JPWO2021081147A5 - - Google Patents
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Description
実施例７１
[0316]ＴＰＡ０２３Ｂのリン酸塩をＴＨＦに溶解し、その後ロータリーエバポレーターにより蒸発させてリン酸を含むＴＰＡ０２３Ｂの非晶質の塩を得た。非晶質の塩をデシケーター内室温で再結晶化してホスフェート形態Ｊを得た。
本明細書は以下の発明の開示を包含する。
［項目１］硫酸を含む２’，６－ジフルオロ－５’－［３－（１－ヒドロキシ－１－メチルエチル）－イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－７－イル］ビフェニル－２－カルボニトリルの結晶形態であって、結晶形態は、次の特性：
（ａ）表２６－４に記載されるパラメーターを用いて測定されるとき、図６１に示されるのと実質的に同一のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｂ）表２６－４に記載されるパラメーターを用いて測定されるとき、約６．１、１０．９、１１．３、１１．８、１２．２、１３．８、１４．８、１６．１、１６．８、１７．３、１７．９、１８．３、１９．２、１９．６、２１．４、２１．８、２２．８、２３．６、２４．４、２５．４、２７．２、２９．９、３０．５、３１．５、３２．６、３３．９、および３９．１±０．２度の２シータからなる群から選択される値の少なくとも３つの特性ピーク位置を有するＸＲＰＤパターン；
（ｃ）図５３Ｃに示されるのと実質的に同一の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム；
（ｄ）約１９２℃に吸熱ピークをもつＤＳＣサーモグラム；
（ｅ）約４０℃で少なくとも３日間安定；および
（ｆ）約６０℃で少なくとも３日間安定
の少なくとも１つを有する、結晶形態。
［項目２］表２６－４に記載されるパラメーターを用いて測定されるとき、図６１に示されるのと実質的に同一のＸＲＰＤパターンを提供する、項目１に記載の結晶形態。
［項目３］表２６－４に記載されるパラメーターを用いて測定されるとき、約６．１、１０．９、１１．３、１１．８、１２．２、１３．８、１４．８、１６．１、１６．８、１７．３、１７．９、１８．３、１９．２、１９．６、２１．４、２１．８、２２．８、２３．６、２４．４、２５．４、２７．２、２９．９、３０．５、３１．５、３２．６、３３．９、および３９．１±０．２度の２シータからなる群から選択される少なくとも３つ、少なくとも６つ、少なくとも９つ、またはすべての値の特性ピーク位置を有するＸＲＰＤパターンを提供する、項目１に記載の結晶形態。
［項目４］表２６－４に記載されるパラメーターを用いて測定されるとき、約６．１、１０．９、１１．３、１１．８、１２．２、１３．８、１４．８、１６．１、１６．８、１７．３、１７．９、１８．３、１９．２、１９．６、２１．４、２１．８、２２．８、２３．６、２４．４、２５．４、２７．２、２９．９、３０．５、３１．５、３２．６、３３．９、および３９．１±０．２度の２シータからなる群から選択される少なくとも６つの値の特性ピーク位置を有するＸＲＰＤパターンを提供する、項目１に記載の結晶形態。
［項目５］表２６－４に記載されるパラメーターを用いて測定されるとき、約６．１、１０．９、１２．２、１６．１、１６．８、２１．４、２１．８、２５．４、および２７．２±０．２度の２シータからなる群から選択される少なくとも３つの値の特性ピーク位置を有するＸＲＰＤパターンを提供する、項目１に記載の結晶形態。
［項目６］表２６－４に記載されるパラメーターを用いて測定されるとき、約６．１、１２．２、１６．１、２１．８、２４．４および２５．４±０．２度の２シータからなる群から選択される少なくとも３つの値の特性ピーク位置を有するＸＲＰＤパターンを提供する、項目１に記載の結晶形態。
［項目７］表２６－４に記載されるパラメーターを用いて測定されるとき、約６．１、１２．２、および２１．８±０．２度の２シータからなる群から選択されるすべての値の特性ピーク
位置を有するＸＲＰＤパターンを提供する、項目１に記載の結晶形態。
［項目８］図５３Ｃに示されるのと実質的に同一のＤＳＣサーモグラムを提供する、項目１に記載の結晶形態。
［項目９］約１９２℃に吸熱ピークをもつＤＳＣサーモグラムを提供する、項目１に記載の結晶形態。
［項目１０］約４０℃で少なくとも１月間安定である、項目１に記載の結晶形態。
［項目１１］４０℃および７５％ＲＨで少なくとも３日間貯蔵後実質的に同一のＸＲＰＤパターンを提供する、項目１に記載の結晶形態。
［項目１２］塩である、項目１に記載の結晶形態。
［項目１３］共結晶である、項目１に記載の結晶形態。
［項目１４］塩酸を含む２’，６－ジフルオロ－５’－［３－（１－ヒドロキシ－１－メチルエチル）－イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－７－イル］ビフェニル－２－カルボニトリルの結晶形態であって、結晶形態は、次の特性：
（ａ）表２６－４に記載されるパラメーターを用いて測定されるとき、図６３に示されるのと実質的に同一のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｂ）表２６－４に記載されるパラメーターを用いて測定されるとき、約６．３、１１．７、１２．８、１４．１、１５．１、１６．５、１７．６、１８．８、１９．３、２０．６、２１．８、２３．２、２４．３、２５．７、２６．５、２６．９、２８．５、３０．３、３２．２、３２．７、および３３．５±０．２度の２シータからなる群から選択される少なくとも３つ、少なくとも９つ、少なくとも６つ、またはすべての値の特性ピーク位置を有するＸＲＰＤパターン；
（ｃ）図５２Ｆに塩化物形態Ｃと標記されたものと実質的に同一の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム；
（ｄ）約１７９℃に吸熱ピークをもつＤＳＣサーモグラム；
