベクターが、コカルウイルスエンベロープタンパク質によりシュードタイプ化されたレンチウイルスベクターであり、前記ベクターが、抗ＣＤ１９キメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチドおよびＴＧＦβドミナントネガティブ受容体をコードする導入遺伝子を含む、項目４３に記載の方法。
（項目７８）
多特異性抗体と、ベクター、必要に応じてウイルスベクターとを含む、ｉｎ ｖｉｖｏでの免疫細胞の形質導入における使用のための併用療法。
（項目７９）
多特異性抗体と、ベクター、必要に応じてウイルスベクターとを含む、医薬組成物。
（項目８０）
１）多特異性抗体と、２）ベクター、必要に応じてウイルスベクターとを含む、キット。
（項目８１）
１）多特異性抗体をコードするポリヌクレオチドと、２）ベクター、必要に応じてウイルスベクターとを含む、キット。
（項目８２）
ａ）それを必要とする対象における免疫細胞の形質導入；および／または
ｂ）それを必要とする対象における疾患もしくは障害の処置
における使用のための、項目８０または８１に記載のキット。
（項目８３）
それを必要とする対象における疾患または障害を処置する方法であって、
ａ）多特異性抗体を投与して、前記対象における免疫細胞を活性化させるステップと、
ｂ）ステップａ）の前に、その後におよびそれと併せて、ベクター、必要に応じてウイルスベクターを投与するステップと
を含む方法。
（項目８４）
前記免疫細胞を形質導入する、項目８３に記載の方法。
（項目８５）
前記疾患または障害が、がんである、項目８３または８４に記載の方法。
（項目８６）
前記疾患または障害が、血液悪性腫瘍である、項目８３または８４に記載の方法。
（項目８７）
前記血液悪性腫瘍が、Ｂ細胞リンパ腫である、項目８６に記載の方法。
（項目８８）
前記多特異性抗体単独および／または前記ベクター単独の投与よりも速く、前記疾患または障害を処置する、項目８５に記載の方法。
（項目８９）
前記多特異性抗体単独および／または前記ベクター単独の投与よりも優れた、前記疾患または障害の処置転帰をもたらす、項目８５に記載の方法。
（項目９０）
前記多特異性抗体が、ＣＤ３およびＣＤ１９に特異的に結合し、前記ベクターが、コカルウイルスエンベロープタンパク質によりシュードタイプ化されたレンチウイルスベクターであり、前記ベクターが、抗ＣＤ１９キメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチドおよびＴＧＦβドミナントネガティブ受容体をコードする導入遺伝子を含む、項目８５に記載の方法。
（項目９１）
前記対象において、前記多特異性抗体単独および／または前記ベクター単独の投与よりも速い悪性Ｂ細胞の枯渇をもたらす、項目８７に記載の方法。
（項目９２）
前記対象において、前記多特異性抗体単独および／または前記ベクター単独の投与よりも少ない数の残存悪性Ｂ細胞および／またはそれよりも低い前記Ｂ細胞リンパ腫再発率をもたらす、項目８７に記載の方法。
CD34+ humanized mice are co-administered with blinatumomab and lentiviral vector. In matched control groups, mice will receive either blinatumomab alone, lentiviral vector alone, or mock solution. Administration can be subcutaneous, intralymphatic, and/or intratumoral. Blood and tissue samples (e.g., liver, lung, spleen, bone marrow) are collected for analysis of the following factors: 1) CAR-T cell transduction and expansion, analyzed by flow cytometry; 2) flow. CAR-T cell phenotype, 3) number of B cells, and 4) toxicity, survival, analyzed by cytometry. Compare the results of the co-administration group with the control group.
In certain embodiments, for example, the following is provided:
(Item 1)
A method of transducing immune cells in a subject in need thereof, comprising:
a) administering a multispecific antibody to render immune cells in said subject more transducible;
b) administering a vector, optionally a viral vector;
and transducing said immune cells.
(Item 2)
The method according to item 1, wherein the immune cell is a T cell.
(Item 3)
The method according to item 1, wherein the vector is a lentiviral vector.
(Item 4)
3. The method of item 2, wherein the multispecific antibody comprises a T cell antigen-specific binding domain.
(Item 5)
5. The method according to item 4, wherein the T cell antigen is CD3, CD4, CD8 or TCR.
(Item 6)
5. The method of item 4, wherein the multispecific antibody comprises a second antigen-specific binding domain.
(Item 7)
The method according to item 6, wherein the second antigen is CD19.
(Item 8)
The method according to item 6, wherein the second antigen is CD19, EpCAM, Her2/neu, EGFR, CD66e, CD33, EphA2 or MCSP.
(Item 9)
The method according to item 6, wherein the second antigen is CD19, EpCAM, CD20, CD123, BCMA, B7-H3, CDE or PSMA.
