JPWO2021073494A5 - - Google Patents

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JPWO2021073494A5
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Claims (17)

式Aで表される塩:
Figure 2021073494000001
[式中、nは0.5または1であり、およびMは医薬として許容される酸である;好ましくは、Mは塩酸、酒石酸、又はp-トルエンスルホン酸である]。
Salt represented by formula A:
Figure 2021073494000001
[where n is 0.5 or 1 and M is a pharmaceutically acceptable acid ; preferably M is hydrochloric acid, tartaric acid, or p-toluenesulfonic acid ].
nが1であり、およびMが塩酸であり;nが0.5であり、およびMが酒石酸であり;又はnが1であり、およびMがパラトルエンスルホン酸である、請求項に記載の式Aで表される塩。 The formula according to claim 1 , wherein n is 1 and M is hydrochloric acid; n is 0.5 and M is tartaric acid; or n is 1 and M is para-toluenesulfonic acid. Salt represented by A. nが1であり、およびMが塩酸であり、そして前記塩が5.8±0.2°、6.2±0.2°、12.3±0.2°、13.3±0.2°、23.1±0.2°、および24.1±0.2°のX線粉末回折特性回折角(2θ)を有する形態A-IIIであり;
好ましくは、前記形態A-IIIが、5.8±0.2°、6.2±0.2°、10.3±0.2°、12.3±0.2°、13.3±0.2°、15.0±0.2°、16.2±0.2°、22.2±0.2°、23.1±0.2°、24.1±0.2°、および26.4±0.2°のX線粉末回折特性回折角(2θ)を有し;
より好ましくは、前記形態A-IIIが、5.8±0.2°、6.2±0.2°、10.3±0.2°、12.3±0.2°、13.3±0.2°、15.0±0.2°、15.8±0.2°、16.2±0.2°、18.3±0.2°、18.5±0.2°、20.2±0.2°、22.2±0.2°、23.1±0.2°、24.1±0.2°、26.4±0.2°、27.1±0.2°、および 27.8±0.2°のX線粉末回折特性回折角(2θ)を有し;
さらに好ましくは、前記形態A-IIIが、5.8±0.2°、6.2±0.2°、7.9±0.2°、10.3±0.2°、12.3±0.2°、13.3±0.2°、15.0±0.2°、15.8±0.2°、16.2±0.2°、16.8±0.2°、17.4±0.2°、18.3±0.2°、18.5±0.2°、19.6±0.2°、20.2±0.2°、21.0±0.2°、22.2±0.2°、23.1±0.2°、24.1±0.2°、24.8±0.2°、26.4±0.2°、27.1±0.2°、および27.8±0.2°のX線粉末回折特性回折角(2θ)を有し;
最も好ましくは、前記形態A-IIIが、図1で示されたX線粉末回折パターンを有する、請求項に記載の式Aで表される塩。
n is 1, and M is hydrochloric acid, and the salt is Form A-III with powder diffraction characteristic diffraction angle (2θ);
Preferably, the form A-III is 5.8±0.2°, 6.2±0.2°, 10.3±0.2°, 12.3±0.2°, 13.3±0.2°, 15.0±0.2°, 16.2±0.2°, 22.2±0.2°, Has X-ray powder diffraction characteristic diffraction angles (2θ) of 23.1±0.2°, 24.1±0.2°, and 26.4±0.2°;
More preferably, the form A-III is 5.8±0.2°, 6.2±0.2°, 10.3±0.2°, 12.3±0.2°, 13.3±0.2°, 15.0±0.2°, 15.8±0.2°, 16.2±0.2° , 18.3±0.2°, 18.5±0.2°, 20.2±0.2°, 22.2±0.2°, 23.1±0.2°, 24.1±0.2°, 26.4±0.2°, 27.1±0.2°, and 27.8±0.2° X-ray powder Has a diffraction characteristic diffraction angle (2θ);
More preferably, the form A-III is 5.8±0.2°, 6.2±0.2°, 7.9±0.2°, 10.3±0.2°, 12.3±0.2°, 13.3±0.2°, 15.0±0.2°, 15.8±0.2° , 16.2±0.2°, 16.8±0.2°, 17.4±0.2°, 18.3±0.2°, 18.5±0.2°, 19.6±0.2°, 20.2±0.2°, 21.0±0.2°, 22.2±0.2°, 23.1±0.2° , with X-ray powder diffraction characteristic diffraction angles (2θ) of 24.1±0.2°, 24.8±0.2°, 26.4±0.2°, 27.1±0.2°, and 27.8±0.2°;
Most preferably, the salt of formula A according to claim 2 , wherein said form A-III has an X-ray powder diffraction pattern as shown in FIG.
