JPWO2021127554A5 - - Google Patents

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JPWO2021127554A5 JP2022537676A JP2022537676A JPWO2021127554A5 JP WO2021127554 A5 JPWO2021127554 A5 JP WO2021127554A5 JP 2022537676 A JP2022537676 A JP 2022537676A JP 2022537676 A JP2022537676 A JP 2022537676A JP WO2021127554 A5 JPWO2021127554 A5 JP WO2021127554A5
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Claims (32)

DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤およびPD1/PD-L1結合のアンタゴニストを含む、対象におけるがんを治療するための医薬組成物。 D A pharmaceutical composition for treating cancer in a subject , comprising an inhibitor of GKα and/or DGKζ and an antagonist of PD1/PD-L1 binding. DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤およびCTLA4のアンタゴニスト含む、対象におけるがんを治療するための医薬組成物。 D A pharmaceutical composition for treating cancer in a subject , comprising an inhibitor of GKα and/or DGKζ and an antagonist of CTLA4. DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤、PD1/PD-L1結合のアンタゴニストおよびCTLA4のアンタゴニストを含む、対象におけるがんを治療するための医薬組成物。 D A pharmaceutical composition for treating cancer in a subject , comprising an inhibitor of GKα and/or DGKζ, an antagonist of PD1/PD-L1 binding and an antagonist of CTLA4. DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤が、(i)DGKαの阻害剤であり、DGKζを大幅に阻害しないものである、(ii)DGKζの阻害剤であり、DGKαを大幅に阻害しないものである、または(iii)DGKαおよびDGKζの阻害剤である、請求項1～3のいずれか一項に記載の医薬組成物。 D The inhibitor of GKα and/or DGKζ is (i) an inhibitor of DGKα and does not significantly inhibit DGKζ , (ii) an inhibitor of DGKζ and does not significantly inhibit DGKα or (iii) an inhibitor of DGKα and DGKζ . DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤が、他のDGKを大幅に阻害しないものである、請求項4に記載の医薬組成物。 5. The pharmaceutical composition according to claim 4 , wherein the DGKα and/or DGKζ inhibitor does not significantly inhibit other DGKs. PD1/PD-L1結合のアンタゴニストが、PD1アンタゴニストである、請求項1および3～5のいずれか一項に記載の医薬組成物。 6. The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 and 3 to 5 , wherein the antagonist of PD1 /PD-L1 binding is a PD1 antagonist. PD-1アンタゴニストが、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、PDR001、MEDI-0680、セミプリマブ、トリパリマブ、シンチリマブ、チスレリズマブ、INCSHR1210、TSR-042、GLS-010、AM-0001、STI-1110、AGEN2034、MGA012、BCD-100またはIBI308である、請求項6に記載の医薬組成物。 If the PD-1 antagonist is nivolumab , pembrolizumab, PDR001, MEDI-0680, cemiplimab, tripalimab, sintilimab, tislelizumab, INCSHR1210, TSR-042, GLS-010, AM-0001, STI-1110, AGEN2034, MGA012, BCD-100 or 7. The pharmaceutical composition according to claim 6 , which is IBI308 . PD1/PD-L1結合のアンタゴニストが、PD-L1アンタゴニストである、請求項1および3～5のいずれか一項に記載の医薬組成物。 6. The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 and 3 to 5 , wherein the antagonist of PD1/PD-L1 binding is a PD -L1 antagonist. PD-L1アンタゴニストが、アテゾリズマブ、BMS-936559、デュルバルマブ、アベルマブ、STI-1014、CX-072、KN035、LY3300054、BGB-A333またはCK-301である、請求項8に記載の医薬組成物。 9. The pharmaceutical composition according to claim 8 , wherein the PD-L1 antagonist is atezolizumab , BMS-936559, durvalumab, avelumab, STI-1014, CX-072, KN035, LY3300054, BGB-A333 or CK-301 . CTLA4のアンタゴニストが、イピリムマブ、MK-1308、AGEN-1884またはトレメリムマブである、請求項2～9のいずれか一項に記載の医薬組成物。 Pharmaceutical composition according to any one of claims 2 to 9 , wherein the antagonist of CTLA4 is ipilimumab , MK-1308, AGEN-1884 or tremelimumab . DGKαおよび/またはDGKζアンタゴニストが、(i)pERK/pPKCシグナル伝達を活発化することにより、初代T細胞シグナル伝達を活発化する、(ii)抗原刺激の閾値を下げ、T細胞の抗原認識および活性化に必要な親和性および/または抗原濃度を減少させる、(iii)CTLエフェクター機能を活性化させる、および／または(iv)殺腫瘍細胞作用を強化する、請求項1～10のいずれか一項に記載の医薬組成物。 DGKα and/or DGKζ antagonists (i) activate primary T cell signaling by activating pERK/pPKC signaling ; (ii) lower the threshold for antigen stimulation and improve T cell antigen recognition and activation. (iii) activates CTL effector function, and/or (iv) enhances tumoricidal cell action . The pharmaceutical composition described in . CT26動物モデルにおけるDGKαおよび/またはDGKζの阻害剤の抗腫瘍活性が、(i)CD8+T細胞の影響を受ける、(ii)NK細胞の影響を受ける、および／または(iii)CD4細胞の枯渇により活性化される、請求項1～11のいずれか一項に記載の医薬組成物。 The antitumor activity of inhibitors of DGKα and/or DGKζ in the CT26 animal model is affected by (i) CD8 + T cells , (ii) NK cells, and/or (iii) CD4 cell depletion. Pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 11 , activated by . CT26動物モデルにおけるDGKαおよび/またはDGKζの阻害剤が、AH1+テトラマー抗原の出現を活性化するか、またはB2M量の低下によるT細胞エフェクター機能の低下を回復させる、請求項1～12のいずれか一項に記載の医薬組成物。 13. Any one of claims 1 to 12 , wherein the inhibitor of DGKα and/or DGKζ in the CT26 animal model activates the appearance of AH1+ tetramer antigen or restores the decrease in T cell effector function due to a decrease in B2M content. The pharmaceutical composition described in section. DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤が、式(I):
Figure 2021127554000001
 ［式中、
R1は、H、F、Cl、Br、-CN、0～4個のR1aで置換されたC1-3アルキル、0～4個のR1aで置換されたC3-4シクロアルキル、0～4個のR1aで置換されたC1-3アルコキシ、-NRaRa、-S(O)nReまたは-P(O)ReReであり;
各R1aは、独立して、F、Cl、-CN、-OH、-OCH3または-NRaRaであり;
各Raは、独立して、HまたはC1-3アルキルであり;
各Reは、独立して、C3-4シクロアルキルまたは0～4個のR1aで置換されたC1-3アルキルであり;
R2は、H、0～4個のR2aで置換されたC1-3アルキルまたは0～4個のR2aで置換されたC3-4シクロアルキルであり;
各R2aは、独立して、F、Cl、-CN、-OH、-O(C1-2アルキル)、C3-4シクロアルキル、C3-4アルケニルまたはC3-4アルキニルであり;
R3は、H、F、Cl、Br、-CN、C1-3アルキル、C1-2フルオロアルキル、C3-4シクロアルキル、C3-4フルオロシクロアルキルまたは-NO2であり;
