JPWO2021084483A5 - - Google Patents

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JPWO2021084483A5
JPWO2021084483A5 JP2022525323A JP2022525323A JPWO2021084483A5 JP WO2021084483 A5 JPWO2021084483 A5 JP WO2021084483A5 JP 2022525323 A JP2022525323 A JP 2022525323A JP 2022525323 A JP2022525323 A JP 2022525323A JP WO2021084483 A5 JPWO2021084483 A5 JP WO2021084483A5
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本開示の実施形態のさらなる特徴、その性質、及び様々な利点は、以下の発明を実施するための形態を添付の図面と併せて検討することでより明らかになるであろう。添付の図面は、出願人が考慮した最良の形態を例示するものでもあり、全体を通して同様の参照文字列は同様の部分を指す。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
１型肝腎症候群（ＨＲＳ－１）を有する患者の生存率を増加させる方法であって、
ベースライン平均動脈圧（ＭＡＰ）が６５ｍｍＨｇ未満であるＨＲＳ－１患者を同定することと、
前記患者に、前記患者のＨＲＳ－１を治療するのに有効なテルリプレシンの量を投与することと、を含み、
前記患者が、明白な敗血症、敗血症性ショック、または制御されていない感染症を有しない、方法。
（項目２）
前記患者へのテルリプレシンの投与が、血清クレアチニンレベルを１．５ｍｇ／ｄｌ以下に減少させ、ＨＲＳ－１から回復させる、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記患者に投与されるテルリプレシンの前記量が、１～１４日間、１日当たり１．０ｍｇ～１２．０ｍｇの範囲である、項目１に記載の方法。
（項目４）
前記投与されるテルリプレシンがテルリプレシン酢酸塩である、項目１に記載の方法。
（項目５）
前記テルリプレシン酢酸塩が約０．５ｍｇ～約２ｍｇの量で投与される、項目４に記載の方法。
（項目６）
前記テルリプレシンが静脈内（ＩＶ）投与される、項目１に記載の方法。
（項目７）
前記テルリプレシンが、６時間ごとにＩＶボーラス注射により２分かけて投与される、項目１に記載の方法。
（項目８）
前記患者がテルリプレシンを投与される期間の各日に、１日当たり最大１００ｇ以下のアルブミンで前記患者を治療することを含む、項目１に記載の方法。
（項目９）
前記患者の全生存率が、プラセボで治療された患者と比較して改善される、項目１に記載の方法。
（項目１０）
前記患者が、前記テルリプレシンの投与を開始してから９０日目に生存している、項目９に記載の方法。
（項目１１）
前記患者の無移植生存率が、プラセボで治療された患者と比較して改善される、項目１に記載の方法。
（項目１２）
前記患者が９０日目に生存しており、無移植状態である、項目１１に記載の方法。
（項目１３）
１型肝腎症候群（ＨＲＳ－１）を治療する方法であって、
複数の患者を、ＨＲＳ－１を有すると同定することと、
前記複数の患者のベースライン平均動脈圧（ＭＡＰ）が６５ｍｍＨｇ未満であると判定することと、
前記患者が、明白な敗血症、敗血症性ショック、または制御されていない感染症を有しないと判定することと、
前記患者が６５ｍｍＨｇ未満のベースラインＭＡＰを示し、明白な敗血症、敗血症性ショック、または制御されていない感染症を有しないことを理由に、前記患者の前記ＨＲＳ－１がテルリプレシンによる治療に応答する可能性があると判定することと、
前記患者に、前記患者のＨＲＳ－１を治療するのに有効なテルリプレシンの量を投与することと、を含む、方法。
（項目１４）
前記患者に投与されるテルリプレシンの前記量が、１～１４日間、１日当たり１．０ｍｇ～１２．０ｍｇの範囲である、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
前記投与されるテルリプレシンがテルリプレシン酢酸塩である、項目１３に記載の方法。
（項目１６）
前記テルリプレシン酢酸塩が約０．５ｍｇ～約２ｍｇの量で投与される、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
前記患者が、テルリプレシンを４～６時間ごとに４日間静脈内（ＩＶ）投与される、項目１３に記載の方法。
（項目１８）
前記テルリプレシンが、６時間ごとにＩＶボーラス注射により２分かけて投与される、項目１３に記載の方法。
（項目１９）
テルリプレシン投与の最初の１～４日の間に、前記患者の血清クレアチニンレベルが低下しているか判定することを含む、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
テルリプレシン投与の最初の１～４日の間に、前記患者が血清クレアチニンレベルの低下を示さない場合、前記患者へのテルリプレシン投与を中止することを含む、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
テルリプレシン投与の最初の１～４日の間に、前記患者が血清クレアチニンレベルの低下を示す場合、さらに３～１２日間、前記患者へのテルリプレシン投与を継続することを含む、項目１９に記載の方法。
（項目２２）
前記患者へのテルリプレシン投与が、血清クレアチニン（ＳＣｒ）レベルを１．５ｍｇ／ｄｌ以下に減少させる、項目１３に記載の方法。
（項目２３）
前記患者が、ＨＲＳからの回復、検証されたＨＲＳからの回復、及び／またはＳＣｒの３０％超の改善を経験する、項目１３に記載の方法。
（項目２４）
前記患者の全生存率が、プラセボで治療された患者と比較して改善される、項目１３に記載の方法。
（項目２５）
前記患者が、前記テルリプレシンの投与を開始してから９０日目に生存している、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
前記患者の無移植生存率が、プラセボで治療された患者と比較して改善される、項目１３に記載の方法。
（項目２７）
前記患者が９０日目に生存しており、無移植状態である、項目２６に記載の方法。
（項目２８）
前記患者がテルリプレシンを投与される期間の各日に、１日当たり最大１００ｇ以下のアルブミンで前記患者を治療することを含む、項目１３に記載の方法。
（項目２９）
１型肝腎症候群（ＨＲＳ－１）から回復させる方法であって、
ベースライン平均動脈圧（ＭＡＰ）が６５ｍｍＨｇ未満であるＨＲＳ－１患者に、前記患者のＨＲＳ－１を回復させるのに有効なテルリプレシンの量を投与することを含み、
前記患者が、明白な敗血症、敗血症性ショック、または制御されていない感染症を有さず、
前記患者へのテルリプレシンの投与が、血清クレアチニンレベルを１．５ｍｇ／ｄｌ以下に減少させ、ＨＲＳ－１から回復させ、
