JPWO2021113820A5 - - Google Patents
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Description
結果
図４は、本発明の特定のｓｉＲＮＡコンジュゲートのカニクイザルにおけるインビボ活性を示す。ＧａｌＮＡｃ－ｓｉＲＮＡコンジュゲートの単回投与をオスのカニクイザルに皮下注射した。注射後１４日目に、それぞれの動物の肝臓を収集し、肝臓のＨＳＤ１７Ｂ１３のｍＲＮＡレベルをＲＴ－ｑＰＣＲで決定し、３つの内因性対照ｍＲＮＡレベル（ＧＡＰＤＨ、Ａｒｆ１、Ｅｉｆ１）の平均に正規化した。ＨＳＤ１７Ｂ１３／内因性対照の比は、生理食塩水で処理された対照動物のものに対してさらに正規化された。示されているように、投与後１４日で、ｓｉＲＮＡコンジュゲートの一例はＨＳＤ１７Ｂ１３のｍＲＮＡレベルを有意に低下させ、３ｍｇ／ｋｇの用量レベルで７０％低下した。
最後に、本発明の好ましい実施態様を項分け記載する。
［実施態様１］
式（Ｉ）
Ｒ
１
は標的化リガンドであり；
Ｌ
１
は存在しないか、連結基であり；
Ｌ
２
は存在しないか、連結基であり；
Ｒ
２
は、ｓｉＲＮＡ１～ｓｉＲＮＡ１１９のうちのいずれか１つから選択されるｓｉＲＮＡ分子であり；
環Ａは、存在しないか、３～２０員のシクロアルキル、５～２０員のアリール、５～２０員のヘテロアリール、もしくは３～２０員のヘテロシクロアルキルであり；
それぞれのＲ
Ａ
は、水素、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－Ｃ
１－２
アルキル－ＯＲ
Ｂ
、Ｃ
１－１０
アルキルＣ
２－１０
アルケニル、及びＣ
２－１０
アルキニルからなる群から独立して選択され；Ｃ
１－１０
アルキルＣ
２－１０
アルケニル、及びＣ
２－１０
アルキニルは、ハロ、ヒドロキシ、及びＣ
１－３
アルコキシから独立して選択される１つ以上の基で任意選択で置換されており；
Ｒ
Ｂ
は水素もしくは保護基であり；
ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０である〕
の化合物またはその塩。
［実施態様２］
Ｒ
１
が－Ｃ（Ｈ）
（３－ｐ）
（Ｌ
３
－サッカリド）
ｐ
であり、
式中、
それぞれのＬ
３
が、独立して連結基であり；
ｐが、１、２、もしくは３であり；
サッカリドが単糖もしくは二糖であるか、
またはその塩である、実施態様１に記載の化合物。
［実施態様３］
前記サッカリドが、
ＸがＮＲ
３
であり、Ｙが、－（Ｃ＝Ｏ）Ｒ
４
、－ＳＯ
２
Ｒ
５
、及び－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ
６
Ｒ
７
から選択されるか；もしくはＸが－（Ｃ＝Ｏ）－であり、ＹがＮＲ
８
Ｒ
９
であり；
Ｒ
３
が水素または（Ｃ
１
－Ｃ
４
）アルキルであり；
Ｒ
４
、Ｒ
５
、Ｒ
６
、Ｒ
７
、Ｒ
８
、及びＲ
９
がそれぞれ、水素、（Ｃ
１
－Ｃ
８
）アルキル、（Ｃ
１
－Ｃ
８
）ハロアルキル、（Ｃ
１
－Ｃ
８
）アルコキシ、ならびにハロ、（Ｃ
１
－Ｃ
４
）アルキル、（Ｃ
１
－Ｃ
４
）ハロアルキル、（Ｃ
１
－Ｃ
４
）アルコキシ、及び（Ｃ
１
－Ｃ
４
）ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１つ以上の基で任意選択で置換された（Ｃ
３
－Ｃ
６
）シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ
１０
が－ＯＨ、－ＮＲ
８
Ｒ
９
、もしくは－Ｆであり；
Ｒ
１１
が、－ＯＨ、－ＮＲ
８
Ｒ
９
、－Ｆ、もしくは、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノ、（Ｃ
１
－Ｃ
４
）アルキル、（Ｃ
１
－Ｃ
４
）ハロアルキル、（Ｃ
１
－Ｃ
４
）アルコキシ、及び（Ｃ
１
－Ｃ
４
）ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１つ以上の基で任意選択で置換された５員複素環である〕
またはその塩である、実施態様２に記載の化合物。
［実施態様４］
前記サッカリドが、
［実施態様５］
前記サッカリドが、
［実施態様６］
前記式Ｉの化合物が、
［実施態様７］
前記式（Ｉ）の化合物が、
［実施態様８］
前記ｓｉＲＮＡの配列が化学的に修飾されたヌクレオチドを含む、実施態様１～７のいずれかに記載の化合物。
［実施態様９］
前記ｓｉＲＮＡが、少なくとも１つの２’Ｏｍｅ修飾または２’Ｆ修飾を含む、実施態様８に記載の化合物。
［実施態様１０］
前記ｓｉＲＮＡが、少なくとも１つの２’Ｏｍｅ修飾及び少なくとも１つの２’Ｆ修飾を含む、実施態様９に記載の化合物。
［実施態様１１］
前記ｓｉＲＮＡが、少なくとも１つの２’Ｏｍｅ修飾及び少なくとも１つの２’Ｆ修飾を含む、実施態様９に記載の化合物。
［実施態様１２］
肝線維症を治療する方法であって、実施態様１～１１のいずれかに記載の化合物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、前記方法。
［実施態様１３］
非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を治療する方法であって、実施態様１～１１のいずれかに記載の化合物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、前記方法。
［実施態様１４］