R4は、-CH2R4a、-CH2CH2R4a、-CH2CHR4aR4d、-CHR4aR4bまたは-CR4aR4bR4cであり;
R4aおよびR4bは、独立して
(i)C1-6アルキルであり、F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、-SCH3、C1-3フルオロアルコキシ、-NRaRa、-S(O)2Reまたは-NRaS(O)2Reから独立して選択される0～4個の置換基で置換され;
(ii)C3-6シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリールであり、それぞれF、Cl、Br、-CN、-OH、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、-(CH2)1-2O(C1-3アルキル)、C1-4アルコキシ、-O(C1-4ヒドロキシアルキル)、-O(CH)1-3O(C1-3アルキル)、C1-3フルオロアルコキシ、-O(CH)1-3NRcRc、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-C(O)(C1-4アルキル)、-C(O)OH、-C(O)O(C1-4アルキル)、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1-3アルキル)、-NRaC(O)(C1-3アルキル)、-NRaC(O)O(C1-4アルキル)、-P(O)(C1-3アルキル)2、-S(O)2(C1-3アルキル)、-O(CH2)1-2(C3-6シクロアルキル)、-O(CH2)1-2(モルホリニル)、シクロプロピル、シアノシクロプロピル、メチルアゼチジニル、アセチルアゼチジニル、(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジニル、トリアゾリル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオフェニル、メチルピペリジニルおよびRdから独立して選択される0～4個の置換基で置換され;または
(iii)1個の環状基で置換されたC1-4アルキルであり、該環状基は、C3-6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、前記環状基は、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1-3アルキル)、-NRaC(O)(C1-3アルキル)、-NRaC(O)O(C1-4アルキル)およびC3-6シクロアルキルから独立して選択される0～3個の置換基で置換されるか;あるいは
R4aおよびR4bがそれらと結合する炭素原子と一体になってC3-6シクロアルキルまたは3～6員ヘテロシクリルを形成し、それぞれ0～3個のRfで置換され;
各Rfは、独立して、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRcまたは環状基であり、環状基はC3-6シクロアルキル、3～6員ヘテロシクリル、フェニル、単環ヘテロアリールおよび二環ヘテロアリールから選択され、各環状基は、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3フルオロアルコキシおよび-NRcRcから独立して選択される0～3個の置換基で置換され;
R4cは、C1-6アルキルまたはC3-6シクロアルキルであり、それぞれF、Cl、-OH、C1-2アルコキシ、C1-2フルオロアルコキシおよび-CNから独立して選択される0～4個の置換基で置換され;
R4dは、-OCH3であり;
各Rcは、独立して、HまたはC1-2アルキルであり;
Rdは、フェニルであり、F、Cl、-CN、-CH3および-OCH3から選択される0～1個の置換基で置換され;
各R5は、独立して、-CN、0～4個のRgで置換されたC1-6アルキル、0～4個のRgで置換されたC2-4アルケニル、0～4個のRgで置換されたC2-4アルキニル、0～4個のRgで置換されたC3-4シクロアルキル、0～4個のRgで置換されたフェニル、0～3個のRgで置換されたオキサジアゾリル、0～4個のRgで置換されたピリジニル、-(CH2)1-2(0～4個のRgで置換されたヘテロシクリル)、-(CH2)1-2NRcC(O)(C1-4アルキル)、-(CH2)1-2NRcC(O)O(C1-4アルキル)、-(CH2)1-2NRcS(O)2(C1-4アルキル)、-C(O)(C1-4アルキル)、-C(O)OH、-C(O)O(C1-4アルキル)、-C(O)O(C3-4シクロアルキル)、-C(O)NRaRaまたは-C(O)NRa(C3-4シクロアルキル)であり;
各Rgは、独立して、F、Cl、-CN、-OH、C1-3アルコキシ、C1-3フルオロアルコキシ、-O(CH2)1-2O(C1-2アルキル)または-NRcRcであり;
mは、0、1、2または3であり;および
nは、0、1または2である］
の化合物またはその医薬的に許容される塩である、請求項1～13のいずれか一項に記載の医薬組成物。 The inhibitor of DGKα and/or DGKζ has the formula (I):
Figure 2021127554000001
 [In the formula,
R 1 is H, F, Cl, Br, -CN, C 1-3 alkyl substituted with 0 to 4 R 1a , C 3-4 cycloalkyl substituted with 0 to 4 R 1a , C 1-3 alkoxy substituted with 0 to 4 R 1a , -NR a R a , -S(O) n R e or -P(O)R e R e ;
Each R 1a is independently F, Cl, -CN, -OH, -OCH 3 or -NR a R a ;
each R a is independently H or C 1-3 alkyl;
each R e is independently C 3-4 cycloalkyl or C 1-3 alkyl substituted with 0 to 4 R 1a ;
R 2 is H, C 1-3 alkyl substituted with 0 to 4 R 2a or C 3-4 cycloalkyl substituted with 0 to 4 R 2a ;
Each R 2a is independently F, Cl, -CN, -OH, -O(C 1-2 alkyl), C 3-4 cycloalkyl, C 3-4 alkenyl or C 3-4 alkynyl;
R3 is H, F, Cl, Br, -CN, C1-3 alkyl, C1-2 fluoroalkyl, C3-4 cycloalkyl, C3-4 fluorocycloalkyl or -NO2 ;
R 4 is -CH 2 R 4a , -CH 2 CH 2 R 4a , -CH 2 CHR 4a R 4d , -CHR 4a R 4b or -CR 4a R 4b R 4c ;
R 4a and R 4b are independently
(i) C 1-6 alkyl, F, Cl, -CN, -OH, -OCH 3 , -SCH 3 , C 1-3 fluoroalkoxy, -NR a R a , -S(O) 2 R e or substituted with 0 to 4 substituents independently selected from -NR a S(O) 2 R e ;
(ii) C 3-6 cycloalkyl, heterocyclyl, phenyl or heteroaryl, respectively F, Cl, Br, -CN, -OH, C 1-6 alkyl, C 1-3 fluoroalkyl, C 1-4 hydroxy Alkyl, -(CH 2 ) 1-2 O(C 1-3 alkyl), C 1-4 alkoxy, -O(C 1-4 hydroxyalkyl), -O(CH) 1-3 O(C 1-3 alkyl), C 1-3 fluoroalkoxy, -O(CH) 1-3 NR c R c , -OCH 2 CH=CH 2 , -OCH 2 C≡CH, -C(O)(C 1-4 alkyl) , -C(O)OH, -C(O)O(C 1-4 alkyl), -NR c R c , -NR a S(O) 2 (C 1-3 alkyl), -NR a C(O )(C 1-3 alkyl), -NR a C(O)O(C 1-4 alkyl), -P(O)(C 1-3 alkyl) 2 , -S(O) 2 (C 1-3 alkyl), -O(CH 2 ) 1-2 (C 3-6 cycloalkyl), -O(CH 2 ) 1-2 (morpholinyl), cyclopropyl, cyanocyclopropyl, methylazetidinyl, acetylazetidinyl , (tert-butoxycarbonyl)azetidinyl, triazolyl, tetrahydropyranyl, morpholinyl, thiophenyl, methylpiperidinyl and R d ; or
(iii) C 1-4 alkyl substituted with one cyclic group, said cyclic group selected from C 3-6 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, said cyclic group being F, Cl , Br, -OH, -CN, C 1-6 alkyl, C 1-3 fluoroalkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 fluoroalkoxy, -OCH 2 CH=CH 2 , -OCH 2 C≡CH, -NR c R c , -NR a S(O) 2 (C 1-3 alkyl), -NR a C(O)(C 1-3 alkyl), -NR a C(O)O(C 1-4 alkyl) and C 3-6 cycloalkyl; or
R 4a and R 4b together with the carbon atoms bonded to them form C 3-6 cycloalkyl or 3-6 membered heterocyclyl, each substituted with 0-3 R f ;
Each R f is independently F, Cl, Br, -OH, -CN, C 1-6 alkyl, C 1-3 fluoroalkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 fluoroalkoxy, -OCH 2 CH=CH 2 , -OCH 2 C≡CH, -NR c R c or a cyclic group, where the cyclic group is C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl, phenyl, monocyclic heteroaryl and bicyclic heteroaryl and each cyclic group is selected from F, Cl, Br, -OH, -CN, C1-6 alkyl, C1-3 fluoroalkyl, C1-3 alkoxy, C1-3 fluoroalkoxy and -NRc substituted with 0 to 3 substituents independently selected from R c ;