前記テルリプレシンの投与を開始してから９０日目に前記患者が生存している、方法。
（項目３０）
前記投与されるテルリプレシンがテルリプレシン酢酸塩である、項目２９に記載の方法。
（項目３１）
前記テルリプレシン酢酸塩が約１ｍｇ～約２ｍｇの量で投与される、項目３０に記載の方法。
（項目３２）
前記テルリプレシンが、６時間ごとに静脈内（ＩＶ）ボーラス注射により２分かけて投与される、項目２９に記載の方法。
（項目３３）
前記患者の全生存率が、プラセボで治療された患者と比較して改善される、項目２９に記載の方法。
（項目３４）
前記患者の無移植生存率が、プラセボで治療された患者と比較して改善される、項目２９に記載の方法。
（項目３５）
前記患者が９０日目に生存しており、無移植状態である、項目３４に記載の方法。
（項目３６）
１型肝腎症候群（ＨＲＳ－１）及び低い平均動脈圧（ＭＡＰ）を有する患者の生存率を増加させる方法であって、
それを必要とする患者に、テルリプレシンの有効用量を６時間ごとに静脈内（ＩＶ）ボーラス注射により２分かけて投与することを含み、
前記用量が、前記患者にＭＡＰを増加させ、心拍数を減少させるのに十分である、方法。
（項目３７）
前記用量におけるＭＡＰの推定最大効果が１６．２ｍｍＨｇの増加である、項目３６に記載の方法。
（項目３８）
心拍数の推定最大効果が１０．６拍／分の減少である、項目３６に記載の方法。
（項目３９）
前記投与されるテルリプレシンがテルリプレシン酢酸塩である、項目３６に記載の方法。
（項目４０）
前記有効用量がテルリプレシン酢酸塩約０．５ｍｇ～約２ｍｇである、項目３９に記載の方法。
（項目４１）
テルリプレシン投与の最初の１～４日の間に、前記患者の血清クレアチニンレベルが低下しているか判定することをさらに含む、項目３６に記載の方法。
（項目４２）
テルリプレシン投与の最初の１～４日の間に、前記患者が血清クレアチニンレベルの低下を示さない場合、前記患者へのテルリプレシン投与を中止することをさらに含む、項目４１に記載の方法。
（項目４３）
テルリプレシン投与の最初の１～４日の間に、前記患者が血清クレアチニンレベルの低下を示す場合、さらに３～１２日間、前記患者へのテルリプレシン投与を継続することをさらに含む、項目４１に記載の方法。
（項目４４）
テルリプレシン投与の最初の１～４日後に、テルリプレシンの用量を初期用量から変更用量に増加させることをさらに含む、項目４３に記載の方法。
（項目４５）
前記初期用量がテルリプレシン酢酸塩約０．５ｍｇ～約１ｍｇであり、前記変更用量がテルリプレシン酢酸塩約１ｍｇ～約２ｍｇである、項目４４に記載の方法。
（項目４６）
１型肝腎症候群（ＨＲＳ－１）及び低い平均動脈圧（ＭＡＰ）を有する患者の生存率を増加させる方法であって、
それを必要とする患者に、テルリプレシンの有効用量を６時間ごとに静脈内（ＩＶ）ボーラス注射により２分かけて投与することを含み、
前記用量が、前記患者に拡張期、収縮期、及びＭＡＰを増加させ、心拍数を減少させるのに十分である、方法。
（項目４７）
前記用量におけるＭＡＰの推定最大効果が１６．２ｍｍＨｇの増加である、項目４６に記載の方法。
（項目４８）
心拍数の推定最大効果が１０．６拍／分の減少である、項目４６に記載の方法。
（項目４９）
前記投与されるテルリプレシンがテルリプレシン酢酸塩である、項目４６に記載の方法。
（項目５０）
前記有効用量が、テルリプレシン酢酸塩約１ｍｇ～約２ｍｇである、項目４９に記載の方法。
（項目５１）
テルリプレシン投与の最初の１～４日の間に、前記患者の血清クレアチニンレベルが低下しているか判定することをさらに含む、項目４６に記載の方法。
（項目５２）
テルリプレシン投与の最初の１～４日の間に、前記患者が血清クレアチニンレベルの低下を示さない場合、前記患者へのテルリプレシン投与を中止することをさらに含む、項目５１に記載の方法。
（項目５３）
テルリプレシン投与の最初の１～４日の間に、前記患者が血清クレアチニンレベルの低下を示す場合、さらに３～１２日間、前記患者へのテルリプレシン投与を継続することをさらに含む、項目５１に記載の方法。
（項目５４）
テルリプレシン投与の最初の１～４日後に、テルリプレシンの用量を初期用量から変更用量に増加させることをさらに含む、項目５３に記載の方法。
（項目５５）
前記初期用量がテルリプレシン酢酸塩約０．５ｍｇ～約１ｍｇであり、前記変更用量がテルリプレシン酢酸塩約１ｍｇ～約２ｍｇである、項目５４に記載の方法。
（項目５６）
１型肝腎症候群（ＨＲＳ－１）及び低い平均動脈圧（ＭＡＰ）を有する患者の生存率を増加させる方法であって、
それを必要とする患者に、テルリプレシン酢酸塩の有効用量約０．５ｍｇ～約２ｍｇを約４～１０時間ごとに静脈内（ＩＶ）ボーラス注射により約１～５分かけて投与することを含み、
前記用量が、前記患者にＭＡＰを増加させ、心拍数を減少させるのに十分である、方法。
（項目５７）
前記用量がさらに、拡張期血圧及び収縮期血圧を増加させるのに十分である、項目５６に記載の方法。
（項目５８）
前記用量におけるＭＡＰの推定最大効果が１６．２ｍｍＨｇの増加である、項目５６に記載の方法。
（項目５９）
心拍数の推定最大効果が１０．６拍／分の減少である、項目５６に記載の方法。
（項目６０）
テルリプレシン酢酸塩投与の最初の１～４日の間に、前記患者の血清クレアチニンレベルが低下しているか判定することをさらに含む、項目５６に記載の方法。
（項目６１）
テルリプレシン酢酸塩投与の最初の１～４日の間に、前記患者が血清クレアチニンレベルの低下を示さない場合、前記患者へのテルリプレシン酢酸塩投与を中止することをさらに含む、項目６０に記載の方法。
（項目６２）
テルリプレシン酢酸塩投与の最初の１～４日の間に、前記患者が血清クレアチニンレベルの低下を示す場合、さらに３～１２日間、前記患者へのテルリプレシン酢酸塩投与を継続することをさらに含む、項目６０に記載の方法。
（項目６３）
テルリプレシン酢酸塩投与の最初の１～４日後に、テルリプレシン酢酸塩の用量を初期用量から変更用量に増加させることをさらに含む、項目６２に記載の方法。
（項目６４）
前記初期用量がテルリプレシン酢酸塩約０．５ｍｇ～約１ｍｇであり、前記変更用量がテルリプレシン酢酸塩約１ｍｇ～約２ｍｇである、項目６３に記載の方法。 Further features of embodiments of the present disclosure, their nature, and various advantages will become more apparent from the following detailed description when considered in conjunction with the accompanying drawings. The accompanying drawings also illustrate the best mode contemplated by the applicant, and like reference characters refer to like parts throughout.