nが0.5であり、およびMが酒石酸であり、そして前記塩が7.5±0.2°、11.3±0.2°、13.9±0.2°、15.1±0.2°、18.0±0.2°、および20.6±0.2°のX線粉末回折特性回折角(2θ)を有する形態B-IIであり;
好ましくは、前記形態B-IIが、3.8±0.2°、7.5±0.2°、11.3±0.2°、13.9±0.2°、15.1±0.2°、15.7±0.2°、18.0±0.2°、19.8±0.2°、20.6±0.2°、21.7±0.2°、および23.0±0.2°のX線粉末回折特性回折角(2θ)を有し;
より好ましくは、前記形態B-IIが、3.8±0.2°、7.5±0.2°、10.1±0.2°、11.3±0.2°、13.4±0.2°、13.9±0.2°、15.1±0.2°、15.7±0.2°、18.0±0.2°、19.8±0.2°、20.6±0.2°、21.7±0.2°、23.0±0.2°、25.1±0.2°、および27.8±0.2°のX線粉末回折特性回折角(2θ)を有し;
さらに好ましくは、前記形態B-IIが、3.8±0.2°、7.5±0.2°、10.1±0.2°、11.3±0.2°、11.8±0.2°、13.1±0.2°、13.4±0.2°、13.9±0.2°、15.1±0.2°、15.7±0.2°、18.0±0.2°、19.8±0.2°、20.6±0.2°、21.1±0.2°、21.7±0.2°、23.0±0.2°、25.1±0.2°、および 27.8±0.2°のX線粉末回折特性回折角(2θ)を有し;
最も好ましくは、前記形態B-IIが、図4で示されたX線粉末回折パターンを有する、請求項に記載の式Aで表される塩。
n is 0.5, and M is tartaric acid, and the salt is Form B-II with powder diffraction characteristic diffraction angle (2θ);
Preferably, the form B-II is 3.8±0.2°, 7.5±0.2°, 11.3±0.2°, 13.9±0.2°, 15.1±0.2°, 15.7±0.2°, 18.0±0.2°, 19.8±0.2°, Has X-ray powder diffraction characteristic diffraction angles (2θ) of 20.6±0.2°, 21.7±0.2°, and 23.0±0.2°;
More preferably, the form B-II is 3.8±0.2°, 7.5±0.2°, 10.1±0.2°, 11.3±0.2°, 13.4±0.2°, 13.9±0.2°, 15.1±0.2°, 15.7±0.2° It has X-ray powder diffraction characteristic diffraction angles (2θ) of , 18.0±0.2°, 19.8±0.2°, 20.6±0.2°, 21.7±0.2°, 23.0±0.2°, 25.1±0.2°, and 27.8±0.2°. ;
More preferably, the form B-II is 3.8±0.2°, 7.5±0.2°, 10.1±0.2°, 11.3±0.2°, 11.8±0.2°, 13.1±0.2°, 13.4±0.2°, 13.9±0.2° , 15.1±0.2°, 15.7±0.2°, 18.0±0.2°, 19.8±0.2°, 20.6±0.2°, 21.1±0.2°, 21.7±0.2°, 23.0±0.2°, 25.1±0.2°, and 27.8±0.2 It has an X-ray powder diffraction characteristic diffraction angle (2θ) of °;
Most preferably, the salt of formula A according to claim 2 , wherein said Form B-II has an X-ray powder diffraction pattern as shown in FIG.