(Item 10)
7. The method according to item 6, wherein the second antigen is a myeloid cell antigen or a dendritic cell antigen.
(Item 11)
11. The method according to item 10, wherein the second antigen is CD33, DC-SIGN, CD11b, CD11c or CD18.
(Item 12)
The method according to item 1, wherein the multispecific antibody is a bispecific antibody.
(Item 13)
13. The method according to item 12, wherein the bispecific antibody is a bispecific T cell engager (BiTE).
(Item 14)
14. The method according to item 13, wherein the BiTE is CD19xCD3 BiTE.
(Item 15)
15. The method according to item 14, wherein the CD19xCD3 BiTE is blinatumomab.
(Item 16)
16. The method according to any one of items 1 to 15, wherein the multispecific antibody activates the immune cell.
(Item 17)
17. The method of item 16, wherein said multispecific antibody increases activation of said immune cells compared to administration of a vehicle control.
(Item 18)
16. The method of any one of items 1-15, wherein the multispecific antibody increases the number of immune cells in lymph nodes of the subject.
(Item 19)
16. The method of any one of items 1-15, wherein the multispecific antibody increases transduction of the immune cells compared to administration of the viral vector alone.
(Item 20)
16. The method of any one of items 1-15, wherein the multispecific antibody enhances in vivo transduction of the immune cells by the viral vector.
(Item 21)
21. The method of item 20, wherein the multispecific antibody reduces the effective concentration (EC50) of the viral vector.
(Item 22)
The method of any one of items 1 to 15, which achieves the same level of immune cell transduction as a method comprising administering a higher concentration of the viral vector without administering the multispecific antibody. .
(Item 23)
The method according to item 1, wherein step a) and/or step b) comprises subcutaneous administration.
(Item 24)
The method according to item 1, wherein step a) and/or step b) comprises intralymphatic administration.
(Item 25)
3. The method according to item 2, wherein the vector is a viral vector comprising a polynucleotide encoding a T cell receptor or a chimeric antigen receptor.
(Item 26)
26. The method according to item 25, wherein the chimeric antigen receptor is an anti-CD19 chimeric antigen receptor.
(Item 27)
The method according to item 2, wherein the vector is a viral vector comprising a polynucleotide encoding a cytokine receptor.
(Item 28)
28. The method according to item 27, wherein the cytokine receptor is a drug-inducible cytokine receptor.
(Item 29)
26. The method of item 25, wherein the vector further comprises one or more transgenes.
(Item 30)
30. The method of item 29, wherein said viral vector comprises said transgene encoding a TGFβ dominant negative receptor.
(Item 31)
The lentiviral vector binds to a ligand on the target host cell through one or more cell surface receptors, a heterologous viral envelope glycoprotein, a fusion glycoprotein, a T cell activation or costimulatory molecule, a ligand for CD19 or its function. a membrane comprising a mitogenic domain and/or a cytokine-based domain exposed and/or conjugated to the surface of said lentiviral vector; The method of item 3, comprising a transmembrane protein.
(Item 32)
32. The method of item 31, wherein the one or more T cell activation or costimulatory molecules comprises one or more T cell ligands.
(Item 33)
32. The method of item 31, wherein the lentiviral vector is pseudotyped with a cocal virus envelope protein.
(Item 34)
32. The method of item 31, wherein the lentiviral vector is pseudotyped with a Nipah virus envelope protein.
(Item 35)
35. The method of item 34, wherein the Nipah envelope protein is engineered to bind EpCAM, CD4 or CD8.
(Item 36)
The method of item 1, wherein step a) or step b) comprises intravenous administration.
(Item 37)
37. The method of item 36, wherein both step a) and step b) include intravenous administration.
(Item 38)
38. The method of item 36 or 37, wherein the multispecific antibody is administered at a dose of about 0.001 mg/kg to about 1 mg/kg.
(Item 39)
the multispecific antibody specifically binds to CD3 and CD19, the vector is a lentiviral vector pseudotyped with cocal virus envelope protein, and the vector encodes an anti-CD19 chimeric antigen receptor. The method of item 1, comprising a polynucleotide encoding a TGFβ dominant negative receptor and a transgene encoding a TGFβ dominant negative receptor.
(Item 40)
A method of transducing immune cells in a subject in need thereof, comprising:
a) activating immune cells in said subject by administering a polynucleotide encoding a multispecific antibody;
b) administering a vector, optionally a viral vector;
and transducing said immune cells.