In the embodiment of the present invention, the following items are provided, for example.
(Item 1)
A method of increasing survival of patients with type 1 hepatorenal syndrome (HRS-1), the method comprising:
identifying HRS-1 patients with a baseline mean arterial pressure (MAP) less than 65 mmHg;
administering to the patient an amount of terlipressin effective to treat HRS-1 in the patient;
The method, wherein said patient does not have overt sepsis, septic shock, or uncontrolled infection.
(Item 2)
2. The method of item 1, wherein administering terlipressin to the patient reduces serum creatinine levels below 1.5 mg/dl and recovers from HRS-1.
(Item 3)
The method of item 1, wherein the amount of terlipressin administered to the patient is in the range of 1.0 mg to 12.0 mg per day for 1 to 14 days.
(Item 4)
2. The method of item 1, wherein the administered terlipressin is terlipressin acetate.
(Item 5)
5. The method of item 4, wherein said terlipressin acetate is administered in an amount of about 0.5 mg to about 2 mg.
(Item 6)
2. The method of item 1, wherein said terlipressin is administered intravenously (IV).
(Item 7)
2. The method of item 1, wherein the terlipressin is administered by IV bolus injection over 2 minutes every 6 hours.
(Item 8)
2. The method of item 1, comprising treating the patient with up to 100 g of albumin per day on each day during which the patient is administered terlipressin.
(Item 9)
2. The method of item 1, wherein the overall survival rate of the patient is improved compared to patients treated with a placebo.
(Item 10)
10. The method of item 9, wherein the patient is alive 90 days after starting administration of the terlipressin.
(Item 11)
2. The method of item 1, wherein the patient's transplant-free survival rate is improved compared to patients treated with a placebo.
(Item 12)
12. The method of item 11, wherein the patient is alive and transplant-free at day 90.
(Item 13)
1. A method of treating type 1 hepatorenal syndrome (HRS-1), the method comprising:
identifying a plurality of patients as having HRS-1;
determining that the baseline mean arterial pressure (MAP) of the plurality of patients is less than 65 mmHg;
determining that the patient does not have overt sepsis, septic shock, or uncontrolled infection;
The HRS-1 of the patient is likely to respond to treatment with terlipressin because the patient exhibits a baseline MAP of less than 65 mmHg and does not have overt sepsis, septic shock, or uncontrolled infection. determining that there is a
administering to said patient an amount of terlipressin effective to treat HRS-1 in said patient.
(Item 14)
14. The method of item 13, wherein the amount of terlipressin administered to the patient is in the range of 1.0 mg to 12.0 mg per day for 1 to 14 days.
(Item 15)
14. The method of item 13, wherein the administered terlipressin is terlipressin acetate.
(Item 16)
16. The method of item 15, wherein said terlipressin acetate is administered in an amount of about 0.5 mg to about 2 mg.
(Item 17)
14. The method of item 13, wherein said patient receives terlipressin intravenously (IV) every 4 to 6 hours for 4 days.
(Item 18)
14. The method of item 13, wherein said terlipressin is administered by IV bolus injection over 2 minutes every 6 hours.
(Item 19)
19. The method of item 18, comprising determining whether the patient's serum creatinine level decreases during the first 1-4 days of terlipressin administration.
(Item 20)
20. The method of item 19, comprising discontinuing administration of terlipressin to the patient if the patient does not exhibit a decrease in serum creatinine levels during the first 1-4 days of administration of terlipressin.
(Item 21)
The method of item 19, comprising continuing administration of terlipressin to said patient for an additional 3 to 12 days if said patient exhibits a decrease in serum creatinine levels during the first 1 to 4 days of administration of terlipressin. .
(Item 22)
14. The method of item 13, wherein administering terlipressin to the patient reduces serum creatinine (SCr) levels to 1.5 mg/dl or less.
(Item 23)
14. The method of item 13, wherein the patient experiences recovery from HRS, validated recovery from HRS, and/or greater than 30% improvement in SCr.
(Item 24)
14. The method of item 13, wherein the overall survival rate of the patient is improved compared to patients treated with a placebo.
(Item 25)
25. The method of item 24, wherein the patient is alive 90 days after starting administration of the terlipressin.
(Item 26)
14. The method of item 13, wherein the transplant-free survival rate of the patient is improved compared to patients treated with a placebo.