R 4c is C 1-6 alkyl or C 3-6 cycloalkyl, each independently selected from F, Cl, -OH, C 1-2 alkoxy, C 1-2 fluoroalkoxy and -CN substituted with ~4 substituents;
R 4d is -OCH 3 ;
each R c is independently H or C 1-2 alkyl;
R d is phenyl, substituted with 0 to 1 substituents selected from F, Cl, -CN, -CH3 and -OCH3 ;
Each R 5 is independently -CN, C 1-6 alkyl substituted with 0 to 4 R g , C 2-4 alkenyl substituted with 0 to 4 R g , 0 to 4 C 2-4 alkynyl substituted with R g , C 3-4 cycloalkyl substituted with 0 to 4 R g , phenyl substituted with 0 to 4 R g , 0 to 3 R g oxadiazolyl substituted with g , pyridinyl substituted with 0 to 4 R g , -(CH 2 ) 1-2 (heterocyclyl substituted with 0 to 4 R g ), -(CH 2 ) 1- 2 NR c C(O)(C 1-4 alkyl), -(CH 2 ) 1-2 NR c C(O)O(C 1-4 alkyl), -(CH 2 ) 1-2 NR c S( O) 2 (C 1-4 alkyl), -C(O)(C 1-4 alkyl), -C(O)OH, -C(O)O(C 1-4 alkyl), -C(O) O(C 3-4 cycloalkyl), -C(O)NR a R a or -C(O)NR a (C 3-4 cycloalkyl);
Each R g is independently F, Cl, -CN, -OH, C 1-3 alkoxy, C 1-3 fluoroalkoxy, -O(CH 2 ) 1-2 O(C 1-2 alkyl) or -NR c R c ;
m is 0, 1, 2 or 3; and
n is 0, 1 or 2]
The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 13 , which is a compound of or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 式(I)の化合物が、
R1が、H、F、Cl、Br、-CN、0～4個のR1aで置換されたC1-3アルキル、0～3個のR1aで置換されたシクロプロピル、0～3個のR1aで置換されたC1-3アルコキシ、-NRaRa、-S(O)nCH3または-P(O)(CH3)2であり;
各R1aが、独立して、F、Clまたは-CNであり;
各Raが、独立して、HまたはC1-3アルキルであり;
R2が、Hまたは0～2個のR2aで置換されたC1-2アルキルであり;
各R2aが、独立して、F、Cl、-CN、-OH、-O(C1-2アルキル)、シクロプロピル、C3-4アルケニルまたはC3-4アルキニルであり;
R3が、H、F、Cl、Br、-CN、C1-2アルキル、-CF3、シクロプロピルまたは-NO2であり;
R4aおよびR4bが、独立して
(i)C1-4アルキルであり、F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、-SCH3、C1-3フルオロアルコキシおよび-NRaRaから独立して選択される0～4個の置換基で置換され;
(ii)C3-6シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリールであり、それぞれF、Cl、Br、-CN、-OH、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、-CH2OH、-(CH2)1-2O(C1-2アルキル)、C1-4アルコキシ、-O(C1-4ヒドロキシアルキル)、-O(CH)1-2O(C1-2アルキル)、C1-3フルオロアルコキシ、-O(CH)1-2NRcRc、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-C(O)(C1-4アルキル)、-C(O)OH、-C(O)O(C1-4アルキル)、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1-3アルキル)、-NRaC(O)(C1-3アルキル)、-NRaC(O)O(C1-4アルキル)、-P(O)(C1-2アルキル)2、-S(O)2(C1-3アルキル)、-O(CH2)1-2(C3-4シクロアルキル)、-O(CH2)1-2(モルホリニル)、シクロプロピル、シアノシクロプロピル、メチルアゼチジニル、アセチルアゼチジニル、(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジニル、トリアゾリル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオフェニル、メチルピペリジニルおよびRdから独立して選択される0～4個の置換基で置換され;または
(iii)1個の環状基で置換されたC1-3アルキルであり、該環状基はC3-6シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルおよびヘテロアリールから選択され、前記環状基はF、Cl、Br、-OH、-CN、C1-3アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-2フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1-3アルキル)、-NRaC(O)(C1-3アルキル)、-NRaC(O)O(C1-4アルキル)およびC3-4シクロアルキルから独立して選択される0～3個の置換基で置換され;あるいは
R4aおよびR4bがそれらと結合する炭素原子と一体になってC3-6シクロアルキルまたは3～6員ヘテロシクリルを形成し、それぞれ0～3個のRfで置換され;
各Rfが、独立して、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-4アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-2フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRcまたは環状基であり、環状基はC3-6シクロアルキル、3～6員ヘテロシクリル、フェニル、単環ヘテロアリールおよび二環ヘテロアリールから選択され、各環状基は、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-4アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-2フルオロアルコキシおよび-NRcRcから独立して選択される0～3個の置換基で置換され;
R4cが、C1-4アルキルまたはC3-6シクロアルキルであり、それぞれF、Cl、-OH、C1-2アルコキシ、C1-2フルオロアルコキシおよび-CNから独立して選択される0～4個の置換基で置換され;および
各R5が、独立して、-CN、0～4個のRgで置換されたC1-5アルキル、0～4個のRgで置換されたC2-3アルケニル、0～4個のRgで置換されたC2-3アルキニル、0～4個のRgで置換されたC3-4シクロアルキル、0～3個のRgで置換されたフェニル、0～3個のRgで置換されたオキサジアゾリル、0～3個のRgで置換されたピリジニル、-(CH2)1-2(0～4個のRgで置換されたヘテロシクリル)、-(CH2)1-2NRcC(O)(C1-4アルキル)、-(CH2)1-2NRcC(O)O(C1-4アルキル)、-(CH2)1-2NRcS(O)2(C1-4アルキル)、-C(O)(C1-4アルキル)、-C(O)OH、-C(O)O(C1-4アルキル)、-C(O)O(C3-4シクロアルキル)、-C(O)NRaRaまたは-C(O)NRa(C3-4シクロアルキル)である、
化合物である、請求項14に記載の医薬組成物。 The compound of formula (I) is
R 1 is H, F, Cl, Br, -CN, C 1-3 alkyl substituted with 0 to 4 R 1a , cyclopropyl substituted with 0 to 3 R 1a , 0 to 3 C 1-3 alkoxy substituted with R 1a , -NR a R a , -S(O) n CH 3 or -P(O)(CH 3 ) 2 ;
each R 1a is independently F, Cl or -CN;
each R a is independently H or C 1-3 alkyl;
R 2 is H or C 1-2 alkyl substituted with 0 to 2 R 2a ;
each R 2a is independently F, Cl, -CN, -OH, -O(C 1-2 alkyl), cyclopropyl, C 3-4 alkenyl or C 3-4 alkynyl;
R3 is H, F, Cl, Br, -CN, C1-2 alkyl, -CF3 , cyclopropyl or -NO2 ;
R 4a and R 4b are independently
( i) C 1-4 alkyl , from 0 to substituted with 4 substituents;
(ii) C 3-6 cycloalkyl, heterocyclyl, phenyl or heteroaryl, respectively F, Cl, Br, -CN, -OH, C 1-6 alkyl, C 1-3 fluoroalkyl, -CH 2 OH, -(CH 2 ) 1-2 O(C 1-2 alkyl), C 1-4 alkoxy, -O(C 1-4 hydroxyalkyl), -O(CH) 1-2 O(C 1-2 alkyl) , C 1-3 fluoroalkoxy, -O(CH) 1-2 NR c R c , -OCH 2 CH=CH 2 , -OCH 2 C≡CH, -C(O)(C 1-4 alkyl), - C(O)OH, -C(O)O(C 1-4 alkyl), -NR c R c , -NR a S(O) 2 (C 1-3 alkyl), -NR a C(O)( C 1-3 alkyl), -NR a C(O)O(C 1-4 alkyl), -P(O)(C 1-2 alkyl) 2 , -S(O) 2 (C 1-3 alkyl) , -O(CH 2 ) 1-2 (C 3-4 cycloalkyl), -O(CH 2 ) 1-2 (morpholinyl), cyclopropyl, cyanocyclopropyl, methylazetidinyl, acetylazetidinyl, ( tert-butoxycarbonyl)azetidinyl, triazolyl, tetrahydropyranyl, morpholinyl, thiophenyl, methylpiperidinyl and R d ; or