nが0.5であり、およびMが酒石酸であり、そして前記塩が13.1±0.2°、14.6±0.2°、18.3±0.2°、18.9±0.2°、19.4±0.2°、および26.3±0.2°のX線粉末回折特性回折角(2θ)を有する形態B-IIIであり;
好ましくは、前記形態B-IIIが、12.4±0.2°、13.1±0.2°、13.7±0.2°、14.6±0.2°、16.5±0.2°、18.3±0.2°、18.9±0.2°、19.4±0.2°、21.4±0.2°、22.6±0.2°、23.7±0.2°、および26.3±0.2°のX線粉末回折特性回折角(2θ)を有し;
より好ましくは、前記形態B-IIIが、7.6±0.2°、8.9±0.2°、10.0±0.2°、11.0±0.2°、12.4±0.2°、13.1±0.2°、13.4±0.2°、13.7±0.2°、14.6±0.2°、15.9±0.2°、16.5±0.2°、18.3±0.2°、18.9±0.2°、19.4±0.2°、21.4±0.2°、22.6±0.2°、23.7±0.2°、および26.3±0.2°のX線粉末回折特性回折角(2θ)を有し;
さらに好ましくは、前記形態B-IIIが、7.6±0.2°、8.9±0.2°、10.0±0.2°、11.0±0.2°、12.4±0.2°、13.1±0.2°、13.4±0.2°、13.7±0.2°、14.6±0.2°、15.9±0.2°、16.5±0.2°、17.2±0.2°、18.3±0.2°、18.9±0.2°、19.4±0.2°、19.6±0.2°、21.4±0.2°、22.6±0.2°、23.7±0.2°、24.6±0.2°、26.3±0.2°、27.6±0.2°、および29.2±0.2°のX線粉末回折特性回折角(2θ)を有し;
最も好ましくは、前記形態B-IIIが、図7で示されたX線粉末回折パターンを有する、請求項に記載の式Aで表される塩。
n is 0.5, and M is tartaric acid, and the salt is Form B-III with powder diffraction characteristic diffraction angle (2θ);
Preferably, the form B-III is 12.4±0.2°, 13.1±0.2°, 13.7±0.2°, 14.6±0.2°, 16.5±0.2°, 18.3±0.2°, 18.9±0.2°, 19.4±0.2°, Has X-ray powder diffraction characteristic diffraction angles (2θ) of 21.4±0.2°, 22.6±0.2°, 23.7±0.2°, and 26.3±0.2°;
More preferably, the form B-III is 7.6±0.2°, 8.9±0.2°, 10.0±0.2°, 11.0±0.2°, 12.4±0.2°, 13.1±0.2°, 13.4±0.2°, 13.7±0.2° , 14.6±0.2°, 15.9±0.2°, 16.5±0.2°, 18.3±0.2°, 18.9±0.2°, 19.4±0.2°, 21.4±0.2°, 22.6±0.2°, 23.7±0.2°, and 26.3±0.2 It has an X-ray powder diffraction characteristic diffraction angle (2θ) of °;
More preferably, the form B-III is 7.6±0.2°, 8.9±0.2°, 10.0±0.2°, 11.0±0.2°, 12.4±0.2°, 13.1±0.2°, 13.4±0.2°, 13.7±0.2° , 14.6±0.2°, 15.9±0.2°, 16.5±0.2°, 17.2±0.2°, 18.3±0.2°, 18.9±0.2°, 19.4±0.2°, 19.6±0.2°, 21.4±0.2°, 22.6±0.2° , with X-ray powder diffraction characteristic diffraction angles (2θ) of 23.7±0.2°, 24.6±0.2°, 26.3±0.2°, 27.6±0.2°, and 29.2±0.2°;
Most preferably, the salt of formula A according to claim 2 , wherein said Form B-III has an X-ray powder diffraction pattern as shown in FIG.
前記形態B-IIIが、約269.2~271.3°Cに吸熱ピークを有する示差走査熱量測定(DSC)曲線を有する、請求項に記載の式Aで表される塩。 6. The salt of formula A of claim 5 , wherein Form B-III has a differential scanning calorimetry (DSC) curve with an endothermic peak at about 269.2-271.3°C. 前記形態B-IIIが、図9で示された熱重量分析(TGA)曲線を有する、請求項5又は6に記載の式Aで表される塩。 7. Salt of formula A according to claim 5 or 6 , wherein the Form B-III has a thermogravimetric analysis (TGA) curve as shown in FIG. nが1であり、およびMがp-トルエンスルホン酸であり、そして前記塩が7.8±0.2°、11.1±0.2°、11.7±0.2°、16.6±0.2°、17.9±0.2°、18.2±0.2°、19.2±0.2°、および24.0±0.2°のX線粉末回折特性回折角(2θ)を有する形態C-Iであり;