(Item 27)
27. The method of item 26, wherein the patient is alive and transplant free at day 90.
(Item 28)
14. The method of item 13, comprising treating the patient with up to 100 g of albumin per day on each day during which the patient is administered terlipressin.
(Item 29)
A method for recovering from type 1 hepatorenal syndrome (HRS-1), the method comprising:
administering to an HRS-1 patient whose baseline mean arterial pressure (MAP) is less than 65 mmHg an amount of terlipressin effective to restore HRS-1 in said patient;
the patient does not have overt sepsis, septic shock, or uncontrolled infection;
administration of terlipressin to said patient reduces serum creatinine level to below 1.5 mg/dl and recovers from HRS-1;
The method, wherein the patient is alive 90 days after starting administration of the terlipressin.
(Item 30)
30. The method of item 29, wherein the administered terlipressin is terlipressin acetate.
(Item 31)
31. The method of item 30, wherein said terlipressin acetate is administered in an amount of about 1 mg to about 2 mg.
(Item 32)
30. The method of item 29, wherein the terlipressin is administered by intravenous (IV) bolus injection over 2 minutes every 6 hours.
(Item 33)
30. The method of item 29, wherein the overall survival rate of the patient is improved compared to patients treated with a placebo.
(Item 34)
30. The method of item 29, wherein the patient's transplant-free survival rate is improved compared to patients treated with a placebo.
(Item 35)
35. The method of item 34, wherein the patient is alive and transplant free at day 90.
(Item 36)
A method of increasing survival of patients with type 1 hepatorenal syndrome (HRS-1) and low mean arterial pressure (MAP), the method comprising:
comprising administering to a patient in need thereof an effective dose of terlipressin by intravenous (IV) bolus injection over 2 minutes every 6 hours;
The method, wherein the dose is sufficient to increase MAP and decrease heart rate in the patient.
(Item 37)
37. The method of item 36, wherein the estimated maximum effect of MAP at said dose is an increase of 16.2 mmHg.
(Item 38)
37. The method of item 36, wherein the estimated maximum effect on heart rate is a reduction of 10.6 beats/minute.
(Item 39)
37. The method of item 36, wherein the administered terlipressin is terlipressin acetate.
(Item 40)
40. The method of item 39, wherein the effective dose is about 0.5 mg to about 2 mg of terlipressin acetate.
(Item 41)
37. The method of item 36, further comprising determining whether the patient's serum creatinine level decreases during the first 1-4 days of terlipressin administration.
(Item 42)
42. The method of item 41, further comprising discontinuing administration of terlipressin to the patient if the patient does not exhibit a decrease in serum creatinine levels during the first 1-4 days of administration of terlipressin.
(Item 43)
42, further comprising continuing administration of terlipressin to said patient for an additional 3 to 12 days if said patient exhibits a decrease in serum creatinine levels during the first 1 to 4 days of administration of terlipressin. Method.
(Item 44)
44. The method of item 43, further comprising increasing the dose of terlipressin from the initial dose to the modified dose after the first 1-4 days of administration of terlipressin.
(Item 45)
45. The method of item 44, wherein the initial dose is about 0.5 mg to about 1 mg of terlipressin acetate and the modified dose is about 1 mg to about 2 mg of terlipressin acetate.
(Item 46)
A method of increasing survival of patients with type 1 hepatorenal syndrome (HRS-1) and low mean arterial pressure (MAP), the method comprising:
comprising administering to a patient in need thereof an effective dose of terlipressin by intravenous (IV) bolus injection over 2 minutes every 6 hours;
The method, wherein the dose is sufficient to increase diastolic, systolic, and MAP and decrease heart rate in the patient.
(Item 47)
47. The method of item 46, wherein the estimated maximum effect of MAP at said dose is an increase of 16.2 mmHg.
(Item 48)
47. The method of item 46, wherein the estimated maximum effect on heart rate is a reduction of 10.6 beats/minute.
(Item 49)
47. The method of item 46, wherein the administered terlipressin is terlipressin acetate.
(Item 50)
50. The method of item 49, wherein the effective dose is about 1 mg to about 2 mg of terlipressin acetate.
(Item 51)
47. The method of item 46, further comprising determining whether the patient's serum creatinine level decreases during the first 1-4 days of terlipressin administration.
(Item 52)
52. The method of item 51, further comprising discontinuing administration of terlipressin to the patient if the patient does not exhibit a decrease in serum creatinine levels during the first 1-4 days of administration of terlipressin.
(Item 53)
52, further comprising continuing administration of terlipressin to said patient for an additional 3 to 12 days if said patient exhibits a decrease in serum creatinine levels during the first 1 to 4 days of administration of terlipressin. Method.
(Item 54)
54. The method of item 53, further comprising increasing the dose of terlipressin from the initial dose to the modified dose after the first 1-4 days of terlipressin administration.
(Item 55)
55. The method of item 54, wherein the initial dose is about 0.5 mg to about 1 mg of terlipressin acetate and the modified dose is about 1 mg to about 2 mg of terlipressin acetate.
(Item 56)
A method of increasing survival of patients with type 1 hepatorenal syndrome (HRS-1) and low mean arterial pressure (MAP), the method comprising:
comprising administering to a patient in need thereof an effective dose of terlipressin acetate from about 0.5 mg to about 2 mg by intravenous (IV) bolus injection over about 1 to 5 minutes every 4 to 10 hours;
The method, wherein the dose is sufficient to increase MAP and decrease heart rate in the patient.
(Item 57)
57. The method of item 56, wherein the dose is further sufficient to increase diastolic blood pressure and systolic blood pressure.
(Item 58)
57. The method of item 56, wherein the estimated maximum effect of MAP at said dose is an increase of 16.2 mmHg.
(Item 59)
57. The method of item 56, wherein the estimated maximum effect on heart rate is a reduction of 10.6 beats/minute.
(Item 60)
57. The method of item 56, further comprising determining whether the patient's serum creatinine level decreases during the first 1-4 days of terlipressin acetate administration.