（ｅ）４０℃および７５％ＲＨで少なくとも３日間貯蔵後実質的に同一のＸＲＰＤパターン；および
（ｆ）６０℃および７５％ＲＨで少なくとも３日間貯蔵後実質的に同一のＸＲＰＤパターン
の少なくとも１つを有する、結晶形態。
［項目１５］表２６－４に記載されるパラメーターを用いて測定されるとき、約６．３、１１．７、１２．８、１６．５、１７．６、および２１．８±０．２度の２シータからなる群から選択される少なくとも３つの値の特性ピーク位置を有するＸＲＰＤパターンを提供する、項目１４に記載の結晶形態。
［項目１６］表２６－４に記載されるパラメーターを用いて測定されるとき、約１１．７、１２．８、および２１．８±０．２度の２シータからなる群から選択されるすべての値の特性ピーク位置を有するＸＲＰＤパターンを提供する、項目１４に記載の結晶形態。
［項目１７］表２６－４に記載されるパラメーターを用いて測定されるとき、約６．６、７．５、９．６、１０．３、１３．３、１３．８、１４．５、１５．４、１５．９、１６．５、１７．３、１７．８、１９．５、２０．３、２２．３、２３．２、２３．７、２６．１、２６．９、２７．９、２９．０、３１．１、および３５．８±０．２度の２シータからなる群
から選択される少なくとも３つの値の特性ピーク位置を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを提供する、形態Ｅの２’，６－ジフルオロ－５’－［３－（１－ヒドロキシ－１－メチルエチル）－イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－７－イル］ビフェニル－２－カルボニトリルの結晶多形体。
［項目１８］表２６－４に記載されるパラメーターを用いて測定されるとき、約７．５、９．６、および１０．３±０．２度の２シータからなる群から選択されるすべての値の特性ピーク位置を有するＸＲＰＤパターンを提供する、項目１７に記載の結晶形態。
［項目１９］表２６－４に記載されるパラメーターを用いて測定されるとき、約７．０、７．７、８．１、９．２、１０．９、１２．３、１３．１、１４．０、１４．２、１５．２、１５．４、１５．７、１６．３、１７．２、１７．８、１９．４、１９．９、２１．０、２２．９、２６．７、および２７．６±０．２度の２シータからなる群から選択される少なくとも３つの値の特性ピーク位置を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを提供する、形態Ｆの２’，６－ジフルオロ－５’－［３－（１－ヒドロキシ－１－メチルエチル）－イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－７－イル］ビフェニル－２－カルボニトリルの結晶多形体。
［項目２０］表２６－４に記載されるパラメーターを用いて測定されるとき、約７．７、８．１、および１３．１±０．２度の２シータからなる群から選択される少なくとも３つの値の特性ピーク位置を有するＸＲＰＤパターンを提供する、項目１９に記載の結晶形態。
［項目２１］表２６－４に記載されるパラメーターを用いて測定されるとき、約６．３、７．５、８．０、１１．７、１２．０、１２．８、１３．３、１４．１、１４．８、１５．３、１７．２、１８．０、１９．２、１９．６、２１．５、２３．２、２３．８、２５．９、２６．６、２７．７、および３２．４±０．２度の２シータからなる群から選択される少なくとも３つの値の特性ピーク位置を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを提供する、形態Ｇの２’，６－ジフルオロ－５’－［３－（１－ヒドロキシ－１－メチルエチル）－イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－７－イル］ビフェニル－２－カルボニトリルの結晶多形体。
［項目２２］表２６－４に記載されるパラメーターを用いて測定されるとき、約６．３、８．０、および１３．３±０．２度の２シータからなる群から選択される少なくとも３つの値の特性ピーク位置を有するＸＲＰＤパターンを提供する、項目２１に記載の結晶形態。
［項目２３］表２６－４に記載されるパラメーターを用いて測定されるとき、約７．０、７．９、９．４、１０．９、１２．７、１３．４、１４．０、１４．３、１４．６、１６．０、１６．３、１８．０、１９．２、１９．７、２０．１、２１．２、２４．１、２５．７、２６．９、および２８．０±０．２度の２シータからなる群から選択される少なくとも３つの値の特性ピーク位置を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを提供する、形態Ｈの２’，６－ジフルオロ－５’－［３－（１－ヒドロキシ－１－メチルエチル）－イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－７－イル］ビフェニル－２－カルボニトリルの結晶多形体。
［項目２４］表２６－４に記載されるパラメーターを用いて測定されるとき、約７．９、１２．７、および１４．０±０．２度の２シータからなる群から選択される少なくとも３つ、少なくとも６つ、少なくとも９つ、またはすべての値の特性ピーク位置を有するＸＲＰＤパターンを提供する、項目２３に記載の結晶形態。
［項目２５］（ａ）図６２に示されるのと実質的に同一のＸＲＰＤパターンを提供する塩化物塩；お
よび
（ｂ）図５７Ａに示されるベシレート形態Ａと標記されたＸＲＰＤパターンと実質的に同一のＸＲＰＤパターンを提供するベシレート塩
からなる群から選択される２’，６－ジフルオロ－５’－［３－（１－ヒドロキシ－１－メチルエチル）－イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－７－イル］ビフェニル－２－カルボニトリルの結晶形態。
［項目２６］リン酸を含む２’，６－ジフルオロ－５’－［３－（１－ヒドロキシ－１－メチルエチル）－イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－７－イル］ビフェニル－２－カルボニトリルの結晶形態であって、結晶形態は、次の特性：