(iii) C 1-3 alkyl substituted with one cyclic group, said cyclic group selected from C 3-6 cycloalkyl, heterocyclyl, phenyl and heteroaryl, said cyclic group being F, Cl, Br; , -OH, -CN, C 1-3 alkyl, C 1-2 fluoroalkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-2 fluoroalkoxy, -OCH 2 CH=CH 2 , -OCH 2 C≡CH, -NR c R c , -NR a S(O) 2 (C 1-3 alkyl), -NR a C(O)(C 1-3 alkyl), -NR a C(O)O(C 1-4 alkyl) and C 3-4 cycloalkyl; or
R 4a and R 4b together with the carbon atoms bonded to them form C 3-6 cycloalkyl or 3-6 membered heterocyclyl, each substituted with 0-3 R f ;
Each R f is independently F, Cl, Br, -OH, -CN, C 1-4 alkyl, C 1-2 fluoroalkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-2 fluoroalkoxy, -OCH 2 CH=CH 2 , -OCH 2 C≡CH, -NR c R c or a cyclic group, where the cyclic group is C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl, phenyl, monocyclic heteroaryl and bicyclic heteroaryl and each cyclic group is selected from F, Cl, Br, -OH, -CN, C1-4 alkyl, C1-2 fluoroalkyl, C1-3 alkoxy, C1-2 fluoroalkoxy and -NRc substituted with 0 to 3 substituents independently selected from R c ;
R 4c is C 1-4 alkyl or C 3-6 cycloalkyl, each independently selected from F, Cl, -OH, C 1-2 alkoxy, C 1-2 fluoroalkoxy and -CN substituted with ~4 substituents; and each R 5 is independently -CN, C 1-5 alkyl substituted with 0 to 4 R g , substituted with 0 to 4 R g C 2-3 alkenyl, C 2-3 alkynyl substituted with 0 to 4 R g , C 3-4 cycloalkyl substituted with 0 to 4 R g , Substituted phenyl, oxadiazolyl substituted with 0 to 3 R g , pyridinyl substituted with 0 to 3 R g , -(CH 2 ) 1-2 (substituted with 0 to 4 R g heterocyclyl), -(CH 2 ) 1-2 NR c C(O)(C 1-4 alkyl), -(CH 2 ) 1-2 NR c C(O)O(C 1-4 alkyl), - (CH 2 ) 1-2 NR c S(O) 2 (C 1-4 alkyl), -C(O)(C 1-4 alkyl), -C(O)OH, -C(O)O(C 1-4 alkyl), -C(O)O(C 3-4 cycloalkyl), -C(O)NR a R a or -C(O)NR a (C 3-4 cycloalkyl),
15. The pharmaceutical composition according to claim 14 , which is a compound . 式(I)の化合物が、以下の構造:
Figure 2021127554000002
［式中、
R1は、-CNであり;
R2は、-CH3であり;
R3は、H、Fまたは-CNであり;
R4は、
Figure 2021127554000003
 である］
を有する化合物である、請求項14または15に記載の医薬組成物。 The compound of formula (I) has the following structure:
Figure 2021127554000002
[In the formula,
R 1 is -CN;
R 2 is -CH 3 ;
R 3 is H, F or -CN;
R4 is
Figure 2021127554000003
 ]
The pharmaceutical composition according to claim 14 or 15 , which is a compound having the following. 式(I)の化合物が、以下の構造:
Figure 2021127554000004
Figure 2021127554000005
 を有する化合物である、請求項14に記載の医薬組成物。 The compound of formula (I) has the following structure:
Figure 2021127554000004
Figure 2021127554000005
 15. The pharmaceutical composition according to claim 14 , which is a compound having the following. 式(I)の化合物が、The compound of formula (I) is
8-[(2S,5R)-4-{[2-(ジフルオロメチル)-4-フルオロフェニル]メチル}-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル、8-[(2S,5R)-4-{[2-(difluoromethyl)-4-fluorophenyl]methyl}-2,5-dimethylpiperazin-1-yl]-5-methyl-6-oxo-5, 6-dihydro-1,5-naphthyridine-2-carbonitrile,
8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル、または8-(4-(bis(4-fluorophenyl)methyl)piperazin-1-yl)-5-methyl-7-nitro-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridine-2-carbonitrile ,or
8-[(2S,5R)-4-[ビス(4-メチルフェニル)メチル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル8-[(2S,5R)-4-[bis(4-methylphenyl)methyl]-2,5-dimethylpiperazin-1-yl]-5-methyl-6-oxo-5,6-dihydro-1, 5-naphthyridine-2-carbonitrile
から選択される、請求項14に記載の医薬組成物。15. The pharmaceutical composition according to claim 14, selected from: DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤が、式(II):
Figure 2021127554000006
 ［式中、
R1は、H、F、Cl、Br、-CN、-OH、0～4個のR1aで置換されたC1-3アルキル、0～4個のR1aで置換されたC3-4シクロアルキル、0～4個のR1aで置換されたC1-3アルコキシ、-NRaRa、-S(O)nReまたは-P(O)ReReであり;
各R1aは、独立して、F、Cl、-CN、-OH、-OCH3または-NRaRaであり;
各Raは、独立して、HまたはC1-3アルキルであり;
各Reは、独立して、C3-4シクロアルキルまたは0～4個のR1aで置換されたC1-3アルキルであり;
R2は、H、0～4個のR2aで置換されたC1-3アルキルまたは0～4個のR2aで置換されたC3-4シクロアルキルであり;
各R2aは、独立して、F、Cl、-CN、-OH、-O(C1-2アルキル)、C3-4シクロアルキル、C3-4アルケニルまたはC3-4アルキニルであり;
R4は、-CH2R4a、-CH2CH2R4a、-CH2CHR4aR4d、-CHR4aR4bまたは-CR4aR4bR4cであり;
R4aおよびR4bは、独立して
(i)-CNであるか、またはC1-6アルキルであり、F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、-SCH3、C1-3フルオロアルコキシ、-NRaRa、-S(O)2Reまたは-NRaS(O)2Reから独立して選択される0～4個の置換基で置換され;
(ii)C3-6シクロアルキル、4～10員ヘテロシクリル、フェニルまたは5～10員ヘテロアリールであり、それぞれF、Cl、Br、-CN、-OH、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-2ブロモアルキル、C1-2シアノアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、-(CH2)1-2O(C1-3アルキル)、C1-4アルコキシ、C1-3フルオロアルコキシ、C1-3シアノアルコキシ、-O(C1-4ヒドロキシアルキル)、-O(CRxRx)1-3O(C1-3アルキル)、C1-3フルオロアルコキシ、-O(CH2)1-3NRcRc、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-C(O)(C1-4アルキル)、-C(O)OH、-C(O)O(C1-4アルキル)、-NRcRc、-CH2NRaRa、-NRaS(O)2(C1-3アルキル)、-NRaC(O)(C1-3アルキル)、-(CRxRx)0-2NRaC(O)O(C1-4アルキル)、-P(O)(C1-3アルキル)2、-S(O)2(C1-3アルキル)、-(CRxRx)1-2(C3-4シクロアルキル)、-(CRxRx)1-2(モルホリニル)、-(CRxRx)1-2(ジフルオロモルホリニル)、-(CRxRx)1-2(ジメチルモルホリニル)、-(CRxRx)1-2(オキサアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル)、(CRxRx)1-2(オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニル)、-(CRxRx)1-2(メチルピペラジノニル)、-(CRxRx)1-2(アセチルピペラジニル)、-(CRxRx)1-2(ピペリジニル)、-(CRxRx)1-2(ジフルオロピペリジニル)、-(CRxRx)1-2(メトキシピペリジニル)、-(CRxRx)1-2(ヒドロキシピペリジニル)、-O(CRxRx)0-2(C3-6シクロアルキル)、-O(CRxRx)0-2(メチルシクロプロピル)、-O(CRxRx)0-2((エトキシカルボニル)シクロプロピル)、-O(CRxRx)0-2(オキセタニル)、-O(CRxRx)0-2(メチルアゼチジニル)、-O(CRxRx)0-2(テトラヒドロピラニル)、-O(CRxRx)1-2(モルホリニル)、-O(CRxRx)0-2(チアゾリル)、シクロプロピル、シアノシクロプロピル、メチルアゼチジニル、アセチルアゼチジニル、(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジニル、トリアゾリル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオフェニル、メチルピペリジニル、ジオキソラニル、ピロリジノニルおよびRdから独立して選択される0～4個の置換基で置換され;または