(Item 61)
The method of item 60, further comprising discontinuing administration of terlipressin acetate to said patient if said patient does not exhibit a decrease in serum creatinine levels during the first 1-4 days of administration of terlipressin acetate. .
(Item 62)
If the patient exhibits a decrease in serum creatinine levels during the first 1-4 days of terlipressin acetate administration, continuing the administration of terlipressin acetate to the patient for an additional 3-12 days. 60.
(Item 63)
63. The method of item 62, further comprising increasing the dose of terlipressin acetate from the initial dose to a modified dose after the first 1-4 days of terlipressin acetate administration.
(Item 64)
64. The method of item 63, wherein the initial dose is about 0.5 mg to about 1 mg of terlipressin acetate and the modified dose is about 1 mg to about 2 mg of terlipressin acetate.

Claims (64)

テルリプレシンを含む、１型肝腎症候群（ＨＲＳ－１）を有する患者の生存率を増加させる方法における使用のための組成物であって、前記方法が、
ベースライン平均動脈圧（ＭＡＰ）が６５ｍｍＨｇ未満であるＨＲＳ－１患者を同定することと、
前記患者に、前記組成物を、前記患者のＨＲＳ－１を治療するのに有効なテルリプレシンの量で投与することと、を含み、
ここで、前記患者が、明白な敗血症、敗血症性ショック、または制御されていない感染症を有しない、
組成物。 A composition comprising terlipressin for use in a method of increasing survival of patients with type 1 hepatorenal syndrome (HRS-1), the method comprising:
identifying HRS-1 patients with a baseline mean arterial pressure (MAP) less than 65 mmHg;
administering to the patient the composition in an amount of terlipressin effective to treat HRS-1 in the patient;
wherein said patient does not have overt sepsis, septic shock, or uncontrolled infection;
composition . 前記患者への前記組成物の投与が、血清クレアチニンレベルを１．５ｍｇ／ｄｌ以下に減少させ、ＨＲＳ－１から回復させる、請求項１に記載の組成物。 2. The composition of claim 1, wherein administration of the composition to the patient reduces serum creatinine levels below 1.5 mg/dl and recovers from HRS-1. 前記患者に投与されるテルリプレシンの前記量が、１～１４日間、１日当たり１．０ｍｇ～１２．０ｍｇの範囲である、請求項１に記載の組成物。 2. The composition of claim 1, wherein the amount of terlipressin administered to the patient ranges from 1.0 mg to 12.0 mg per day for 1 to 14 days. 前記投与されるテルリプレシンがテルリプレシン酢酸塩である、請求項１に記載の組成物。 2. The composition of claim 1, wherein the administered terlipressin is terlipressin acetate. 前記テルリプレシン酢酸塩が約０．５ｍｇ～約２ｍｇの量で投与される、請求項４に記載の組成物。 5. The composition of claim 4, wherein the terlipressin acetate is administered in an amount of about 0.5 mg to about 2 mg. 前記組成物が静脈内（ＩＶ）投与されることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。 2. The composition of claim 1, wherein the composition is administered intravenously (IV). 前記組成物が、６時間ごとにＩＶボーラス注射により２分かけて投与されることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。 2. The composition of claim 1, wherein the composition is administered by IV bolus injection over 2 minutes every 6 hours. 前記方法が、前記患者が前記組成物を投与される期間の各日に、１日当たり最大１００ｇ以下のアルブミンで前記患者を治療することを含む、請求項１に記載の組成物。 2. The composition of claim 1 , wherein the method comprises treating the patient with up to 100 g of albumin per day on each day during which the patient is administered the composition. 前記患者の全生存率が、プラセボで治療された患者と比較して改善される、請求項１に記載の組成物。 2. The composition of claim 1, wherein the overall survival rate of the patient is improved compared to patients treated with a placebo. 前記患者が、前記組成物の投与を開始してから９０日目に生存している、請求項９に記載の組成物。 10. The composition of claim 9, wherein the patient is alive 90 days after starting administration of the composition . 前記患者の無移植生存率が、プラセボで治療された患者と比較して改善される、請求項１に記載の組成物。 2. The composition of claim 1, wherein the patient's transplant-free survival rate is improved compared to patients treated with a placebo. 前記患者が９０日目に生存しており、無移植状態である、請求項１１に記載の組成物。 12. The composition of claim 11, wherein the patient is alive and transplant free at day 90. テルリプレシンを含む、１型肝腎症候群（ＨＲＳ－１）を治療する方法における使用のための組成物であって、前記方法は、
複数の患者を、ＨＲＳ－１を有すると同定することと、
前記複数の患者のベースライン平均動脈圧（ＭＡＰ）が６５ｍｍＨｇ未満であると判定することと、
前記患者が、明白な敗血症、敗血症性ショック、または制御されていない感染症を有しないと判定することと、
前記患者が６５ｍｍＨｇ未満のベースラインＭＡＰを示し、明白な敗血症、敗血症性ショック、または制御されていない感染症を有しないことを理由に、前記患者の前記ＨＲＳ－１がテルリプレシンによる治療に応答する可能性があると判定することと、
前記患者に、前記組成物を、前記患者のＨＲＳ－１を治療するのに有効なテルリプレシンの量で投与することと、を含む、
組成物。 1. A composition for use in a method of treating type 1 hepatorenal syndrome (HRS-1) comprising terlipressin , the method comprising:
identifying a plurality of patients as having HRS-1;
determining that the baseline mean arterial pressure (MAP) of the plurality of patients is less than 65 mmHg;
determining that the patient does not have overt sepsis, septic shock, or uncontrolled infection;
The HRS-1 of the patient is likely to respond to treatment with terlipressin because the patient exhibits a baseline MAP of less than 65 mmHg and does not have overt sepsis, septic shock, or uncontrolled infection. determining that there is a
administering to the patient the composition in an amount of terlipressin effective to treat HRS-1 in the patient.