好ましくは、前記形態C-Iが、5.5±0.2°、7.8±0.2°、9.7±0.2°、11.1±0.2°、11.7±0.2°、13.8±0.2°、14.3±0.2°、16.6±0.2°、17.9±0.2°、18.2±0.2°、19.2±0.2°、22.2±0.2°、24.0±0.2°、および26.1±0.2°のX線粉末回折特性回折角(2θ)を有し;
より好ましくは、前記形態C-Iが、5.5±0.2°、7.8±0.2°、9.7±0.2°、11.1±0.2°、11.7±0.2°、13.5±0.2°、13.8±0.2°、14.3±0.2°、14.7±0.2°、16.6±0.2°、17.9±0.2°、18.2±0.2°、19.2±0.2°、20.0±0.2°、20.6±0.2°、22.2±0.2°、24.0±0.2°、26.1±0.2°、および27.4±0.2°のX線粉末回折特性回折角(2θ)を有し;
さらに好ましくは、前記形態C-Iが、5.5±0.2°、7.8±0.2°、9.7±0.2°、11.1±0.2°、11.7±0.2°、12.2±0.2°、12.9±0.2°、13.5±0.2°、13.8±0.2°、14.3±0.2°、14.7±0.2°、16.6±0.2°、17.9±0.2°、18.2±0.2°、19.2±0.2°、20.0±0.2°、20.6±0.2°、22.2±0.2°、23.5±0.2°、24.0±0.2°、25.0±0.2°、26.1±0.2°、27.4±0.2°、および32.8±0.2°のX線粉末回折特性回折角(2θ)を有し;
最も好ましくは、前記形態C-Iが、図12で示されたX線粉末回折パターンを有する、請求項に記載の式Aで表される塩。
n is 1, and M is p-toluenesulfonic acid, and the salt is 7.8±0.2°, 11.1±0.2°, 11.7±0.2°, 16.6±0.2°, 17.9±0.2°, 18.2±0.2° , 19.2 ± 0.2°, and X-ray powder diffraction characteristic diffraction angles (2θ) of 24.0 ± 0.2°;
Preferably, the shape CI is 5.5±0.2°, 7.8±0.2°, 9.7±0.2°, 11.1±0.2°, 11.7±0.2°, 13.8±0.2°, 14.3±0.2°, 16.6±0.2°, 17.9± Has X-ray powder diffraction characteristic diffraction angles (2θ) of 0.2°, 18.2±0.2°, 19.2±0.2°, 22.2±0.2°, 24.0±0.2°, and 26.1±0.2°;
More preferably, the shape CI is 5.5±0.2°, 7.8±0.2°, 9.7±0.2°, 11.1±0.2°, 11.7±0.2°, 13.5±0.2°, 13.8±0.2°, 14.3±0.2°, 14.7 ±0.2°, 16.6±0.2°, 17.9±0.2°, 18.2±0.2°, 19.2±0.2°, 20.0±0.2°, 20.6±0.2°, 22.2±0.2°, 24.0±0.2°, 26.1±0.2°, and It has an X-ray powder diffraction characteristic diffraction angle (2θ) of 27.4±0.2°;
More preferably, the shape CI is 5.5±0.2°, 7.8±0.2°, 9.7±0.2°, 11.1±0.2°, 11.7±0.2°, 12.2±0.2°, 12.9±0.2°, 13.5±0.2°, 13.8 ±0.2°, 14.3±0.2°, 14.7±0.2°, 16.6±0.2°, 17.9±0.2°, 18.2±0.2°, 19.2±0.2°, 20.0±0.2°, 20.6±0.2°, 22.2±0.2°, 23.5 Has X-ray powder diffraction characteristic diffraction angles (2θ) of ±0.2°, 24.0±0.2°, 25.0±0.2°, 26.1±0.2°, 27.4±0.2°, and 32.8±0.2°;
Most preferably, the salt of formula A according to claim 2 , wherein said Form CI has an X-ray powder diffraction pattern as shown in FIG.