(iii)1個の環状基で置換されたC1-4アルキルであり、該環状基はC3-6シクロアルキル、4～10員ヘテロシクリル、一環または二環アリールまたは5～10員ヘテロアリールから選択され、前記環状基はF、Cl、Br、-OH、-CN、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1-3アルキル)、-NRaC(O)(C1-3アルキル)、-NRaC(O)O(C1-4アルキル)およびC3-6シクロアルキルから独立して選択される0～3個の置換基で置換され;あるいは
R4aおよびR4bがそれらと結合する炭素原子と一体になってC3-6シクロアルキルまたは3～6員ヘテロシクリルを形成し、それぞれ0～3個のRfで置換され;
各Rfは、独立して、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRcまたは環状基であり、環状基はC3-6シクロアルキル、3～6員ヘテロシクリル、フェニル、単環ヘテロアリールおよび二環ヘテロアリールから選択され、各環状基は、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3フルオロアルコキシおよび-NRcRcから独立して選択される0～3個の置換基で置換され;
R4cは、C1-6アルキルまたはC3-6シクロアルキルであり、それぞれF、Cl、-OH、C1-2アルコキシ、C1-2フルオロアルコキシおよび-CNから独立して選択される0～4個の置換基で置換され;
R4dは、-OCH3であり;
各Rcは、独立して、HまたはC1-2アルキルであり;
Rdは、フェニルであり、F、Cl、-CN、-CH3および-OCH3から選択される0～1個の置換基で置換され;
各R5は、独立して、-CN、0～4個のRgで置換されたC1-6アルキル、0～4個のRgで置換されたC2-4アルケニル、0～4個のRgで置換されたC2-4アルキニル、0～4個のRgで置換されたC3-4シクロアルキル、0～4個のRgで置換されたフェニル、0～3個のRgで置換されたオキサジアゾリル、0～4個のRgで置換されたピリジニル、-(CH2)1-2(0～4個のRgで置換された4～10員ヘテロシクリル)、-(CH2)1-2NRcC(O)(C1-4アルキル)、-(CH2)1-2NRcC(O)O(C1-4アルキル)、-(CH2)1-2NRcS(O)2(C1-4アルキル)、-C(O)(C1-4アルキル)、-C(O)OH、-C(O)O(C1-4アルキル)、-C(O)O(C3-4シクロアルキル)、-C(O)NRaRaまたは-C(O)NRa(C3-4シクロアルキル)であり;
各Rgは、独立して、F、Cl、-CN、-OH、C1-3アルコキシ、C1-3フルオロアルコキシ、-O(CH2)1-2O(C1-2アルキル)または-NRcRcであり;
mは、0、1、2または3であり;および
nは、0、1または2である］
の化合物またはその塩である、請求項1～13のいずれか一項に記載の医薬組成物。 The inhibitor of DGKα and/or DGKζ has the formula (II):
Figure 2021127554000006
 [In the formula,
R 1 is H, F, Cl, Br, -CN, -OH, C 1-3 alkyl substituted with 0 to 4 R 1a , C 3-4 substituted with 0 to 4 R 1a cycloalkyl, C 1-3 alkoxy substituted with 0 to 4 R 1a , -NR a R a , -S(O) n R e or -P(O)R e R e ;
Each R 1a is independently F, Cl, -CN, -OH, -OCH 3 or -NR a R a ;
each R a is independently H or C 1-3 alkyl;
each R e is independently C 3-4 cycloalkyl or C 1-3 alkyl substituted with 0 to 4 R 1a ;
R 2 is H, C 1-3 alkyl substituted with 0 to 4 R 2a or C 3-4 cycloalkyl substituted with 0 to 4 R 2a ;
Each R 2a is independently F, Cl, -CN, -OH, -O(C 1-2 alkyl), C 3-4 cycloalkyl, C 3-4 alkenyl or C 3-4 alkynyl;
R 4 is -CH 2 R 4a , -CH 2 CH 2 R 4a , -CH 2 CHR 4a R 4d , -CHR 4a R 4b or -CR 4a R 4b R 4c ;
R 4a and R 4b are independently
(i) -CN or C 1-6 alkyl, F, Cl, -CN, -OH, -OCH 3 , -SCH 3 , C 1-3 fluoroalkoxy, -NR a R a , - substituted with 0 to 4 substituents independently selected from S(O) 2 R e or -NR a S(O) 2 R e ;
(ii) C 3-6 cycloalkyl, 4- to 10-membered heterocyclyl, phenyl or 5- to 10-membered heteroaryl, respectively F, Cl, Br, -CN, -OH, C 1-6 alkyl, C 1-3 Fluoroalkyl, C 1-2 bromoalkyl, C 1-2 cyanoalkyl, C 1-4 hydroxyalkyl, -(CH 2 ) 1-2 O(C 1-3 alkyl), C 1-4 alkoxy, C 1- 3 fluoroalkoxy, C 1-3 cyanoalkoxy, -O(C 1-4 hydroxyalkyl), -O(CR x R x ) 1-3 O(C 1-3 alkyl), C 1-3 fluoroalkoxy, - O(CH 2 ) 1-3 NR c R c , -OCH 2 CH=CH 2 , -OCH 2 C≡CH, -C(O)(C 1-4 alkyl), -C(O)OH, -C (O)O(C 1-4 alkyl), -NR c R c , -CH 2 NR a R a , -NR a S(O) 2 (C 1-3 alkyl), -NR a C(O)( C 1-3 alkyl), -(CR x R x ) 0-2 NR a C(O)O(C 1-4 alkyl), -P(O)(C 1-3 alkyl) 2 , -S(O ) 2 (C 1-3 alkyl), -(CR x R x ) 1-2 (C 3-4 cycloalkyl), -(CR x R x ) 1-2 (morpholinyl), -(CR x R x ) 1-2 (difluoromorpholinyl), -(CR x R x ) 1-2 (dimethylmorpholinyl), -(CR x R x ) 1-2 (oxazabicyclo[2.2.1]heptanyl), ( CR x R x ) 1-2 (oxaazaspiro[3.3]heptanyl), -(CR x R x ) 1-2 (methylpiperazinonyl), -(CR x R x ) 1-2 (acetylpiperazinyl), -(CR x R x ) 1-2 (piperidinyl), -(CR x R x ) 1-2 (difluoropiperidinyl), -(CR x R x ) 1-2 (methoxypiperidinyl), -( CR x R x ) 1-2 (hydroxypiperidinyl), -O(CR x R x ) 0-2 (C 3-6 cycloalkyl), -O(CR x R x ) 0-2 (methylcyclopropyl ), -O(CR x R x ) 0-2 ((ethoxycarbonyl)cyclopropyl), -O(CR x R x ) 0-2 (oxetanyl), -O(CR x R x ) 0-2 (methyl azetidinyl), -O(CR x R x ) 0-2 (tetrahydropyranyl), -O(CR x R x ) 1-2 (morpholinyl), -O(CR x R x ) 0-2 (thiazolyl) ), cyclopropyl, cyanocyclopropyl, methylazetidinyl, acetylazetidinyl, (tert-butoxycarbonyl)azetidinyl, triazolyl, tetrahydropyranyl, morpholinyl, thiophenyl, methylpiperidinyl, dioxolanyl, pyrrolidinonyl and independent of R d substituted with 0 to 4 substituents selected as; or
(iii) C 1-4 alkyl substituted with one cyclic group, the cyclic group being C 3-6 cycloalkyl, 4- to 10-membered heterocyclyl, mono- or bicyclic aryl, or 5- to 10-membered heteroaryl; selected, said cyclic group is F, Cl, Br, -OH, -CN, C 1-6 alkyl, C 1-3 fluoroalkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 fluoroalkoxy, -OCH 2 CH= CH 2 , -OCH 2 C≡CH, -NR c R c , -NR a S(O) 2 (C 1-3 alkyl), -NR a C(O)(C 1-3 alkyl), -NR a substituted with 0 to 3 substituents independently selected from C(O)O(C 1-4 alkyl) and C 3-6 cycloalkyl; or