composition . 前記患者に投与されるテルリプレシンの前記量が、１～１４日間、１日当たり１．０ｍｇ～１２．０ｍｇの範囲である、請求項１３に記載の組成物。 14. The composition of claim 13, wherein the amount of terlipressin administered to the patient ranges from 1.0 mg to 12.0 mg per day for 1 to 14 days. 前記投与されるテルリプレシンがテルリプレシン酢酸塩である、請求項１３に記載の組成物。 14. The composition of claim 13, wherein the administered terlipressin is terlipressin acetate. 前記テルリプレシン酢酸塩が約０．５ｍｇ～約２ｍｇの量で投与される、請求項１５に記載の組成物。 16. The composition of claim 15, wherein the terlipressin acetate is administered in an amount of about 0.5 mg to about 2 mg. 前記患者が、前記組成物を４～６時間ごとに４日間静脈内（ＩＶ）投与されることを特徴とする、請求項１３に記載の組成物。 14. The composition of claim 13, wherein the patient is administered the composition intravenously (IV) every 4 to 6 hours for 4 days. 前記組成物が、６時間ごとにＩＶボーラス注射により２分かけて投与されることを特徴とする、請求項１３に記載の組成物。 14. The composition of claim 13, wherein the composition is administered by IV bolus injection over 2 minutes every 6 hours. 前記方法が、前記組成物の投与の最初の１～４日の間に、前記患者の血清クレアチニンレベルが低下しているか判定することを含む、請求項１８に記載の組成物。 19. The composition of claim 18, wherein the method comprises determining whether the patient's serum creatinine level is decreasing during the first 1-4 days of administration of the composition . 前記方法が、前記組成物の投与の最初の１～４日の間に、前記患者が血清クレアチニンレベルの低下を示さない場合、前記患者へのテルリプレシン投与を中止することを含む、請求項１９に記載の組成物。 20. The method of claim 19, wherein the method comprises discontinuing administration of terlipressin to the patient if the patient does not exhibit a decrease in serum creatinine levels during the first 1-4 days of administration of the composition. Compositions as described. 前記方法が、前記組成物の投与の最初の１～４日の間に、前記患者が血清クレアチニンレベルの低下を示す場合、さらに３～１２日間、前記患者へのテルリプレシン投与を継続することを含む、請求項１９に記載の組成物。 If the patient exhibits a decrease in serum creatinine levels during the first 1-4 days of administration of the composition , the method comprises continuing administration of terlipressin to the patient for an additional 3-12 days. 20. The composition of claim 19. 前記患者への前記組成物の投与が、血清クレアチニン（ＳＣｒ）レベルを１．５ｍｇ／ｄｌ以下に減少させる、請求項１３に記載の組成物。 14. The composition of claim 13, wherein administration of the composition to the patient reduces serum creatinine (SCr) levels to 1.5 mg/dl or less. 前記患者が、ＨＲＳからの回復、検証されたＨＲＳからの回復、及び／またはＳＣｒの３０％超の改善を経験する、請求項１３に記載の組成物。 14. The composition of claim 13, wherein the patient experiences recovery from HRS, validated recovery from HRS, and/or greater than 30% improvement in SCr. 前記患者の全生存率が、プラセボで治療された患者と比較して改善される、請求項１３に記載の組成物。 14. The composition of claim 13, wherein the overall survival rate of the patient is improved compared to patients treated with a placebo. 前記患者が、前記組成物の投与を開始してから９０日目に生存している、請求項２４に記載の組成物。 25. The composition of claim 24, wherein the patient is alive 90 days after starting administration of the composition . 前記患者の無移植生存率が、プラセボで治療された患者と比較して改善される、請求項１３に記載の組成物。 14. The composition of claim 13, wherein the patient's transplant-free survival rate is improved compared to patients treated with a placebo. 前記患者が９０日目に生存しており、無移植状態である、請求項２６に記載の組成物。 27. The composition of claim 26, wherein the patient is alive and transplant free at day 90. 前記方法が、前記患者が前記組成物を投与される期間の各日に、１日当たり最大１００ｇ以下のアルブミンで前記患者を治療することを含む、請求項１３に記載の組成物。 14. The composition of claim 13, wherein the method comprises treating the patient with up to 100 g of albumin per day on each day during which the patient is administered the composition. テルリプレシンを含む、１型肝腎症候群（ＨＲＳ－１）から回復させる方法における使用のための組成物であって、前記方法が、
ベースライン平均動脈圧（ＭＡＰ）が６５ｍｍＨｇ未満であるＨＲＳ－１患者に、前記組成物を、前記患者のＨＲＳ－１を回復させるのに有効なテルリプレシンの量で投与することを含み、
前記患者が、明白な敗血症、敗血症性ショック、または制御されていない感染症を有さず、
前記患者への前記組成物の投与が、血清クレアチニンレベルを１．５ｍｇ／ｄｌ以下に減少させ、ＨＲＳ－１から回復させ、
前記組成物の投与を開始してから９０日目に前記患者が生存している、
組成物。 1. A composition for use in a method of recovering from type 1 hepatorenal syndrome (HRS-1) comprising terlipressin , the method comprising:
administering the composition to an HRS-1 patient whose baseline mean arterial pressure (MAP) is less than 65 mmHg in an amount of terlipressin effective to restore HRS-1 in the patient;
the patient does not have overt sepsis, septic shock, or uncontrolled infection;
administration of the composition to the patient reduces serum creatinine levels to below 1.5 mg/dl and recovers from HRS-1;
the patient is alive 90 days after starting administration of the composition ;