有効量の請求項1~のいずれか一項に記載の式Aで表される塩、および任意に医薬として許容される担体を含む、医薬組成物。 A pharmaceutical composition comprising an effective amount of a salt of formula A according to any one of claims 1 to 8 , and optionally a pharmaceutically acceptable carrier. 1つ以上の他の活性成分をさらに含む、請求項9に記載の医薬組成物であって、前記式Aで表される塩および前記1つ以上の他の活性成分は、別々の剤形に製剤化される、または同じ単位剤形に製剤化される、前記医薬組成物。10. The pharmaceutical composition of claim 9, further comprising one or more other active ingredients, wherein the salt of formula A and the one or more other active ingredients are in separate dosage forms. The above pharmaceutical compositions are formulated or formulated into the same unit dosage form. FGFR活性の阻害に応答する疾患、例えば癌の治療に使用するための、請求項1~8のいずれか一項に記載の式Aで表される塩又は請求項9~10のいずれか一項に記載の医薬組成物。 A salt of formula A according to any one of claims 1 to 8 or any one of claims 9 to 10 for use in the treatment of diseases that respond to inhibition of FGFR activity, such as cancer. The pharmaceutical composition described in . 前記癌が、肺癌(例えば、扁平上皮非小細胞肺癌および小細胞肺癌)、胃癌、肝臓癌、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、膀胱癌、尿路上皮癌、食道癌、胆道癌、結腸癌、直腸癌、頭頸部癌、子宮頸癌、膵臓癌、副腎癌、神経膠腫、中皮腫、および血液悪性疾患(例えば、骨髄増殖性疾患)から選択される、請求項11に記載の式Aで表される塩又は医薬組成物。 The cancer may include lung cancer (e.g., squamous non-small cell lung cancer and small cell lung cancer), gastric cancer, liver cancer, breast cancer, ovarian cancer, endometrial cancer, bladder cancer, urothelial cancer, esophageal cancer, biliary tract cancer, and colon cancer. 12. The cancer of claim 11 selected from cancer, rectal cancer, head and neck cancer, cervical cancer, pancreatic cancer, adrenal cancer, glioma, mesothelioma, and hematological malignancies (e.g. myeloproliferative diseases). A salt or pharmaceutical composition of formula A. (1)化合物4-クロロ-3-(2-(2-((4-((3S,5R)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチル)-5-メトキシ-N-メチルベンズアミドと、塩酸とを、溶解溶媒中、又は水混和性有機溶媒および水からなる混合溶媒中で加熱および攪拌下で混合して反応させ、塩を形成させる工程;
(2)工程(1)で得られた反応物を冷却して、固体を十分に析出させる工程;
(3)析出した固体を形態A-IIIとして単離する工程;
(4)場合により工程(3)で得られた固体を乾燥させる工程:
を含む、請求項3に記載の式Aで表される塩を調製する方法であって、
前記塩酸が濃度36~38重量%の濃塩酸であり、
前記塩酸対前記化合物4-クロロ-3-(2-(2-((4-((3S,5R)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチル)-5-メトキシ-N-メチルベンズアミドのモル比が、約1:1以上、例えば、約1:1、又は1.2:1であり、
前記化合物4-クロロ-3-(2-(2-((4-((3S,5R)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチル)-5-メトキシ-N-メチルベンズアミドの重量に対する前記溶解溶媒又は前記混合溶媒の体積比が、約10ml/g以上、例えば、約20ml/g又は約60ml/gであり、
前記溶解溶媒がC 1-6 アルカノールから選択され;好ましくは、前記溶解溶媒がメタノール、エタノール、i-プロパノール、t-ブタノール、およびそれらの混合物から選択され;より好ましくは、前記溶解溶媒がエタノールであり、
前記水混和性有機溶媒がC 1-6 アルカノールから選択され;好ましくは、前記水混和性有機溶媒がメタノール、エタノール、i-プロパノール、t-ブタノール、およびそれらの混合物から選択され;より好ましくは、前記水混和性有機溶媒がエタノール、i-プロパノール、およびそれらの混合物から選択され、
前記混合溶媒中の前記水混和性有機溶媒の体積割合が約95%以下であり;好ましくは、前記混合溶媒中の前記水混和性有機溶媒の体積割合が、95%、90%、又は80%であり、
並びに、
前記任意の工程(4)において、前記乾燥温度が50~80°Cである、
前記方法。
(1) Compound 4-chloro-3-(2-(2-((4-((3S,5R)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-5-yl)ethyl) -5-Methoxy-N-methylbenzamide and hydrochloric acid are mixed and reacted under heating and stirring in a dissolving solvent or a mixed solvent consisting of a water-miscible organic solvent and water to form a salt;
(2) a step of cooling the reactant obtained in step (1) to sufficiently precipitate the solid;
(3) isolating the precipitated solid as Form A-III;
(4) Optionally drying the solid obtained in step (3):
4. A method for preparing a salt of formula A according to claim 3, comprising:
The hydrochloric acid is concentrated hydrochloric acid with a concentration of 36 to 38% by weight,
The hydrochloric acid versus the compound 4-chloro-3-(2-(2-((4-((3S,5R)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-5-yl)ethyl )-5-methoxy-N-methylbenzamide in a molar ratio of about 1:1 or more, such as about 1:1, or 1.2:1;
The above compound 4-chloro-3-(2-(2-((4-((3S,5R)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-5-yl)ethyl)-5 -The volume ratio of the dissolving solvent or the mixed solvent to the weight of -methoxy-N-methylbenzamide is about 10 ml/g or more, for example about 20 ml/g or about 60 ml/g,
The dissolution solvent is selected from C 1-6 alkanols; preferably the dissolution solvent is selected from methanol, ethanol, i-propanol, t-butanol, and mixtures thereof; more preferably the dissolution solvent is ethanol . can be,
The water-miscible organic solvent is selected from C 1-6 alkanols; preferably, the water-miscible organic solvent is selected from methanol, ethanol, i-propanol, t-butanol, and mixtures thereof; more preferably , the water-miscible organic solvent is selected from ethanol, i-propanol, and mixtures thereof;
The volume percentage of the water-miscible organic solvent in the mixed solvent is about 95% or less; preferably, the volume percentage of the water-miscible organic solvent in the mixed solvent is 95%, 90%, or 80%. and
and,
In the optional step (4), the drying temperature is 50 to 80°C;
Said method.