R 4a and R 4b together with the carbon atoms bonded to them form C 3-6 cycloalkyl or 3-6 membered heterocyclyl, each substituted with 0-3 R f ;
Each R f is independently F, Cl, Br, -OH, -CN, C 1-6 alkyl, C 1-3 fluoroalkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 fluoroalkoxy, -OCH 2 CH=CH 2 , -OCH 2 C≡CH, -NR c R c or a cyclic group, where the cyclic group is C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl, phenyl, monocyclic heteroaryl and bicyclic heteroaryl and each cyclic group is selected from F, Cl, Br, -OH, -CN, C1-6 alkyl, C1-3 fluoroalkyl, C1-3 alkoxy, C1-3 fluoroalkoxy and -NRc substituted with 0 to 3 substituents independently selected from R c ;
R 4c is C 1-6 alkyl or C 3-6 cycloalkyl, each independently selected from F, Cl, -OH, C 1-2 alkoxy, C 1-2 fluoroalkoxy and -CN substituted with ~4 substituents;
R 4d is -OCH 3 ;
each R c is independently H or C 1-2 alkyl;
R d is phenyl, substituted with 0 to 1 substituents selected from F, Cl, -CN, -CH3 and -OCH3 ;
Each R 5 is independently -CN, C 1-6 alkyl substituted with 0 to 4 R g , C 2-4 alkenyl substituted with 0 to 4 R g , 0 to 4 C 2-4 alkynyl substituted with R g , C 3-4 cycloalkyl substituted with 0 to 4 R g , phenyl substituted with 0 to 4 R g , 0 to 3 R g oxadiazolyl substituted with g , pyridinyl substituted with 0 to 4 R g , -(CH 2 ) 1-2 (4- to 10-membered heterocyclyl substituted with 0 to 4 R g ), -(CH 2 ) 1-2 NR c C(O)(C 1-4 alkyl), -(CH 2 ) 1-2 NR c C(O)O(C 1-4 alkyl), -(CH 2 ) 1-2 NR c S(O) 2 (C 1-4 alkyl), -C(O)(C 1-4 alkyl), -C(O)OH, -C(O)O(C 1-4 alkyl), - C(O)O(C 3-4 cycloalkyl), -C(O)NR a R a or -C(O)NR a (C 3-4 cycloalkyl);
Each R g is independently F, Cl, -CN, -OH, C 1-3 alkoxy, C 1-3 fluoroalkoxy, -O(CH 2 ) 1-2 O(C 1-2 alkyl) or -NR c R c ;
m is 0, 1, 2 or 3; and
n is 0, 1 or 2]
The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 13 , which is a compound of or a salt thereof. 式(II)の化合物が、
R1が、H、F、Cl、Br、-CN、-OH、0～4個のR1aで置換されたC1-3アルキル、0～3個のR1aで置換されたシクロプロピル、0～3個のR1aで置換されたC1-3アルコキシ、-NRaRa、-S(O)nCH3または-P(O)(CH3)2であり;
R2が、Hまたは0～2個のR2aで置換されたC1-2アルキルであり;
各R2aが、独立して、F、Cl、-CN、-OH、-O(C1-2アルキル)、シクロプロピル、C3-4アルケニルまたはC3-4アルキニルであり;
R4aおよびR4bが、独立して
(i)-CNであるか、またはC1-4アルキルであり、F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、-SCH3、C1-3フルオロアルコキシおよび-NRaRaから独立して選択される0～4個の置換基で置換され;
(ii)C3-6シクロアルキル、4～10員ヘテロシクリル、フェニルまたは5～10員ヘテロアリールであり、それぞれF、Cl、Br、-CN、-OH、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-2ブロモアルキル、C1-2シアノアルキル、C1-2ヒドロキシアルキル、-CH2NRaRa、-(CH2)1-2O(C1-2アルキル)、-(CH2)1-2NRxC(O)O(C1-2アルキル)、C1-4アルコキシ、-O(C1-4ヒドロキシアルキル)、-O(CRxRx)1-2O(C1-2アルキル)、C1-3フルオロアルコキシ、C1-3シアノアルコキシ、-O(CH2)1-2NRcRc、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-C(O)(C1-4アルキル)、-C(O)OH、-C(O)O(C1-4アルキル)、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1-3アルキル)、-NRaC(O)(C1-3アルキル)、-NRaC(O)O(C1-4アルキル)、-P(O)(C1-2アルキル)2、-S(O)2(C1-3アルキル)、-(CH2)1-2(C3-4シクロアルキル)、-CRxRx(モルホリニル)、-CRxRx(ジフルオロモルホリニル)、-CRxRx(ジメチルモルホリニル)、-CRxRx(オキサアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル)、-CRxRx(オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニル)、-CRxRx(メチルピペラジノニル)、-CRxRx(アセチルピペラジニル)、-CRxRx(ピペリジニル)、-CRxRx(ジフルオロピペリジニル)、-CRxRx(メトキシピペリジニル)、-CRxRx(ヒドロキシピペリジニル)、-O(CH2)0-2(C3-4シクロアルキル)、-O(CH2)0-2(メチルシクロプロピル)、-O(CH2)0-2((エトキシカルボニル)シクロプロピル)、-O(CH2)0-2(オキセタニル)、-O(CH2)0-2(メチルアゼチジニル)、-O(CH2)1-2(モルホリニル)、-O(CH2)0-2(テトラヒドロピラニル)、-O(CH2)0-2(チアゾリル)、シクロプロピル、シアノシクロプロピル、メチルアゼチジニル、アセチルアゼチジニル、(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジニル、ジオキソラニル、ピロリジノニル、トリアゾリル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオフェニル、メチルピペリジニルおよびRdから独立して選択される0～4個の置換基で置換され;または
(iii)1個の環状基で置換されたC1-3アルキルであり、該環状基はC3-6シクロアルキル、4～10員ヘテロシクリル、一環または二環アリールまたは5～10員ヘテロアリールから選択され、前記環状基は、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-3アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-2フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1-3アルキル)、-NRaC(O)(C1-3アルキル)、-NRaC(O)O(C1-4アルキル)およびC3-4シクロアルキルから独立して選択される0～3個の置換基で置換されるか;あるいは
R4aおよびR4bが、それらと結合する炭素原子と一体になってC3-6シクロアルキルまたは3～6員ヘテロシクリルを形成し、それぞれ0～3個のRfで置換され;
各Rfが、独立して、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-4アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-2フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-NRcRcまたは環状基であり、C3-6シクロアルキル、3～6員ヘテロシクリル、フェニル、単環ヘテロアリールおよび二環ヘテロアリールから選択され、各環状基は、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-4アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-2フルオロアルコキシおよび-NRcRcから独立して選択される0～3個の置換基で置換され;
R4cが、C1-4アルキルまたはC3-6シクロアルキルであり、それぞれF、Cl、-OH、C1-2アルコキシ、C1-2フルオロアルコキシおよび-CNから独立して選択される0～4個の置換基で置換され;
各R5が、独立して、-CN、0～4個のRgで置換されたC1-5アルキル、0～4個のRgで置換されたC2-3アルケニル、0～4個のRgで置換されたC2-3アルキニル、0～4個のRgで置換されたC3-4シクロアルキル、0～3個のRgで置換されたフェニル、0～3個のRgで置換されたオキサジアゾリル、0～3個のRgで置換されたピリジニル、-(CH2)1-2(0～4個のRgで置換された4～10員ヘテロシクリル)、-(CH2)1-2NRcC(O)(C1-4アルキル)、-(CH2)1-2NRcC(O)O(C1-4アルキル)、-(CH2)1-2NRcS(O)2(C1-4アルキル)、-C(O)(C1-4アルキル)、-C(O)OH、-C(O)O(C1-4アルキル)、-C(O)O(C3-4シクロアルキル)、-C(O)NRaRaまたは-C(O)NRa(C3-4シクロアルキル)であり;
各Rxが、独立して、Hまたは-CH3であり;および
mが、1、2または3である、
化合物である、請求項19に記載の医薬組成物。 The compound of formula (II) is