（ａ）表３５に記載されるパラメーターを用いて測定されるとき、図６７に示されるのと実質的に同一のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｂ）表３５に記載されるパラメーターを用いて測定されるとき、約６．３、７．４、１０．１、１２．６、１３．２、１４．０、１５．７、１７．０、１７．３、１８．０、１９．０、２０．２、２０．７、２６．４、２７．２、および２７．５±０．２度の２シータからなる群から選択される少なくとも３つの値の特性ピーク位置を有するＸＲＰＤパターン；
（ｃ）図６９に示されるのと実質的に同一の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム；
（ｄ）約２００℃に吸熱ピークをもつＤＳＣサーモグラム；および
（ｅ）約１９７℃に開始温度を有する吸熱ピークをもつＤＳＣサーモグラム
の少なくとも１つを有する、結晶形態。
［項目２７］表３５に記載されるパラメーターを用いて測定されるとき、約６．３、１３．２、１４．０、１５．７、１７．０、１７．３、１８．０、１９．０、２０．２、２０．７、および２６．４±０．２度の２シータからなる群から選択される少なくとも３つ、少なくとも６つ、またはすべての値の特性ピーク位置を有するＸＲＰＤパターンを提供する、項目２６に記載の結晶形態。
［項目２８］表３５に記載されるパラメーターを用いて測定されるとき、約６．３、１７．０、および１９．０±０．２度の２シータからなる群から選択される少なくとも３つの値の特性ピーク位置を有するＸＲＰＤパターンを提供する、項目２６に記載の結晶形態。
［項目２９］塩または共結晶である、項目２６に記載の結晶形態。
［項目３０］項目１～２９のいずれか一項に記載の化合物を含む治療用または予防用組成物。
［項目３１］疾患または障害を治療することを必要とする対象において疾患または障害を治療する方法であって、治療上有効な量の項目１～２９のいずれか一項に記載の化合物、または項目３０に記載の組成物を前記対象に投与するステップを含む、方法。
［項目３２］疾患または障害が、α２／α３ ＧＡＢＡＡ受容体と関連する、項目３１に記載の方法。
［項目３３］疾患または障害が、疼痛、不安、てんかん、筋痙攣、掻痒、かゆみ、認識機能障害、アルコール依存症、薬物中毒、統合失調症、うつ病、自閉症、パニック障害、および全般性不安障害から選択される、項目３１に記載の方法。
［項目３４］疾患または障害を治療することを必要とする対象において疾患または障害を治療する際に使用される化合物であって、化合物が項目１～２９のいずれか一項に記載の化合物で
ある、化合物。
［項目３５］リン酸を含む２’，６－ジフルオロ－５’－［３－（１－ヒドロキシ－１－メチルエチル）－イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－７－イル］ビフェニル－２－カルボニトリルの結晶形態を調製する方法であって、
酢酸エチル、メチルエチルケトン、２－メチルブタノン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトン、水、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチル－ＴＨＦ、酢酸イソプロピル（ＩＰＡＣ）、アセトニトリル、およびジクロロメタンの１種以上を含む溶液から２’，６－ジフルオロ－５’－［３－（１－ヒドロキシ－１－メチルエチル）－イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－７－イル］ビフェニル－２－カルボニトリルホスフェートを結晶化させるステップ
を含み、
結晶形態は、表２６－４に記載されるパラメーターを用いて測定されるとき、図６４に示されるのと実質的に同一のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを提供する、方法。
［項目３６］結晶形態が、表２６－４に記載されるパラメーターを用いて測定されるとき、約６．５、７．６、１０．２、１３．４、１４．０、１４．４、１５．４、１６．０、１６．２、１７．２、１７．５、１７．８、１８．６、１９．２、１９．８、２０．４、２０．９、２１．６、２３．５、２６．２、２６．６、２７．４、２８．３、２９．０、３０．２、および３２．７±０．２度の２シータからなる群から選択される少なくとも３つの値の特性ピーク位置を有するＸＲＰＤパターンを提供する、項目３５に記載の方法。
［項目３７］結晶形態が、表２６－４に記載されるパラメーターを用いて測定されるとき、約６．５、１３．４、１４．０、１５．４、１７．２、１７．５、および２６．６±０．２度の２シータからなる群から選択される少なくとも３つの値の特性ピーク位置を有するＸＲＰＤパターンを提供する、項目３５に記載の方法。
［項目３８］結晶形態が、表２６－４に記載されるパラメーターを用いて測定されるとき、約６．５、１４．４、１６．０、１８．６、１９．２、２１．６、および２６．６±０．２度の２シータからなる群から選択されるすべての値の特性ピーク位置を有するＸＲＰＤパターンを提供する、項目３５に記載の方法。
［項目３９］少なくとも５００グラムの結晶形態が調製される、項目３５または３６に記載の方法。
［項目４０］溶液が、酢酸エチル、アセトン、水、またはこれらの任意の混合物を含む、項目３５または３６に記載の方法。
［項目４１］水を除去するステップを含む、項目３５または３６に記載の方法。
Example 71
[0316] The phosphate salt of TPA023B was dissolved in THF and then evaporated on a rotary evaporator to obtain the amorphous salt of TPA023B containing phosphoric acid. The amorphous salt was recrystallized in a desiccator at room temperature to obtain phosphate Form J.