(1)化合物4-クロロ-3-(2-(2-((4-((3S,5R)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチル)-5-メトキシ-N-メチルベンズアミドと、L-酒石酸とを、加熱および攪拌下でエタノール中で混合して反応させ、塩を形成させる工程;
(2)工程(1)で得られた反応物を冷却して、固体を十分に析出させる工程;
(3)析出した固体を形態B-IIとして単離する工程;
(4)場合により工程(3)で得られた固体を乾燥させる工程:
を含む、請求項4に記載の式Aで表される塩を調製する方法であって、
前記L-酒石酸対前記化合物4-クロロ-3-(2-(2-((4-((3S,5R)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチル)-5-メトキシ-N-メチルベンズアミドのモル比が、約1:2以上、好ましくは、約4:5、又は約3.4:1であり、
前記化合物4-クロロ-3-(2-(2-((4-((3S,5R)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチル)-5-メトキシ-N-メチルベンズアミドの重量に対する前記エタノールの体積比が、約10ml/g以上、例えば、約72ml/g又は約75ml/gであり、
並びに、
前記任意の工程(4)において、乾燥温度が50~85°Cである、
前記方法。
(1) Compound 4-chloro-3-(2-(2-((4-((3S,5R)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-5-yl)ethyl) -5-Methoxy-N-methylbenzamide and L-tartaric acid are mixed and reacted in ethanol under heating and stirring to form a salt;
(2) a step of cooling the reactant obtained in step (1) to sufficiently precipitate the solid;
(3) isolating the precipitated solid as Form B-II;
(4) Optionally drying the solid obtained in step (3):
5. A method for preparing a salt of formula A according to claim 4, comprising:
The L-tartaric acid versus the compound 4-chloro-3-(2-(2-((4-((3S,5R)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-5-yl )ethyl)-5-methoxy-N-methylbenzamide in a molar ratio of about 1:2 or more, preferably about 4:5, or about 3.4:1;
The above compound 4-chloro-3-(2-(2-((4-((3S,5R)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-5-yl)ethyl)-5 the volume ratio of the ethanol to the weight of -methoxy-N-methylbenzamide is about 10 ml/g or more, for example about 72 ml/g or about 75 ml/g,
and,
In the optional step (4), the drying temperature is 50 to 85 °C.
Said method.
(1)化合物4-クロロ-3-(2-(2-((4-((3S,5R)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチル)-5-メトキシ-N-メチルベンズアミドとL-酒石酸とを、溶解溶媒中、水中、又は水混和性有機溶媒および水からなる混合溶媒中で加熱および攪拌下で混合して反応させ、塩を形成させ、それにより、第1溶液を得る工程、ただし、前記溶解溶媒はエタノールの単一溶媒ではない;
(2)場合により、前記第1溶液に溶解防止溶媒を添加し、第2溶液を得る工程;
(3)前記第1溶液又は第2溶液を冷却して、固体を十分に析出させる工程;
(4)析出した固体を形態B-IIIとして単離する工程;
(5)場合により工程(4)で得られた固体を乾燥させる工程:
を含む、請求項5~7のいずれか一項に記載の式Aで表される塩を調製する方法であって、
前記溶解溶媒がC 1-6 アルカノール、アセトン、トルエン、炭素数8以下の有機酸エステル、およびそれらの混合物から選択され;好ましくは、前記溶解溶媒がメタノール、エタノール、i-プロパノール、t-ブタノール、n-ブタノール、アセトン、トルエン、n-酢酸プロピル、酢酸エチル、およびそれらの混合物から選択され;より好ましくは、前記溶解溶媒がメタノール、エタノール、i-プロパノール、アセトン、トルエン、n-酢酸プロピル、酢酸エチル、およびそれらの混合物から選択され、
前記溶解溶媒がメタノール、エタノール、トルエン、n-酢酸プロピル、および酢酸エチルのうちの2つの溶媒、例えば、n-酢酸プロピル/メタノール(体積比約3:2)、トルエン/エタノール(体積比約1:1)、または酢酸エチル/エタノール(体積比約11:15) からなる混合溶媒から選択され、
前記水混和性有機溶媒がC 1-6 アルカノール、アセトン、およびそれらの混合物から選択され;好ましくは、前記水混和性有機溶媒がメタノール、エタノール、i-プロパノール、t-ブタノール、アセトン、およびそれらの混合物から選択され;より好ましくは、前記水混和性有機溶媒がエタノール、i-プロパノール、アセトン、およびそれらの混合物から選択され、
前記混合溶媒中の前記水混和性有機溶媒の体積割合が約95%以下、例えば、95%、90%、80%であり、