非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）と関連する肝線維症を治療する方法であって、実施態様１～１１のいずれかに記載の化合物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、前記方法。
［実施態様１５］
アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）を治療する方法であって、実施態様１～１１のいずれかに記載の化合物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、前記方法。
［実施態様１６］
アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）と関連する肝線維症を治療する方法であって、実施態様１～１１のいずれかに記載の化合物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、前記方法。
［実施態様１７］
肝線維症を治療するための、実施態様１～１１のいずれかに記載の化合物の有効量の使用。
［実施態様１８］
非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）またはアルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）を治療するための、実施態様１～１１のいずれかに記載の化合物の有効量の使用。
［実施態様１９］
非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）またはアルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）と関連する肝線維症を治療するための、実施態様１～１１のいずれかに記載の化合物の有効量の使用。
［実施態様２０］
前記式（Ｉ）の化合物が皮下投与される、実施態様１２～１９のいずれかに記載の方法または使用。
［実施態様２１］
ｓｉＲＮＡ１－ｓｉＲＮＡ１１９からなる群から選択される二本鎖ｓｉＲＮＡ分子。
［実施態様２２］
実施態様２１に記載の二本鎖ｓｉＲＮＡ分子を含む組成物。
［実施態様２３］
本明細書に記載の発明。
Results Figure 4 shows the in vivo activity of certain siRNA conjugates of the invention in cynomolgus monkeys. A single dose of GalNAc-siRNA conjugate was injected subcutaneously into male cynomolgus monkeys. On day 14 post-injection, the liver of each animal was collected and hepatic HSD17B13 mRNA levels were determined by RT-qPCR and normalized to the average of three endogenous control mRNA levels (GAPDH, Arf1, Eif1). . The HSD17B13/endogenous control ratio was further normalized to that of saline-treated control animals. As shown, 14 days after administration, one example of the siRNA conjugate significantly reduced HSD17B13 mRNA levels, by 70% at the 3 mg/kg dose level.
Finally, preferred embodiments of the present invention will be described in sections.
[Embodiment 1]
Formula (I)
R 1 is a targeting ligand;
L 1 is absent or is a linking group;
L 2 is absent or is a linking group;
R 2 is an siRNA molecule selected from any one of siRNA1 to siRNA119;
Ring A is absent or is a 3 to 20 membered cycloalkyl, a 5 to 20 membered aryl, a 5 to 20 membered heteroaryl, or a 3 to 20 membered heterocycloalkyl;
Each R A is a group consisting of hydrogen, hydroxy, CN, F, Cl, Br, I, -C 1-2 alkyl-OR B , C 1-10 alkylC 2-10 alkenyl, and C 2-10 alkynyl C 1-10 alkyl, C 2-10 alkenyl, and C 2-10 alkynyl are optionally selected from one or more groups independently selected from halo, hydroxy, and C 1-3 alkoxy. Replaced with selection;
R B is hydrogen or a protecting group;
n is 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10]
compound or its salt.