This specification includes the disclosure of the following inventions.
[Item 1] 2',6-difluoro-5'-[3-(1-hydroxy-1-methylethyl)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazine-7- containing sulfuric acid yl]biphenyl-2-carbonitrile, the crystal form has the following properties:
(a) an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern substantially identical to that shown in FIG. 61 when measured using the parameters listed in Table 26-4;
(b) about 6.1, 10.9, 11.3, 11.8, 12.2, 13.8, 14.8, 16 when measured using the parameters listed in Table 26-4; .1, 16.8, 17.3, 17.9, 18.3, 19.2, 19.6, 21.4, 21.8, 22.8, 23.6, 24.4, 25.4 , 27.2, 29.9, 30.5, 31.5, 32.6, 33.9, and 2-theta of 39.1±0.2 degrees. XRPD pattern with peak positions;
(c) a differential scanning calorimetry (DSC) thermogram substantially identical to that shown in FIG. 53C;
(d) DSC thermogram with an endothermic peak at about 192°C;
(e) stable for at least 3 days at about 40°C; and
(f) Stable for at least 3 days at about 60°C
A crystalline form having at least one of the following.
[Item 2] The crystalline form of item 1 that provides an XRPD pattern substantially identical to that shown in FIG. 61 when measured using the parameters set forth in Table 26-4.
[Item 3] When measured using the parameters listed in Table 26-4, about 6.1, 10.9, 11.3, 11.8, 12.2, 13.8, 14.8, 16.1, 16.8, 17.3, 17.9, 18.3, 19.2, 19.6, 21.4, 21.8, 22.8, 23.6, 24.4, 25. at least three selected from the group consisting of 2 theta of 4, 27.2, 29.9, 30.5, 31.5, 32.6, 33.9, and 39.1 ± 0.2 degrees; A crystalline form according to item 1, which provides an XRPD pattern with characteristic peak positions of 6, at least 9, or all values.
[Item 4] When measured using the parameters listed in Table 26-4, about 6.1, 10.9, 11.3, 11.8, 12.2, 13.8, 14.8, 16.1, 16.8, 17.3, 17.9, 18.3, 19.2, 19.6, 21.4, 21.8, 22.8, 23.6, 24.4, 25. of at least six values selected from the group consisting of 2 theta of 4, 27.2, 29.9, 30.5, 31.5, 32.6, 33.9, and 39.1 ± 0.2 degrees. A crystalline form according to item 1, which provides an XRPD pattern with characteristic peak positions.
[Item 5] When measured using the parameters listed in Table 26-4, about 6.1, 10.9, 12.2, 16.1, 16.8, 21.4, 21.8, The crystalline form of item 1 provides an XRPD pattern having a characteristic peak position of at least three values selected from the group consisting of 2-theta of 25.4 degrees, and 27.2±0.2 degrees.
[Item 6] Approximately 6.1, 12.2, 16.1, 21.8, 24.4 and 25.4 ± 0.2 degrees when measured using the parameters listed in Table 26-4 2. The crystalline form of item 1, which provides an XRPD pattern having characteristic peak positions of at least three values selected from the group consisting of 2 theta.
[Item 7] All selected from the group consisting of 2 theta of approximately 6.1, 12.2, and 21.8 ± 0.2 degrees when measured using the parameters listed in Table 26-4. characteristic peak of the value of
2. A crystalline form according to item 1, which provides an XRPD pattern with positions.
[Item 8] The crystalline form of item 1 that provides a DSC thermogram substantially identical to that shown in FIG. 53C.
[Item 9] The crystalline form according to item 1, which provides a DSC thermogram with an endothermic peak at about 192°C.
[Item 10] The crystalline form according to item 1, which is stable at about 40°C for at least one month.
[Item 11] The crystalline form according to item 1, which provides a substantially identical XRPD pattern after storage at 40° C. and 75% RH for at least 3 days.
[Item 12] The crystal form according to item 1, which is a salt.
[Item 13] The crystal form according to item 1, which is a cocrystal.
[Item 14] 2',6-difluoro-5'-[3-(1-hydroxy-1-methylethyl)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazine-7- containing hydrochloric acid yl]biphenyl-2-carbonitrile, the crystal form has the following properties:
(a) an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern substantially identical to that shown in FIG. 63 when measured using the parameters listed in Table 26-4;
(b) about 6.3, 11.7, 12.8, 14.1, 15.1, 16.5, 17.6, 18 when measured using the parameters listed in Table 26-4; .8, 19.3, 20.6, 21.8, 23.2, 24.3, 25.7, 26.5, 26.9, 28.5, 30.3, 32.2, 32.7 , and a characteristic peak position of at least 3, at least 9, at least 6, or all values selected from the group consisting of 2 theta of 33.5 ± 0.2 degrees;
(c) a differential scanning calorimetry (DSC) thermogram substantially identical to that labeled chloride Form C in FIG. 52F;
(d) DSC thermogram with an endothermic peak at about 179°C;
(e) substantially identical XRPD pattern after storage at 40° C. and 75% RH for at least 3 days; and
(f) Substantially identical XRPD pattern after storage at 60° C. and 75% RH for at least 3 days.
