JPWO2021129653A5 - - Google Patents

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JPWO2021129653A5 JP2022539058A JP2022539058A JPWO2021129653A5 JP WO2021129653 A5 JPWO2021129653 A5 JP WO2021129653A5 JP 2022539058 A JP2022539058 A JP 2022539058A JP 2022539058 A JP2022539058 A JP 2022539058A JP WO2021129653 A5 JPWO2021129653 A5 JP WO2021129653A5
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式(I)で表される化合物、その光学異性体、又はその薬学的に許容される塩。
Figure 2021129653000001
(ただし、Xは、C(R)又はであり
1、T2、T3、T4は、それぞれ独立して、C(R)又はであり
5は、-(C=O)-又は-CH2であり
1、R2、R3、R4は、それぞれ独立して、CN、ハロゲン、C1-6アルキル、及び1-6アルコキシからなる群から選択され、ここで前記C1-6アルキル又はC1-6アルコキシは任意選択で、1、2又は3つのRで置換され;
1、L2、L3は、それぞれ独立して、単結合、O、S、NH、C(=O)、S(=O)、S(=O)2、C1-6アルキル、-C1-6アルキル-O-、-C1-6アルキル-NH-、-O-C1-6アルキル-O-、-O-C1-6アルキル-O-C1-6アルキル-、-O-C2-3アルケニル、C2-3アルキニル、C3-10シクロアルキル、3~10員ヘテロシクロアルキル、フェニル及び5~9員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで前記C1-6アルキル、-C1-6アルキル-O-、-C1-3アルキル-NH-、-O-C1-6アルキル-O-、-O-C1-6アルキル-O-C1-6アルキル-、C2-3アルケニル、C2-3アルキニル、C3-10シクロアルキル、3~10員ヘテロシクロアルキル、フェニル又は5~9員ヘテロアリールは、任意選択で、1、2又は3つのRLで置換され;
Lは、それぞれ独立して、H、ハロゲン、OH、NH2、CN、
Figure 2021129653000002
、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルキル-C(=O)-、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ及びC1-6アルキルアミノからなる群から選択され;ここで前記C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ又はC1-6アルキルアミノは、任意選択で、1、2又は3つのR’で置換され;
R’は、F、Cl、Br、I、OH、NH2
Figure 2021129653000003
CH3、CH2CH3、CH2F、CHF2 、又はCF3 であり
Rは、H、F、Cl、Br、I、OH、又は1-6アルキルであり
5は、H、ハロゲン、又は1-6アルキルであり
上記3~10員ヘテロシクロアルキル又は5~9員ヘテロアリールは、1、2又は3つの独立して、-O-、-NH-、-S-、-C(=O)-、-C(=O)O-、-S(=O)-、-S(=O)2-及びNからなる群から選択されるヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む。)
A compound represented by formula (I), an optical isomer thereof , or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Figure 2021129653000001
(However, X is C(R) or N;
T 1 , T 2 , T 3 , and T 4 are each independently C(R) or N;
T 5 is -(C=O)- or -CH 2 -;
R 1 , R 2 , R 3 , R 4 are each independently selected from the group consisting of CN, halogen, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy, where said C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy is optionally substituted with 1, 2 or 3 R;
L 1 , L 2 , and L 3 are each independently a single bond, O, S, NH, C(=O), S(=O), S(=O) 2 , C 1-6 alkyl, - C 1-6 alkyl-O-, -C 1-6 alkyl-NH-, -O-C 1-6 alkyl-O-, -O-C 1-6 alkyl-O-C 1-6 alkyl-, - selected from the group consisting of O-C 2-3 alkenyl, C 2-3 alkynyl, C 3-10 cycloalkyl, 3-10 membered heterocycloalkyl, phenyl and 5-9 membered heteroaryl, where said C 1- 6 alkyl, -C 1-6 alkyl-O-, -C 1-3 alkyl-NH-, -O-C 1-6 alkyl-O-, -O-C 1-6 alkyl-O-C 1-6 Alkyl-, C 2-3 alkenyl, C 2-3 alkynyl, C 3-10 cycloalkyl, 3-10 membered heterocycloalkyl, phenyl or 5-9 membered heteroaryl, optionally has 1, 2 or 3 members substituted with R L ;
R L each independently represents H, halogen, OH, NH 2 , CN,