composition . 前記投与されるテルリプレシンがテルリプレシン酢酸塩である、請求項２９に記載の組成物。 30. The composition of claim 29, wherein the administered terlipressin is terlipressin acetate. 前記テルリプレシン酢酸塩が約１ｍｇ～約２ｍｇの量で投与される、請求項３０に記載の組成物。 31. The composition of claim 30, wherein the terlipressin acetate is administered in an amount of about 1 mg to about 2 mg. 前記組成物が、６時間ごとに静脈内（ＩＶ）ボーラス注射により２分かけて投与されることを特徴とする、請求項２９に記載の組成物。 30. The composition of claim 29, wherein the composition is administered by intravenous (IV) bolus injection over 2 minutes every 6 hours. 前記患者の全生存率が、プラセボで治療された患者と比較して改善される、請求項２９に記載の組成物。 30. The composition of claim 29, wherein the patient's overall survival rate is improved compared to patients treated with a placebo. 前記患者の無移植生存率が、プラセボで治療された患者と比較して改善される、請求項２９に記載の組成物。 30. The composition of claim 29, wherein the patient's transplant-free survival rate is improved compared to patients treated with a placebo. 前記患者が９０日目に生存しており、無移植状態である、請求項３４に記載の組成物。 35. The composition of claim 34, wherein the patient is alive and transplant free at day 90. テルリプレシンを含む、１型肝腎症候群（ＨＲＳ－１）及び低い平均動脈圧（ＭＡＰ）を有する患者の生存率を増加させる方法における使用のための組成物であって、前記方法が、
それを必要とする患者に、前記組成物を、テルリプレシンの有効用量で６時間ごとに静脈内（ＩＶ）ボーラス注射により２分かけて投与することを含み、
前記用量が、前記患者にＭＡＰを増加させ、心拍数を減少させるのに十分である、
組成物。 A composition comprising terlipressin for use in a method of increasing survival of patients with type 1 hepatorenal syndrome (HRS-1) and low mean arterial pressure (MAP), the method comprising:
administering said composition to a patient in need thereof by intravenous (IV) bolus injection over 2 minutes every 6 hours at an effective dose of terlipressin;
the dose is sufficient to increase MAP and decrease heart rate in the patient;
composition . 前記用量におけるＭＡＰの推定最大効果が１６．２ｍｍＨｇの増加である、請求項３６に記載の組成物。 37. The composition of claim 36, wherein the estimated maximum effect of MAP at said dose is an increase of 16.2 mmHg. 心拍数の推定最大効果が１０．６拍／分の減少である、請求項３６に記載の組成物。 37. The composition of claim 36, wherein the estimated maximum effect on heart rate is a reduction of 10.6 beats/min. 前記投与されるテルリプレシンがテルリプレシン酢酸塩である、請求項３６に記載の組成物。 37. The composition of claim 36, wherein the administered terlipressin is terlipressin acetate. 前記有効用量がテルリプレシン酢酸塩約０．５ｍｇ～約２ｍｇである、請求項３９に記載の組成物。 40. The composition of claim 39, wherein the effective dose is about 0.5 mg to about 2 mg of terlipressin acetate. 前記方法が、前記組成物の投与の最初の１～４日の間に、前記患者の血清クレアチニンレベルが低下しているか判定することをさらに含む、請求項３６に記載の組成物。 37. The composition of claim 36, wherein the method further comprises determining whether the patient's serum creatinine level is decreased during the first 1-4 days of administration of the composition . 前記方法が、前記組成物の投与の最初の１～４日の間に、前記患者が血清クレアチニンレベルの低下を示さない場合、前記患者へのテルリプレシン投与を中止することをさらに含む、請求項４１に記載の組成物。 41. The method further comprises discontinuing administration of terlipressin to the patient if the patient does not exhibit a decrease in serum creatinine levels during the first 1-4 days of administration of the composition. The composition described in . 前記方法が、前記組成物の投与の最初の１～４日の間に、前記患者が血清クレアチニンレベルの低下を示す場合、さらに３～１２日間、前記患者へのテルリプレシン投与を継続することをさらに含む、請求項４１に記載の組成物。 The method further provides that if the patient exhibits a decrease in serum creatinine levels during the first 1-4 days of administration of the composition , continuing administration of terlipressin to the patient for an additional 3-12 days. 42. The composition of claim 41, comprising: 前記方法が、前記組成物の投与の最初の１～４日後に、テルリプレシンの用量を初期用量から変更用量に増加させることをさらに含む、請求項４３に記載の組成物。 44. The composition of claim 43, wherein the method further comprises increasing the dose of terlipressin from the initial dose to a modified dose after the first 1-4 days of administration of the composition . 前記初期用量がテルリプレシン酢酸塩約０．５ｍｇ～約１ｍｇであり、前記変更用量がテルリプレシン酢酸塩約１ｍｇ～約２ｍｇである、請求項４４に記載の組成物。 45. The composition of claim 44, wherein the initial dose is about 0.5 mg to about 1 mg terlipressin acetate and the modified dose is about 1 mg to about 2 mg terlipressin acetate. テルリプレシンを含む、１型肝腎症候群（ＨＲＳ－１）及び低い平均動脈圧（ＭＡＰ）を有する患者の生存率を増加させる方法における使用のための組成物であって、前記方法が、
それを必要とする患者に、前記組成物を、テルリプレシンの有効用量で６時間ごとに静脈内（ＩＶ）ボーラス注射により２分かけて投与することを含み、
前記用量が、前記患者に拡張期、収縮期、及びＭＡＰを増加させ、心拍数を減少させるのに十分である、組成物。 A composition comprising terlipressin for use in a method of increasing survival of patients with type 1 hepatorenal syndrome (HRS-1) and low mean arterial pressure (MAP), the method comprising:
administering said composition to a patient in need thereof by intravenous (IV) bolus injection over 2 minutes every 6 hours at an effective dose of terlipressin;