A crystalline form having at least one of the following.
[Item 15] When measured using the parameters listed in Table 26-4, approximately 6.3, 11.7, 12.8, 16.5, 17.6, and 21.8 ± 0.2 15. A crystalline form according to item 14, which provides an XRPD pattern having a characteristic peak position of at least three values selected from the group consisting of 2 theta of degrees.
[Item 16] All selected from the group consisting of 2 theta of approximately 11.7, 12.8, and 21.8 ± 0.2 degrees when measured using the parameters listed in Table 26-4. 15. A crystalline form according to item 14, which provides an XRPD pattern with a characteristic peak position of a value of .
[Item 17] When measured using the parameters listed in Table 26-4, about 6.6, 7.5, 9.6, 10.3, 13.3, 13.8, 14.5, 15.4, 15.9, 16.5, 17.3, 17.8, 19.5, 20.3, 22.3, 23.2, 23.7, 26.1, 26.9, 27. A group consisting of 2 theta of 9, 29.0, 31.1, and 35.8 ± 0.2 degrees
Form E of 2',6-difluoro-5'-[3-(1-hydroxy-1-methyl A crystalline polymorph of ethyl)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl]biphenyl-2-carbonitrile.
[Item 18] All selected from the group consisting of 2 theta of approximately 7.5, 9.6, and 10.3 ± 0.2 degrees when measured using the parameters listed in Table 26-4. 18. A crystalline form according to item 17, which provides an XRPD pattern with a characteristic peak position of a value of .
[Item 19] When measured using the parameters listed in Table 26-4, about 7.0, 7.7, 8.1, 9.2, 10.9, 12.3, 13.1, 14.0, 14.2, 15.2, 15.4, 15.7, 16.3, 17.2, 17.8, 19.4, 19.9, 21.0, 22.9, 26. 7, and 2',6 of Form F providing an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern having a characteristic peak position of at least three values selected from the group consisting of 2 theta of 27.6 ± 0.2 degrees. -Difluoro-5'-[3-(1-hydroxy-1-methylethyl)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl]biphenyl-2-carbonitrile crystal polyester Shape.
[Item 20] At least one selected from the group consisting of 2 theta of about 7.7, 8.1, and 13.1 ± 0.2 degrees when measured using the parameters listed in Table 26-4. 20. A crystalline form according to item 19, which provides an XRPD pattern with a characteristic peak position of three values.
[Item 21] When measured using the parameters listed in Table 26-4, about 6.3, 7.5, 8.0, 11.7, 12.0, 12.8, 13.3, 14.1, 14.8, 15.3, 17.2, 18.0, 19.2, 19.6, 21.5, 23.2, 23.8, 25.9, 26.6, 27. 7, and 2',6 of Form G providing an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern having a characteristic peak position of at least three values selected from the group consisting of 2-theta of 32.4 ± 0.2 degrees. -Difluoro-5'-[3-(1-hydroxy-1-methylethyl)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl]biphenyl-2-carbonitrile crystal polyester Shape.
[Item 22] At least one selected from the group consisting of 2 theta of about 6.3, 8.0, and 13.3 ± 0.2 degrees when measured using the parameters listed in Table 26-4. 22. A crystalline form according to item 21, which provides an XRPD pattern with a characteristic peak position of three values.
[Item 23] When measured using the parameters listed in Table 26-4, about 7.0, 7.9, 9.4, 10.9, 12.7, 13.4, 14.0, 14.3, 14.6, 16.0, 16.3, 18.0, 19.2, 19.7, 20.1, 21.2, 24.1, 25.7, 26.9, and 28 2',6-difluoro-5 in Form H that provides an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern with characteristic peak positions of at least three values selected from the group consisting of 2 theta of .0 ± 0.2 degrees. '-[3-(1-hydroxy-1-methylethyl)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl]biphenyl-2-carbonitrile crystal polymorph.
[Item 24] At least one selected from the group consisting of 2 theta of about 7.9, 12.7, and 14.0 ± 0.2 degrees when measured using the parameters listed in Table 26-4. 24. A crystalline form according to item 23, which provides an XRPD pattern with characteristic peak positions of 3, at least 6, at least 9, or all values.
[Item 25] (a) A chloride salt that provides an XRPD pattern substantially identical to that shown in Figure 62;
call
(b) a besylate salt that provides an XRPD pattern substantially identical to the XRPD pattern labeled Besylate Form A shown in FIG. 57A;
2',6-difluoro-5'-[3-(1-hydroxy-1-methylethyl)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazine-7- Crystalline form of biphenyl-2-carbonitrile.
[Item 26] 2',6-difluoro-5'-[3-(1-hydroxy-1-methylethyl)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazine-7 containing phosphoric acid -yl]biphenyl-2-carbonitrile, the crystal form has the following properties:
(a) an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern substantially identical to that shown in FIG. 67 when measured using the parameters listed in Table 35;
(b) about 6.3, 7.4, 10.1, 12.6, 13.2, 14.0, 15.7, 17.0 when measured using the parameters listed in Table 35; , 17.3, 18.0, 19.0, 20.2, 20.7, 26.4, 27.2, and 2-theta of 27.5±0.2 degrees. an XRPD pattern with characteristic peak positions of two values;
(c) a differential scanning calorimetry (DSC) thermogram substantially identical to that shown in FIG. 69;
(d) DSC thermogram with an endothermic peak at about 200°C; and
(e) DSC thermogram with endothermic peak with onset temperature at approximately 197°C
A crystalline form having at least one of the following.