Figure 2021129653000002
, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 1-6 alkyl-C(=O)-, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, and C 1-6 alkylamino where said C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio or C 1-6 alkylamino optionally represents 1, 2 or 3 R' replaced with;
R' is F, Cl, Br, I, OH, NH2 ,
Figure 2021129653000003
CH3 , CH2CH3 , CH2F , CHF2 , or CF3 ;
R is H, F, Cl, Br, I, OH , or C 1-6 alkyl;
R 5 is H, halogen , or C 1-6 alkyl;
The above 3- to 10-membered heterocycloalkyl or 5- to 9-membered heteroaryl is 1, 2 or 3 independently -O-, -NH-, -S-, -C(=O)-, -C( includes a heteroatom or heteroatom group selected from the group consisting of =O)O-, -S(=O)-, -S(=O) 2 -, and N. )
式(II):
Figure 2021129653000004
(ただし、環A、環Bは、それぞれ独立して、3~8員ヘテロシクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、又は欠失からなる群から選択されここで前記3~8員ヘテロシクロアルキル及び5~6員ヘテロアリールは、任意選択で、1、2又は3つのRで置換され;
1、R2、R3、R4は、それぞれ独立して、CN、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシからなる群から選択され、ここで前記C1-6アルキル又はC1-6アルコキシは、任意選択で、1、2又は3つのRで置換され;
Xは、C(R)又はであり
1、T2、T3、T4は、それぞれ独立して、C(R)又はであり
5は、-(C=O)-又は-CH2であり
2は、単結合、O、S、NH、C(=O)、S(=O)、S(=O)2、C1-6アルキル、-C1-6アルキル-O-、-C1-3アルキル-NH-、-O-C1-6アルキル-O-、-O-C1-6アルキル-O-C1-6アルキル-、-O-C2-3アルケニル、C2-3アルキニル、C3-10シクロアルキル、3~10員ヘテロシクロアルキル、フェニル、又は5~9員ヘテロアリールから選択され;ここで前記C1-6アルキル、-C1-6アルキル-O-、-C1-3アルキル-NH-、-O-C1-6アルキル-O-、-O-C1-6アルキル-O-C1-6アルキル-、C2-3アルケニル、C2-3アルキニル、C3-10シクロアルキル、3~10員ヘテロシクロアルキル、フェニル又は5~9員ヘテロアリールは、任意選択で、1、2又は3つのRLで置換され;
Lは、それぞれ独立して、H、ハロゲン、OH、NH2、CN、
Figure 2021129653000005
1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルキル-C(=O)-、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、又は1-6アルキルアミノであり;ここで前記C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ又はC1-6アルキルアミノは、任意選択で、1、2又は3つのR’で置換され;
R’は、F、Cl、Br、I、OH、NH2
Figure 2021129653000006
CH3、CH2CH3、CH2F、CHF2 又はCF3 であり
Rは、H、F、Cl、Br、I、OH又は1-6アルキルであり
5は、H、ハロゲン、又は1-6アルキルであり
上記3~8員ヘテロシクロアルキル、3~10員ヘテロシクロアルキル、5~6員ヘテロアリール又は5~9員ヘテロアリールは、1、2又は3つの独立して、-O-、-NH-、-S-、-C(=O)-、-C(=O)O-、-S(=O)-、-S(=O)2-及びNから選択されるヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む。)
で表される、請求項1に記載の化合物、その光学異性体、又はその薬学的に許容される塩。
Formula (II):
Figure 2021129653000004
(However, Ring A and Ring B are each independently selected from the group consisting of a 3- to 8-membered heterocycloalkyl, a 5- to 6-membered heteroaryl, or a deletion, wherein the 3- to 8-membered heterocycloalkyl and 5-6 membered heteroaryl optionally substituted with 1, 2 or 3 R;
R 1 , R 2 , R 3 , R 4 are each independently selected from the group consisting of CN, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, where said C 1-6 alkyl or C 1-6 alkyl 1-6 alkoxy optionally substituted with 1, 2 or 3 R;
X is C(R) or N;
T 1 , T 2 , T 3 , and T 4 are each independently C(R) or N;
T 5 is -(C=O)- or -CH 2 -;