[Embodiment 2]
R 1 is -C(H) (3-p) (L 3 -saccharide) p ,
During the ceremony,
each L 3 is independently a linking group;
p is 1, 2, or 3;
whether the saccharide is a monosaccharide or a disaccharide;
or a salt thereof, the compound according to embodiment 1.
[Embodiment 3]
The saccharide is
X is NR 3 and Y is selected from -(C=O)R 4 , -SO 2 R 5 , and -(C=O)NR 6 R 7 ; or )-, and Y is NR 8 R 9 ;
R 3 is hydrogen or (C 1 -C 4 )alkyl;
R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , and R 9 are each hydrogen, (C 1 -C 8 )alkyl, (C 1 -C 8 )haloalkyl, (C 1 -C 8 )alkoxy, and halo, (C 1 -C 4 )alkyl, (C 1 -C 4 )haloalkyl, (C 1 -C 4 )alkoxy, and (C 1 -C 4 )haloalkoxy. independently selected from the group consisting of (C 3 -C 6 )cycloalkyl optionally substituted with one or more groups;
R 10 is -OH, -NR 8 R 9 or -F;
R 11 is -OH, -NR 8 R 9 , -F, or halo, hydroxyl, carboxyl, amino, (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 1 -C 4 ) haloalkyl, (C 1 -C 4 ) alkoxy, and (C 1 -C 4 ) haloalkoxy, optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of
or a salt thereof, the compound according to embodiment 2.
[Embodiment 4]
The saccharide is
[Embodiment 5]
The saccharide is
[Embodiment 6]
The compound of formula I is
[Embodiment 7]
The compound of formula (I) is
[Embodiment 8]
A compound according to any of embodiments 1 to 7, wherein the siRNA sequence comprises chemically modified nucleotides.
[Embodiment 9]
9. A compound according to embodiment 8, wherein the siRNA comprises at least one 2'Ome or 2'F modification.
[Embodiment 10]
10. A compound according to embodiment 9, wherein the siRNA comprises at least one 2'Ome modification and at least one 2'F modification.
[Embodiment 11]
10. A compound according to embodiment 9, wherein the siRNA comprises at least one 2'Ome modification and at least one 2'F modification.
[Embodiment 12]
A method of treating liver fibrosis, said method comprising administering an effective amount of a compound according to any of embodiments 1 to 11 to a patient in need thereof.
[Embodiment 13]
A method of treating non-alcoholic steatohepatitis (NASH), said method comprising administering an effective amount of a compound according to any of embodiments 1 to 11 to a patient in need thereof.
[Embodiment 14]
A method of treating liver fibrosis associated with non-alcoholic steatohepatitis (NASH), comprising administering an effective amount of a compound according to any of embodiments 1 to 11 to a patient in need thereof. The method described above.
[Embodiment 15]
A method of treating alcoholic steatohepatitis (ASH), said method comprising administering an effective amount of a compound according to any of embodiments 1 to 11 to a patient in need thereof.
[Embodiment 16]
A method of treating liver fibrosis associated with alcoholic steatohepatitis (ASH), comprising administering an effective amount of a compound according to any of embodiments 1 to 11 to a patient in need thereof. The method, comprising:
[Embodiment 17]
Use of an effective amount of a compound according to any of embodiments 1 to 11 for treating liver fibrosis.
[Embodiment 18]
Use of an effective amount of a compound according to any of embodiments 1 to 11 to treat non-alcoholic steatohepatitis (NASH) or alcoholic steatohepatitis (ASH).
[Embodiment 19]
Use of an effective amount of a compound according to any of embodiments 1 to 11 for treating liver fibrosis associated with non-alcoholic steatohepatitis (NASH) or alcoholic steatohepatitis (ASH).
[Embodiment 20]
A method or use according to any of embodiments 12 to 19, wherein said compound of formula (I) is administered subcutaneously.
[Embodiment 21]
A double-stranded siRNA molecule selected from the group consisting of siRNA1-siRNA119.
[Embodiment 22]
A composition comprising a double-stranded siRNA molecule according to embodiment 21.
[Embodiment 23]
The invention described herein.