並びに、
前記溶解防止溶媒がトルエン、炭素数8以下の有機酸エステル、およびそれらの混合物から選択され;好ましくは、前記溶解防止溶媒がトルエン、酢酸エチル、n-酢酸プロピル、およびそれらの混合物から選択され;より好ましくは、前記溶解防止溶媒がトルエン、酢酸エチル、およびそれらの混合物から選択される、
前記方法。
(1) Compound 4-chloro-3-(2-(2-((4-((3S,5R)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-5-yl)ethyl) -5-Methoxy-N-methylbenzamide and L-tartaric acid are mixed and reacted under heating and stirring in a dissolving solvent, water, or a mixed solvent consisting of a water-miscible organic solvent and water to form a salt. and thereby obtaining a first solution, with the proviso that the dissolving solvent is not the sole solvent of ethanol;
(2) Optionally, adding a dissolution preventing solvent to the first solution to obtain a second solution;
(3) cooling the first solution or the second solution to sufficiently precipitate the solid;
(4) isolating the precipitated solid as Form B-III;
(5) Optionally drying the solid obtained in step (4):
A method for preparing a salt of formula A according to any one of claims 5 to 7, comprising:
The dissolution solvent is selected from C 1-6 alkanols, acetone, toluene, organic acid esters having 8 or fewer carbon atoms, and mixtures thereof; preferably, the dissolution solvent is methanol, ethanol, i-propanol, t-butanol , selected from n-butanol, acetone, toluene, n-propyl acetate, ethyl acetate, and mixtures thereof; more preferably, the dissolution solvent is methanol, ethanol, i-propanol, acetone, toluene, n-propyl acetate, acetic acid. selected from ethyl, and mixtures thereof;
The dissolution solvent may be two solvents of methanol, ethanol, toluene, n-propyl acetate, and ethyl acetate, such as n-propyl acetate/methanol (volume ratio of about 3:2), toluene/ethanol (volume ratio of about 1). :1) or a mixed solvent consisting of ethyl acetate/ethanol (volume ratio approximately 11:15),
The water-miscible organic solvent is selected from C 1-6 alkanols, acetone, and mixtures thereof; preferably, the water-miscible organic solvent is selected from methanol, ethanol, i-propanol, t-butanol, acetone, and mixtures thereof . more preferably, said water-miscible organic solvent is selected from ethanol, i-propanol, acetone, and mixtures thereof;
The volume proportion of the water-miscible organic solvent in the mixed solvent is about 95% or less, for example, 95%, 90%, 80%,
and,
The dissolution-inhibiting solvent is selected from toluene, an organic acid ester having 8 or less carbon atoms, and mixtures thereof; preferably, the dissolution-inhibiting solvent is selected from toluene, ethyl acetate, n-propyl acetate, and mixtures thereof; More preferably, said dissolution-inhibiting solvent is selected from toluene, ethyl acetate, and mixtures thereof.
Said method.