The composition , wherein the dose is sufficient to increase diastolic, systolic, and MAP and decrease heart rate in the patient. 前記用量におけるＭＡＰの推定最大効果が１６．２ｍｍＨｇの増加である、請求項４６に記載の組成物。 47. The composition of claim 46, wherein the estimated maximum effect of MAP at said dose is an increase of 16.2 mmHg. 心拍数の推定最大効果が１０．６拍／分の減少である、請求項４６に記載の組成物。 47. The composition of claim 46, wherein the estimated maximum effect on heart rate is a reduction of 10.6 beats/min. 前記投与されるテルリプレシンがテルリプレシン酢酸塩である、請求項４６に記載の組成物。 47. The composition of claim 46, wherein the administered terlipressin is terlipressin acetate. 前記有効用量が、テルリプレシン酢酸塩約１ｍｇ～約２ｍｇである、請求項４９に記載の組成物。 50. The composition of claim 49, wherein the effective dose is about 1 mg to about 2 mg of terlipressin acetate. 前記方法が、前記組成物の投与の最初の１～４日の間に、前記患者の血清クレアチニンレベルが低下しているか判定することをさらに含む、請求項４６に記載の組成物。 47. The composition of claim 46, wherein the method further comprises determining whether the patient's serum creatinine level is decreased during the first 1-4 days of administration of the composition . 前記方法が、前記組成物の投与の最初の１～４日の間に、前記患者が血清クレアチニンレベルの低下を示さない場合、前記患者へのテルリプレシン投与を中止することをさらに含む、請求項５１に記載の組成物。 51. The method further comprises discontinuing administration of terlipressin to the patient if the patient does not exhibit a decrease in serum creatinine levels during the first 1-4 days of administration of the composition. The composition described in . 前記方法が、前記組成物の投与の最初の１～４日の間に、前記患者が血清クレアチニンレベルの低下を示す場合、さらに３～１２日間、前記患者へのテルリプレシン投与を継続することをさらに含む、請求項５１に記載の組成物。 The method further provides that if the patient exhibits a decrease in serum creatinine levels during the first 1-4 days of administration of the composition , continuing administration of terlipressin to the patient for an additional 3-12 days. 52. The composition of claim 51, comprising: 前記方法が、前記組成物の投与の最初の１～４日後に、テルリプレシンの用量を初期用量から変更用量に増加させることをさらに含む、請求項５３に記載の組成物。 54. The composition of claim 53, wherein the method further comprises increasing the dose of terlipressin from the initial dose to a modified dose after the first 1-4 days of administration of the composition . 前記初期用量がテルリプレシン酢酸塩約０．５ｍｇ～約１ｍｇであり、前記変更用量がテルリプレシン酢酸塩約１ｍｇ～約２ｍｇである、請求項５４に記載の組成物。 55. The composition of claim 54, wherein the initial dose is about 0.5 mg to about 1 mg terlipressin acetate and the modified dose is about 1 mg to about 2 mg terlipressin acetate. テルリプレシン酢酸塩を含む、１型肝腎症候群（ＨＲＳ－１）及び低い平均動脈圧（ＭＡＰ）を有する患者の生存率を増加させる方法における使用のための組成物であって、前記方法が、
それを必要とする患者に、前記組成物を、テルリプレシン酢酸塩の有効用量約０．５ｍｇ～約２ｍｇで約４～１０時間ごとに静脈内（ＩＶ）ボーラス注射により約１～５分かけて投与することを含み、
ここで、前記用量が、前記患者にＭＡＰを増加させ、心拍数を減少させるのに十分である、
組成物。 A composition for use in a method of increasing survival of patients with type 1 hepatorenal syndrome (HRS-1) and low mean arterial pressure (MAP) , comprising terlipressin acetate , the method comprising:
The composition is administered to a patient in need thereof by intravenous (IV) bolus injection over about 1 to 5 minutes at an effective dose of about 0.5 mg to about 2 mg of terlipressin acetate every 4 to 10 hours. including doing;
wherein the dose is sufficient to increase MAP and decrease heart rate in the patient;
composition . 前記用量がさらに、拡張期血圧及び収縮期血圧を増加させるのに十分である、請求項５６に記載の組成物。 57. The composition of claim 56, wherein the dose is further sufficient to increase diastolic and systolic blood pressure. 前記用量におけるＭＡＰの推定最大効果が１６．２ｍｍＨｇの増加である、請求項５６に記載の組成物。 57. The composition of claim 56, wherein the estimated maximum effect of MAP at said dose is an increase of 16.2 mmHg. 心拍数の推定最大効果が１０．６拍／分の減少である、請求項５６に記載の組成物。 57. The composition of claim 56, wherein the estimated maximum effect on heart rate is a reduction of 10.6 beats/minute. 前記方法が、前記組成物の投与の最初の１～４日の間に、前記患者の血清クレアチニンレベルが低下しているか判定することをさらに含む、請求項５６に記載の組成物。 57. The composition of claim 56, wherein the method further comprises determining whether the patient's serum creatinine level is decreasing during the first 1-4 days of administration of the composition . 前記方法が、前記組成物の投与の最初の１～４日の間に、前記患者が血清クレアチニンレベルの低下を示さない場合、前記患者へのテルリプレシン酢酸塩投与を中止することをさらに含む、請求項６０に記載の組成物。 Claims wherein said method further comprises discontinuing administration of terlipressin acetate to said patient if said patient does not exhibit a decrease in serum creatinine levels during the first 1-4 days of administration of said composition . The composition according to item 60. 前記方法が、前記組成物の投与の最初の１～４日の間に、前記患者が血清クレアチニンレベルの低下を示す場合、さらに３～１２日間、前記患者へのテルリプレシン酢酸塩投与を継続することをさらに含む、請求項６０に記載の組成物。 If the method shows that the patient exhibits a decrease in serum creatinine levels during the first 1-4 days of administration of the composition , continuing administration of terlipressin acetate to the patient for an additional 3-12 days. 61. The composition of claim 60, further comprising. 前記方法が、前記組成物の投与の最初の１～４日後に、テルリプレシン酢酸塩の用量を初期用量から変更用量に増加させることをさらに含む、請求項６２に記載の組成物。 63. The composition of claim 62 , wherein the method further comprises increasing the dose of terlipressin acetate from the initial dose to a modified dose after the first 1-4 days of administration of the composition . 前記初期用量がテルリプレシン酢酸塩約０．５ｍｇ～約１ｍｇであり、前記変更用量がテルリプレシン酢酸塩約１ｍｇ～約２ｍｇである、請求項６３に記載の組成物。


64. The composition of claim 63, wherein the initial dose is about 0.5 mg to about 1 mg of terlipressin acetate and the modified dose is about 1 mg to about 2 mg of terlipressin acetate.
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