R 1 is H, F, Cl, Br, -CN, -OH, C 1-3 alkyl substituted with 0 to 4 R 1a , cyclopropyl substituted with 0 to 3 R 1a , 0 C 1-3 alkoxy substituted with ~3 R 1a , -NR a R a , -S(O) n CH 3 or -P(O)(CH 3 ) 2 ;
R 2 is H or C 1-2 alkyl substituted with 0 to 2 R 2a ;
each R 2a is independently F, Cl, -CN, -OH, -O(C 1-2 alkyl), cyclopropyl, C 3-4 alkenyl or C 3-4 alkynyl;
R 4a and R 4b are independently
(i) is -CN or C 1-4 alkyl, independent of F, Cl, -CN, -OH, -OCH 3 , -SCH 3 , C 1-3 fluoroalkoxy and -NR a R a substituted with 0 to 4 substituents selected as;
(ii) C 3-6 cycloalkyl, 4- to 10-membered heterocyclyl, phenyl or 5- to 10-membered heteroaryl, respectively F, Cl, Br, -CN, -OH, C 1-6 alkyl, C 1-3 Fluoroalkyl, C 1-2 bromoalkyl, C 1-2 cyanoalkyl, C 1-2 hydroxyalkyl, -CH 2 NR a R a , -(CH 2 ) 1-2 O(C 1-2 alkyl), - (CH 2 ) 1-2 NR x C(O)O(C 1-2 alkyl), C 1-4 alkoxy, -O(C 1-4 hydroxyalkyl), -O(CR x R x ) 1-2 O(C 1-2 alkyl), C 1-3 fluoroalkoxy, C 1-3 cyanoalkoxy, -O(CH 2 ) 1-2 NR c R c , -OCH 2 CH=CH 2 , -OCH 2 C≡ CH, -C(O)(C 1-4 alkyl), -C(O)OH, -C(O)O(C 1-4 alkyl), -NR c R c , -NR a S(O) 2 (C 1-3 alkyl), -NR a C(O)(C 1-3 alkyl), -NR a C(O)O(C 1-4 alkyl), -P(O)(C 1-2 alkyl ) 2 , -S(O) 2 (C 1-3 alkyl), -(CH 2 ) 1-2 (C 3-4 cycloalkyl), -CR x R x (morpholinyl), -CR x R x (difluoro morpholinyl), -CR x R x (dimethylmorpholinyl), -CR x R x (oxazabicyclo[2.2.1]heptanyl), -CR x R x (oxaazaspiro[3.3]heptanyl), -CR x R x (methylpiperazinyl), -CR x R x (acetylpiperazinyl), -CR x R x (piperidinyl), -CR x R x (difluoropiperidinyl), -CR x R x (methoxypiperazinyl) (peridinyl), -CR x R x (hydroxypiperidinyl), -O(CH 2 ) 0-2 (C 3-4 cycloalkyl), -O(CH 2 ) 0-2 (methylcyclopropyl), - O(CH 2 ) 0-2 ((ethoxycarbonyl)cyclopropyl), -O(CH 2 ) 0-2 (oxetanyl), -O(CH 2 ) 0-2 (methylazetidinyl), -O(CH 2 ) 1-2 (morpholinyl), -O(CH 2 ) 0-2 (tetrahydropyranyl), -O(CH 2 ) 0-2 (thiazolyl), cyclopropyl, cyanocyclopropyl, methylazetidinyl, acetyl Substituted with 0 to 4 substituents independently selected from azetidinyl, (tert-butoxycarbonyl)azetidinyl, dioxolanyl, pyrrolidinonyl, triazolyl, tetrahydropyranyl, morpholinyl, thiophenyl, methylpiperidinyl and R d ;or
(iii) C 1-3 alkyl substituted with one cyclic group, the cyclic group being C 3-6 cycloalkyl, 4- to 10-membered heterocyclyl, mono- or bicyclic aryl, or 5- to 10-membered heteroaryl; The selected cyclic group is F, Cl, Br, -OH, -CN, C1-3 alkyl, C1-2 fluoroalkyl, C1-3 alkoxy, C1-2 fluoroalkoxy, -OCH2CH =CH 2 , -OCH 2 C≡CH, -NR c R c , -NR a S(O) 2 (C 1-3 alkyl), -NR a C(O)(C 1-3 alkyl), -NR a substituted with 0 to 3 substituents independently selected from C ( O)O(C 1-4 alkyl) and C 3-4 cycloalkyl; or
R 4a and R 4b together with the carbon atoms bonded to them form C 3-6 cycloalkyl or 3-6 membered heterocyclyl, each substituted with 0-3 R f ;
Each R f is independently F, Cl, Br, -OH, -CN, C 1-4 alkyl, C 1-2 fluoroalkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-2 fluoroalkoxy, -OCH 2 CH=CH 2 , -OCH 2 C≡CH, -NR c R c or a cyclic group selected from C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl, phenyl, monocyclic heteroaryl and bicyclic heteroaryl. , each cyclic group is from F, Cl, Br, -OH, -CN, C 1-4 alkyl, C 1-2 fluoroalkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-2 fluoroalkoxy and -NR c R c substituted with 0 to 3 independently selected substituents;
R 4c is C 1-4 alkyl or C 3-6 cycloalkyl, each independently selected from F, Cl, -OH, C 1-2 alkoxy, C 1-2 fluoroalkoxy and -CN substituted with ~4 substituents;
Each R 5 is independently -CN, C 1-5 alkyl substituted with 0 to 4 R g , C 2-3 alkenyl substituted with 0 to 4 R g , 0 to 4 C 2-3 alkynyl substituted with R g , C 3-4 cycloalkyl substituted with 0 to 4 R g , phenyl substituted with 0 to 3 R g , 0 to 3 R g oxadiazolyl substituted with g , pyridinyl substituted with 0 to 3 R g , -(CH 2 ) 1-2 (4- to 10-membered heterocyclyl substituted with 0 to 4 R g ), -(CH 2 ) 1-2 NR c C(O)(C 1-4 alkyl), -(CH 2 ) 1-2 NR c C(O)O(C 1-4 alkyl), -(CH 2 ) 1-2 NR c S(O) 2 (C 1-4 alkyl), -C(O)(C 1-4 alkyl), -C(O)OH, -C(O)O(C 1-4 alkyl), - C(O)O(C 3-4 cycloalkyl), -C(O)NR a R a or -C(O)NR a (C 3-4 cycloalkyl);
each R x is independently H or -CH3 ; and
m is 1, 2 or 3,
20. The pharmaceutical composition according to claim 19 , which is a compound . 式(II)の化合物が、以下の構造:
Figure 2021127554000007
 ［式中、
R1は、-CNであり;
R2は、-CH3であり;
R5aは、-CH3または-CH2CH3であり;および
R5cは、-CH3、-CH2CH3または-CH2CH2CH3である］
を有する化合物である、請求項19または20に記載の医薬組成物。 The compound of formula (II) has the following structure:
Figure 2021127554000007
 [In the formula,
R 1 is -CN;
R 2 is -CH 3 ;
R 5a is -CH 3 or -CH 2 CH 3 ; and
R 5c is -CH 3 , -CH 2 CH 3 or -CH 2 CH 2 CH 3 ]
21. The pharmaceutical composition according to claim 19 or 20 , which is a compound having the following. 式(II)の化合物が、以下の構造:
Figure 2021127554000008
Figure 2021127554000009
 を有する化合物である、請求項19に記載の医薬組成物。 The compound of formula (II) has the following structure:
Figure 2021127554000008
Figure 2021127554000009
 20. The pharmaceutical composition according to claim 19 , which is a compound having the following. 式(II)の化合物が、The compound of formula (II) is