L 2 is a single bond, O, S, NH, C(=O), S(=O), S(=O) 2 , C 1-6 alkyl, -C 1-6 alkyl-O-, -C 1-3 alkyl-NH-, -O-C 1-6 alkyl-O-, -O-C 1-6 alkyl-O-C 1-6 alkyl-, -O-C 2-3 alkenyl, C 2- 3 alkynyl, C 3-10 cycloalkyl, 3-10 membered heterocycloalkyl, phenyl , or 5-9 membered heteroaryl; where said C 1-6 alkyl, -C 1-6 alkyl-O-, -C 1-3 alkyl-NH-, -O-C 1-6 alkyl-O-, -O-C 1-6 alkyl-O-C 1-6 alkyl-, C 2-3 alkenyl, C 2-3 alkynyl, C 3-10 cycloalkyl, 3-10 membered heterocycloalkyl, phenyl or 5-9 membered heteroaryl optionally substituted with 1, 2 or 3 R L ;
R L each independently represents H, halogen, OH, NH 2 , CN,
Figure 2021129653000005
C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 1-6 alkyl-C(=O)-, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio , or C 1-6 alkylamino ; said C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio or C 1-6 alkylamino is optionally substituted with 1, 2 or 3 R′;
R' is F, Cl, Br, I, OH, NH2 ,
Figure 2021129653000006
CH3 , CH2CH3 , CH2F , CHF2 or CF3 ;
R is H, F, Cl, Br, I, OH or C 1-6 alkyl;
R 5 is H, halogen , or C 1-6 alkyl;
The above-mentioned 3- to 8-membered heterocycloalkyl, 3- to 10-membered heterocycloalkyl, 5- to 6-membered heteroaryl, or 5- to 9-membered heteroaryl is 1, 2 or 3 independently -O-, -NH-, A heteroatom or heteroatom group selected from -S-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -S(=O)-, -S(=O) 2 - and N include. )
The compound according to claim 1 , an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, represented by:
構造単位
Figure 2021129653000007
は、
である、請求項1又は2に記載の化合物、その光学異性体、又はその薬学的に許容される塩。
structural unit
Figure 2021129653000007
teeth,
The compound according to claim 1 or 2, an optical isomer thereof , or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Rは、H、ハロゲン、OH、メチル、エチル、n-プロピル、又はイソプロピルである、請求項1又は2に記載の化合物、その光学異性体、又はその薬学的に許容される塩。 3. The compound according to claim 1 or 2, an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R is H, halogen, OH, methyl, ethyl, n-propyl, or isopropyl. 1、R2は、それぞれ独立して、CN、ハロゲン、CH3O-、又は-CF3 である、請求項1又は2に記載の化合物、その光学異性体、又はその薬学的に許容される塩。 The compound according to claim 1 or 2 , an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable compound thereof, wherein R 1 and R 2 are each independently CN, halogen, CH 3 O- , or -CF 3 . salt. 3、R4は、それぞれ独立して、メチル、エチル、n-プロピル、又はイソプロピルである、請求項1又は2に記載の化合物、その光学異性体、又はその薬学的に許容される塩。 The compound, its optical isomer, or its pharmaceutically acceptable salt according to claim 1 or 2, wherein R 3 and R 4 are each independently methyl, ethyl, n-propyl , or isopropyl. 構造単位
Figure 2021129653000009
は、
である、請求項1又は2に記載の化合物、その光学異性体、又はその薬学的に許容される塩。
structural unit
Figure 2021129653000009
teeth,
The compound according to claim 1 or 2, an optical isomer thereof , or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