[Item 27] When measured using the parameters listed in Table 35, about 6.3, 13.2, 14.0, 15.7, 17.0, 17.3, 18.0, 19. an XRPD pattern having characteristic peak positions of at least 3, at least 6, or all values selected from the group consisting of 2 theta of 0, 20.2, 20.7, and 26.4 ± 0.2 degrees; 27. The crystalline form of item 26, which provides.
[Item 28] At least three selected from the group consisting of 2 theta of approximately 6.3, 17.0, and 19.0 ± 0.2 degrees when measured using the parameters listed in Table 35. 27. A crystalline form according to item 26, which provides an XRPD pattern with characteristic peak positions of values.
[Item 29] The crystal form according to Item 26, which is a salt or a co-crystal.
[Item 30] A therapeutic or prophylactic composition comprising the compound according to any one of items 1 to 29.
[Item 31] A method of treating a disease or disorder in a subject in need of treatment, comprising a therapeutically effective amount of the compound according to any one of items 1 to 29, or the item 31. A method comprising the step of administering the composition of 30 to said subject.
[Item 32] The method according to item 31, wherein the disease or disorder is associated with α2/α3 GABAA receptors.
[Item 33] The disease or disorder is pain, anxiety, epilepsy, muscle spasms, pruritus, itching, cognitive impairment, alcoholism, drug addiction, schizophrenia, depression, autism, panic disorder, and generalized The method according to item 31, selected from anxiety disorders.
[Item 34] A compound used in treating a disease or disorder in a subject in need of treatment, the compound being a compound according to any one of items 1 to 29.
Yes, a compound.
[Item 35] 2',6-difluoro-5'-[3-(1-hydroxy-1-methylethyl)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazine-7 containing phosphoric acid -yl]biphenyl-2-carbonitrile, comprising:
Contains one or more of ethyl acetate, methyl ethyl ketone, 2-methylbutanone, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, dimethylacetamide, acetone, water, tetrahydrofuran (THF), 2-methyl-THF, isopropyl acetate (IPAC), acetonitrile, and dichloromethane. 2',6-difluoro-5'-[3-(1-hydroxy-1-methylethyl)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl]biphenyl-2 from solution - Step of crystallizing carbonitrile phosphate
including;
A method wherein the crystalline form, when measured using the parameters listed in Table 26-4, provides an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern substantially identical to that shown in FIG. 64.
[Item 36] When the crystal form is measured using the parameters listed in Table 26-4, about 6.5, 7.6, 10.2, 13.4, 14.0, 14.4, 15.4, 16.0, 16.2, 17.2, 17.5, 17.8, 18.6, 19.2, 19.8, 20.4, 20.9, 21.6, 23. of at least three values selected from the group consisting of 2 theta of 5, 26.2, 26.6, 27.4, 28.3, 29.0, 30.2, and 32.7 ± 0.2 degrees. 36. The method of item 35, providing an XRPD pattern with characteristic peak locations.
[Item 37] When the crystal form is measured using the parameters listed in Table 26-4, about 6.5, 13.4, 14.0, 15.4, 17.2, 17.5, and 2-theta of 26.6±0.2 degrees.
[Item 38] When the crystal form is measured using the parameters listed in Table 26-4, about 6.5, 14.4, 16.0, 18.6, 19.2, 21.6, and 2-theta of 26.6±0.2 degrees.
[Item 39] The method of item 35 or 36, wherein at least 500 grams of the crystalline form is prepared.
[Item 40] The method according to item 35 or 36, wherein the solution contains ethyl acetate, acetone, water, or any mixture thereof.
[Item 41] The method according to item 35 or 36, comprising the step of removing water.
Claims (19)
（ａ）表２６－４に記載されるパラメーターを用いて測定されるとき、図６１に示されるのと実質的に同一のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｂ）表２６－４に記載されるパラメーターを用いて測定されるとき、以下：
約６．１、１０．９、１１．３、１１．８、１２．２、１３．８、１４．８、１６．１、１６．８、１７．３、１７．９、１８．３、１９．２、１９．６、２１．４、２１．８、２２．８、２３．６、２４．４、２５．４、２７．２、２９．９、３０．５、３１．５、３２．６、３３．９、および３９．１±０．２度の２シータ
から選択される値の少なくとも３つ、少なくとも６つ、または少なくとも９つの特性ピーク位置を有するＸＲＰＤパターン；
（ｃ）図５３Ｃに示されるのと実質的に同一の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム；
（ｄ）約１９２℃に吸熱ピークをもつＤＳＣサーモグラム；
（ｅ）約４０℃で少なくとも３日間安定；および
（ｆ）約６０℃で少なくとも３日間安定
の少なくとも１つを有する、結晶性の塩または共結晶。 Sulfuric acid and 2',6-difluoro-5'-[3-(1-hydroxy-1-methylethyl)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl]biphenyl-2 - a crystalline salt or co-crystal with carbonitrile, which crystalline salt or co-crystal has the following properties:
(a) an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern substantially identical to that shown in FIG. 61 when measured using the parameters listed in Table 26-4;
(b) When measured using the parameters listed in Table 26-4 :
Approximately 6.1, 10.9, 11.3, 11.8, 12.2, 13.8, 14.8, 16.1, 16.8, 17.3, 17.9, 18.3, 19 .2, 19.6, 21.4, 21.8, 22.8, 23.6, 24.4, 25.4, 27.2, 29.9, 30.5, 31.5, 32.6 , 33.9, and 39.1 ± 0.2 degrees of 2- theta
an XRPD pattern having at least 3 , at least 6, or at least 9 characteristic peak positions of values selected from ;
(c) a differential scanning calorimetry (DSC) thermogram substantially identical to that shown in FIG. 53C;
(d) DSC thermogram with an endothermic peak at about 192°C;
A crystalline salt or co-crystal having at least one of: (e) stable at about 40°C for at least 3 days; and (f) stable at about 60°C for at least 3 days.