請求項15に記載の方法であって、16. The method according to claim 15,
前記L-酒石酸対前記化合物4-クロロ-3-(2-(2-((4-((3S,5R)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチル)-5-メトキシ-N-メチルベンズアミドのモル比が、約1:1以上、好ましくは、モル比が約1:1、又は約1.5:1であり、The L-tartaric acid versus the compound 4-chloro-3-(2-(2-((4-((3S,5R)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-5-yl )ethyl)-5-methoxy-N-methylbenzamide in a molar ratio of about 1:1 or more, preferably a molar ratio of about 1:1, or about 1.5:1;
前記化合物4-クロロ-3-(2-(2-((4-((3S,5R)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチル)-5-メトキシ-N-メチルベンズアミドの重量に対する前記溶解溶媒、前記水、又は水混和性有機溶媒および水からなる前記混合溶媒の体積比が、約10ml/g以上であり、例えば、約20ml/g、約30ml/g、約33ml/g、約50ml/g、約65ml/g、約98ml/g、または約286ml/gであり、The above compound 4-chloro-3-(2-(2-((4-((3S,5R)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-5-yl)ethyl)-5 -The volume ratio of the dissolving solvent, the water, or the mixed solvent consisting of a water-miscible organic solvent and water to the weight of -methoxy-N-methylbenzamide is about 10 ml/g or more, for example, about 20 ml/g, about 30 ml/g, about 33 ml/g, about 50 ml/g, about 65 ml/g, about 98 ml/g, or about 286 ml/g,
工程(3)において、前記冷却が、自然に冷却されるか、または制御された温度で冷却され、In step (3), the cooling is natural cooling or cooling at a controlled temperature;
並びにand
工程(5)において、前記乾燥温度が50~85°Cである、In step (5), the drying temperature is 50 to 85°C;
前記方法。Said method.
(1)化合物4-クロロ-3-(2-(2-((4-((3S,5R)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチル)-5-メトキシ-N-メチルベンズアミドと、p-トルエンスルホン酸一水和物とを、加熱および攪拌下で水混和性有機溶媒および水からなる混合溶媒中で混合して反応させ、塩を形成させる工程;
(2)工程(1)で得られた反応物を冷却して、固体を十分に析出させる工程;
(3)析出した固体を形態C-Iとして単離する工程;
(4)場合により工程(3)で得られた固体を乾燥させる工程:
を含む、請求項8に記載の式Aで表される塩を調製する方法であって、
前記p-トルエンスルホン酸一水和物対前記化合物4-クロロ-3-(2-(2-((4-((3S,5R)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチル)-5-メトキシ-N-メチルベンズアミドのモル比が、約1:1以上、例えば、約1.5:1であり、
工程(1)における前記化合物4-クロロ-3-(2-(2-((4-((3S,5R)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチル)-5-メトキシ-N-メチルベンズアミドの重量に対する水混和性有機溶媒および水からなる前記混合溶媒の体積比が、約10ml/g以上、例えば、約36ml/g又は約43ml/gであり、
前記水混和性有機溶媒がC 1-6 アルカノール、アセトン、およびそれらの混合物から選択され;好ましくは、前記水混和性有機溶媒がi-プロパノール、アセトン、およびそれらの混合物から選択され、
前記混合溶媒中の前記水混和性有機溶媒の体積割合が約95%以下、例えば80%であり、
工程(1)の反応完了後、工程(2)の前に溶解防止溶媒(例えばi-プロパノール)を添加して、
工程(2)において、前記冷却が、自然に冷却されるか、または制御された温度で冷却され、
前記任意の工程(4)において、前記乾燥温度が50~60°Cである、
前記方法。
(1) Compound 4-chloro-3-(2-(2-((4-((3S,5R)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-5-yl)ethyl) -5-methoxy-N-methylbenzamide and p-toluenesulfonic acid monohydrate are mixed and reacted in a mixed solvent consisting of a water-miscible organic solvent and water under heating and stirring to form a salt. The process of letting;
(2) a step of cooling the reactant obtained in step (1) to sufficiently precipitate the solid;
(3) isolating the precipitated solid as Form CI;
(4) Optionally drying the solid obtained in step (3):
9. A method for preparing a salt of formula A according to claim 8, comprising:
The p-toluenesulfonic acid monohydrate versus the compound 4-chloro-3-(2-(2-((4-((3S,5R)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl)phenyl)amino )pyrimidin-5-yl)ethyl)-5-methoxy-N-methylbenzamide in a molar ratio of about 1:1 or more, for example about 1.5:1;
The compound 4-chloro-3-(2-(2-((4-((3S,5R)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-5-yl in step (1) )ethyl)-5-methoxy-N-methylbenzamide, the volume ratio of the mixed solvent consisting of a water-miscible organic solvent and water is about 10 ml/g or more, for example about 36 ml/g or about 43 ml/g. can be,
said water-miscible organic solvent is selected from C 1-6 alkanols, acetone, and mixtures thereof; preferably, said water-miscible organic solvent is selected from i-propanol, acetone, and mixtures thereof ;
The volume proportion of the water-miscible organic solvent in the mixed solvent is about 95% or less, for example 80%,
After the reaction of step (1) is completed and before step (2), a dissolution-inhibiting solvent (e.g. i-propanol) is added,
In step (2), the cooling is natural cooling or cooling at a controlled temperature;
In the optional step (4), the drying temperature is 50 to 60°C;
Said method.
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