1、L2、L3は、それぞれ独立して、O、S、NH、C(=O)、S(=O)、S(=O)2、C1-3アルキル、-C1-4アルキル-O-、-C1-3アルキル-NH-、-O-C1-4アルキル-O-、-O-C1-3アルキル-O-C1-3アルキル-、-O-C2-3アルケニル、C2-3アルキニル、C3-8シクロアルキル、3~8員ヘテロシクロアルキル、フェニル、又は5~6員ヘテロアリールでありここで、前記C1-3アルキル、-C1-4アルキル-O-、-O-C1-4アルキル-O-、-C1-3アルキル-NH-、-O-C1-3アルキル-O-C1-3アルキル-、C2-3アルケニル、C2-3アルキニル、C3-8シクロアルキル、3~8員ヘテロシクロアルキル、フェニル、及び5~6員ヘテロアリールは、任意選択で、1、2又は3つのRLで置換される、請求項1又は2に記載の化合物、その光学異性体、又はその薬学的に許容される塩。 L 1 , L 2 , and L 3 each independently represent O, S, NH, C(=O), S(=O), S(=O) 2 , C 1-3 alkyl, -C 1- 4 alkyl-O-, -C 1-3 alkyl-NH-, -O-C 1-4 alkyl-O-, -O-C 1-3 alkyl-O-C 1-3 alkyl-, -O-C 2-3 alkenyl, C 2-3 alkynyl, C 3-8 cycloalkyl, 3- to 8-membered heterocycloalkyl, phenyl , or 5- to 6-membered heteroaryl; where the C 1-3 alkyl, -C 1-4 alkyl-O-, -O-C 1-4 alkyl-O-, -C 1-3 alkyl-NH-, -O-C 1-3 alkyl-O-C 1-3 alkyl-, C 2 -3 alkenyl, C 2-3 alkynyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocycloalkyl, phenyl , and 5-6 membered heteroaryl optionally substituted with 1, 2 or 3 R L The compound according to claim 1 or 2, an optical isomer thereof , or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Lは、それぞれ独立して、H、ハロゲン、OH、NH2、CN、
Figure 2021129653000011
1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-3アルキル-C(=O)-、C1-3アルコキシ、C1-3アルキルチオ、又は1-3アルキルアミノであり、ここで前記C1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3アルキルチオ又はC1-3アルキルアミノは、任意選択で、1、2又は3つのR’で置換される、請求項1又は2に記載の化合物、その光学異性体、又はその薬学的に許容される塩。
R L each independently represents H, halogen, OH, NH 2 , CN,
Figure 2021129653000011
C 1-3 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 1-3 alkyl-C(=O)-, C 1-3 alkoxy, C 1-3 alkylthio , or C 1-3 alkylamino , where Said C 1-3 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 alkylthio or C 1-3 alkylamino is optionally substituted with 1, 2 or 3 R' , the compound according to claim 1 or 2, an optical isomer thereof , or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
1、L2、L3は、それぞれ独立して、単結合、O、S、NH、C(=O)、S(=O)、S(=O)2、CH2、-CH(CH3)-、CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、
であり、請求項1、2又は8に記載の化合物、その光学異性体、又はその薬学的に許容される塩。
L 1 , L 2 , and L 3 each independently represent a single bond, O, S, NH, C(=O), S(=O), S(=O) 2 , CH 2 , -CH(CH 3 ) -, CH 2 CH 2 -, -CH 2 CH 2 CH 2 -,
and the compound according to claim 1, 2 or 8, an optical isomer thereof , or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
2は、O、-C1-3アルキル-、-O-C1-4アルキル-、-C1-3アルキル-NH-、-O-C1-4アルキル-O-、-O-C1-3アルキル-O-C1-3アルキル-、
でありここで前記-C1-3アルキル-、-O-C1-4アルキル-、-C1-3アルキル-NH-、-O-C1-4アルキル-O-、及び-O-C1-3アルキル-O-C1-3アルキル-は、任意選択で、1、2、3つのRLで置換される、請求項2に記載の化合物、その光学異性体、又はその薬学的に許容される塩。
L 2 is O, -C 1-3 alkyl-, -O-C 1-4 alkyl-, -C 1-3 alkyl-NH-, -O-C 1-4 alkyl-O-, -O-C 1-3 alkyl-OC 1-3 alkyl-,
where the above -C 1-3 alkyl-, -O-C 1-4 alkyl-, -C 1-3 alkyl-NH-, -O-C 1-4 alkyl-O- , and -O- A compound according to claim 2, an optical isomer thereof, or a pharmaceutical thereof, wherein C 1-3 alkyl-O-C 1-3 alkyl- is optionally substituted with 1, 2, 3 R L Salt allowed in.