（ａ）表２６－４に記載されるパラメーターを用いて測定されるとき、図６３に示されるのと実質的に同一のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｂ）表２６－４に記載されるパラメーターを用いて測定されるとき、以下：
約６．３、１１．７、１２．８、１４．１、１５．１、１６．５、１７．６、１８．８、１９．３、２０．６、２１．８、２３．２、２４．３、２５．７、２６．５、２６．９、２８．５、３０．３、３２．２、３２．７、および３３．５±０．２度の２シータ
から選択される少なくとも３つ、少なくとも９つ、または少なくとも６つの値の特性ピーク位置を有するＸＲＰＤパターン；
（ｃ）図５２Ｆに塩化物形態Ｃと標記されたものと実質的に同一の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム；
（ｄ）約１７９℃に吸熱ピークをもつＤＳＣサーモグラム；
（ｅ）４０℃および７５％ＲＨで少なくとも３日間貯蔵後実質的に同一のＸＲＰＤパターン；および
（ｆ）６０℃および７５％ＲＨで少なくとも３日間貯蔵後実質的に同一のＸＲＰＤパターン
の少なくとも１つを有する、結晶性の塩または共結晶。 Hydrochloric acid and 2',6-difluoro-5'-[3-(1-hydroxy-1-methylethyl)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl]biphenyl-2 - a crystalline salt or co-crystal with carbonitrile, which crystalline salt or co-crystal has the following properties:
(a) an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern substantially identical to that shown in FIG. 63 when measured using the parameters listed in Table 26-4;
(b) When measured using the parameters listed in Table 26-4 :
Approximately 6.3, 11.7, 12.8, 14.1, 15.1, 16.5, 17.6, 18.8, 19.3, 20.6, 21.8, 23.2, 24 .3, 25.7, 26.5, 26.9, 28.5, 30.3, 32.2, 32.7, and 33.5 ± 0.2 degrees of 2 theta
an XRPD pattern having characteristic peak positions of at least 3, at least 9, or at least 6 values selected from ;
(c) a differential scanning calorimetry (DSC) thermogram substantially identical to that labeled chloride Form C in FIG. 52F;
(d) DSC thermogram with an endothermic peak at about 179°C;
(e) a substantially identical XRPD pattern after storage at 40°C and 75% RH for at least 3 days; and (f) at least one of substantially identical XRPD patterns after storage at 60°C and 75% RH for at least 3 days. A crystalline salt or co-crystal with.
約６．６、７．５、９．６、１０．３、１３．３、１３．８、１４．５、１５．４、１５．９、１６．５、１７．３、１７．８、１９．５、２０．３、２２．３、２３．２、２３．７、２６．１、２６．９、２７．９、２９．０、３１．１、および３５．８±０．２度の２シータ
から選択される少なくとも３つ、少なくとも６つ、または少なくとも９つの値の特性ピーク位置を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを提供する、形態Ｅの２’，６－ジフルオロ－５’－［３－（１－ヒドロキシ－１－メチルエチル）－イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－７－イル］ビフェニル－２－カルボニトリルの結晶多形体。 When measured using the parameters listed in Table 26-4 :
Approximately 6.6, 7.5, 9.6, 10.3, 13.3, 13.8, 14.5, 15.4, 15.9, 16.5, 17.3, 17.8, 19 .5, 20.3, 22.3, 23.2, 23.7, 26.1, 26.9, 27.9, 29.0, 31.1, and 2 of 35.8±0.2 degrees theta
Form E of 2 ' ,6-difluoro- 5 '-[ A crystalline polymorph of 3-(1-hydroxy-1-methylethyl)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl]biphenyl-2-carbonitrile.
約７．０、７．７、８．１、９．２、１０．９、１２．３、１３．１、１４．０、１４．２、１５．２、１５．４、１５．７、１６．３、１７．２、１７．８、１９．４、１９．９、２１．０、２２．９、２６．７、および２７．６±０．２度の２シータ
から選択される少なくとも３つ、少なくとも６つ、または少なくとも９つの値の特性ピーク位置を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを提供する、形態Ｆの２’，６－ジフルオロ－５’－［３－（１－ヒドロキシ－１－メチルエチル）－イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－７－イル］ビフェニル－２－カルボニトリルの結晶多形体。 When measured using the parameters listed in Table 26-4 :
Approximately 7.0, 7.7, 8.1, 9.2, 10.9, 12.3, 13.1, 14.0, 14.2, 15.2, 15.4, 15.7, 16 .3, 17.2, 17.8, 19.4, 19.9, 21.0, 22.9, 26.7, and 2 -theta of 27.6±0.2 degrees
Form F of 2 ' ,6-difluoro- 5 '-[ A crystalline polymorph of 3-(1-hydroxy-1-methylethyl)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl]biphenyl-2-carbonitrile.