4-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-((S)-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル、4-((2S,5R)-2,5-diethyl-4-((S)-1-(4-(trifluoromethyl)phenyl)propyl)piperazin-1-yl)-1-methyl-2-oxo -1,2-dihydropyrido[3,2-d]pyrimidine-6-carbonitrile,
4-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-((R)-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル、4-((2S,5R)-2,5-diethyl-4-((R)-1-(4-(trifluoromethyl)phenyl)propyl)piperazin-1-yl)-1-methyl-2-oxo -1,2-dihydropyrido[3,2-d]pyrimidine-6-carbonitrile,
4-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-((S)-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ブチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル、または4-((2S,5R)-2,5-diethyl-4-((S)-1-(4-(trifluoromethyl)phenyl)butyl)piperazin-1-yl)-1-methyl-2-oxo -1,2-dihydropyrido[3,2-d]pyrimidine-6-carbonitrile, or
4-((2S,5R)-2,5-ジエチル-4-((R)-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ブチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニトリル4-((2S,5R)-2,5-diethyl-4-((R)-1-(4-(trifluoromethyl)phenyl)butyl)piperazin-1-yl)-1-methyl-2-oxo -1,2-dihydropyrido[3,2-d]pyrimidine-6-carbonitrile
から選択される、請求項19に記載の医薬組成物。20. A pharmaceutical composition according to claim 19, selected from: がんが、固体腫瘍または血液(液体)腫瘍である、請求項1～23のいずれか一項に記載の医薬組成物。 Pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 23 , wherein the cancer is a solid tumor or a hematological (liquid) tumor. がんが、扁平上皮がん、小細胞肺がん、下垂体がん、食道がん、星状細胞腫、軟部組織肉腫、非小細胞肺がん(扁平上皮非小細胞肺癌を含む)、肺腺がん、肺扁平上皮癌、腹膜がん、肝細胞がん、胃腸がん、膵臓がん、神経膠芽腫、子宮頸がん、卵巣がん、肝臓がん、膀胱がん、肝細胞がん、乳がん、結腸がん、大腸がん、子宮内膜または子宮がん、唾液腺がん、腎臓がん、腎細胞がん、肝臓がん、前立腺がん、外陰がん、甲状腺がん、肝臓がん、脳腫瘍、子宮内膜がん、精巣がん、胆管がん、胆嚢がん、胃がん、黒色腫および様々なタイプの頭頸部がん(頭頸部扁平上皮癌を含む)からなる群から選択される、請求項1～23のいずれか一項に記載の医薬組成物。 The cancer is squamous cell carcinoma, small cell lung cancer, pituitary cancer, esophageal cancer, astrocytoma, soft tissue sarcoma, non-small cell lung cancer (including squamous non-small cell lung cancer), or lung adenocarcinoma. , lung squamous cell carcinoma, peritoneal cancer, hepatocellular carcinoma, gastrointestinal cancer, pancreatic cancer, glioblastoma, cervical cancer, ovarian cancer, liver cancer, bladder cancer, hepatocellular carcinoma, Breast cancer, colon cancer, colorectal cancer, endometrial or uterine cancer, salivary gland cancer, kidney cancer, renal cell cancer, liver cancer, prostate cancer, vulvar cancer, thyroid cancer, liver cancer , brain tumor, endometrial cancer, testicular cancer, bile duct cancer, gallbladder cancer, gastric cancer, melanoma and various types of head and neck cancer (including head and neck squamous cell carcinoma) , a pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 23 . 1以上の他のがん治療と組み合わせて用いることを特徴とする、請求項1～25のいずれか一項に記載の医薬組成物。 Pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 25 , characterized in that it is used in combination with one or more other cancer treatments. 1以上の他のがん治療が、放射線治療、手術、化学療法またはバイオ医薬品の投与を含む、請求項26に記載の医薬組成物。 27. The pharmaceutical composition of claim 26 , wherein the one or more other cancer treatments include radiation therapy, surgery, chemotherapy, or administration of a biopharmaceutical. 1以上の他のがん治療が、バイオ医薬品の投与であり、該バイオ医薬品は免疫系を刺激する薬剤である、請求項26に記載の医薬組成物。 27. The pharmaceutical composition of claim 26, wherein the one or more other cancer treatments is the administration of a biopharmaceutical, the biopharmaceutical being an agent that stimulates the immune system. 対象が、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤、PD1/PD-L1結合のアンタゴニストおよび/またはCTLA4のアンタゴニストでの治療中には、他のがん治療で治療されていないことを特徴とする、請求項1～25のいずれか一項に記載の医薬組成物。 A claim characterized in that the subject is not being treated with any other cancer therapy during treatment with an inhibitor of DGKα and/or DGKζ, an antagonist of PD1/PD-L1 binding and/or an antagonist of CTLA4. The pharmaceutical composition according to any one of items 1 to 25 . 対象が、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤、PD1/PD-L1結合のアンタゴニストおよび/またはCTLA4のアンタゴニストを投与する前には、PD1/PD-L1結合のアンタゴニストまたはCTLA4のアンタゴニストで治療されていないことを特徴とする、請求項1～29のいずれか一項に記載の医薬組成物。 The subject has not been treated with an antagonist of PD1/PD-L1 binding or an antagonist of CTLA4 prior to administering the inhibitor of DGKα and/or DGKζ, antagonist of PD1/PD-L1 binding and/or antagonist of CTLA4. Pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 29 , characterized in that : 対象が、チェックポイント阻害剤のアンタゴニスト(例えばPD1/PD-L1結合のアンタゴニストおよび/またはCTLA4のアンタゴニスト)での治療に耐性があるか、あるいはまたは難治性である、請求項1～29のいずれか一項に記載の医薬組成物。 Any of claims 1 to 29, wherein the subject is resistant to or otherwise refractory to treatment with an antagonist of a checkpoint inhibitor (e.g. an antagonist of PD1/PD-L1 binding and/or an antagonist of CTLA4). Pharmaceutical composition according to item 1. PD1/PD-L1結合のアンタゴニストが、ニボルマブまたはそのバリアントであり、CTLA4のアンタゴニストがイピリムマブまたはそのバリアントである、請求項3～5および11～31のいずれか一項に記載の医薬組成物。 32. The pharmaceutical composition according to any one of claims 3-5 and 11-31, wherein the antagonist of PD1/PD-L1 binding is nivolumab or a variant thereof and the antagonist of CTLA4 is ipilimumab or a variant thereof.
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