2は、-O-、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)-、
である、請求項2又は11に記載の化合物、その光学異性体、又はその薬学的に許容される塩。
L 2 is -O-, -CH 2 -, -CH 2 CH 2 -, -CH 2 CH 2 CH 2 -, -CH(CH 3 )-,
The compound according to claim 2 or 11, an optical isomer thereof , or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
構造単位
Figure 2021129653000015
は、
である、請求項1に記載の化合物、その光学異性体、又はその薬学的に許容される塩。
structural unit
Figure 2021129653000015
teeth,
The compound according to claim 1, an optical isomer thereof , or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
環A、環Bは、それぞれ独立して、4~6員ヘテロシクロアルキル又は5~6員ヘテロアリールでありここで前記4~6員ヘテロシクロアルキル及び5~6員ヘテロアリールは、任意選択で、1、2又は3つのRで置換される、請求項2に記載の化合物、その光学異性体、又はその薬学的に許容される塩。 Ring A and Ring B are each independently a 4- to 6-membered heterocycloalkyl or a 5- to 6-membered heteroaryl, where the 4- to 6-membered heterocycloalkyl and the 5- to 6-membered heteroaryl are optionally selected. The compound according to claim 2, an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is substituted with 1, 2 or 3 R. 環Aは、アゼチジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラゾリル、又はテトラヒドロピロリルであり;ここで、前記アゼチジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラゾリル及びテトラヒドロピロリルは、任意選択で、1、2又は3つのRで置換される、請求項2又は14に記載の化合物、その光学異性体、又はその薬学的に許容される塩。 Ring A is azetidinyl, piperidinyl, piperazinyl, pyrazolyl , or tetrahydropyrrolyl ; wherein said azetidinyl, piperidinyl, piperazinyl, pyrazolyl and tetrahydropyrrolyl are optionally substituted with 1, 2 or 3 R. The compound according to claim 2 or 14, an optical isomer thereof , or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 環Aは、
である、請求項15に記載の化合物、その光学異性体、又はその薬学的に許容される塩。
Ring A is
The compound according to claim 15, an optical isomer thereof , or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
環Bは、モルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロピロリル、ピペリジニル、アゼチジニル、又はピペラジン-2-ケトニルであり;そして、前記モルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロピロリル、ピペリジニル、アゼチジニル又はピペラジン-2-ケトニルは、任意選択で、1、2又は3つのRで置換される、請求項2に記載の化合物、その光学異性体、又はその薬学的に許容される塩。 Ring B is morpholinyl, piperazinyl, tetrahydropyrrolyl, piperidinyl, azetidinyl , or piperazine-2-ketonyl ; and said morpholinyl, piperazinyl, tetrahydropyrrolyl, piperidinyl, azetidinyl or piperazine-2-ketonyl is optionally , an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 環Bは、
である、請求項2又は17に記載の化合物、その光学異性体、又はその薬学的に許容される塩。
Ring B is
The compound according to claim 2 or 17, an optical isomer thereof , or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
構造単位
Figure 2021129653000019
は、
である、請求項2に記載の化合物、その光学異性体、又はその薬学的に許容される塩。
structural unit
Figure 2021129653000019
teeth,
The compound according to claim 2, an optical isomer thereof , or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
構造単位
Figure 2021129653000021
は、
である、請求項1又は2に記載の化合物、その光学異性体、又はその薬学的に許容される塩。
structural unit
Figure 2021129653000021
teeth,
The compound according to claim 1 or 2, an optical isomer thereof , or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
前記化合物が、以下の:The compound is:
である、請求項1に記載の化合物、その光学異性体、又はその薬学的に許容される塩。The compound according to claim 1, an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
前記化合物が、以下の式:The compound has the following formula:
を有する、請求項2に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。3. The compound according to claim 2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
前記化合物が、以下の式:The compound has the following formula:
を有する、請求項2に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。3. The compound according to claim 2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
前記化合物が、以下の式:The compound has the following formula:
を有する、請求項2に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。3. The compound according to claim 2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
前記化合物が、以下の式:The compound has the following formula:
を有する、請求項2に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。3. The compound according to claim 2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
前記化合物が、以下の式:The compound has the following formula:
を有する、請求項2に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩。3. The compound according to claim 2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
請求項1~2のいずれか一項に記載の化合物、その光学異性体、又はその薬学的に許容される塩を含む、癌の治療のための医薬組成物 A pharmaceutical composition for the treatment of cancer, comprising a compound according to any one of claims 1 to 26 , an optical isomer thereof , or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 前記癌が、前立腺癌である、請求項27に記載の医薬組成物。28. The pharmaceutical composition according to claim 27, wherein the cancer is prostate cancer. 前記癌が、乳癌である、請求項27に記載の医薬組成物。28. The pharmaceutical composition according to claim 27, wherein the cancer is breast cancer. 請求項1~26のいずれか一項に記載の化合物、その光学異性体、又はその薬学的に許容される塩を含む、ケネディ病の治療又は予防のための医薬組成物。 A pharmaceutical composition for treating or preventing Kennedy's disease , comprising a compound according to any one of claims 1 to 26, an optical isomer thereof , or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
JP2022539058A 2019-12-23 2020-12-23 Methods of making and using proteolytic compounds Pending JP2023508097A (en)

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