約６．３、７．５、８．０、１１．７、１２．０、１２．８、１３．３、１４．１、１４．８、１５．３、１７．２、１８．０、１９．２、１９．６、２１．５、２３．２、２３．８、２５．９、２６．６、２７．７、および３２．４±０．２度の２シータ
から選択される少なくとも３つ、少なくとも６つ、または少なくとも９つの値の特性ピーク位置を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを提供する、形態Ｇの２’，６－ジフルオロ－５’－［３－（１－ヒドロキシ－１－メチルエチル）－イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－７－イル］ビフェニル－２－カルボニトリルの結晶多形体。
When measured using the parameters listed in Table 26-4 :
Approximately 6.3, 7.5, 8.0, 11.7, 12.0, 12.8, 13.3, 14.1, 14.8, 15.3, 17.2, 18.0, 19 2 theta of .2, 19.6, 21.5, 23.2, 23.8, 25.9, 26.6, 27.7, and 32.4±0.2 degrees
Form G of 2', 6 -difluoro- 5 '-[ A crystalline polymorph of 3-(1-hydroxy-1-methylethyl)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl]biphenyl-2-carbonitrile.
約７．０、７．９、９．４、１０．９、１２．７、１３．４、１４．０、１４．３、１４．６、１６．０、１６．３、１８．０、１９．２、１９．７、２０．１、２１．２、２４．１、２５．７、２６．９、および２８．０±０．２度の２シータ
から選択される少なくとも３つ、少なくとも６つ、または少なくとも９つの値の特性ピーク位置を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを提供する、形態Ｈの２’，６－ジフルオロ－５’－［３－（１－ヒドロキシ－１－メチルエチル）－イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－７－イル］ビフェニル－２－カルボニトリルの結晶多形体。 When measured using the parameters listed in Table 26-4 :
Approximately 7.0, 7.9, 9.4, 10.9, 12.7, 13.4, 14.0, 14.3, 14.6, 16.0, 16.3, 18.0, 19 .2, 19.7, 20.1, 21.2, 24.1, 25.7, 26.9, and 2 theta of 28.0±0.2 degrees
Form H of 2 ' ,6-difluoro- 5 '-[ A crystalline polymorph of 3-(1-hydroxy-1-methylethyl)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl]biphenyl-2-carbonitrile.
（ｂ）図５７Ａに示されるベシレート形態Ａと標記されたＸＲＰＤパターンと実質的に同一のＸＲＰＤパターンを提供するベシレート塩
から選択される２’，６－ジフルオロ－５’－［３－（１－ヒドロキシ－１－メチルエチル）－イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－７－イル］ビフェニル－２－カルボニトリルの結晶性の塩または共結晶。 (a) a chloride salt that provides an XRPD pattern substantially identical to that shown in FIG. 62; or
(b) a besylate salt that provides an XRPD pattern substantially identical to the XRPD pattern labeled Besylate Form A shown in FIG. 57A;
2',6-difluoro-5'-[3-(1-hydroxy-1-methylethyl)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl]biphenyl selected from -A crystalline salt or co-crystal of 2-carbonitrile.
酢酸エチル、メチルエチルケトン、２－メチルブタノン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトン、水、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチル－ＴＨＦ、酢酸イソプロピル（ＩＰＡＣ）、アセトニトリル、およびジクロロメタンの１種以上を含む溶液から２’，６－ジフルオロ－５’－［３－（１－ヒドロキシ－１－メチルエチル）－イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－７－イル］ビフェニル－２－カルボニトリルホスフェートを結晶化させるステップ
を含み、
結晶性の塩または共結晶は、表２６－４に記載されるパラメーターを用いて測定されるとき、図６４に示されるのと実質的に同一のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを提供する、方法。 Phosphoric acid and 2',6-difluoro-5'-[3-(1-hydroxy-1-methylethyl)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl]biphenyl- A method of preparing a crystalline salt or co-crystal with 2-carbonitrile, comprising:
Contains one or more of ethyl acetate, methyl ethyl ketone, 2-methylbutanone, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, dimethylacetamide, acetone, water, tetrahydrofuran (THF), 2-methyl-THF, isopropyl acetate (IPAC), acetonitrile, and dichloromethane. 2',6-difluoro-5'-[3-(1-hydroxy-1-methylethyl)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl]biphenyl-2 from solution - crystallizing the carbonitrile phosphate;
The crystalline salt or co-crystal provides an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern substantially identical to that shown in FIG. 64 when measured using the parameters listed in Table 26-4. Method.
約６．２、７．４、１０．０、１２．６、１３．２、１３．８、１４．３、１５．７、１７．０、１７．３、１７．７、１８．４、１９．０、１９．６、２０．２、２０．７、２１．４、２２．４、２３．５、２５．９、２６．１、２６．４、２６．７、２７．３、２８．１、および３０．０±０．２度の２シータ
から選択される少なくとも３つ、少なくとも６つ、または少なくとも９つの値の特性ピーク位置を有するＸＲＰＤパターンを提供する、請求項１３に記載の方法。 When a crystalline salt or co-crystal is measured using the parameters listed in Table 26-4 :
Approximately 6.2, 7.4, 10.0, 12.6 , 13.2, 13.8, 14.3, 15.7, 17.0, 17.3, 17.7, 18.4, 19 .0, 19.6, 20.2, 20.7, 21.4, 22.4, 23.5, 25.9, 26.1, 26.4, 26.7, 27.3, 28.1 , and 2-theta of 30.0 ± 0.2 degrees . .
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