(Item 41)
41. The method according to item 40, wherein the polynucleotide encoding a multispecific antibody is RNA.
(Item 42)
41. The method according to item 40, wherein the immune cell is a T cell.
(Item 43)
41. The method according to item 40, wherein the vector is a lentiviral vector.
(Item 44)
43. The method of item 42, wherein the multispecific antibody comprises a T cell antigen-specific binding domain.
(Item 45)
45. The method according to item 44, wherein the T cell antigen is CD3, CD4, CD8 or TCR.
(Item 46)
45. The method of item 44, wherein the multispecific antibody comprises a second antigen-specific binding domain.
(Item 47)
47. The method according to item 46, wherein the second antigen is CD19.
(Item 48)
47. The method according to item 46, wherein the second antigen is CD19, EpCAM, Her2/neu, EGFR, CD66e, CD33, EphA2, MCSP, CD22, CD79a, CD79b or sIgM.
(Item 49)
47. The method according to item 46, wherein the second antigen is CD19, EpCAM, CD20, CD123, BCMA, B7-H3, CDE or PSMA.
(Item 50)
47. The method according to item 46, wherein the second antigen is a lymph node antigen.
(Item 51)
41. The method according to item 40, wherein the multispecific antibody is a trispecific antibody.
(Item 52)
41. The method according to item 40, wherein the multispecific antibody is a bispecific antibody.
(Item 53)
53. The method of item 52, wherein the bispecific antibody is a bispecific T cell engager (BiTE).
(Item 54)
54. The method according to item 53, wherein the BiTE is CD19xCD3 BiTE.
(Item 55)
55. The method according to item 54, wherein the CD19xCD3 BiTE is blinatumomab.
(Item 56)
56. The method of any one of items 40 to 55, wherein the multispecific antibody activates the immune cell.
(Item 57)
56. The method of any one of items 40-55, wherein the multispecific antibody increases activation of the immune cells compared to administration of a vehicle control.
(Item 58)
56. The method of any one of items 40-55, wherein the multispecific antibody increases the number of immune cells in lymph nodes of the subject.
(Item 59)
56. The method of any one of items 40-55, wherein the multispecific antibody increases transduction of the immune cells compared to administration of the viral vector alone.
(Item 60)
56. The method of any one of items 40 to 55, wherein the multispecific antibody enhances in vivo transduction of the immune cells by the viral vector.
(Item 61)
61. The method of item 60, wherein the multispecific antibody reduces the effective concentration (EC50) of the viral vector.
(Item 62)
61. The method of item 60, which achieves the same level of immune cell transduction as a method comprising administering a higher concentration of the viral vector without administering the multispecific antibody.
(Item 63)
41. The method of item 40, wherein step a) and/or step b) comprises subcutaneous administration.
(Item 64)
41. The method of item 40, wherein step a) and/or step b) comprises intralymphatic administration.
(Item 65)
41. The method of item 40, wherein step a) and/or step b) comprises intravenous administration.
(Item 66)
41. The method of item 40, wherein the viral vector comprises a polynucleotide encoding a T cell receptor or a chimeric antigen receptor.
(Item 67)
67. The method of item 66, wherein the chimeric antigen receptor is an anti-CD19 chimeric antigen receptor.
(Item 68)
41. The method of item 40, wherein the viral vector comprises a polynucleotide encoding a cytokine receptor.
(Item 69)
69. The method of item 68, wherein the cytokine receptor is a drug-inducible cytokine receptor.
(Item 70)
The lentiviral vector binds to a ligand on the target host cell through one or more cell surface receptors, a heterologous viral envelope glycoprotein, a fusion glycoprotein, a T cell activation or costimulatory molecule, a ligand for CD19 or its function. a membrane comprising a mitogenic domain and/or a cytokine-based domain exposed and/or conjugated to the surface of said lentiviral vector; 44. The method of item 43, comprising a penetrating protein.
(Item 71)
71. The method of item 70, wherein the one or more T cell activation or co-stimulatory molecules comprises one or more T cell ligands.
(Item 72)
41. The method of item 40, wherein the vector further comprises one or more transgenes.
(Item 73)
73. The method of item 72, wherein said viral vector comprises said transgene encoding a TGFβ dominant negative receptor.
(Item 74)
44. The method of item 43, wherein the lentiviral vector is pseudotyped with a cocal virus envelope protein.
(Item 75)
44. The method of item 43, wherein the lentiviral vector is pseudotyped with a Nipah virus envelope protein.
(Item 76)
76. The method of item 75, wherein the Nipah envelope protein is engineered to bind EpCAM, CD4 or CD8.
(Item 77)
the multispecific antibody specifically binds to CD3 and CD19, the vector is a lentiviral vector pseudotyped with cocal virus envelope protein, and the vector encodes an anti-CD19 chimeric antigen receptor. 44. The method of item 43, comprising a polynucleotide encoding a TGFβ dominant negative receptor and a transgene encoding a TGFβ dominant negative receptor.