Claims (16)
Ｒ１は標的化リガンドであり；
Ｌ１は存在しないか、連結基であり；
Ｌ２は存在しないか、連結基であり；
Ｒ２は、ｓｉＲＮＡ１～ｓｉＲＮＡ１１９のうちのいずれか１つから選択されるｓｉＲＮＡ分子であり；
環Ａは、存在しないか、３～２０員のシクロアルキル、５～２０員のアリール、５～２０員のヘテロアリール、もしくは３～２０員のヘテロシクロアルキルであり；
それぞれのＲＡは、水素、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－Ｃ１－２アルキル－ＯＲＢ、Ｃ１－１０アルキルＣ２－１０アルケニル、及びＣ２－１０アルキニルからなる群から独立して選択され；Ｃ１－１０アルキルＣ２－１０アルケニル、及びＣ２－１０アルキニルは、ハロ、ヒドロキシ、及びＣ１－３アルコキシから独立して選択される１つ以上の基で任意選択で置換されており；
ＲＢは水素もしくは保護基であり；
ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０である］。
の化合物またはその塩。 Formula (I)
R 1 is a targeting ligand;
L 1 is absent or is a linking group;
L 2 is absent or is a linking group;
R 2 is an siRNA molecule selected from any one of siRNA1 to siRNA119;
Ring A is absent or is a 3 to 20 membered cycloalkyl, a 5 to 20 membered aryl, a 5 to 20 membered heteroaryl, or a 3 to 20 membered heterocycloalkyl;
Each R A is a group consisting of hydrogen, hydroxy, CN, F, Cl, Br, I, -C 1-2 alkyl-OR B , C 1-10 alkylC 2-10 alkenyl, and C 2-10 alkynyl C 1-10 alkyl, C 2-10 alkenyl, and C 2-10 alkynyl are optionally selected from one or more groups independently selected from halo, hydroxy, and C 1-3 alkoxy. Replaced with selection;
R B is hydrogen or a protecting group;
n is 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10].
compound or its salt.
式中、
それぞれのＬ３が、独立して連結基であり；
ｐが、１、２、もしくは３であり；
サッカリドが単糖もしくは二糖であるか、
またはその塩である、請求項１に記載の化合物。 R 1 is -C(H) (3-p) (L 3 -saccharide) p ,
During the ceremony,
each L 3 is independently a linking group;
p is 1, 2, or 3;
whether the saccharide is a monosaccharide or a disaccharide;
2. The compound according to claim 1, which is a salt thereof.
ＸがＮＲ３であり、Ｙが、－（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４、－ＳＯ２Ｒ５、及び－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７から選択されるか；もしくはＸが－（Ｃ＝Ｏ）－であり、ＹがＮＲ８Ｒ９であり；
Ｒ３が水素または（Ｃ１－Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９がそれぞれ、水素、（Ｃ１－Ｃ８）アルキル、（Ｃ１－Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ８）アルコキシ、ならびにハロ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、及び（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１つ以上の基で任意選択で置換された（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ１０が－ＯＨ、－ＮＲ８Ｒ９、もしくは－Ｆであり；
Ｒ１１が、－ＯＨ、－ＮＲ８Ｒ９、－Ｆ、もしくは、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、及び（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１つ以上の基で任意選択で置換された５員複素環である］
またはその塩である、請求項２に記載の化合物。 The saccharide is
X is NR 3 and Y is selected from -(C=O)R 4 , -SO 2 R 5 , and -(C=O)NR 6 R 7 ; or )-, and Y is NR 8 R 9 ;
R 3 is hydrogen or (C 1 -C 4 )alkyl;
R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , and R 9 are each hydrogen, (C 1 -C 8 )alkyl, (C 1 -C 8 )haloalkyl, (C 1 -C 8 )alkoxy, and halo, (C 1 -C 4 )alkyl, (C 1 -C 4 )haloalkyl, (C 1 -C 4 )alkoxy, and (C 1 -C 4 )haloalkoxy. independently selected from the group consisting of (C 3 -C 6 )cycloalkyl optionally substituted with one or more groups;
R 10 is -OH, -NR 8 R 9 or -F;
R 11 is -OH, -NR 8 R 9 , -F, or halo, hydroxyl, carboxyl, amino, (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 1 -C 4 ) haloalkyl, (C 1 -C 4 ) alkoxy, and (C 1 -C 4 ) haloalkoxy, optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of
3. The compound according to claim 2, which is a salt thereof.
A composition comprising a double-stranded siRNA molecule according to claim 15 .
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