(Item 78)
A combination therapy comprising a multispecific antibody and a vector, optionally a viral vector, for use in transducing immune cells in vivo.
(Item 79)
A pharmaceutical composition comprising a multispecific antibody and a vector, optionally a viral vector.
(Item 80)
A kit comprising: 1) a multispecific antibody; and 2) a vector, optionally a viral vector.
(Item 81)
A kit comprising: 1) a polynucleotide encoding a multispecific antibody; and 2) a vector, optionally a viral vector.
(Item 82)
a) transduction of immune cells in a subject in need thereof; and/or
b) treatment of a disease or disorder in a subject in need thereof;
Kit according to item 80 or 81 for use in.
(Item 83)
A method of treating a disease or disorder in a subject in need thereof, the method comprising:
a) administering a multispecific antibody to activate immune cells in the subject;
b) administering a vector, optionally a viral vector, before, after and in conjunction with step a);
method including.
(Item 84)
84. The method of item 83, wherein said immune cells are transduced.
(Item 85)
85. The method according to item 83 or 84, wherein the disease or disorder is cancer.
(Item 86)
85. The method of item 83 or 84, wherein the disease or disorder is a hematological malignancy.
(Item 87)
87. The method of item 86, wherein the hematological malignancy is a B-cell lymphoma.
(Item 88)
86. The method of item 85, which treats said disease or disorder faster than administration of said multispecific antibody alone and/or said vector alone.
(Item 89)
86. The method of item 85, which provides a superior treatment outcome for said disease or disorder than administration of said multispecific antibody alone and/or said vector alone.
(Item 90)
the multispecific antibody specifically binds to CD3 and CD19, the vector is a lentiviral vector pseudotyped with cocal virus envelope protein, and the vector encodes an anti-CD19 chimeric antigen receptor. 86. The method of item 85, comprising a polynucleotide encoding a TGFβ dominant negative receptor and a transgene encoding a TGFβ dominant negative receptor.
(Item 91)
88. The method of item 87, which results in faster depletion of malignant B cells in the subject than administration of the multispecific antibody alone and/or the vector alone.
(Item 92)
88. The method of item 87, which results in a lower number of residual malignant B cells and/or a lower recurrence rate of said B cell lymphoma in said subject than administration of said multispecific antibody alone and/or said vector alone.
Claims (100)
ａ）多特異性抗体と、
ｂ）ベクター、必要に応じてウイルスベクターと
を含み、前記多特異性抗体の投与により、前記対象における免疫細胞がより形質導入可能になることを特徴とする、組み合わせ物。 A combination for transducing immune cells in a subject in need thereof, comprising:
a) a multispecific antibody ;
b) Vectors, if necessary viral vectors
, wherein administration of said multispecific antibody renders immune cells in said subject more transducible .
ａ）多特異性抗体をコードするポリヌクレオチドと、
ｂ）ベクター、必要に応じてウイルスベクターと
を含み、前記ポリヌクレオチドの投与により、前記対象における免疫細胞が活性化されることを特徴とする、組み合わせ物。 A combination for transducing immune cells in a subject in need thereof, comprising:
a) a polynucleotide encoding a multispecific antibody;
b) Vectors, if necessary viral vectors
A combination comprising : wherein administration of the polynucleotide activates immune cells in the subject .
ｂ）それを必要とする対象における疾患もしくは障害の処置
における使用のための、請求項８０または８１に記載のキット。 82. A kit according to claim 80 or 81 for use in a) transduction of immune cells in a subject in need thereof; and/or b) treatment of a disease or disorder in a subject in need thereof.
ａ）前記多特異性抗体を投与して、前記対象における免疫細胞を活性化させるステップと、
ｂ）ステップａ）の前に、その後におよびそれと併せて、前記ベクターを投与するステップと
を含む組み合わせ物。 A combination for use in a method of treating a disease or disorder in a subject in need thereof, said combination comprising a multispecific antibody and a vector, optionally a viral vector, said method comprising:
a) administering the multispecific antibody to activate immune cells in the subject;
b) administering said vector before, after and in conjunction with step a).
ａ）前記組成物を投与して、前記対象における免疫細胞を活性化させるステップと、 a) administering the composition to activate immune cells in the subject;
ｂ）ステップａ）の前に、その後におよびそれと併せて、ベクター、必要に応じてウイルスベクターを投与するステップと b) administering a vector, optionally a viral vector, before, after and in conjunction with step a);
を含む組成物。A composition comprising.
ａ）多特異性抗体を投与して、前記対象における免疫細胞を活性化させるステップと、 a) administering a multispecific antibody to activate immune cells in the subject;
ｂ）ステップａ）の前に、その後におよびそれと併せて、前記組成物を投与するステップと b) administering said composition before, after and in conjunction with step a);
を含む組成物。A composition comprising.
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